JPH0611739B2 - Ｎ―［６―メトキシ―５―（パーフルオロアルキル）―１―ナフトイル―ｎ―メチルグリシンおよびチオナフトイル類似体 - Google Patents

Ｎ―［６―メトキシ―５―（パーフルオロアルキル）―１―ナフトイル―ｎ―メチルグリシンおよびチオナフトイル類似体

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JPH0611739B2 JP60254600A JP25460085A JPH0611739B2 JP H0611739 B2 JPH0611739 B2 JP H0611739B2 JP 60254600 A JP60254600 A JP 60254600A JP 25460085 A JP25460085 A JP 25460085A JP H0611739 B2 JPH0611739 B2 JP H0611739B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、Ｎ−〔６−メトキシ−５−（パーフルオロア
ルキル）−１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよ
びそのチオナフトイル類似体およびその医薬製剤に関す
る。該誘導体は、糖尿病および関連した症状の治療に有
用な医薬的特性を有する。
発明の背景 従来、糖尿病は、２種の確立された薬剤、即ち、インシ
ユリンおよび経口血糖低下剤により治療が行なわれてき
た。これらの薬剤により何十万人もの糖尿病患者が、健
康の増進をしたり寿命の延長等の恩恵を受けている。し
かし、糖尿病患者の寿命が延びたことにより、神経病、
腎臓病症、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化
症等の合併症が生じる。これらの合併症は、糖尿病患者
の高レベルのグルコース性により起こる糖尿病組織での
望ましくないソルビトールの蓄積と関連している。
ヒトを含めた哺乳動物において、六炭糖のポリオールへ
の転化（例えばソルビトール経路）に関係する鍵酵素は
アルドース還元酵素である。ジエイ・エイチ・キノシタ
ら（Ｊ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ ａｎｄ ｃｏｌｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｓ）は、ガラクトースをダルシトール
（ガラクチトール）に転化することにより、アルドース
還元酵素が、ガラクトース血症性白内障の主の原因とな
つており、アルドース還元酵素を阻害することができる
薬剤が、水晶体における有害なダルシトールの蓄積を防
ぐことができることを開示している。〔ジエイ・エイチ
・キノシタら、バイオケミカ・バイオフイジカ・アクタ
（Ｊ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）、１５８、４７
２（１９６８）およびその参考文献参照〕。さらに、グ
ルコースの高いレベルおよび望ましくないソルビトール
の蓄積の関係は、糖尿病の動物の水晶体、末梢神経およ
び腎臓において表われる〔エイ・ピリーおよびアール・
バン・ヘイニンゲン・エクスペリメンタル・アイ・リサ
ーチ（Ａ．Ｐｉｒｉｅ ａｎｄ Ｒ ｖｅｎ Ｈｅｙｎ
ｉｎｇｅｎ，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．）、３、１２４
（１９６４）；エル・テイー・シヤイラツクおよびジエ
イ・エイチ・キノシタ、インベステイゲイテイブ・オフ
タモロジイ（Ｌ．Ｔ．Ｃｈｙｌａｃｋ ａｎｄ Ｊ．
Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａ
ｌ．）、８、４０１（１９６９）；ジエイ・デイー・ワ
ードおよびアール・ダブリユー・アール・ベイカー、ジ
アベトロジア（Ｊ．Ｄ．Ｗａｒｄ ａｎｄ Ｒ．Ｗ．
Ｒ．Ｂａｋｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｏｌ．）、６、５３１
（１９７０）参照〕。
１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕イソキノリン−
２（３Ｈ）酢酸は、アルドース還元酵素の有効な阻害剤
であり〔デイー・ドボルニクら、サイエンス（Ｄ．Ｄｖ
ｏｒｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１８
２、１１４６（１９７３）参照〕、糖尿病の合併症、例
えば、糖尿病性白内障、神経病、腎臓病症および網膜症
の治療に有用であることが報告されている〔ケイ・セス
タンジ・エヌ・シマルド・ズケスネおよびデイー・ドボ
ルニク（Ｋ．Ｓｅｓｔａｎｊ，Ｎ．Ｓｉｍａｒｄ−Ｄｕ
ｑｕｓｎｅ ａｎｄ Ｄ．Ｄｖｏｒｎｉｋ）米国特許第
３８２１３８３号（１９７４年６月２８日）参照〕。同
様の有用性を有する他の化合物としては、ケイ・セスタ
ンジ（Ｋ．Ｓｅｓｔａｎｊ）の米国特許第４２５４１０
８号（１９８１年３月３日）に記載のチオキソ−１Ｈ−
ベンズ〔デ〕イノキノリン−２（３Ｈ）−酢酸誘導体、
およびケイ・セスタンジ（Ｋ．Ｓｅｓｔａｎｊ）の米国
特許第４２５４１０９号（１９８１年３年３日）に記載
の１Ｈ−ベンズ〔デ〕イノキノリン−２（３Ｈ）−酢酸
誘導体が挙げられる。また、同様の有用性を有する他の
化合物としては、２−チオキソベンズ〔ｃ，ｄ〕インド
ール−１（２Ｈ）−酢酸誘導体〔ケイ・セスタンジ
（Ｋ．Ｓｅｓｔａｎｊ）米国特許４３６９１８８号（１
９８３年１月１８日）参照〕；Ｎ−ナフトイルグリシン
誘導体〔ケイ・セスタンジウ（Ｋ．Ｓｅｓｔａｎｊ ｅ
ｔ ａｌ．）米国特許第４４３９６１７号（１９８４年
３月２７日参照〕；Ｎ−（ナフタレニルチオキソメチ
ル）アミノ酸誘導体〔ケイ・セスタンジウ（Ｋ．Ｓｅｓ
ｔａｎｊ ｅｔ ａｌ．）米国特許第４３９１８１６号
（１９８３年７月５日）参照〕；Ｎ−〔（２−ナフタレ
ニル）チオキソメチル〕グリシン誘導体〔ケイ・セスタ
ンジ（Ｋ．Ｓｅｓｔａｎｊ）米国特許第４４４７４５２
号（１９８４年５月８日）参照〕；Ｎ−〔〔６−（低級
アルコキシ）−５−（トリフルオロメチルチオ）−１−
ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−（低級アルキ
ル）グリシン〔エフ・ベリーニら（Ｆ．Ｂｅｌｌｉｎｉ
ｅｔ ａｌ．）米国特許第４３９１８２５号（１９８
３年７月５日）参照〕が挙げられる。（Ｓ）−６−フル
オロ−２，３−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン
（ソルビニル）も、そのアルドース還元酵素阻害特性の
ために注目を集めている化合物である〔エム・ジエイ・
ピーターソンら、メタポリズム（Ｍ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓ
ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、２８
（補遺１）、４５６（１９７９）参照〕。従つて、これ
らの化合物により、糖尿病の新しい治療法が提供され
る。
本発明は、アルドース還元酵素の有用な阻害剤である後
記式（Ｉ）で示される、新規パーフルオロアルキル−１
−ナフトイル−Ｎ−メチルグリシンおよびそのチオナフ
トイル類似体を開示する。これらの化合物は、前記アル
ドース還元酵素阻害剤と構造的に異なつている。
公知の最も類似した化合物は、米国特許第４４３９６１
７号（実施例５２）に開示されているが、本発明の化合
物とは異なる置換基を有する点で相異する。即ち、本発
明の化合物は、５位に、前記特許のトリフルオロメチル
のかわりに、炭素数２〜６のパーフルオロアルキルを有
する。
発明の概要 本発明のＮ−〔６−メトキシ−５−（パーフルオロアル
キル）−１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよび
そのチオナフトイル類似体は、式（Ｉ）で示される： 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｘはカルコゲンを意味す
る〕。
本発明の好ましい化合物群は、ｎが２である式（Ｉ）に
より示される。
Ｎ−〔６−メトキシ−５−（パーフルオロアルキル）−
１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよびそのチオ
ナフトイル類似体は、後記の方法により製造することが
できる。
哺乳動物に、予防量または緩和量の式（Ｉ）の化合物を
投与することにより、糖尿病の哺乳動物における合併病
を伴う糖尿病を予防するか、または緩和する方法が提供
される。かかる合併症としては、神経病、腎臓病、網膜
症および白内障が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、医療上許容される担体と混合した
場合、前記方法に従つて用い得る医療組成物を形成す
る。
発明の詳説 式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、回転異性体の形
態で存在し得る。さらに詳しくは、メソメリズムによ
り、アミドおよびチオアミド基の炭素−窒素結合に部分
的二重結合性が付与される。この部分的二重結合性によ
り、炭素−窒素結合まわりの回転が制限され、シスおよ
びトランス回転異性体が生ずる。この回転の制限は、隣
接する基のかさ高さに依存する。回転異性体の相互交換
は可能であるが、物理的環境に依存する。その物理的性
質から明らかなように、熱力学的に、より安定な回転異
性体だけが、化合物の結晶状態において存在し、また、
平衡溶液において圧倒的に存在する異性体である。さら
に、より安定な回転異性体ほど、薬理活性がより大き
い。高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグ
ラフィーにより、安定な回転異性体から安定でない回転
異性体を分離することができる。回転異性体も本発明の
範囲に含まれる。要するに、本発明の化合物およびその
回転異性体は、本明細書において、式（Ｉ）の化合物と
して表される。
本明細書において用いる「有機プロトン受容体」なる語
は、有機塩基またはアミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ−エチルモルホリンおよび１，５−ジアザ
ビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン等を意味する。
本発明のＮ−〔６−メトキシ−５−（パーフルオロアル
キル）−１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよび
そのチオナフトイル類似体は、哺乳動物、例えば、ヒ
ト、ウシまたはウサギ等に、単独でまたは投与形態、即
ち、カブセルまたは錠剤として薬理学上許容される賦形
剤とあわせて投与してよい（後記参照）。
本発明の化合物は経口投与されるのが有利である。しか
し、本発明の活性成分の投与方法は、特定の方法に限定
されるものではない。例えば、該化合物は、好ましくは
ｐＨ７．２〜７．６の滅菌緩衝点眼液の形態で局所的に
直接眼に適用してもよい。また、デンプン、乳糖、ある
種の粘土等の賦形剤を含有する固体形態で、経口投与し
てもよい。溶液の形態で経口投与してもよいし、非経口
的に注射してもよい。非経口投与に関しては、医薬上許
容される緩衝液を含有する、好ましくはｐＨ７．２〜
７．６の滅菌溶液の形態で用いてもよい。
Ｎ−〔６−メトキシ−５−（パーフルオロアルキル）−
１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよびそのチオ
ナフトイル類似体の投与量は、投与形態および選択され
た化合物により異なる。さらに、治療を受ける患者によ
つても異なる。一般的に、治療は最適投与量よりも実質
的に少ない少量の化合物を用いて始める。その後、最大
の効果が得られるまで投与量を少しずつ増加させる。一
般的に、本発明の化合物は、最も望ましくは、有害な副
作用を起こすことなく一般的に有益な効果が得られる濃
度レベルで投与される。局所的投与に関しては、０．０
５〜０．２％溶液を点眼してもよい。点眼の頻度は、治
療を受ける患者によつて異なり、２〜３日おきに１滴か
ら毎日１度の範囲である。経口または非経口投与に関し
ては、前記の様な違いがあるが、好ましい投与量レベル
は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約２
００ｍｇの範囲である。しかし、１日につき体重１ｋｇ
あたり約３．０ｍｇから約３０ｍｇの範囲の投与量レベ
ルが最も望ましい。
カプセル、錠剤、丸薬等の単位投与形態は、医薬担体と
ともに約５．０ｍｇ〜約２５０ｍｇの本発明の活性成分
を含有する。従つて、経口投与に関しては、カプセル
は、約５．０ｍｇ〜約２５０ｍｇの本発明の活性成分
を、医薬希釈剤とともに、またはなしで含むことができ
る。沸騰錠または非沸騰錠の錠剤は、約５．０〜２５０
ｍｇの本発明の活性成分を、通常の医薬担体とあわせて
用いることができる。従つて錠剤は、糖衣錠および沸騰
錠または非沸騰錠であつてよいが、公知の方法に従つて
調製される。不活性希釈剤または担体、例えば炭酸マグ
ネシウムまたはラクトースは、通常の崩壊剤、例えはス
テアリン酸マグネシウムとともに用いることができる。
Ｎ−〔６−メトキシ−５−（パーフルオロアルキル）−
１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよびそのチオ
ナフトイル類似体は、糖尿病患者の治療において、有益
な効果を得るために、インシユリンまたは経口血糖低下
剤とあわせて用いることができる。この場合、商業的に
入手可能なインシユリン製剤または経口血糖低下剤、例
えば、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミ
ド、トルブタミドおよびフエンホルミンが適している。
本発明の化合物は、インシユリンまたは経口血糖低下剤
と連続的に、または同時に投与することができる。適当
な投与方法、組成物、およびインシユリン製剤または経
口血糖低下剤を含む投与量は医学書に記載されている
〔例えば、「フイジシヤンズ・デスク・リフアレンス」
（“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎ
ｃｅ”）、３６版、メデイカル・エコノミツクス社（Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．， Ｏｒａ
ｄｅｌ，Ｎ．Ｊ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）（１９８２）参
照〕。組合せて用いる場合、Ｎ−〔６−メトキシ−５−
（パーフルオロアルキル）−１−ナフトイル〕−Ｎ−メ
チルグリシンおよびそのチオナフトイル類似体は、前記
の如く投与される。Ｎ−〔６−メトキシ−５−（パーフ
ルオロアルキル）−１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリ
シンおよびそのチオナフトイル類似体は、経口血糖低下
剤とともに、有効量の各薬剤を含む医薬組成物の形態で
投与することができる。
本発明の化合物のアルドース還元酵素を阻害する性質、
および糖尿病の合併生の予防、減退および緩和における
該化合物の利用は、ガラクトース血症ラツトを用いた実
験により証明される（前記ドボルニクら（Ｄｖｏｒｎｉ
ｋ ｅｔ ａｌ．）参照）。以下にこれらの実験に関す
る一般的注意、およびかかる実験例を示す： （ａ）５０〜７０ｇのオス・スプラグ・ダウレイ系ラツ
ト６匹の群を４つまたはそれ以上使用した。第一群（対
照群）には、実験用食物（ロデント・ラボラトリー・チ
ヤウ（ｒｏｄｅｎｔ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｃｈｏ
ｗ，Ｐｕｒｉｎａ））および濃度２０％（Ｗ／Ｗ％）の
グルコースの混合物を与えた。治療をしていないガラク
トース血症群に、グルコースをガラクトースにかえた同
様の食物を与えた。第三群には、一定量の試験化合物を
ガラクトースを含有する食物と混合することにより調製
した食物を与えた。治療群の食物中のガラクトースの濃
度は、治療をしていないガラクトース血症群の濃度と同
じである。
（ｂ）４日後、被検動物を斬首により屠殺した。眼球を
摘出してかみそりの刃で切り、取り出したレンズを静か
に紙上にころがして、秤量した。坐骨神経をできるだ
け完全に切り離し、秤量した。両組織を凍結し、ダルシ
トールに関して分析するまで、最高２週間保存する。
（ｃ）ポリオール測定は、エム・クラムルおよびエル・
コシンズ、クリニカル・バイオケミストリイ（Ｍ．Ｋｒ
ａｍｌ ａｎｄ Ｌ．Ｃｏｓｙｎｓ，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．）、２、３７３、（１９６９）の方法の変法
により行なつた。薬剤に関して次の２点において若干変
更した：（ａ）洗浄混合物は水性５％（ｗ／ｖ）トリク
ロロ酢酸溶液であり、（ｂ）保存溶液はダルシトール２
５ｍｇを水性トリクロロ酢酸溶液１００ｍｌに溶解させ
ることにより調製した。〔注意：各実験についてグルコ
ース食を与えたラツトから得た組織における平均値を対
応するラツト組織における各値からひいて、蓄積された
ポリオール量を得る。〕 以下の表にした結果は、本発明のＮ−〔６−メトキシ−
５−（パーフルオロアルキル）−１−ナフトイル〕−Ｎ
−メチルグリシンおよびそのチオナフトイル類似体が、
ガラクトースを与えたラツトのレンズおよび坐骨神経に
おけるダルシトールの蓄積を減少させることを示してい
る。Ｌ，ＮおよびＤの下の数字は、各々レンズ、坐骨神
経および横隔膜の組織におけるダルシトール蓄積量の、
治療をしていないラツトと比較した治療したラツトにつ
いての減少量のパーセンテージを示す。
以下の表の結果を検討すると、本発明のパーフルオロア
ルキルがアルドース還元酵素阻害剤として驚くほど適し
ていることがわかる。例えば、化合物Ｎｏ．４、Ｎ−
〔〔−５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−−１−ナ
フタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンは、１
０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、１１ｍｇ／ｋｇ／日のＮ
ｏ．７の化合物に匹敵する結果を与える。後者の化合
物、Ｎ−［Ｉ５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチル
グリシンは、トルレスタツト（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）と
して公知であり、現在、臨床試験中である。化合物４は
トルレスタツトと比べると、分子中にイオウを有さな
い。これにより、イオウを含有しないアルドース還元酵
素阻害剤が得られる。同様に、化合物Ｎｏ．３、Ｎ−
〔〔５−（ヘプタフルオロプロピル−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシ
ンは、５ｍｇ／ｋｇ／日で４ｍｇ／ｋｇ／日のトルレス
タツトより優れ、１１ｍｇ／ｋｇ／日のトルレスタツト
の活性に近い値を示す。従つて、化合物Ｎｏ．３はトル
レスタツトの約２倍の活性を有する。
方法 Ｎ−〔６−（メトキシ−５−（パーフルオロアルキル）
−１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよびそのチ
オナフトイル類似体は、以下の一連の反応により製造さ
れる： 〔式中、６−メトキシ−５−ヨード−１−ナフタレンカ
ルボン酸メチルエステル（ＩＩ）（公知化合物）をパー
フルオロアルキル化して、対応するパーフルオロアルキ
ル化合物（ＩＩＩ）を得、前記パーフルオロアルキル化
合物を加水分解して対応するカルボン酸（ＩＶ）にし、
前記酸をサルコシンメチルエステルとカツプリングし
て、対応する置換Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
（Ｖ）を形成し、前記置換Ｎ−メチルグリシンメチルエ
ステルを加水分解して、対応する置換Ｎ−メチルグリシ
ン（ＶＩＩＩ）を形成する。Ｎ−メチルグリシンメチル
エステル（Ｖ）は、また、Ｐ２Ｓ５と反応させて、対応
する置換チオキソメチル−Ｎ−メチルグリシンメチルエ
ステル（ＶＩ）を形成することができ、後者を加水分解
して、対応する置換チオキソメチル−Ｎ−メチルグリシ
ン（ＶＩＩ）を形成する。
実施例１ Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）
−１−ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシ
ン（ＶＩＩＩ，ｎ＝１） ６−メチル−５−ヨード−ナフタレンカルボン酸メトキ
シエステル５ｇ（０．０１４６モル、米国特許第４４３
９６２７号参照）、１−ヨードペンタフルオロエタン１
０．８ｇ（０．０４３８モル）、ワイ・コバヤシら、ジ
ヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイーパーキンＩ
（Ｙ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ）、２７５５、（１９８
０）と同様の方法で活性化した銅粉末３ｇ、および乾燥
ピリジン４５ｍｌを、耐圧ビン中２０時間１２０℃に加
熱する。混合物を室温に冷却し、沈殿を別し、フイル
ター上で酢酸エチルを洗浄し、液を２Ｎ塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、残渣にエタノー
ルを加えて、混合物を冷蔵庫内に静置する。生成物、６
−メトキシ−５（ペンタフルオロエチル）−１−ナフタ
レンカルボン酸メチルエステルを過により分離し、冷
エタノールで洗浄し、乾燥する（２．８ｇ）。母液から
さらに２ｇ得られる。ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９
５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；δ８．１（ｍ，５Ｈ，Ｈａ
ｒ）ｍｓ：ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋）、３０３，２６５，２
３４。
６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）−１−ナ
フタレンカルボン酸メチルエステルを２．８２ｇ（８．
４４ミリモル）、メタノール５０ｍｌおよび２Ｎ水性水
酸化ナトリウム８．４３ｍｌを室温にて一夜攪拌する。
混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水性塩酸でｐＨ８に中和
し、メタノールを蒸発させて除去する。酸渣に水を添加
し、酢酸エチルで抽出することにより中性不純物を除去
する。水性層を０℃に冷却し、１Ｎ水性塩酸でｐＨ１〜
３の酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。蒸発させ
て、２．１４ｇの粗６−メトキシ−５−（ペンタフルオ
ロエチル）−１−ナフタレンカルボン酸を得、これをさ
らに精製せずに、次の工程で用いる。ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ８．０
（ｍ，４Ｈ，Ｈａｒ）；δ９．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，
Ｈａｒ）ｍｓ：ｍ／ｅ ３２０（Ｍ＋），３０３，２５
１，２０３。
粗６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）−１−
ナフタレンカルボン酸３．６５ｇ（１１．４ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．３１ｇ
（１７．１ミリモル）、乾燥蒸留ジメチルホルムアミド
３５ｍｌ、およびジシクロヘキシルカルボジイミド２．
８２ｇ（１３．７ミリモル）を室温にて１時間攪拌す
る。混合物を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド３０
ｍｌおよびＮ−エチモルホリン２．９２ｍｌ（２２．８
ミリモル）中サルコシンメチルエスル塩酸塩３．１８ｇ
（２２．８ミリモル）溶液を添加し、室温にて２時間攪
拌を続ける。０℃に冷却した後、沈殿（ジシクロヘキシ
ル尿素）を去し、液を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ
（酢酸エチル／ヘキサン１：１、ウオータース・プレツ
プＬＣ５００Ａ（Ｗｅｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ ５０
０Ａ）により精製する。Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−
（ペンタフルオロエチル）−１−ナフタレニル〕カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステルの純粋な生
成物１．５ｇ、粗生成物２．５ｇを得る。ｎｍｒ（ＤＭ
ＳＯ）：δ２．７５，３．２５（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ
３，回転異性体）；δ３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３）；δ３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ４．３
５（ブロード、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）；δ７．７
（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）ｍｓ：ｍ／ｅ ４０５（Ｍ＋）３
０３，１９５，１０２。
２−メトキシエタノール３０ｍｌ中Ｎ−〔〔６−メトキ
シ−５−（ペンタフルオロエチル）−１−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
１．５ｇ（３．７ミリモル）溶液に、２Ｎ水性水酸化ナ
トリウム３．７ｍｌを０℃にて窒素雰囲気下で添加す
る。室温にて３時間攪拌を続ける。反応混合物を０℃に
冷却し、１Ｎ水性塩酸で中和し（ｐＨ８）、溶媒を蒸発
させ、残渣を水で摩砕し、中性物質を酢酸エチルで抽出
し、水性層を１Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性にし、生成物を酢
酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除去し、残渣を
酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。収量：精Ｎ−
〔〔６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）−１
−ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン７
００ｍｇ。母液からさらに１７０ｍｇ得られる。元素分
析：．計算値；Ｃ ５２．１８％，Ｈ ３．６１％，Ｈ
３．５８％ 分析値；Ｃ ５２．３１ ％，Ｈ ３．
６７％，Ｎ ３．５８％ ｉｒ（ヌジヨール）：２５０
０，１９００，１７２５，１５８０ｃｍ−１ ＵＶ，λ
ｍａｘ（ε）：３３６（３３００），３２４（３００
０），２９７（５７００），２８５（６２００），２２
７（５３４００） ｎｍｒ（ＤＭＳＯ）：δ２．７５，
３．１（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３回転異性体）；δ３．
８５，４．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；δ４．０（ｓ，３
Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；δ３．８５，４．２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）；δ４．０（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；δ７．７
（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ） ｍｓ：ｍ／ｅ ３９１
（Ｍ＋），３４６，３０３。
実施例２ Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）
−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグ
リシン（ＶＩ，ｎ＝１） ５．３ｇ（１３．４ミリモル）の６−メトキシ−５−
（ペンタフルオロエチル）−１−ナフタレンカルボン酸
から実施例１と同様にして製造した粗Ｎ−〔〔６−メト
キシ−５−（ペンタフルオロエチル）−１−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンを、クロマトグ
ラフイーによる精製をせずに用い、乾燥ピリジン１００
ｍｍｌ中五硫化リン６ｇとともに４時間還流下攪拌す
る。室温にて一夜攪拌した後、温水を添加することによ
り混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を
３Ｎ水性塩酸、水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で
洗浄する。乾燥し、蒸発させた後、不純な残渣を２５％
ヘキサン中酢酸エチルに溶かし、溶液をシリカゲルを通
して過する。液を蒸発させ、乾燥して、非常に純粋
なＮ−〔〔６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチ
ル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンメチルエステルを得る。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ
３）：一致（回転異性体の混合物）ｍｓ：ｍ／ｅ ４２
１（Ｍ＋），４０６，３８８，３６２，３９１，３０３ Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）
−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグ
リシンメチルエステル２．３ｇ（５．４６ミリモル）、
２−メトキシエタノール５０ｍｌおよび２Ｎ水性水酸化
ナトリウム５．４６ｍｌを０℃にて混合し、混合物を室
温にて３時間攪拌する（ｔ．ｌ．ｃ（酢酸エチル／ヘキ
サン１：１）でエステルのスポツトがなくなるまで）。
混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水性塩酸で中和してｐＨ８
にし、蒸発させ、残渣を水で摩砕し、中性物質を酢酸エ
チルで抽出し、水性層を１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ３に
する。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をクロ
ロホルム／ヘキサンから結晶化させることにより精製し
て、初回収量７００ｍｇを得、さらに母液から５６８ｍ
ｇ得る。初回収量の再結晶より、精Ｎ−〔〔６−メトキ
シ−５−（ペンタフルオロエチル）−１−ナフタレニ
ル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン４００ｍｇ
を得る。母液の再結晶により、さらに２９１ｍｇ得る。
融点１６４〜１６５℃ 元素分析：計算値；Ｃ ５０．
１３％，Ｈ ３．４６％，Ｎ ３．４４％ 分析値；Ｃ
４９．４２％，Ｈ ３．５８％，Ｎ ３．４０％ ｎ
ｍｒ（ＤＭＳＯ）：δ２．９５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ３）；δ３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ４．９
（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）；δ７．１〜８．４（ｍ，５Ｈ，
Ｈａｒ） ｉｒ（ヌジヨール）：１７００，１７２３，
１７５０ｃｍ−１ ＵＶλｍａｘ（ε）：３３８（３９
９０），３６９（１３０００），２２７（４５４００）
ｍｓ：ｍ／ｅ ４０７（Ｍ＋），３６３，３１９。
実施例３ Ｎ−〔〔５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〔カルボニル〕−Ｎ−メチルグリ
シン（ＶＩＩＩ，ｎ＝２） ６−メチル−５−ヨード−１−ナフタレンカルボン酸メ
トキシエステル５ｇ（０．０１４６モル）、１−ヨード
ヘプタフルオロプロパン８．９ｇ（４．５３ｍｌ，０．
０３モル）、活性化銅粉２．８ｇ（０．０４４モル）お
よび乾燥蒸留ジメチルホルムアミド３５ｍｌを耐圧ビン
中１５０℃にて４時間攪拌しながら加熱する。反応混合
物を室温に冷却し、固体を取し、フイルター上エーテ
ルで洗浄する。液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣を冷蔵庫内に放置
して結晶化させる（５．６ｇ）。少量の５−（ヘプタフ
ルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレンカル
ボン酸メチルエステルをエタノールから再結晶する。融
点７４〜７５℃、ｍｓ：ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋），３５
３，２６５ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０（ｓ，６
Ｈ，ＯＣＨ３）；δ８．２５（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）。
５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−
ナフタレンカルボン酸メチルエステル５．６ｇ（０．０
１４６モル）、メタノール４０ｍｌおよび４Ｎ水性水酸
化ナトリウム７．３ｍｌを室温にて３０分間攪拌し、次
いで４時間還流する。一夜静置後、混合物を０℃に冷却
し、１Ｎ水性塩酸で中和する。メタノールを蒸発させ、
残渣を水で摩砕し、混合物を１Ｎ水性塩酸で酸性化する
（ｐＨ〜３）。粘稠性沈殿を酢酸エチルで抽出し、有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。粗生成物、５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−
メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸５．１５ｇをさら
に精製することなく、次の工程で用いる。生成物の一部
を分光分析同定用にクロロホルム／ヘキサンから再結晶
するｍｓ：ｍ／ｅ ３７０，２５１，２０３。ｎｍｒ
（ＣＤＣｌ３）：δ４．０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ
７．４〜９．３５（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）；δ１０．７
（ｂ，１Ｈ，ＣＯＣＨ３）。
前記粗製の酸５．１５ｇ（０．０１３９モル）、１−ヒ
ドロキシベントリアゾール２．８２ｇ（０．０２１モ
ル）、乾燥蒸留ジメチルホルムアミド４０ｍｌおよびジ
シクロヘキシルカルボジイミド３．４４ｇ（０．０１６
７モル）を室温にて１時間攪拌する。ジメチルホルムア
ミド３０ｍｌ中サルコシンメチルエステル塩酸塩３．８
８ｇ（０．０２７８モル）溶液を前記混合物に添加し
て、次いでＮ−エチルモルホリン３．５５ｍｌを加え
る。反応混合物を一夜攪拌し、沈殿（ジシクロヘキシル
尿素）を去し、液を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチ
ルに溶かす。溶液を、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。ウオ
ーターズ・プレツプＬＣ５００Ａ装置を用いて、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１）系でクロマトグラフイーによ
り残渣を精製する。収量Ｎ−〔〔５−（ヘプタフルオロ
プロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〔カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル３．３ｇ
（非常に純粋なフラクシヨンは１．５ｇ）。ｍｓ：ｍ／
ｅ ４５５，３５３，１０２ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：
δ２．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；δ３．４（ｑ，
２Ｈ，ＣＨ２）；δ３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；
δ３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ７．２〜８．４
（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）。
２−メトキシエタノール２０ｍｌ中Ｎ−〔〔５−（ヘプ
タフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ル〔カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
１．５２ｇ（３．３４ミリモル）溶液に、０℃、窒素雰
囲気下で２Ｎ水性水酸化ナトリウム３．３４ｍｌを添加
する。室温にて２時間攪拌を続ける。混合物を０℃に冷
却し、１Ｎ水性塩酸で中和してｐＨ７にし、溶媒を蒸発
させ、残渣を水に溶かし、酸性化してｐＨ３にする。
過により生成物を単離し、水で洗浄し、クロロホルム／
ヘキサンから結晶化させて１，１４ｇのＮ−〔〔５−
（ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフ
タレニル〔カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンを得る。
融点１９５〜１９７℃、元素分析： 計算値；Ｃ ４９．０２％、Ｈ ３．２０％、Ｎ３．１
８％ 分析値；Ｃ ４８．２９％、Ｈ ３．２０％、Ｎ３．１
１％ ｉｒ（ヌジヨール）：２５００，１９００，１７２５，
１５８０，１２２０，１１２０ｃｍ−１ ＵＶ λｍａ
ｘ（ε）：３３６（３４００），３２４（３１２０），
２９８（５９６０），２８６（６３１０），２２７（５
２６００） ｎｍｒ（ＤＭＳＯ）：δ２．７５（ｓ，３
Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；δ３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３）；δ４．１（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；δ７．７
５（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）。ｍｓ：ｍ／ｅ ４４１
（Ｍ＋），３９６，３５３，３２２，６９，４２２（Ｍ
＋１）＋，４４３（Ｍ＋２）＋。
実施例４ Ｎ−〔〔５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチル
グリシン（ＶＩ，ｎ＝２） 実施例３と同様にして製造したＮ−〔〔５−（ヘプタフ
ルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕
カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル１．
７８ｇ（０．００３９モル）、乾燥ピリジン３０ｍｌお
よび五硫化リン２ｇ（０．００９モル）を窒素雰囲気下
で６時間還流する。まだ熱い混合物を温水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を３Ｎ水性塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、
油状残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１）混合物に溶
かし、溶液をシリカゲを通して過し、極性物質を除去
する。溶媒を蒸発させた後、油状生成物Ｎ−〔〔５−
（ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフ
タレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチ
ルエステルを摩砕して固化させる（１．０７ｇ）。融点
１０７〜１０９℃、ｍｓ：ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋），４
４０，４１２，３６９，２０７，１０２。ｎｍｒ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ３．０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；δ３．
８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ３．９２（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ３；δ４．９３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）；δ７．１
〜８．４（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）。
２−メトキシエタノール１５ｍｌ中Ｎ−〔〔５−（ヘプ
タフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエス
テル１．０７ｇ（２．２７ミリモル）溶液に、０℃、窒
素雰囲気下で２Ｎ水性水酸化ナトリウム２．２７ｍｌを
添加する。混合物を室温にて一夜攪拌し、０℃に冷却
し、１Ｎ水性塩酸で中和し（pH７〜８）、蒸発乾固させ
る。残渣を水で摩砕し、酸性化しpH３にし、生成物を酢
酸エチルで抽出し、抽出物を水で繰り返し洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。油状残
渣をクロロホルム／ヘキサンから結晶化させて、４８４
mgのＮ−〔〔５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メ
チルグリシンを得る。融点１６２〜１６３℃、元素分
析：計算値：Ｃ47.27％,Ｈ3.09％，Ｎ３．０６％ 分析
値；Ｃ４７．０３％，Ｈ３．０８％，Ｎ３．０３％ ｉ
ｒ（ＣＨＣｌ３）：２９５０（ブロード），１７２２，
１７６０（ｉｎｆｌ），１１１０ｃｍ−１。ＵＶ λ
ｍａｘ（ε）：３３８（４２１０），２２８（４８３５
０） ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（ｓ，３Ｈ，
Ｎ−ＣＨ３）；δ３．９３（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；
δ４．６，５．４（２ｄ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，Ｊ＝１
７）；δ７．６（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）；δ８．９（ｂ，
１Ｈ，ＣＯＯＨ） ｍｓ：ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋），４
５６，４１２，３３８，３６９，２０７，１６９，６
９。
実施例５ Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリデカフルオロヘキシ
ル）−１−ナフタレニル〕−Ｎ−メチルグリシン（ＶＩ
ＩＩ，ｎ＝５） ６−メチル−５−ヨード−１−ナフチレンカルボン酸メ
トキシエステル１０ｇ（０．０２９２モル）、１−ヨー
ド−トリデカフルオロヘキサン２６．０５ｇ（０．０５
８４モル）、活性化銅粉末５．６ｇおよび乾燥蒸留ジメ
チルホルムアミド３０ｍｌを耐圧ビン中攪拌しながら４
時間１４０℃に加熱する。混合物を冷却し、銅を去
し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液
を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて、１５．６ｇの生成物、６−メトキシ−５−
（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステルを得、これらをさらに精製しないで
次の工程で用いる。少量（４００ｍｇ）を分光分析用に
カラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸
エチル）により精製する（精製物４２９ｍｇ）。ｍｓ：
ｍ／ｅ ５３４，５１５，５０３，２６５，１１９，６
９ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０５（ｓ，６Ｈ，２Ｏ
ＣＨ３）；δ７．３〜９．３（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ） メタノール１０ｍｌおよび２−メトキシエタノール３ｍ
ｌ中６−メトキシ−５−（トリデカフルオロヘキシル）
−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステル０．９１９
ｇ（１７．２ミリモル）溶液に、４Ｎ水性水酸化ナトリ
ウム０．８６ｍｌを添加する。混合物を室温にて３０分
間攪拌し、次いで２時間還流する。溶楳を蒸発させ、残
渣を水で摩砕し、中性物質を酢酸エチルで抽出し、水性
層を分離して、１Ｎ水性塩酸で酸性化してｐＨ３にす
る。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる（７４
５ｍｇ）。生成物、６−メトキシ−５−（トリデカフル
オロヘキシル）−１−ナフタレンカルボン酸を、さらに
精製しないので次の工程で用いる。ｍｓ：ｍ／ｅ５２０
（Ｍ＋），３２８，２５１ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ）：δ
４．０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ７．５〜８．５
（ｍ，４Ｈ，Ｈａｒ）；δ９．２（ｄ，１Ｈ，Ｈａｒ，
Ｊ＝１０） ６−メトキシ−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１
−ナフタレンカルボン酸９．８ｇ（０．０１８８モ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．８２ｇ
（０．０２８３モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド４．６６ｇ（０．０２２６モル）および乾燥蒸留ジメ
チルホルムアミド７０ｍｌを室温にて１時間攪拌する。
ジメチルホルムアミド５０ｍｌおよびＮ−エチルモルホ
リン４．８２ｍｌ中サルコシンメチルエステル塩酸塩
５．２６ｇ（０．０３７７モル）溶液を前記反応混合物
に添加する。３時間攪拌を続ける。ジシクロヘキシル尿
素を去し、フイルター上ジメチルホルムアミドで洗浄
し、合した液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶か
す。溶液を１Ｎ水性塩酸、水、飽和炭素水素ナトリウ
ム、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
楳を蒸発させて、１０ｇの粗Ｎ−〔〔６−メトキシ−５
−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレニル〕
カルボニル−Ｎ−メチルグリシンエチルエステルを得、
これを、ウオーターズ・プレツプＬＣ５００Ａ装置（酢
酸エチル／ヘキサン系（１：１）を用いたクロマトグラ
フイーにより精製する。収量５．１５ｇ。ｍｓ：ｍ／ｅ
６０５（Ｍ＋），５０３，３３６，２０６ ｎｍｒ
（ＤＭＳＯ）：δ２．７５，３．１（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−
ＣＨ３，回転異性体）；３，５，３．７５（２ｓ，３
Ｈ，Ｏ−ＣＨ３，回転異性体）；δ４．０（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ３）、δ４．０〜４．４（ｂ，２Ｈ，ＣＨ２）；
７．２〜８．４（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ） ２−メトキシエタノール２０ｍｌ中Ｎ−〔〔６−メトキ
シ−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレ
ニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステ
ル１．５ｇ（２．４８ミリモル）溶液に、０℃、窒素雰
囲気下で４Ｎ水性水酸化ナトリウム１．２４ｍｌを添加
する。室温にて２時間攪拌を続ける。反応混合物を水で
希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化してｐＨ３にし、エーテ
ルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させる。エタノール／水から結晶化
させて、精生成物、Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリ
デカフルオロヘキシル）−１−ナフタレニル〕−Ｎ−メ
チルグリシン７３１ｍｇを得る。さらに母液から４９２
ｍｇの生成物を単離する。元素分析：計算値；Ｃ４２．
６５％，Ｈ２．３９％，Ｎ２．３７％ 分析値；Ｃ４２．４８％，Ｈ２．４３％，Ｎ２．４２％ ｉｒ（ヌジヨール）：２５００，１７００，１６００，
１５８０，１５００，９２０ｃｍ−１ ＵＶλｍａｘ
（ε）：３３７（３４９０），３２４（３２５０），２
９７（６１５０），２８６（６４５０），２２７（５２
６９０） ｎｍｒ（ＤＭＳＣ）： δ２．７５，３．１
３（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３，回転異性体）；δ４．０
０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ４．２３（ｂ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）；δ７．２〜８．４（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）；δ１
２．８（ｂ，１Ｈ，ＮＨ＋）ｍｓ：ｍ／ｅ ５９１（Ｍ
＋），５７３，５４７，５０４，３３２。
実施例６ Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリデカフルオロヘキシ
ル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシン（ＶＩ，ｎ＝５）。
実施例５と同様にして製造したＮ−〔〔６−メトキシ−
５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
１００ｍｇ（０．１６５ミリモル）、五硫化リン６７ｍ
ｇおよび乾燥ピリジン２ｍｌを２時間還流する。室温に
て一夜攪拌した後、混合物をさらに２時間還流し、水に
注ぎ、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を１Ｎ水性
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄
する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶楳を蒸発
させて９２．８ｍｇの粗Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−
（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレニル〕チ
オキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステルを
得、これをさらに精製せずに次の工程で用いる。ｍｓ：
ｍ／ｅ ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋，５６２，５１９，５０
３，３５２ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８４，３．
０４（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３，回転異性体）、δ３．
８２，３．９５（２ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３，回転異性
体）；δ３．４，５．５（２ｄ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１
７）；δ７．３（ｍ，３Ｈ，Ｈａｒ）；δ８．２（ｍ，
２Ｈ，Ｈａｒ）。
２−メトキシエタノール２０ｍｌ中Ｎ−〔〔６−メトキ
シ−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレ
ニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエ
ステル２．５３ｇ（４．０７ミリモル）溶液に、０℃、
窒素雰囲気下で攪拌しながら、４Ｎ水性水酸化ナトリウ
ム２ｍｌを添加する。室温で２時間攪拌を続ける。混合
物を水で希釈し、中性物質をエーテル抽出で除去し、水
性層を酸性化してｐＨ３にし、生成物をエーテルで抽出
する。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸発させ、ヘキサンで摩砕して、８１８ｍｇの
Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリデカルフルオロヘキ
シル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メ
チルグリシンを得る。融点１８０℃（分解）、元素分
析：計算値；Ｃ４１．５３％，Ｈ２．３２％，Ｎ２．３
１％、分析値；Ｃ３９．７９％，Ｈ２．３４％，Ｎ２．
２９％ ｍｓ：ｍ／ｅ ６０７（Ｍ＋），５６２，５１
９，３３８ ｉｒ（ＣＨＣｌ３）：３４００，１７２
０，１６００，１５００，１４５０，１１４０，９２０
ｃｍ−１ ＵＶλｍａｘ （ε）：３０７（４３１０），
２７２（１１６００），２２８（４４８９０），ｎｍｒ
（ＣＤＣｌ３）：δ２．９０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ３）；δ３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；δ４．２
５，５．２５（２ｄ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１６）；δ
７．２（ｍ，１Ｈ，Ｈａｒ）；δ７．５５（ｍ，２Ｈ，
Ｈａｒ）；δ７．９（ｊ，１Ｈ，Ｈａｒ）；δ８．５５
（ｍ，１Ｈ，Ｈａｒ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 327/48 8619−4Ｈ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、ｎは１〜５の整数、Ｘは酸素またはイオウを意
    味する。］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】ｎが２である特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｎ−［［５−（ヘプタフルオロプロピル）
    −６−メトキシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］
    −Ｎ−メチルグリシンである特許請求の範囲第（２）項
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｎ−［［５−（ヘプタフルオロプロピル）
    −６−メトキシ−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
    −メチルグリシンである特許請求の範囲第（２）項記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−［［６−メトキシ−５−（ペンタフル
    オロエチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−
    Ｎ−メチルグリシンである特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−［［６−メトキシ−５−（ペンタフル
    オロエチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−
    メチルグリシンである特許請求の範囲第（１）項記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】Ｎ−［［６−メトキシ−５−（トリデカフ
    ルオロヘキシル）−１−ナフタレニル］チオキソメチ
    ル］−Ｎ−メチルグリシンである特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−［［６−メトキシ−５−（トリデカフ
    ルオロヘキシル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−
    Ｎ−メチルグリシンである特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】アルドース還元酵素を阻害することによ
    り、糖尿病の哺乳動物における神経病、腎臓病症、網膜
    症または白内障を予防または緩和するための、有効量の
    式（Ｉ）： ［式中、ｎは１〜５の整数、Ｘは酸素またはイオウを意
    味する。］ で示される化合物および医薬上許容される担体からなる
    医薬組成物。
JP60254600A 1984-11-16 1985-11-12 Ｎ―［６―メトキシ―５―（パーフルオロアルキル）―１―ナフトイル―ｎ―メチルグリシンおよびチオナフトイル類似体 Expired - Lifetime JPH0611739B2 (ja)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4699993A (en) * 1985-12-12 1987-10-13 Ethyl Corporation Perfluoroalkylnaphthalene compounds
US4822904A (en) * 1985-12-12 1989-04-18 Ethyl Corporation Perfluoroalkylation process
US4734435A (en) * 1986-04-07 1988-03-29 American Home Products Corp. N-[[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycine S-oxide and the amide thereof
JPS63119455A (ja) * 1986-06-27 1988-05-24 Nippon Shinyaku Co Ltd グリシン誘導体
US4731380A (en) * 1986-08-26 1988-03-15 American Home Products Corporation (Del.) Tolerstat as an agent for diabetic periodontitis
EP0306525A4 (en) * 1987-03-20 1991-04-24 Alcon Laboratories Inc Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes mellitus
JP2548258Y2 (ja) * 1990-12-21 1997-09-17 ペガサスミシン製造株式会社 自動口伏せ縫い装置
US5388146A (en) * 1991-11-12 1995-02-07 Microlog Corporation Automated telephone system using multiple languages
US5337844A (en) * 1992-07-16 1994-08-16 Baker Hughes, Incorporated Drill bit having diamond film cutting elements
CA2362831C (en) * 1999-02-18 2008-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Thioamide derivatives
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254108A (en) * 1979-11-08 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Thioxo-1H-benz[de]isoquinoline-2(3H)-acetic acid derivatives and antidiabetic use thereof
US4254109A (en) * 1979-11-08 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1H-Benz[de]isoquinoline-2(3H)-acetic acid derivatives
CA1147739A (en) * 1981-03-02 1983-06-07 Kazimir Sestanj N-(naphthalenylthioxomethyl)aminoacid derivatives
AU544067B2 (en) * 1981-03-02 1985-05-16 Wyeth-Ayerst Canada Inc. Thioamides and amides. treatment of diabetes
CA1182472A (en) * 1981-03-02 1985-02-12 Kazimir Sestanj N-[(2-naphthalenyl)thioxomethyl]glycine derivatives
CA1176269A (en) * 1981-03-02 1984-10-16 Kazimir Sestanj N-naphthoylglycine derivatives
CA1191156A (en) * 1981-10-15 1985-07-30 Francesco Bellini N-((6-(lower alkoxy)-5-(trifluoromethylthio)-1- naphthalenyl)-thioxomethyl)-n-(lower alkyl)glycines
US4369188A (en) * 1981-07-17 1983-01-18 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 2-Thioxobenz[cd]indole-1(2H)-acetic acid derivatives

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