JPS61122256A

JPS61122256A - Ｎ―〔６―メトキシ―５―（パーフルオロアルキル）―１―ナフトイル〕―ｎ―メチルグリシンおよびそのチオナフトイル類似体

Info

Publication number: JPS61122256A
Application number: JP60254600A
Authority: JP
Inventors: フランセスコ・ベリーニ; カジミール・セスタンジ
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-12
Publication date: 1986-06-10
Anticipated expiration: 2009-02-16
Also published as: GR852726B; HUT42059A; IE58620B1; GEP19981385B; AU583311B2; ATE42091T1; DE3569367D1; US4604406A; KR860004010A; ES8801619A1; IE852598L; JPH0611739B2; DK166147B; DK529585A; CA1253520A; SU1468897A1; AU4898185A; ES548914A0; EP0182499A1; EP0182499B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、Ｎ−ｉ：５−メトキシ−５（パーフルオロア
ルキル）−１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリシンおよ
びそのチオナフトイル類似体、その製造方法、その誘導
体の使用方法、並びにその医薬製剤に関する。咳誘導体
は、糖尿病および関連した症状の治療に有用な医薬的特
性を有する。

発明の背景従来、糖尿病は、２種の確立された薬剤、即ち、インシ
ュリンおよび経口血糖低下剤により治療か行なわれてき
た。これらの薬剤により同士万人もの糖尿病患者が、健
康の増進をしたり寿命の延長等の恩恵を受けている。し
かし、糖尿病患者の封合が延ひたことにより、神経病、
腎臓病症、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化
症等の合併症が生じる。これらの合併症は、糖尿病患者
の制レベルのグルコース性により起こる糖尿病組織での
望ましくないソルビトールの蓄積と関連している。

ヒトを含めた哺乳動物において、六炭糖ノホリオールへ
の転化（例えばソルビトール経路）に関係する鍵酵素は
アルドース還元酵素である。ジエイーｘイチ・キノシタ
ら（Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　ａｎｄｃｏｌｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｓ　）は、ガラクトースをダルシトール（
ガラクチトール）に転化することにより、アルドース還
元酵素が、ガラクトース血症性白内障の主な原因となっ
ており、アルドース還元酵素を阻害すること力）できる
薬剤が、水晶体における荷置なグルントールの蓄積を防
ぐことができることを開示している。〔ジエイ・エイチ
・キノシタら、バイオケミ力・バイオフイジカ・アクタ
（Ｊ。

？１．　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｒｉｏ
ｃｈｃｍ、　１ｓｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ）、１５８．４７２（１９６８）およびその参
考文献参照〕。さらに、グルコースの高いレベルおよび
望ましくないソルビトールの蓄積の関係は、糖尿病の動
物の水晶体、末梢神経および腎臓において表われる〔エ
イ・ビリーおよびアール・）くン・ヘイニンゲン、エク
スペリメンタル・アイ・リサーチ（Ａ、　Ｐｉｒｉｅ　
ａｎｄ　Ｒｖａｎ　）ｉｅｙｎｉｎｇｅｎ、　Ｅｘｐ。

Ｅｙｅ、　ｋｌ、ｅｓ、　）、３．１２４（１９６４）
ｉエル・ティ′−・シャイラックおよびジエイ・エイチ
・キノシタ、インベステイゲイテイブ・オ７タモロジイ
（Ｌ−Ｔ。

Ｃｈｙｌａｃｋ　ａｎｄ　Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ
、　Ｉｎｖｅｓｔ。

０ｐｈｔｈａ１．　）　、８．４０１（１９６９）；ジ
エイ・ディー・ワードおよびアール・ダブリュー・アー
ル・ベイカー、シアベトロシア（Ｊ、Ｄ、　Ｗａｒｄ　
ａｎｄ艮。

Ｗ、　Ｒ，Ｂａｋｅｒ、　ＤｉａｂｅＬｏｌ、）、６．
５３１（１９７０）参照〕０１．３−ジオキソ−１日−ベンズ（テコインキ／リン−
２（３ｔ（）酢酸は、アルドース還元酵素の有効な阻害
剤であり〔ディー・ドボルニクら、サイエフ　７．　（
Ｄ、　Ｄｖｏｒｎｉｋ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃ
ｅ　）、１８２．１１４６（１９７３）参照〕、糖尿病
の合併症、例えば、糖尿病性白内障、神経病、腎臓病症
および網（漠症の治療に有用であることが報告されてい
る〔ケイ・セスタンジ、エヌ・ンマルド・ズケスネおよ
びディー・ドボルニク（Ｋ、　５ｅｓｔａｎｊ　、　Ｎ
、　Ｓｉｍａｒｄ　−Ｄｕｑｕｅｓｎｅ　ａｎｄ　Ｄ、
　Ｄｖｏｒｎｉｋ　）米国特許第３８２１３８３号（１
９７４年６月２８日）参照〕。同様の有用性を有する他
の化合物としては、ケイ・セスタ７ジ（Ｋ、５ｅｓｔａ
ｎ３　）の米国特許第４２５４１０８号（１９８１年３
月３日）に記載のチオキソ−ＩＨ−ベンズ〔デ〕インキ
ノリン−２（３Ｈ）−酢酸誘導体、およびケイ・セスタ
ンジ（Ｋ、　５ｅｓｔａｎｊ　）の米国特許第４２５４
１０９号（１９８１年３月３日）に記載のＩＨ−ベンズ
〔デ〕イソキノリン−２（３ｈ）−酢酸誘導体が挙げら
れる。また、同様の有用性を符する他の化合物としては
、２−チオキンベンズ［ｃ、ｄ］インドール−１（２ｆ
（）−酢酸誘導ｉ　　　　　　犀〔ケイ・セスタンジ（
Ｋ、　５ｅｓｔａｎｊ　）米国特許４３６９１８８号（
１９８３年１月１８日）多照）ｉＮ−ナフトイルグリン
ン誘導体〔ケイ・セスタンジら（Ｋ、　５ｅｓｔａｎｊ
　ｅｔ　ａｌ、　）米国特許第４４３９６１７号（１９
８４年３月２７日診照Ｊ　１Ｎ−（ナフタレニルチオキ
ソメチル）アミノ酸誘導体〔ケイ・セスタンジら（Ｋ、
　５ｅｓｔａｎｊ　ｅｔ　ａｌ、）米国特許第４３９１
８１６号（１９８３年７月５日）多照〕：Ｎ−〔（２−
ナフタレニル）チオキソメチル］クリノン誘導体〔ケイ
ーセスタンジ（Ｋ、　５ｅｓｔａｎｊ　）米国特許第４
４４７４５２号（１９８４年５月８日）参照）ｉＮ−（
［６−（低級アルコキシ、ｌ−５−（１−リフルオロメ
チルチオン− オキソメチル）−Ｎ−（低級アルキル）グリシン〔エフ
・ベリー二ら（　Ｆ．　Ｂｅｌｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｔ．
）米国特許第４３９１８２５号（１９８３年７月５日）
＃照〕が挙げられる。（Ｓ）−６−フルオロ−２．３−
ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４７−
イミタゾリジン＞−ＺＳｔ−ジオン（ンルビニル）も、
そのアルドース還元酵素阻害特性のために注目を集めて
いる化合物である〔エム・ジエイ・ピーターソンら、メ
タボリズム（　Ｍ．　Ｊ．　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　ｃｔａ
ｌ．、　Ｍｅｔａｂｏｌ　ｉｓｍ　）　、２８　（補４
１）、４５６　（１９７０）参照〕。従って、これらの
化合物により、糖尿病の新しい治療法が提供される。

本発明は、アルドース還元酵素の有用な阻害剤である後
記式（１）で示される、新規パーフルオロアルキル−１
−ナフトイル−Ｎ−メチルグリシンおよびそのチオナフ
トイル類似体を開示する。これらの化合物は、前記アル
ドース還元酵素阻害剤と構造的に異なっている。

公知の最も類似した化合物は、米国特許第４４３９６１
７号（実施例５２）に開示されているが、本発明の化合
物とは異なる置換基を有する点で相異する。即ち、本発
明の化合物は、５位に、前記特許のトリフルオロメチル
のかわりに、炭素数２〜５のパーフルオロアルキルを有
スル。

発明の概要本釦明のＮ−［５−メトキシ−５（パーフルオロアルキ
ル）−１−ナフトイル］−Ｎ−メチルグリシンおよびそ
のチオナフトイル類似体は、式（月で示される：ＣＨ２−ＧＯＯｆ（【（ＣＦ２）ｎ暮ＣＦ３〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｘはカルコゲンを意味する
〕。

本発明の好ましい化合物群は、ｎが２である式（Ｉ）に
より示される。

Ｎ−［６−メ１４シー５（パーフルオロアルキル）−１
−ナフトイル）’−Ｎ−メチルグリシンおよびそのチオ
ナフトイル類似体は、後記の方法により製造することが
できる。

呻乳動物に、予防量または緩和量の式（Ｉ）の化合物を
投与することにより、糖尿病の呻乳動物における合併病
を伴う糖尿病を予防するか、または緩和する方法が提供
される。かかる含併症としては、神経病、腎臓病、網１
反症および白内障か孕けられる。

式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される担体と混合した
場合、前記方法に従って用い得る医薬組成物を形成する
。

発明の詳説本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、１〜４個
の炭素原子を含む直鎖アルキル基、または、３〜４個の
炭素原子を含む分枝アルキル基を゛意味し、メチル、エ
チル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１，１−
ジメチルエチルおよび１−エチル−２−メチルプロピル
が包含される。好ましい低級アルキル基は、１〜３個の
炭素原子を含み、最も好ましいのはメチルである。

本明細書で用いる「低級アルコキン」なる語は、１〜４
個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を含有
する直鎖アルコキシ基、または３〜４個の炭素原子を含
有する分校アルコキンを意味）シ、メトキシ、エトキシ
、１−メチルエトキシおよびブトキシか含まれる。

木切に４ＪＪ　ＩＡ’で用いる「低級アルカノン酸」な
る語は、２〜４個の炭素原子を含有する直鎖状および分
枝状の両方のアルカノン酸を意味し、酢酸、プロパノン
酸、２−メチルプロピオン酸等が挙げられる。

本明細書で用いる「カルコゲン」なる語は、酸素および
イオウに限定される。

本明細書において用いる「有機プロトン受容体」なる語
は、有機塩基またはアミン、例えはトリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ−エチルモルホリンおよび１，５−ジアザ
ビシクロＣ４，３，Ｏ）ノン−５−エン等を意味する。

本発明のＮ−［５−メトキシ−５（パーフルオロアルキ
ルクー１−ナフトイル］−Ｎ−メチルグリノンおよびそ
のチオナフトイル類似体は、哨乳動物、例えば、ヒト、
ウソまたはウサギ等に、単独でまたは投与形態、即ち、
カプセルまたは錠剤として薬理学上許容される賦形剤と
あわせて投与してよい（後記参照）。

本発明の化合物は経口投与されるのが材料である。しか
し、本発明の活性成分の投与方法は、時定の方法に限定
されるものではない。例えは、該化合物は、好ましくは
ＰＨ７，２〜７．６の滅菌緩衝点眼液の形態で局所的に
直接眼に適用してもよい。

また、デンプン、乳糖、ある種の粘土等の賦形剤を食付
する固体形態で、経口投与してもよい。溶液の形態で経
口投与してもよいし、非経口的に注射してもよい。非経
口投与に関しては、医薬上許容される緩衝液を含有する
、好ましくはｐＨ７，２〜７．６の滅菌溶液の形態で用
いてもよい。

Ｎ−［：５−メトキシ−５（パーフルオロアルキル）−
１−ナフトイル〕−へ−メチルクリノンおよびそのチオ
ナフトイル類似体の投与量は、投与形態および選択され
た化合物により異なる。さらに、治療を受ける患者によ
っても異なる。一般的に、治療は最適投与量よりも実質
的に少ない少量の化合物を用いて始める。その後、最大
の効果か得られるまで投与量を少しずつ増加させる。一
般的に、本発明の化合物は、最も望ましくは、有害な副
作用を起こすことなく一般的（こ有益な効果が得られる
濃度レベルで投与される。局所的投与に関しては、０．
０５〜０．２％溶液を点眼してもよい。

点眼の頻度は、治療を受ける患者によって異なり、２〜
３日おきに１滴から毎日１度の範囲である。

経口または非経口投与に関しては、ＶｊｉＪ記の様な違
いがあるが、好ましい投与量レベルは、１日につき体重
１ｋｑあたり約０．１１１１！７カ）ら約２００１〃ｑ
の範囲である。しかし、１日につき体ｍ　１　ｋｑあた
り約３０■から約３０ＩＮ９の範囲の投与量レベルが最
も望ましい。

カプセル、錠剤、丸薬等の単位投与形態は、医薬担体と
ともに約５．０＃Ｉ！／〜約２５０〜の本発明の活性成
分を含有する。従って、経口投与に関しては、カプセル
は、約５．０　＃４９〜約２５０　ＩＲＱの本発明の活
性成分を、医薬布釈剤とともに、またはなしで含むこと
ができる。沸ノ府錠または非沸Ｊ胱錠の錠剤は、約５，
０〜２５０〜の本発明の活性成分を、通常の医薬担体と
あわせて用いることができる。

従って錠剤は、糖衣錠および沸ノ１々錠または非沸騰錠
であってよいが、公知の方法に従って調装される。不活
性布釈剤または担体、例えは次設マク不ノウムまたはラ
クトースは、通常のＩν→壊剤、例えばステアリン酸マ
グネンウムとともに用いることができる。

Ｎ−［５−メトキン−５（パーフルオロアルキル）−１
−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリソンおよびそのチオナ
フトイル類似体は、糖尿病患者の治療において、有益な
効果を得るために、インシュリンまたは経口血糖低下剤
とあわせて用いることができる。この場合、商業的に人
手可能なインシュリン製剤または経口血糖低下剤、例え
ば、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド
、トルブタミドおよびフェンホルミンが適している。

本発明の化せ物は、インシュリンまたは経口血糖低下剤
と連続的に、または同時に投与することができる。適当
な投与方法、組成物、およびインシュリン製剤または経
口血糖低下剤を含む投与量は医学書に記載されている〔
例えは、「フィシシャｈ　　　　　　／ズ・テスク・’
）　７７Ｌ／　７スＪ　（”Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄ
ｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ’　）、３６版、メディカ
ル・エコノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍ
ｉｃｓ　Ｃｏ、。

０ｒａｄｅｌ、　Ｎ、Ｊ、、　Ｕ、Ｓ、Ａ、Ｊ（１９８
２）参照〕。組合せて用いる場合、Ｎ−［５−メトキノ
−５（パーフルオロアルキル）−１−ナフトイル］−Ｌ
＼−メチルクリソンおよびそのチオナフトイル類似体は
、前記の如く投与される。Ｎ−〔６−メトキンー５（パ
ーフルオロアルキル）−１−ナフトイル］−Ｎ−メチル
グリノンおよびそのチオナフトイル類似体は、経口血糖
低下剤とともに、有効量の各薬剤を含む医薬組成物の形
態で投与することができる。

本発明の化合物のアルドース還元酵素を阻害する性質、
２よひ糖尿病の合併症の予防、減退２よび緩和における
該化合物の利用は、ガラクトース血症ラットを用いた実
験により証明される（前記ドボルニクら（Ｄｖｏｒｎｉ
ｋ　ｅｔ　ａｌ、　）参照）。以下にこれらの実験に関
する一般的注意、およびかかる実験例を示す：１ａ）５０〜７０ｇのオス・スプラグ・ダウレイ糸ラッ
ト６匹の群を４つまたはそれ以上便用した。

第一群（対照群）には、実験用食ｖＪ（ロデメト・ラボ
ラトリ−・チャウ（ｒｏｄｅｎｔ　ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙｃｈｏｗ、　Ｐｕｒｉｎａ）　）および濃度２０　％
　（Ｗ／Ｗ％〕のグルコースの混合物を与えた。治療を
していないガラクトース血症群に、グルコースをガラク
トースにかえた同様の食物を与えた。第三群には、一定
量の試験化合物をガラクトースを含有する食物と混合す
ることにより調製した食物を与えた。

治療群の食物中のガラクトースの濃度は、治療をしてい
ないガラクトース血症群の濃度と同じである。

（ｂ）４日後、被験動物を斬首により屠殺した。

眼球を摘出してかみそりの刃で切り、取り出したレンズ
を靜かに戸紙上にころがして、秤量した。

坐骨神経をできるたけ完全に切り離し、秤量した。

両組織を凍結し、ダルントールに関して分析するまで、
最尚２週間保存する。

ｔｃ＋　　ポリオール測定は、エム・クラムルおよびエ
ル・コンンズ、クリニカル・パイオケミストリイ（Ｍ、
　Ｋｒａｍｌ　ａｎｄ　Ｌ、　Ｃｏ５ｙｎｓ　、　ＣＩ
　ｉｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

）、竺、３７３、（１９６９）の方法の変法により行な
った。薬剤に関して仄の２点において若干変更した：（
ａ）洗＃混合液は水性５％（Ｗ／Ｖ）トＩＪクロロ酢酸
溶液であり、（ｂｌ保存溶液はダルシトール２５ｍｇを
水性トリクロロ酢酸溶液１００　ｍｅに溶解させること
により調製した。〔注意：各実験（こつし）でグルコー
ス食を与えたラットから得たａＪｉｃｓ４する平均値を
対応するラット組織における谷値力）らひいて、蓄積さ
れたポリオール量を得る。〕以下の表にした結果は、本
発明のＮ−〔６−メトキンー５（パーフルオロアルキルトイル〕−Ｎ−メチルグリノンおよびそのチオナフトイ
ル類似体が、カラクトースを与えたう′メトのレンズお
よび坐骨神経におけるダルリンｌ−　−／しの蓄積を減
少させることを示してＧ）る。Ｌ，ＮおよびＤの下の数
字は、各々レンズ、坐骨憚経および仙隔膜のｍ織番こお
けるダルメトール４積量の、治療をしていないラットと
比較した治療したう°ノトクこツイテの減少量のパーセ
ンテージを示す。

以Ｆの表の結果を検討すると、本発明のノぐーフルオロ
アルキルかアルドース還元酵素１（ｆｔ　置網として驚
くほど逸していることかわかる。す１１えは、化合物ｔ
１６４、Ｎ−（［（ヘプタフルオロプロピル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチル
グリノンは、１０〜／ｋｑ／日の投与量で、１１／ＩＱ
／ｋｑ／日の黒７の化合物に匹敵する結果を与える。後
者の化合物、Ｎ　−（（１−ＩＪフルオロメチル）−６
−メトキシ−１−ナフタレニル−チオキソメチル］−Ｎ
−メチルグリノンは、トルレスタット（ｔｏｌｒｅｓｔ
ａりとして公知であり、現在、臨床試験中である。化合
物４はトルレスタットと比べると、分子中にイオウを有
さない。これにより、イオウを含有しないアルドース還
元酵素阻害剤が得られる。同様に、化合物＆３、Ｎ−〔
〔５−（ヘプタフルオロプロピル−６−メトキン−１−
ナフタレニル〕チオキソメチル］　−Ｎ−メチルグリノ
ンは、５〜／ｋｑ／日で４＃／ｋｌｊ１日のトルレスタ
ットより優れ、１１〜／　ｋｔｉ　／日のトルレスタッ
トの活性に近い値を示す。従って、化合物Ｊｒ２．３は
トルレスタットの約２倍の活性を有する。

方法Ｎ−［６−（メトキン−５（パーフルオロアルキル）−
１−ナフトイル〕−Ｎ−メチルグリノン５よひそのチオ
ナフトイル類似体は、以下の一連の反応番こより製造さ
れる：（■ン０′３（■）〔式中、６−メトキシ−５−ヨード−１−ナフタレンカ
ルボン酸メチルエステル（■）（公知化合物）をパーフ
ルオロアル牛ル化して、対応するパーフルオロアルキル
化合物（ｆｆｌ）を得、前記パーフルオロアルキル化合
物を加水分解して対応するカルボン酸（ＩＶ）にし、前
記酸をサルコノンメチルエステルとカップリングして、
対応するｆｆｉｔｍＮ−メチルグリシンメチルエステル
（Ｖ）を形成し、ｉＪ記匝ｆｉＮ−メチルグリシンメチ
ルエステルを加水分解して、対応する置換Ｎ−メチルグ
リシン（■）を形成する。Ｎ−メチルグリシンメチルエ
ステル（Ｖ）は、また、Ｐ　２　Ｓ　ｓ　と反応させて
、対応する置換チオキンメチル−Ｎ−メチルグリシンメ
チルエステル（ＶＩ）を形成することができ、後者を加
水分解して、対応する置換チオキソメチル−Ｎ−メチル
グリシン（■）を形成する。

実施例ＩＮ−（［６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）
−１−ナフタレニル〕カルボニル）−Ｎ−メチルグリシ
ン（鴇、　ｎ−１）６−メチル−５−ヨード−ナフタレンカルボン酸メチル
エステル５　、Ｆ　Ｃ０，０１’４６モル、米国特許！
４４３９６２７号参照）、１−ヨードペンタフルオロエ
タン１０．８　ｇ（０，０４３８モル）、ワイ・コバヤ
ンら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイー・
バーキ７　Ｉ　（Ｙ、　Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　ｅｔ　ａ
ｌ、、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　■）、２７５５、（
１９８０）と同様の方法で活性化した銅粉末３１、およ
び乾燥ビリジ７４５　ｍｅを、耐圧ビン中２０時間１２
０°Ｃに加熱する。混合物を室温に冷却し、沈ｊ収を戸
別し、フィルター上で酢酸エチルで洗浄し、戸液を２Ｎ
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸
マグネンウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、残
渣にエタ／−ルを加えて、混合物を冷蔵庫内に静置する
。生成物、６−メトキシ−５（ペンタフルオロエチル）
−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステルを濾過によ
り分離し、冷エタノールで洗浄し、乾燥する（２．８．
Ｆ）。母液からさらに２ｇ得られる。ｎｍｒ（ＣＤＣｌ
２）：δ３９５（Ｓ、６Ｈ１ＯＣＨ３）；δ８，１（ｍ
、５Ｈ，ｔ−ｆａｒ）ｍｓ：ｍ／ｅ３３４（Ｍ七）、３
０３．２６５．２３４゜６−メトキシ−５（ペンタフル
オロエチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステ
ル２．８２、＠（８，４４ミリモル）、メタ／　−／Ｌ
／　５０　ｍｅおよび２Ｎ水性水酸化すｌ−Ｕラム８．
４３　ｍｅを室温にて一夜撹拌する。混合物を０℃に冷
却し、ＩＮ水性塩酸でｐｌ−１８に中和し、メタ／−ル
を蒸発させて除去する。残渣に水を添加し、酢酸エチル
で抽出することにより中性不純物を除去する。水性層を
０“Ｃに冷却し、ＩＮ水性塩酸でｐＨ１〜３の酸性にし
、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で沈子
し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４て乾燥する。蒸発させて、２
．１４，９の粗６−メドキノー５（ペンタフルオロエチ
ル）−１−ナフタレンカルボン酸を得、これをざら（こ
精製せずに、次の工程で用いる。ｎ＋ｎｒ（ＤＭＳＯ）
：　δ４．０５（Ｓ、３Ｈ，ｏＣＨ３）ｉδ８．０　（
ｍ　、　４１（。

Ｈａｒ）；δｇ、１　（ｄ　、ＩＨ，Ｊ−’ｇ　、Ｈａ
ｒ）　　ｍｓ　：ｍ／ｅ　３２０（Ｍ　）、３０３，２
５１，２０３゜粗６−メドキソー５（ペンタフルオロエ
チル−１−ナフタレンカルボン酸３．６５，＠（１１．
４ミリモル）、１−ヒドロキンベンゾトリアゾール２。

３１、＠（１７．１ミリモル）、乾燥蒸留ジメチルホル
ムアミド３５１１１１およびジシクロヘキシルカルホジ
イミド２．８２，ｐ（１３．７ミリモル）を室温にて１
時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ジメチルホルム
アミド３０＃ＥＡ！およびＮ−エチルモルホ、　　　　
　　　　リン２．９　２　ＩＩｔｅ　（　２　２．８ミ
リモル）中サルコノンメチルエステル塩酸塩３．１　８
　ｐ　（　２　２．８ミリモル）浴液を添加し、室温（
ごて２時間撹拌を続ける。０℃に冷却した後、沈殿（ジ
シクロヘキンル尿素）を戸去し、Ｐ漱を蒸発させ、残渣
をＩＩＰＬｃ；　（　ｒｎ設エチル／ヘキサン１：１、
ウォータース・プレツブＬ　Ｃ　５　０　０　Ａ　（　
Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　ＬＣ　５００／〜）により精
製する。Ｎ−［Ｃ６−メドキノー５−（ペンタフルオロ
エチル）−１−−１１−フタレニル〕力ルホニル〕−Ｎ
−メチルクリノンメチルエステルの純粋な生成物１．５
，９，粗生成物２．５ｙを得る。

ｎｍｒ（ＤＭＳＯ）：δ２．７　５　、３．２５　（　
２　ｓ　、　３）１，　Ｎ　ＣＨ３　。

回転異性体）逼δ３−７　５　（　ｓ　、３　Ｈ　、　
Ｏ　ＣＨ３）　；δ３．９　７　（Ｓ・３Ｈ，ＯＣＨ３
）；δ４．３　５　（　　ブロード、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２
−Ｃ，０）　　；　ａ　７．７　（ｍ　、　５ｉ−ｉ　
、ｔ（ａｒ　）　　ｍｓ　：ｍ／　ｅ　　４０５い４七
）３０３、１９５，１０２。

２−メトキシエタノール３０肩ｅ中Ｎ−〔〔６−メトキ
シ−５−〔ペンタフルオロエチル）−１−ナフタレニル
〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリノンメチルエステル１
．５　、５２　（　３．７　ミリモル）　浴７ｖ　ニ、
２Ｎ水性水酸化ナトＩＪウム３，７ｍｅを０℃にて窒素
雰囲気下で添加する。室温にて３時間撹拌を続ける。反
応混合物をＯ’Ｃｉこ冷却し、ＩＮ水性塩改て中和しく
ｐＨ８）、溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕し、中性物
質を酢酸エチルで抽出し、水性層をＩＮ塩酸でｐＨ３の
酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水
で洗浄し、無水硫酸マグネ７ウムで乾燥し、溶媒を蒸発
させて除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
させる。収量：精Ｎ−Ｃ［６−メトキシ−５−（ペンタ
フルオロエチル）−１−ナフタレニル〕カルホニル〕ー
Ｎーメチルグリノン７００ｑ０母液からさらに１７　０
　１８９得られる。元素分析：計算値，Ｃ５２．１８％
，８３．６１％，Ｎ　３．５８％　分析値．ｉ　Ｃ　５
２．３１　　％。

Ｈ３６７％，Ｎ３．５８％　旨（ヌショール）：２５０
０、１９００，１７２５．１５８０Ｃ７１１　　　ＵＶ
，λｍａＸ（ε）：３３６（３３００）、３２４（３０
００）、２９７（５７００）。

２８５（６２００）、２２７（５３４００）ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯ）：δ２，７　５　、　３．１　（　２　Ｓ　、
　３　Ｈ　、　Ｎ−ｃｉ−ｉ３回転異性体）：δ３−８
　　５　　、４−２　　（　ｍ　、２　Ｆｌ　　、　　
ＣＦ（２　　）　　；　　δ　４．０　　（　　ｓ　　
、３　Ｈ　　、Ｏ　　　ｕ４３）、δ７，７（ｍ，５Ｆ
１，ｔ［ａｒ）　　ｍｓ：ｍ／ｅ　　３９１（Ｍ七）　
。

３４６　、３０３　。

実施例２Ｎ−〔〔６−メド千ノー５−（ペンタフルオロエチル）
−１−ナフタレニルコチオ子ツメチル」−Ｎ−メチルグ
リノン（■，　ｎ−１　）５、３　、９　（　１　３．
４ミリモル）の６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエ
チルルホン酸から実施例１と同様にして製造した粗へ−〔〔
６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）−１−す
７タレニル〕カルホニル〕−Ｎ−メチルグリノンを、ク
ロマトクラフィーによる精製をせずに用い、乾燥ピリジ
ン１　０　０　ｍｅ中中値硫化９７６ｇともに４時間還
流下撹拌する。菟温にて一夜撹拌した後、温水を添加す
ることにより混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出し
、抽出物を３へ水性塩酸、水、炭酸水素すｌ−　ＩＪウ
ムおよび食塩水で洗第する。乾燥し、蒸発させた後、不
純な残ｌ査を２５％′＼キサン中酢酸エチルにｌ谷Ｌ）
シ、ｌ谷液をンリカゲルを通して濾過する。（Ｐ投を７
ｇ発させ、乾燥して、非常に純粋なＮ−［（５−メトキ
ン−５−（ペンタフルオロエチル）−１−ナフタレニル
］チオキソメチル）−Ｎ−メチルクリノンメチルエステ
ルを得る。吊ＩＲ：（Ｃ：ＤＣＩ３）　ニ一致（回転異
性体の混合物）ｍｓ：ｍ／ｅ　４２１（Ｍ＋）。

４０６，３８８，３６２，３１９，３０３Ｎ　−、［：
　（５−メトキン−５−（ペンタフルオロエチル）−１
−ナフタレニルクチオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリノ
ンメチルエステル２．３．＠（５゜４６ミリモル）、２
−メトキンエタノール５０ｍ１および２Ｎ水性水酸化ナ
トリウム５．４６　ｍｌｆ；−０℃にて混合し、混合物
を室温にて３時間撹拌する（Ｌ、ｇ、Ｃ＜　酢酸エチル
／ヘキサン１：１）でエステルのスポットがなくなるま
で）。混合物をＯ’Ｃに冷却し、ＩＮ水性塩酸で中和し
てＰＨ８にし、蒸発させ、残渣を水で摩砕し、中性物質
を酢酸エチルで抽出し、水性層をＩＮ塩酸で酸性にして
ｐｔ−ｉ３にする。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出
物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる
。

残渣をクロロホルム／ヘキサンから結晶化させる１　　
　　　ことにより精製して、初回収量７ｏｏｑを害、さ
らに母液から５６８ｑ得る。初回収量の再結晶より、精
Ｎ−［Ｃ６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）
−１−ナフタレニルクチオキソメチル〕−Ｎ−メチルク
リノン４００　ｍｙを得る。母牧の再結晶により、さら
に２９１ｑ侍る。Ｈ点１６４〜１６５　’Ｃ元素分析：
計体値；ｃ５０．１３％。

１−１　３．４６％、Ｎ３．４４％　分析値、Ｃ４９，
４２％、１４３５８％、Ｎ３．４０％　ｎｍｒ（Ｄ〜１
５０）：δ２．９５（Ｓ。

３１（、Ｎ−ＣＨ３）　　、　　δ　３．９７（ｓ　　
、３Ｈ，ＯＣＨ３）；　　δ４，９（ｑ、２ｉ（、（：
Ｈ２）；　　δ　７，１〜８．４　　（ｍ　　、５Ｈ、
［−１ａｒ　　）　　　　ｉ　　ｒ　　（ヌジョール）
：　１７００，１７２３，１７５０ｃ＋ｎ’　　ＵＶλ
ｒｎａＸ（ε）：３３８（３９９０）、２６９（１３０
００）。

２２７（４５４００）　　ｍｓ：ｍ／ｅ　　４０７（Ｍ
七）、３６３　。

３１９゜実施例３Ｎ−（［５−（へ７’＋フルオロプロピル）−６−メド
キノー１−ナフタレニル〕カルホニル］−Ｎ−メチルグ
リノンいＩ　、　ｎ＝２　）６−メチル−５−ヨード−
１−ナフタレンカルボン酸メチルエステル５’、＠　（
０，０１４６モル）、１−ヨードへブタフルオロプロパ
ン８．９　ｇ　（４，５３珂ｅ、０．０３モル）、活性
化銅粉２．８　ｇｔ、　０．０４４モル）および乾燥蒸
留ジメチルホルムアミド３５ａｇを耐圧ビン中１５０℃
にて４時間撹拌しながら加熱する。ス応混合物を室温に
冷却し、固体を戸数し、フィルター上エーテルで洗浄す
る。Ｆ／ｆを水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を蒸発させ、残渣を冷蔵庫内に放置して結晶
化させる（５．６．ｌ。少量の５−（ヘプタフルオロプ
ロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メ
チルエステルをエタノールから再結晶する。融点７４〜
７５°（、、ｍｓ：ｍ／ｅ　　３８４（Ｍ七）。

３５３．２６５　　ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）：δ４．０　
（ｓ　、５Ｈ，□ＣＨ３）　；δ８．２５（ｍ、５ｉ（
，１−ｊａｒ）。

５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−
ナフタレンカルシホン酸メチルエステル５−６　１　（
　０．０１４６　モル）、メタ／−ル４０ｍｌおよび４
　Ｎ水性水酸化すｌ−　’Ｊウム７，３ｄを室温にて３
０分間撹拌し、次いで４時間還流する。−夜静置友、混
合物を０℃に冷却し、ＩＮ水性塩酸で中和する。

メタノールを蒸釦させ、残渣を水て厚砕し、〆昆合物を
ＩＮＮ水塩塩酸酸性化する（ｐｔ１〜３）。積，個性沈
殿を酢飯エチルで抽出し、有成層を水で先Ｌｐし、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物、５〜（
ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタ
レンカルボン酸５．１５．９をさらに精製することなく
、次の工程で用いる。生成物の一部を分光分析同定用に
クロロホルム／ヘキサンから再結晶する。ｍｓ　：ｍ／
ｅ　　３７０　、２５１　。

２０３　　。　ｎｍｒ　　（ＣＤＣＩ　　３　）　　：
　　δ　４．０　　（　　Ｓ　　、　　３１−１　　、
ＯＣＩ−１３　）　　。

δ７．４〜９．３５（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒ）　　；　δ　
ＩＱ，７（ｂ，　　ＩＨ，Ｃ；００Ｈ３）・自記粗製の酸５．１　５　＆　（　０．０１３９モル）
、１−ヒドロキノベノゾトリアゾール２．８　２　、Ｖ
　（　０．０２１モル）、乾燥蒸留ジメチルホルムアミ
ド４０ｍｅおヨヒジンクロヘキソル力ルポシイミド３．
４４．７（０、０　１　６　７モル）を室温にて１時間
１見拌する。ツメナすホルムアミド３Ｑテル塩酸塩３．８　８　、＠　（　０．０２７８モル）
溶ｌ没を削記〆昆合物に添加し、次いでＮ−エチルモル
ホリン３、　５　５　ｍｌを加える。反応．ｆｌ．分物
を一夜愼拌し、北ｒ＃：２　（ン／クロヘキノル尿素）
を戸去し、ｐ波をＶゐ発乾固して、残渣を酢酸エチルに
俗ノＪ）■。仔ｉ孜を、炭酸水素ナトリウムおよび水で
洗浄し、硫１酸マグ不ソウムで乾燥させ、蒸発させる。

ウォーターズ・７’Ｌ／ツー７’ＬＣ５００Ａ装置を用
いて、酢酸エチル／″″″キサン（１：１）系でクロマ
トグラフィーにより残渣を精製する。収量＋ｑ　−（（
５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−
ナフタレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリノンメチ
ルエステル３．３ｙ（非常に純粋なフラクンヨンは１．
５　　ｇ　）　。　ｏｌｓ　　二ｍ／ｅ　　　４５５，
３５３，１０２　　　ｎｍ　ｒ（ＣＤＣ１３）：δ２−
８５　（ｓ　、　３　Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）　；δ３．４　
（ｑ　。

２ＪＣＨ２）、δ３−８２（ｓ　、３　Ｈ、ＯＣＨ３）
　；δ３．９５　（ｓ　。

３Ｈ，０ＣＨ３）；δ７．２〜８．４　（ｍ　、　５　
Ｈ、Ｈａ　ｒ　）。

２−メトキシエタ／−ル２０ａｒ中Ｎ−〔Ｃ５−（ヘプ
タフルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
１．５２．Ｆ　（３，３４−：　ＩＪモル）ｍ液薔こ、
０℃、窒素雰囲気下で２Ｎ水性水酸化すトリウム３．３
４ａｇを添加する。室温ζこて２時間撹拌を続ける。混
合物をＯ’Ｃに冷却し、ＩＮ水性塩陵で中和してｐＨ７
にし、溶媒を蒸発させ、残渣を水に浴かし、酸性化して
ρ１１３にする。濾過により生成物を車離し、水で洗浄
し、クロロホルム／ヘキサンから結晶化させて１．１４
ｇのＮ−〔〔５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メ
ドキノー１−１フタレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチル
グリシンを得る。融点１９５〜１９７’Ｃ，元素分析二
計４−−ロ１０口１ｉＣ４９，０２％、　Ｈ３，２０％
、　Ｎ３．ｔ８　％分析値１ｃ４８．２９％、ｌ（３，
２０％、Ｎ３．１１％１「（ヌジョール）：　２５００
，１９００，１７２５゜１５８０．１２２０．１１２Ｏ
ｃｌｌ　　　ＵＶ　　λｍａＸ（ε）：３３６（３４０
０）、３２４（３１２０）、２９８（５９６０）。

２８６（６３１０）、２２７（５２６００）ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯ）：δ２，７５　（ｓ　、３　Ｈ、Ｎ　Ｃ）ｉ３
）　；δ３，９８（ｓ、３Ｈ１ｏｃｉ（３）；δ４．ｌ
　（ｒｎ　、　２Ｈ、Ｎ−ＣＨ５）　；δ７．７５　（
ｍ　、　５Ｈ、１−ｊａｒ）。

＋ｎｓ：ｍ／ｅ　　４４１（Ｍ　）、３９６，３５３，
３２２．６９゜４２２　（Ｍ４−１）＋、４４３’（Ｍ
モ２）＋。

実施例４ｉ’Ｊ−（（５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル］−Ｎ−メ
チルグリシン（Ｖｌ、ｎ＝２）実施例３と同様にして製
造したＮ−〔〔：５−（ヘプタフルオロプロピル）−６
−メトキシ−１−ナフタレニル］カルホニル］−Ｎ−メ
チルグリシンメチルエステル１．７８９　（０，００３
９モル）、乾燥ピリジン３０ｍ１および三硫化リン２．
９　（０，００９モル）を窒素雰囲気下で６時間還流す
る。また熱い混合物を温水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、抽出物を３Ｎ水性塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び食塩水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、油状残渣をヘキ
サン／ｆｎ酸エチル（３：１）混合物に俗かし、浴液を
ソリ力ゲルを通して濾過し、極性物質を除去する。溶媒
を蒸発させた後、油状生成物Ｎ−［（５−（ヘプタフル
オロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チ
オキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステルを
摩砕して固化させる（１．０７ｊり。融点１０７〜１０
９℃、＋１１５　　：ｍ／ｅ　　　４７１　　（Ｍ七）
　　、４４０　．４１２　．３６９　．２０７　　。

１０２　　。　ｎｍｒ（ＣＤＣＩ　３　）　　：　　δ
　３−０　　（ｓ　　、３　Ｈ、Ｎ　　　ＣＦｌ　３　
　）；０３、ｂ　５　（ｓ　、　３　Ｆｌ　、０ｃｉｔ
　３）　；δ３．９２　（ｓ　、　３＋１　、ＯＣＩ″
Ｉ３）；δ４．９３（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２）；δ７．１〜
８．４　（ｍ　、　５　Ｈ、Ｈａ　ｒ　）。

２−メトキンエタノール１５ｍ１中Ｎ−〔〔−（ヘプタ
フルオロプロピル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル
］チオキソメチル）−Ｎ−メチルクリシンメチルエステ
ル１．０？、ｐ（２，２７ミリモル）溶液に、０℃、窒
素雰囲気−ドて２凶水性水教化ナトリウム２．２７　ｍ
ｌを添加する。混合物を室温（こて−夜撹拌し、０℃に
冷却し、ＩＮ水性ｉｆｆで中和しくｐｉ−１７〜８）、
蒸発乾固させる。残渣を水で摩砕し、酸性化してｐｉ（
３にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で繰
り返し洗浄し、無水硫酸マグ不ノウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させる。

油状残渣をクロロホルム／ヘキサンから結晶化させて、
４８４ｑのＮ−（（５−（ヘプタフルオロプロピル）−
６−メトキシ−１−ナフタレニルコチオキンメチルＪ−
Ｎ−メチルグリシンを得る。

融点１６２〜１６３℃、元素分析：計算１偵４Ｃ４７，
２７％、Ｈ３，０９％、Ｎ３．０６％　分析値：　Ｃ４
７，０３％、Ｈ３，０８％、　Ｎ　３．０３％　＋ｒ（
Ｃ１１Ｃ１３）：２９５０（ブロード）、１７２２，１
７６０（１０”　’　）　、　１１１０ｏｎ−’。

ＵＶ　λｎ１ａｘ（ε）：３３８（４２１０）、２２８
（４８３５０）ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ５）　：δ３．０５
　（ｓ　、　Ｊ　Ｈ、Ｎ　ＣＨ３）　；δ３．９３（ｓ
、３Ｈ，０−にＨ３）、δ４．６．５．４（２ｄ、２）
（、Ｎ−ＣＨ２，Ｊ＝１７）ｉδ７．６　（ｍ　、　５
Ｈ、Ｈａｒ　）　；δ８．９　Ｃｂ　、　ＬＨ，Ｃ００
Ｈ）　　ｍｓ　：Ｉｎ／ｅ　　４５７（Ｍモ）、４５６
．４１２゜３３８．３６９．２０７．１６９．６９゜実
施例５Ｎ−（［６−メトキシ−５−（トリデカフルオロへキシ
ル）−１−ナフタレニル〕−Ｎ−メチルグリノン（■、
ｎ＝５）６−メチル−５−ヨード−１−ナフチレンカルボン酸メ
チルエステル１０　ｇ（０，０２９２モル）、１−ヨー
ド−トリデカフルオロヘキサン２６．０５／　（０，０
５８４モル）、活性化銅粉末５．６ｙおよび乾燥蒸留ジ
メチルホルムアミド３０ｄを耐圧ビン中包拌しながら４
時間１４０℃に加熱する。混合物を冷却し、銅を戸去し
、溶媒を蒸発させ、残渣（２酢１”１′に溶かし・溶液
を食塩水″１′洗浄す６・無水硫酸マク不ソウムで乾燥
し、蒸発させて、１５．６．７の生成物、６−メトキシ
−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレン
カルボン酸メチルエステルを得、これをさらに精製しな
いで次の工程で用いる。少量（４００ｑ）を分光分析用
にカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２、へ牛サン／酢
酸エチル）により精製する（精製物４２９ｑ）。ｍｓ：
ｍ／ｅ　　５３４．５１５，５０３，２６５．ｉ１９．
６９ｎｍｒ（にＤＣＩ３）：δ’０５　（’　、６　”
　、２０　ＣＨ３）　；δ７．３〜９．３　（ｍ　、　
５Ｈ、Ｍａｒ　）メタノール１０ｄおよび２−メトキシ
エタノ−／Ｉ／　３　ｄ中５−メトキシ−５−（トリデ
カフルオロヘキシル）−１−す７タレンカルボン酸メチ
ルエステル０．９１９ｇ（１７，２ミリモル）溶液に、
４Ｎ水性水酸化すｌ−ＩＪウム０．８６．ｄを添加する
。混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで２時間還流
する。溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕し、中性物質を
酢酸エチルで抽出し、水性層を分離して、ＩＮ水性塩酸
で酸性化してｐＨ３にする。生成物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネンウムで乾燥
し、蒸発させる（７４５〜）。生成物、６−メトキシ−
５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレンカ
ルボン酸ヲ、さらに精製しないで次の工程で用いる。ｍ
ｓ：＋ｎ／ｅ５２０（Ｍ＋）、３２８，２５１　　ｎｍ
ｒ（ＤＭＳＯ）：δ４．０（ｓ　、　３　ｔ−ｔ　、　
ＯＣＥｌ　３）　；δ７．５〜８．５　（ｍ　、　４Ｈ
、Ｈａｒ　）　逼δ９．２（ｄ、ＩＨ，トｌａ「　、Ｊ
＝１０）６−メトキシ−５−（１−リデカフルオロヘキシル）−
１−ナフタレンカルボン酸９．８　、ｐ　（０，０１８
８モル）、１−ヒド口キ７ペンゾトリアゾール３．８２
Ｆ（０，０２８３モル）、シンクロヘキシルカルボジイ
ミド４．６６１　（０，０２２６モル）および乾燥蒸留
ツメチルホルムアミド７９ｍｅを室温番こて１時間撹拌
する。ジメチルホルムアミド５０ｆｆｉ／およびＮ−エ
チルモルホリン４．８２ｍｅ中サルコすンメノンエステ
ル塩叡塩５．２６　ｆ／　（０，０３７７モル）溶液を
月ＩＳ記反応混合物に添加する。３時間撹拌を続ける。

ジンクロヘキシル尿素を戸去し、フィルター上ジメチル
ホルムアミドで洗浄し、合したＰ攻を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルに溶かず。浴液をＩＮ水性塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫阪７グネンウム
で乾燥する。溶媒を蒸発させて、１０ｙの粗Ｎ−（（６
−メトキシ−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−
−１−フタレニル〕カルボニルーＮ−メチルグリシンエ
チルエステルを得、これを、ウォーターズ・プレツブ′
ＬＬ；５ＱＱＡ装置（酢酸エチル／ヘキサン系）を用い
たクロマトグラフィーにより精製する。収量５．１５ｇ
。ｍｓ：ｍ／ｅ　　６０５（Ｍ＋）、５０３，３３６゜
２０６　　ｎｍｒ（、ＤＭＳＯ）：δ２．７５，３．１
（２５，３）（、Ｎ−ＣＨａ　、回転異性体）；　３．
５．３．７５（２ｓ、３Ｈ，０−ＣＨ、回転異性体）；
δ４−０　（ｓ　、３　Ｈ，ＯＣＨ３）、６４．０〜４
．４　（ｂ　、　２　Ｈ、ＣＨ２）　；　７．２〜８．
４　（ｍ、　５　Ｈ、Ｍａｒ　）２−メトキンエタ／　
−／Ｌ／　２０　ａｔ中ｔ’Ｊ　−〔〔５−メトキシ−
５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレニル
〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリノンエチルエステル１
．５　ｐ　（２，４８ミＩＪ−Ｅ：）し）溶液に、０℃
、窒素雰囲気Ｆで４Ｎ水性水酸化ナトリウム１．２４ｍ
１を添加する。室温にて２時ｆｉ５ｒ覚袢を成ける。反
応混合物を水で希釈し、ＩＮ水性塩叡で酸性化してｐＨ
３にし、エーテルで抽出する。

抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネンウムで乾燥し、
蒸発させる。エタノール／水から結晶化させて、槓生成
物、Ｎ−（［６−メトキシ−５−（トリデカフルオロヘ
キシル）−１〜ナフタレニル］−Ｎ−メチルグリノン７
３１　Ｍ！／を得る。さらに母数から４９２ｑの生成物
を単離する。元素分析：計算値；Ｃ４２，６５％、Ｈ２
，３９％、Ｎ２．３７％分析値１ｃ４２．４８％、８２
．４３％、Ｎ２．４２％・　ｉｒ（ヌジョール）　：　
２５００　、１７００．１６００　。

１５８０．１５００．９２０ｃｍ　’　ＵＶ　λｍａ！
（ε）：３３７（Ｊ４９０）、３２４（３２５０）、２
９７（６１５０）、２８６（６４５０）、２２７（５２
６９０）ｎｍｒ（ＤＭＳＯ）：　　δ２．７５．３．１
３（２３，３Ｈ，Ｎ−Ｃ）ｉ３．回転異性体）４δ４．
００　（ｓ　、　３１”ｌ　、ＱＣ）１３）；δ４．２
３（ｂ、２Ｈ。

ＣＨ２月δ７．２〜８．４（ｍ、５）ｆ、１（ａｒ）　
ｉδ１２．８　（ｂ　、　１ｔ（、Ｎ）ｌ＋）ｍｓ：ｍ
／ｅ　　５９１（Ｍ＋）、５７３，５４７゜５０４．３
３２゜実施例６Ｎ−（［６−メトキシ−５−（トリデカフルオ）　　　
　　　。ヘキッＡｚ）　−１−＋７ｐ　Ｌｚ＝ｚ、ｌや
オやッ、＜＋ル］−Ｎ−メチルグリシン（Ｖｌ、ｎ＝５
）。

実施例５と同様にして製造したＮ−（（６−メトキシ−
５−　（ト’Ｊ　テカフルオロヘキノル）−１−す７タ
レニル〕カルホニル］−Ｎ−メチルグリシンメチルエス
テル１０．０　ｔｅｌ　（０，１６ｓミリモル）、三値
化リン６７１咥および乾燥ピリジン２罰を２時間還流す
る。室温にて一夜撹拌した後、混合物をさらに２時間還
流し、水に生き、エーテルで抽出する。エーテル抽出物
をＩＮ水性塩酸、水、飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウムおよ
び笈塩水で洗浄する。無水硫酸マグ不ソウムで乾燥した
後、溶媒を蒸発させテ９２．８＃（７）粗Ｎ　　〔〔６
−１トキシ−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−
ナフタレニル〕チオキソメチル）−Ｎ−メチルグリシン
メチルエステルを得、これをざらに精製せずに次の工程
で用いる。ｍｓ：ｍ／ｅ　　６２２（Ｍｌ−Ｈ）七、５
６２，５１９゜５０３．３５２　　ｎｍｒ（ＣＤＣ１３
）：δ２．８４．３．０４（２ｓ。

３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３，回転異性体）、δ３．ｂ２．３．９
５（２５゜３Ｈ，０−ＣＨ３，回転異性体）；δ３．４
　、５．５　（２ｄ　、　２ｉ（、Ｃ）ｔ２．Ｊ＝１７
）　ｉδ７．３　（ｍ　、　３Ｈ、ｔ−ｆａｒ　）　；
δ８．２（ｍ　、　２Ｈ、ｆ（ａｒ　）。

２−メトキンエタ／−ル２０罰中ｉＮ−〔〔５−メトキ
シ−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１−ナフタレ
ニルコチオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエ
ステル２．５３．ｐ（４，０７ミリモル）溶液に、０℃
、窒素雰囲気下で撹拌しながら、４Ｎ水性水酸化ナトリ
ウム２ｚｇを添加する。

室温で２時間撹拌を続ける。混合物を水で希釈し、中性
物質をエーテル抽出で除去し、水性層を酸性化してｐＨ
３にし、生成物をエーテルで抽出する。

抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。蒸発させ、ヘキサンで摩砕して、８１８■のＮ−（（
６−メトキシ−５−（トリデカフルオロヘキシル）−１
−ナフタレニルコチオキンメチル］−Ｎ−メチルグリシ
ンを得る。融点１８０℃（分解）、元素分析二計算値；
Ｃ４１，５３％。

１１２．３２％、Ｎ２．３１悴、分析値；Ｃ３９，７９
％。

１−１　２．３　４　　％　、Ｎ２．２９　　％　　　
ｍｓ：ｍ／ｅ　　　　６０７（Ｍ　　　）。

５６２．５１９．３３８　　ｒ　ｒ　（Ｌｌｌ　ＣＩ　
３）　；　３４００　、１７２０　。

１６００．１５００，１４５０．１１４０．９２０ｃｍ
’　　ＵＶλ＋ｎａｘ（ε）：３０７（４３１０）、２
７２（１１６００）、２２８（４４８９０）、ｎｍｒ（
ＣＤＣ１３）：δ２．９０（５，３ム４．Ｎ−ＣＨ５）
；δ３゜９４（Ｓ　、３１（，０ＣＲ３）　ｉδ４．２
５，５．２５（２ｄ、２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１６）；δ７
，２（ｍ、１１−１，１−１ａｒ）　；δ７．５５（ｍ
、２Ｈ，Ｈａｒ）；δ７．９　（ｊ　、　ｔＨ、ｔｔａ
　ｒ　）　、　６ｇ、５５（ｍ、ＩＨ，ｌ−１ａｒ）代理人弁理士　青　山　葆外２名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｘはカルコゲンを意味する
〕で示される化合物。
（２）ｎが２である前記第（１）項の化合物。
（３）Ｎ−〔〔５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−
メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−
メチルグリシンである前記第（１）項の化合物。
（４）Ｎ−〔〔５−（ヘプタフルオロプロピル）−６−
メトキシ−１−ナフタレニル〕カルボニル〕−ｎ−メチ
ルグリシンである前記第（１）項の化合物。
（５）Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエ
チル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メ
チルグリシンである前記第（２）項の化合物。
（６）Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエ
チル）−１−ナフタレニル〕カルボニル〕−ｎ−メチル
グリシンである前記第（２）項の化合物。
（７）Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリデカフルオロ
ヘキシル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル−Ｎ−
メチルグリシンである前記第（１）項の化合物。
（８）Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリデカフルオロ
ヘキシル）−１−ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メ
チルグリシンである前記第（１）項の化合物。
（９）糖尿病の哺乳動物における神経病、腎臓病症、網
膜症または白内障を予防または緩和するための、前記第
（１）項の化合物および医薬上許容される担体からなる
医薬組成物。
（１０）糖尿病哺乳動物に、緩和量または予防量の前記
第（１）項の化合物を投与することからなる、糖尿病哺
乳動物における神経病、腎臓病、網膜症または白内障を
予防または緩和する方法。
（１１）６−メチル−５−ヨード−１−ナフタレンカル
ボン酸メチルエステルをパーフルオロアルキル化して対
応するパーフルオロアルキル化合物を形成し、前記パー
フルオロアルキル化合物を加水分解して対応するカルボ
ン酸にし、前記酸をサルコシンメチルエステルとカップ
リングして対応する置換Ｎ−メチルグリシンメチルエス
テルを形成し、前記置換Ｎ−メチルグリシンメチルエス
テルを加水分解して対応する置換Ｎ−メチルグリシンに
することからなる前記第（１）項の化合物の製造方法。
（１２）前記Ｎ−メチルグリシンメチルエステルをＰ＿
２Ｓ＿５と反応させて対応する置換チオキソメチル−Ｎ
−メチルグリシンメチルエステルを形成し、前記置換チ
オキソメチル−Ｎ−メチルグリシンメチルエステルを加
水分解して、対応する置換チオキソメチル−Ｎ−メチル
グリシンとする前記第（１１）項の製造方法。