JPH06122510A

JPH06122510A - リン酸八カルシウムの製造方法

Info

Publication number: JPH06122510A
Application number: JP3274253A
Authority: JP
Inventors: Seiji Ban; 清治伴; Jiro Hasegawa; 二郎長谷川
Original assignee: Meito Sangyo KK
Current assignee: Meito Sangyo KK
Priority date: 1991-10-22
Filing date: 1991-10-22
Publication date: 1994-05-06

Abstract

(57)【要約】【目的】高純度のＯＣＰを容易かつ収率良好に製造可
能な製造方法を提供すること。【構成】リン酸水素カルシウムと非リン酸カルシウム
塩とを反応させてリン酸八カルシウムを製造するに際し
て、前記両反応化合物を水懸濁液中で反応させた反応生
成物を、固液分離・乾燥して製造することを特徴とす
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、リン酸八カルシウムを
容易にかつ収率良好に製造できる方法に関する。本発明
の方法により製造したリン酸八カルシウムは、高純度で
あり、生体適合性を要求される、人工骨、歯、歯根など
の補綴材料ないしセメント材料等に適用可能である。

【０００２】なお、本明細書で使用する略号の意味を下
記に示しておく。

【０００３】(i) ＯＣＰ…リン酸八カルシウム、別名、
六リン酸二水素八カルシウム五水和物（ Ca₈H₂(PO₄)₆・
5H₂O）をいう。ＯＣＰは生体内でハイドロキシアパタイ
ト［Ca₁₀(PO₄)₆・(OH)₂ ］が生成される前の前駆体とい
われている。また、歯石や象牙細管内での沈着物の一部
としても検出されている。ＯＣＰを動物体内に埋入する
とハイドロキシアパタイトに転化して行くことが報告さ
れている。また、実験室的にも、ＯＣＰが血清や疑似体
液などの中性溶液中でハイドロキシアパタイトに転化し
て行くことが確認されている。

【０００４】(ii)ｐＨ…水素イオン指数。

【０００５】

【従来の技術】上記ＯＣＰは、前述の化学的性質によ
り、生体活性物質として注目されてきている。人工骨、
歯、歯根などの補綴材料ないしセメント材料等の、生体
適合材としての需要増大が期待されている。

【０００６】このＯＣＰの製造方法としては、例えば、
下記の工程を含むＯＣＰの製造方法が提案されている
（特開平３−２８１９７号公報参照）。

【０００７】「約６０〜９０℃の範囲の温度において、
カルシウム陽イオンの水性溶液及びリン酸陰イオンの水
性溶液を添加が完了するまで約４〜７の範囲の pH に維
持された水性媒体へ同時に加えることにより化学量論的
な量で一緒にして、リン酸八カルシウムを含有している
分散液を作る工程、この分散液を冷却し、それによりリ
ン酸八カルシウムの結晶が生成する工程、」

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記方法の場
合、下記のような問題点があることが分った。

【０００９】(i) カルシウム源及びリン酸根源は、とも
に水溶性のものに限られ、反応化合物の種類が限定され
る。

【００１０】(ii)反応液のpHを所定範囲に制御する必要
があると共に、反応温度も６０℃以上と相当高温に制御
する必要があり、製造が必ずしも容易とは言えない。

【００１１】(iii) 純度の高いＯＣＰを収率良好に製造
し難い。

【００１２】本発明は、上記にかんがみて、高純度のＯ
ＣＰを容易かつ収率良好に製造可能な製造方法を提供す
ることにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、鋭意開発に努力する過程で、リン酸
水素カルシウムと非リン酸カルシウム塩とを懸濁液中で
反応させた反応生成物から、固液分離して高純度のＯＣ
Ｐ粉末が得られることを見いだし、下記構成の本発明に
想到した。

【００１４】リン酸水素カルシウムと非リン酸カルシウ
ム塩とを反応させてリン酸八カルシウムを製造するに際
して、前記両反応化合物を水懸濁液中で反応させた反応
生成物を、固液分離・乾燥して製造することを特徴とす
る。

【００１５】

【手段の詳細な説明】以下、上記各手段について、詳細
に説明をする。

【００１６】(i) リン酸水素カルシウムとしては、リン
酸一水素カルシウム（ CaHPO₄ ）、リン酸二水素カルシ
ウム（ Ca(H₂PO₄)₂ ）、及びそれらの水和物を挙げるこ
とができる。特に、これらの内で、リン酸一水素カルシ
ウム又はその二水和物が、溶解度が適度であり、また、
表面活性が高く、さらには、その上にＯＣＰ結晶が成長
し易い板状結晶粒子である、等の理由で望ましい。

【００１７】(ii)非リン酸カルシウム塩（リン酸を含ま
ないカルシウム塩）としては、３０℃で水１００ｇに約
0.0015 ｇ以上溶解するものなら特に限定されない。具
体的には、炭酸カルシウム（CaCO₃ ）、硝酸カルシウ
ム、塩化カルシウム、等を挙げることができる。特に、
これらのCa供給源の内で、炭酸カルシウムが、 pH 緩衝
作用を有するため望ましい。なお、炭酸カルシウムに
は、六方晶系と斜方晶系があるが、どちらでもよい。

【００１８】ここで、非リン酸カルシウム塩の代わり
に、酸化カルシウムないし水酸カルシウムの使用も考え
られるが、pHを塩基側に移行させるという問題点があ
り、生産性の見地からは望ましい選択ではない。

【００１９】(iii) 反応は二つの反応化合物であるリン
酸水素カルシウム塩と非リン酸カルシウム塩とを水懸濁
液中で行う。懸濁液状態の維持は、通常、攪拌により行
う。

【００２０】ここで、懸濁液の固形分濃度（両反応化
合物の合計量の）は、通常 0.2〜4.5 wt％、好ましくは
1.5 〜３wt％とする。0.2 wt％未満では、反応速度が遅
過ぎ、また、4.5 wt％を超えると懸濁液の維持が困難と
なる。

【００２１】両反応化合物は、通常、Ca/P= 1.30〜1.
60、好ましくは、Ca/P= 1.30〜1.45、さらに望ましく
は、ＯＣＰの化学量論比であるCa/P＝1.33の原子比とな
るように混合する。Ca/Pがこの範囲外では、ＯＣＰの化
学量論比（Ca/P＝1.33）からはずれ過ぎて、高純度のＯ
ＣＰを得がたい。

【００２２】反応温度は、通常、３０〜６８℃、望ま
しくは、４５〜６５℃とする。３０℃未満では、反応速
度が遅過ぎ、６８℃を超えると、ＯＣＰの純度が低下す
る（ＯＣＰの熱分解及びハイドロキシアパタイトへの転
化に起因すると推定される。）。

【００２３】反応時間は、通常、反応温度によるが、
反応温度を６０℃とした場合、通常、５〜５０ｈ、望ま
しくは、１０〜３０ｈとする。５ｈ未満では、十分反応
が進行せず、反応生成物の収率が良好でない。また、５
０ｈを超えると、ＯＣＰ純度が低下する（ＯＣＰがハイ
ドロキシアパタイトに転化することに起因すると推定さ
れる。）。

【００２４】(iv)こうして製造した反応生成物は、通常
濾過または遠心分離などの慣用の方法により固液分離
・乾燥して粉末状として使用する。本発明の好ましい態
様では、混入する可能性のある不純物としては、未反応
の原料、水および炭酸ガスであるので水洗操作は必要な
く、単に反応液を固液分離すれば十分である。

【００２５】固液分離物の乾燥は、常温乾燥でもよい
が、通常、凍結乾燥、真空乾燥、熱風乾燥により強制乾
燥する。熱風乾燥する場合は約６５℃以下で行うことが
望ましい。６５℃以上ではＯＣＰが熱分解してしまうお
それがある。

【００２６】また、反応液から、直接、噴霧乾燥により
粉末状とすることもできる。

【００２７】さらには、反応生成物の適用分野によって
は、粉末状にせず、反応液をそのまま、または、適宜、
pH 調製剤等の薬剤を加えて使用することも可能であ
る。

【００２８】

【発明の作用・効果】本発明のＯＣＰの製造方法は、上
記の如く、リン酸水素カルシウムと非リン酸カルシウム
塩とを水懸濁液中で反応させた反応生成物を、固液分離
・乾燥して製造する簡単な製造方法である。即ち、pH調
製が不要で、かつ、通常６８℃以下の比較的低い温度に
制御するだけでよく、ＯＣＰを収率良好に製造できる。
また、原料のCa/P比を初めに化学量論比近傍としておけ
ば、精製が実質的に不要な極めて高純度のＯＣＰ粉末が
得られる。

【００２９】従って、高純度のＯＣＰを、安価に大量生
産可能となる。このことにより、人工骨、歯、歯根など
の補綴材料ないしセメント材料等、さらに従来高価で適
用が制限された、生体材料等の他の分野にも適用可能と
なるものである。

【００３０】ここで、ＯＣＰ純度の高い反応生成物を収
率良好に製造できるのは、原料の溶解度が比較的低く、
たとえばリン酸一水素カルシウムと炭酸カルシウムとの
組み合せの場合では、リン酸一水素カルシウムの板状結
晶粒子の上にＯＣＰが生成していき、最終的にリン酸一
水素カルシウムがすべてＯＣＰに転化するという反応機
構をとるためと推定される。

【００３１】なお、特開昭６２ー８７４０６号公報にお
いて、本発明と出発原料を同じくして、β−リン酸三カ
ルシウムの製造方法が開示され、β−リン酸三カルシウ
ムの反応生成時に、下記式を引用してＯＣＰが準安定相
として生成する旨と報告している。

【００３２】

【化１】

【００３３】しかし、上記方法では、原料を固形分濃度
５％以上のスラリー状態とし、該スラリーをポットミル
等で摩砕反応させる方法であり、本発明を示唆するもの
ではない。そして、β−ＴＣＰを製造することを目的と
して原料のCa/P比を1.5 前後に限定するとともに、機械
的に摩砕されるため、中間生成物であるＯＣＰも、結晶
成長が妨げられ、ＯＣＰ特有の細長いシート状結晶が得
られていないと推定される。

【００３４】

【実施例】以下、本発明の効果を確認するために比較例
とともに行った実施例について、説明をする。

【００３５】Ａ．試料の調製 (i) 各実施例・比較例で使用した薬剤は下記の通りであ
る。

【００３６】リン酸水素カルシウム…リン酸一水素カ
ルシウムニ水和物（JIS 試薬特級）、米山薬品工業社
製、非リン酸カルシウム塩…炭酸カルシウム（六方晶系、
JIS 試薬特級）、米山薬品工業製、 (ii)各実施例・比較例は、上記両反応化合物を表示のCa
/P比で、固形分濃度が２％前後となるように２００ml蒸
留水を入れたフラスコ中に混合分散させ、表示の反応条
件で反応させた。このとき、反応液の懸濁状態を維持す
るためにマグネチックスターラで攪拌した（攪拌子の長
さ：５cm、回転数：２００rpm ）。

【００３７】上記反応液を、慣用の方法で濾過（固液分
離）し、真空乾燥後さらに６０℃で４８時間以上乾燥し
て、試料粉末を調製した。

【００３８】(iii) 各試料粉末について、下記測定・試
験を行った。

【００３９】粉末Ｘ線回折…Ｘ線回折計（リガク社製
「ローターフレックスRAD-rC」）を使用して計測した。

【００４０】二次電子像の観察…走査形電子顕微鏡
（日本電子社製「JSM-6400FX」）を使用して行った。

【００４１】ＯＣＰ粉末収量…試料粉末重量を測定
し、当該重量と原料（反応化合物合計重量）との比から
求めた。

【００４２】ＯＣＰ粉末純度…Ｘ線回折図形における
ＯＣＰ結晶相のピークと、他の結晶相のピークとの比か
ら求めた。

【００４３】試料のCa/P比…エネルギー分散形Ｘ線分
析装置（トレイコアナーザン社製「TN-2000/4000」）に
よる定量分析結果から求めた。

【００４４】Ｂ．試験結果及び評価 (i) 粉末Ｘ線回折の結果は、実施例・比較例ともすべて
ＯＣＰ特有の２θ＝4.7 °でミラー指数（０１０）の強
い回折線が見られた。特に、各実施例の粉末試料ではＯ
ＣＰ単一相であると確認できた。また、比較例１は未反
応のリン酸一水素カルシウムが、比較例２では未反応の
炭酸カルシウムがそれぞれ混入していた。比較例３では
ＯＣＰの転化により生じたハイドロキシアパタイトが混
入していた。

【００４５】(ii)粉末の形態の二次電子像の観察では、
実施例・比較例ともに、肉厚０．０２μｍ以下、幅１〜
２μｍ、長さ２〜１０μｍのＯＣＰ特有の板状のＯＣＰ
の結晶粒子が確認された。

【００４６】(iii) 上記(i) 、(ii)以外の試験結果につ
いては表１に示す。

【００４７】実施例１〜３及び比較例１〜２（反応条
件において原料のCa/P比を変動させた群）：原料のCa/P
比が1.30〜1.60の実施例１〜３は、ＯＣＰ収量が良好で
かつＯＣＰ純度も高いことが分る。他方、その範囲から
はずれる比較例１〜２は、ＯＣＰ純度が格段に低く、か
つ、ＯＣＰ収量も余り高くない。ＯＣＰ純度について
は、試料のCa/P比からも伺える（試料粉末のCa/P比が1.
33に近い程、ＯＣＰ純度が高い。）実施例４〜５及び比較例３（反応条件において反応温
度を変動させた群）：反応温度が４０℃でも一定の純度
のＯＣＰを得ることができることが分る（実施例４）。
反応温度が６８℃以上になると、ＯＣＰ純度が格段に劣
ることが分る（比較例３）。

【００４８】実施例６〜７及び比較例４〜５（反応条
件において反応時間を変動させた群）：反応温度が６０
℃の場合、５ｈ未満では、ＯＣＰ純度が格段に低く、ま
た、４０ｈを超えると、逆に、ＯＣＰ純度が低下する
（比較例４〜５）。その理由は、反応時間が長くなる
と、生成した反応生成物が、ハイドロキシアパタイト等
の他の化合物に転化するものと推定される。

【００４９】反応時間について総合的に考察すると、反
応時間５〜５０ｈの範囲内では、高純度（略８０％以
上）のＯＣＰが収率良好に得られることが分る。

【００５０】＜応用例＞実施例１で調製した試料粉末を
ｄｄＹマウス筋膜下に埋入し、３週間経過後、摘出し
た。摘出物は粉末Ｘ線回折により、ＯＣＰ特有の２θ＝
４．７°の（０１０）の強い回折線が見られず、２θが
３２°付近が特徴的である結晶性の低いＨＡが観察され
た。このＯＣＰから転化したＨＡのＸ線回折図形はマウ
スの自然骨のそれときわめて酷似していた。また、赤外
分光分析結果はＯＣＰから転化したＨＡがマウスの自然
骨のものと同様なＣＯ₃ を含む炭酸アパタイトであるこ
とを示しており、生体活性の高いＯＣＰであることが確
認された。

【００５１】

【表１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】リン酸水素カルシウムと非リン酸カルシ
ウム塩とを反応させてリン酸八カルシウムを製造するに
際して、前記両反応化合物を水懸濁液中で反応させて製造するこ
とを特徴とするリン酸八カルシウム製造方法。
【請求項２】請求項１のリン酸八カルシウムの製造方
法において、前記両反応化合物を、Ca/P= 1.30〜1.60の
原子比となるように混合し、懸濁液固形分濃度１〜４wt
％、反応温度３５〜６８℃、反応時間５〜５０ｈの条件
で反応させることを特徴とするリン酸八カルシウム製造
方法。
【請求項３】請求項１のリン酸八カルシウムの製造方
法において、前記リン酸水素カルシウムがリン酸一水素
カルシウムであり、前記非リン酸カルシウム塩が炭酸カ
ルシウムであることを特徴とするリン酸八カルシウム製
造方法。