JPH06122668A

JPH06122668A - トラマドールｎ−オキシド材料、そのエナンチオマー及び組成物、ならびにその利用

Info

Publication number: JPH06122668A
Application number: JP4269183A
Authority: JP
Inventors: Cynthia A Maryanoff; シンシア・エイ・マーヤノフ; Robert B Raffa; ロバート・ビー・ラツフア; Frank J Villani; フランク・ジエイ・ビラニ
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-09-13
Filing date: 1992-09-14
Publication date: 1994-05-06
Anticipated expiration: 2015-12-04
Also published as: CA2078028C; NO178105C; IL103154A0; EP0532348B1; ZW14592A1; MX9205219A; FI924084A0; ATE132852T1; IL103154A; CN1032533C; MY121910A; KR100241859B1; ES2086079T3; DE69207526D1; KR930005969A; TW221968B; CN1071913A; SG63550A1; EP0532348A2; US5223541A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式（Ｉ）のトラマドールＮ−オキシド材
料、そのエナンチオマー及び組成物、ならびにそれらの
利用法。【効果】トラマドールＮ−オキシド材料及びその組
成物は、痛み、下痢及び咳嗽状態の治療に薬理学的に有
用で、純粋なオピエートに基づく組成物と比較して、乱
用傾向、耐性、便秘及び呼吸困難などの副作用も少な
く、経口投与した場合、持続時間の長い鎮痛を与える。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】米国特許３，６５２，５８９は、一種の
鎮痛薬である、シクロアルキル環に塩基性アミン基を持
つシクロアルカノール−置換フェノールエステルを開示
している。通常トラマドールとして周知の化合物、（１
ＲＳ，２ＲＳ）ｔｒａｎｓ−２−［（ジメチルアミノ）
−メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキ
サノールが特にその中に開示されている。トラマドール
の薬理学、毒物学及び臨床的研究に関する一連の文献が
Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ（ＤｒｕｇＲｅｓ），
２８（１），１１４（１９７８）に見られる。Ｄｒｉｅ
ｓｓｅｎ等，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４
１，Ｒ１０４（１９９０）は、トラマドールが完全にオ
ピオイド類似でもなく、非オピオイド類似でもない機構
による鎮痛効果を与えることを開示している。Ａｂｓｔ
ｒａｃｔｓｏｆｔｈｅＶＩｔｈＷｏｒｌｄＣｏ
ｎｇｒｅｓｓｏｎＰａｉｎ，Ａｐｒｉｌ１−６
（１９９０）は、トラマドールヒドロクロリドが、経口
活性純オピオイドアゴニスト鎮痛薬であることを開示し
ている。しかし臨床実験は、トラマドールにオピオイド
アゴニストの典型的副作用の多く、例えば呼吸困難
（Ｗ．Ｖｏｇｅｌ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．
（ＤｒｕｇＲｅｓ．），２８（１），１８３（１９７
８））、便秘（Ｉ．Ａｒｅｎｄ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆ
ｏｒｓｃｈ．（ＤｒｕｇＲｅｓ．），２８（１），１
９９（１９７８））、耐性（Ｌ．Ｆｌｏｈｅ等，Ａｒｚ
ｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（ＤｒｕｇＲｅｓ．），２
８（１）２１３（１９７８））及び乱用傾向（Ｔ．Ｙａ
ｎａｇｉｔａ，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（Ｄｒ
ｕｇＲｅｓ．），２８（１），１５８（１９７８））
がないことを示している。しかし急速静脈注射により５
０ｍｇの投薬量で与えるとトラマドールは、顔面潮紅及
び発汗を含むトラマドールに独特のある種の副作用を生
ずる。トラマドール使用の別の欠点は、それが即時作用
型薬剤であり、鎮痛を維持するために２４時間かけて何
回も摂取しなければならないことである。これらの副作
用にもかかわらず、トラマドールは、非−オピオイド及
びオピオイド活性と組み合わせることにより非常に独特
な薬剤となる。現在トラマドールは、ドイツのＧｒｕｎ
ｅｎｔｈａｌＧＭＢＨにより鎮痛薬として販売されて
いる。

【０００２】オピオイドは長年、激痛の治療のための鎮
痛薬として用いられてきた。しかしこれらは望ましくな
い副作用を生じ、その結果、繰り返し、又は高投薬量で
与えることができない。副作用の問題は、文献に十分実
証されている。Ｊａｆｆｅ，Ｊ．による“Ｇｏｏｄｍａ
ｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ”，８版；Ｇｉｌｍａｎ等；Ｐｅｒａｇａ
ｍｏｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９０；２
２章，５２２−５７３頁を参照せよ。そこに、モルヒネ
及びその同種物質、例えばコデイン、ヒドロコドン及び
オキシコドンが、呼吸困難、便秘、耐性及び乱用傾向な
どの副作用を示すオピオイドアゴニスト鎮痛薬であるこ
とが開示されている。

【０００３】他のオピエート化合物の探索及びオピエー
ト化合物の代謝を定義する探求において、オピオイドの
誘導体が製造、試験され、誘導体の薬理学的活性が評価
された。Ｆｌｉｃｋ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃ
ｈ．，２８，１０７（１９７８）は、鎮痛を示す唯一の
脱メチルトラマドールは、Ｏ−脱メチルトラマドールで
あることを開示しており、Ｏ−脱メチルトラマドールが
鎮痛薬としてトラマドールより有効であることも開示し
ている。Ｂ．Ｋｌｅｎｔｅｙ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏ
ｒｓｃｈ．，７，５９４（１９５７）は、ジヒドロモル
フィノンのＮ−オキシド、モルフィノン及びジヒドロヒ
ドロキシコデイノンが鎮痛効果を示さないことを開示し
ている。文献は、Ｎ−オキシドが抗−咳嗽効果を示し、
腸緊張及び蠕動を投薬量に依存して向上させることを開
示している。しかしこれらは、正常な血圧に影響しな
い。さらに文献は、１０ｍｇ／ｋｇの濃度のコデイン、
及び５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ及
び４０ｍｇ／ｋｇの濃度のジヒドロキシコデイノン−Ｎ
−オキシドによる呼吸困難の持続時間がほとんど同じで
あることを開示している。

【０００４】従って先行技術は、トラマドール材料のＮ
−オキシドについて、あるいはトラマドール材料のＮ−
オキシドが鎮痛効果を示す、又はそれが対応する非−Ｎ
−オキシド、例えばトラマドールより持続時間の長い薬
理学的効果、例えば鎮痛効果を示すことは、開示又は示
唆していない。

【０００５】

【発明の概略】従って本発明は、次式Ｉ

【０００６】

【化２】

【０００７】のトラマドールＮ−オキシド材料、その
エナンチオマー及び組成物、ならびにそれらの利用を目
的とする。トラマドールＮ−オキシド材料及びその組
成物は、痛み、下痢及び咳嗽状態の治療に薬理学的に有
用である。トラマドールＮ−オキシド材料は、純粋な
オピオイド又はオピエートに基づく組成物と比較して、
乱用傾向、耐性、便秘及び呼吸困難などの副作用も少な
い。さらにトラマドールＮ−オキシドは、経口的に投与
した場合に、等鎮痛量のトラマドールより持続時間の長
い鎮痛を示す。ここで定義する長い鎮痛時間は、２時間
以上、好ましくは４から最高少なくとも５時間を意味す
る。

【０００８】特に本発明のトラマドールＮ−オキシド
材料は、（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチ
ルアミノメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−シ
クロヘキサノール−Ｎ−オキシド（“トラマドールＮ
−オキシド”）のＮ−オキシド誘導体又はその混合物で
ある。それには、式ＩＩ及びＩＩＩなどの個々の立体異
性体、ラセミ体を含む立体異性体の混合物も含まれる。

【０００９】

【化３】

【００１０】式Ｉの化合物の製薬上許容できる溶媒和物
及びその多形も含まれる。

【００１１】トラマドールＮ−オキシドは、トラマド
ール（Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌから商業的に入手するか、
又は米国特許３，６５２，５８９に記載の方法により製
造することができ、それをここに参照として挿入する）
を遊離の塩基として、例えばメタノール又はイソプロパ
ノールなどの有機溶媒中、加熱して、及び好ましくは加
熱せずに酸化剤、例えば過酸化水素（３０％）で処理す
ることにより製造することができる。“Ｒｅａｇｅｎｔ
ｓＦｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，
１，４７１，Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ出版
ＷｉｌｅｙＮ．Ｙ．；（１９８７）及びＢ．Ｋｅｌｅ
ｎｔｅｙ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，７，５
９４（１９５７）を参照。加熱すると反応は約１時間を
要するが、加熱しないと反応は約３日かかる。酸化の
後、混合物を例えばＰｔＯ₂又は好ましくはＰｔ／Ｃな
どの試薬で約１日処理して過剰の過酸化水素を破壊す
る。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を例えば
メチレンクロリド／酢酸エチルなどの有機溶媒から再結
晶する。Ｎ−オキシドのエナンチオマー（式ＩＩ，ＩＩ
Ｉ）は、それぞれ別のエナンチオマーを同様に過酸化水
素酸化することにより製造する。

【００１２】トラマドールＮ−オキシド材料は、単独
で、又はアセトアミノフェン、コデイン、オキシコド
ン、ヒドロコドン及びイブプロフェンなどを含む鎮痛薬
などの他の活性成分と組み合わせて使用することができ
る。このトラマドールＮ−オキシド材料と他の活性成
分との比率は、組成物中の特定の成分に依存して変わ
る。

【００１３】トラマドールＮ−オキシド材料をそれの
みで、又は１種類かそれ以上の活性成分と組み合わせて
薬剤キャリヤーとの均質混合物として含む薬剤組成物
は、従来の薬剤配合法により調製することができる。キ
ャリヤーは、例えば静脈内、経口的又は非経口的などの
投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとる
ことができる。組成物は又、エーロゾルを用いて投与す
ることもできる。経口投薬の形態で組成物を調製する場
合、通常の薬剤媒体のいずれも使用することができる。
例えば（懸濁液、エリキサー及び溶液などの）経口的液
体調剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、風味
料、防腐剤、着色料などを使用することができる。（例
えば粉末、カプセル及び錠剤などの）経口的固体調剤の
場合、澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、
崩壊剤などのキャリヤーを使用することができる。投与
し易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投薬
単位形態であり、その場合明らかに固体薬剤キャリヤー
が用いられる。必要なら標準的方法で錠剤を糖−被覆又
は腸−被覆することができる。非経口的投薬の場合、キ
ャリヤーは通常無菌水を含むが、例えば溶解性を助ける
ため、又は防腐の目的で他の成分を含むこともできる。
注射用懸濁液を調製することもでき、その場合適した液
体キャリヤー、懸濁剤などを用いることができる。一般
に薬剤組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、
茶さじ一杯など、約０．１−約２５．０ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは約０．３−約１２．５ｍｇ／ｋｇの活性成分の
投薬単位の形態である。

【００１４】以下の実験的実施例は、本発明をより詳細
に記載したものであり、例示を目的とし、本発明を制限
するものではない。

【００１５】

【実施例】

実施例１：トラマドールＮ−オキシド：トラマドール
Ｎ−オキシドを後文に示す要領で製造した。トラマド
ールヒドロクロリド（０．５モル）を塩基性化して水中
で（ｐＨ＞９）その遊離の塩に変換し、エーテルで抽出
した。エーテルを蒸発させ、トラマドールの水和物の結
晶を得た。その後固体を高真空下で加熱し、できるだけ
多量の水を除去し、１３１．５ｇの物質を得た。物質を
メタノール（５００ｍＬ）中に溶解し、６５ｇの３０％
Ｈ₂Ｏ₂を加えた。溶液を３時間撹拌し、その後さらに６
５ｇの３０％Ｈ₂Ｏ₂を加えた。その後反応混合物を室温
で２．５日撹拌した。その後反応混合物に、炭素に担持
した約１０ｍｇのＰｔＯ₂（除去の容易さからＰｔ／Ｃ
の利用が示唆されている）を加えると、非常に穏やかな
発泡が起こった。さらに１０ｍｇのＰｔＯ₂を加え、反
応混合物を終夜撹拌し、濾過助剤を通して濾過した。４
０℃以下の温度に加熱しながら濾液を真空下で濃縮し
た。残留物をメチレンクロリド中に取り上げた。メチレ
ンクロリド溶液は、コロイド白金をいくらか含んでいた
ので、溶液を酢酸エチルで１Ｌに希釈し、ナイロンフィ
ルター膜（孔径０．４５μ）を通して濾過し、無色透明
の濾液を得た。濾液を６００ｍＬに濃縮し、酢酸エチル
を連続的に加えて体積を８００ｍＬに保ちながら、蒸気
温度が７４℃になるまで溶液を加熱した。その後溶液を
室温に冷却した。固体を濾過によって集め、酢酸エチル
で洗浄し、真空中で乾燥し、１２６．６ｇのトラマドー
ルＮ−オキシド（融点１５９．５−１６０℃）を得
た。

【００１６】Ｃ₁₆Ｈ₂₅ＮＯ₃理論値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，９．２
７；Ｎ，５．０１計算値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，９．２２；Ｎ，４．９９実施例２：鎮痛活性本発明の組成物に伴う鎮痛効果の決定に、雄のＣＤ１マ
ウス（体重１８−２４ｇ）を用いた。マウスはすべてト
ラマドールヒドロクロリド又はトラマドールＮ−オキシ
ドを経口的に投薬した（基本として算出）。

【００１７】種類の異なる鎮痛薬の鎮痛活性の検出及び
比較に用い、人における効力と高い相関性のある方法
は、マウスにおけるアセチルコリン−誘導腹収縮の阻害
である（Ｈ．Ｃｏｌｌｉｅｒ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，３２，２９５（１９６８））。

【００１８】種々の投薬量のトラマドールヒドロクロリ
ド又はトラマドールＮ−オキシドを差し込んだマウス
に、攻撃量のアセチルコリンブロミドを腹腔内注射し
た。アセチルコリンは、蒸留水に完全に溶解した。腹収
縮投薬量は５．５ｍｇ／ｋｇであり、０．２０ｍｌ／２
０ｇの速度で注射した。記録のために“腹収縮”を、背
中が弓なりになり、手足が伸びた腹筋の収縮と定義す
る。マウスは、トラマドールヒドロクロリド又はトラマ
ドールＮ−オキシドの経口投与の３０分後にアセチル
コリン投薬を受けた直後に始まる腹収縮応答があるかな
いかを１０分間観察した。各マウスは、１回のみ使用し
た。

【００１９】腹収縮応答の阻害のパーセント（鎮痛のパ
ーセントと同等）は、各投薬量につき以下により算出し
た：

【００２０】

【数１】％鎮痛＝１００−［（応答したマウスの数）／
（１グループ当たりの数ｘ１００）｛１｝時間経過の評価研究の場合、最初に各化合物の等鎮痛投
薬量を、等レベル（９０％）の鎮痛を与える各化合物の
投薬量（ＥＤ９０投薬量）に基づいて選んだ。トラマド
ールヒドロクロリドのＥＤ９０投薬量は、経口投薬で１
２ｍｇ／ｋｇ（図１を参照）であり、トラマドールＮ
−オキシドのＥＤ９０投薬量は、経口投薬で４０ｍｇ／
ｋｇ（図１を参照）であると算出された。上記のアセチ
ルコリンの攻撃以前の種々の時間に、両化合物の各ＥＤ
９０投薬量を別々のグループのマウスに注射した。別々
のグループのマウスに、アセチルコリンの攻撃の１５，
３０，６０，１２０，１８０，２４０又は３００分前
に、トラマドール又はトラマドールＮ−オキシドを投
与した。鎮痛のパーセントを、式｛１｝に従うアセチル
コリン−誘導腹収縮応答の阻害のパーセントとして決定
した。トラマドールの鎮痛効果の持続時間（パーセント
鎮痛が５０％以下に落ちる時間として決定）は、６０−
１２０分であるが（図２を参照）、トラマドールＮ−
オキシドの鎮痛効果の持続時間は、２４０−３００分で
あった。等鎮痛投薬量におけるトラマドールよりトラマ
ドールＮ−オキシドの鎮痛作用の持続時間が長いこと
は、同等の持続時間を得るためにトラマドールの投薬量
を増加させる必要があるがそのためにトラマドールの必
要量が治療上適切な投薬量より多くなることを示し、同
様に副作用が許容できない程増加し、従ってトラマドー
ルの安全率が減少することを示す。

【００２１】本発明の主たる特徴及び態様は、以下の通
りである。

【００２２】１．式Ｉの化合物。

【００２３】

【化４】

【００２４】２．式ＩＩを有する、第１項に記載の化合
物のエナンチオマー。

【００２５】

【化５】

【００２６】３．式ＩＩＩを有する、第１項に記載の化
合物のエナンチオマー。

【００２７】

【化６】

【００２８】４．治療上有効量の第１項に記載の化合
物、及び製薬上許容できるキャリヤーを含む薬剤組成
物。

【００２９】５．哺乳類の薬理学的状況の治療法におい
て、状況の治療に有効な量の第１項に記載の化合物の哺
乳類への投与を含むことを特徴とする方法。

【００３０】６．第５項に記載の方法において、薬理学
的状況が痛みであることを特徴とする方法。

【００３１】７．痛みに苦しむ哺乳類に持続性鎮痛を与
える方法において、痛みの治療に有効な量の第１項に記
載の化合物の哺乳類への投与を含むことを特徴とする方
法。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、マウスにおける腹収縮試験により確認
した、トラマドール及びトラマドールＮ−オキシドの
投薬量に対する、得られた鎮痛の％を示すグラフであ
る。

【図２】図２は、マウスにおける腹収縮試験により確認
した、等鎮痛投薬量におけるトラマドールヒドロクロリ
ドによる鎮痛に対するトラマドールＮ−オキシドによ
る鎮痛の％の時間経過を示す棒グラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フランク・ジエイ・ビラニアメリカ合衆国ペンシルベニア州18944パークシー・パインウツドレイン２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式Ｉの化合物。【化１】