NO178105B - Tramadol-N-oksydmateriale, enantiomerer og preparater derav - Google Patents
Tramadol-N-oksydmateriale, enantiomerer og preparater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO178105B NO178105B NO923530A NO923530A NO178105B NO 178105 B NO178105 B NO 178105B NO 923530 A NO923530 A NO 923530A NO 923530 A NO923530 A NO 923530A NO 178105 B NO178105 B NO 178105B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tramadol
- oxide
- oxide material
- preparations
- enantiomers
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- HBXKSXMNNGHBEA-ZBFHGGJFSA-N 1-[(1r,2r)-2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine oxide Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)C[N+](C)(C)[O-])=C1 HBXKSXMNNGHBEA-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title abstract description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 title abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 abstract description 25
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 abstract description 25
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 abstract description 25
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000294 tussive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 7
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OPEYVVLXBYHKDO-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OPEYVVLXBYHKDO-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M acetylcholine bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 dihydroxycodeinone N-oxide Chemical compound 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N morphinone Chemical compound O([C@H]1C(C=C[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører tramadol-N-oksydmateriale, enantiomerer og preparater derav.
US patent 3.652.589 beskriver en klasse av analgetiske cykloalkanolsubstituerte fenolestere som har en basisk amingruppe i cykloalkylringen. Forbindelsen (IRS, 2RS)-2-[(dimetylamino )-metyl]-l-(3-metoksyfenyl)cykloheksanol, vanligvis kjent som tramadol, er spesielt angitt deri. En serie artikler angående farmakologien og toksikologien til og kliniske studier av tramadol finnes i Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 26(1), 114 (1978). Driessen et al., Aren. Pharmacol. 341, R104 (1990) angir at tramadol produserer sin analgetiske effekt gjennom en mekaniske som hverken er fullt ut opioidlignende eller ikke-opioidlignende. Abstracts of the VIth World Congress on Pain, April 1-6 (1990) angir at tramadolhydroklorid er et oralt aktivt, rent opioidagonist-analgetikum. Klinisk erfaring viser imidlertid at tramadol mangler mange av de typiske bivirkningene til opioidago-nister, for eksempel åndedrettsnedsettelse (W. Vogel et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 28(1), 183, (1978)), forstoppelse (I. Arend et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 199, (1978), toleranse (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 213 (1978)), og misbrukstil-bøyelighet (T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 158 (1978)). Når det gis ved en dose på 50 mg ved hurtig I.V.-injeksjon kan tramadol imidlertid gi visse bivirkninger som er unike for tramadol innbefattende varmetokter og svetting. En annen ulempe ved bruken av tramadol er at det er et umiddelbart virkende legemiddel og således må tas en rekke ganger over en 24 timers periode for å opprettholde analgesi. Til tross for disse ulempene gjør tramadols kombinasjon av ikke-opioid og opioid aktivitet tramadol til et meget unikt legemiddel. Tramadol blir for tiden markedsført av Grunenthal GmbH i Tyskland som et analgetikum.
Opioider har i mange år vært benyttet som analgetiske midler for å behandle sterk smerte. De gir imidlertid uønskede bivirknigner og kan som et resultat av dette ikke gis gjentatte ganger eller ved høye doser. Bivirkningsproblemene er godt dokumentert i litteraturen, kfr. J. Jaffe i Goodman and Gilmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8. utg.; Gilman et al; Peragamon Press, New York, 1990; kapittel 22, sidene 522-573 hvor det angis at morfin og forbindelser av samme type, for eksempel kodein, hydrokodon og oksykodon, er opioid-agonistanalgetika som utviser bivirkninger slik som åndedrettsnedsettelse, forstoppelse, toleranse og misbruks-tilbøyelighet.
I forskningen etter andre opiatforbindelser og i søkingen etter å definere metabolismen for opiatforbindelser har det blitt fremstilt derivater av opioider og disse har blitt undersøkt for å bestemme derivatenes farmakologiske aktivitet. Flick et al., Arzneim. Forsch., 28, 107 (1978) angir at den eneste desmetyltramadolforbindelsen som utviser analgesi er O-desmetyltramadol og referansen angir også at 0-desmetyltramadol er mer analgetisk effektiv enn tramadol. B. Klentey et al., Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957) angir at N-oksydene av dihydromorfinon, morfinon og dihydrohydroksy-kodeinon ikke utviser noen analgetisk effekt. Referansen angir dog at N-oksydene utviser anti-hosteeffekter og bevirker en doseavhengig økning i intestinal tonisitet og peristaltikk, men de påvirker ikke det normale blodtrykket. Videre angir referansen at varigheten av åndedrettsnedsettelse bevirket av kodein ved en konsentrasjon på 10 mg/kg og av dihydroksykodeinon-N-oksyd ved konsentrasjoner på 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg og 40 mg/kg er nesten den samme.
I den tidligere teknikk er det derfor hverken angitt eller foreslått et N-oksyd av et tramadolmateriale eller at N-oksydet av et tramadolmateriale vil vise en analgetisk effekt eller vil vise en farmakologisk effekt som har en lenger varighet, for eksempel av analgesi, enn dets tilsvarende ikke-N-oksyd, for eksempel tramadol.
Foreliggende oppfinnelse er følgelig rettet mot en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er et tramadol-N-oksydmateriale som har formelen:
Oppfinnelsen omfatter også enantiomerer av dette tramadol-N-oksydmaterialet og disse enantiomerene er kjennetegnet ved de nedenfor angitte formler II og III.
Tramadol-N-oksydmaterialet og preparater derav er farmakologisk nyttige for behandling av smerte, diaré og tilstander med hosting. Tramadol-N-oksydmaterialet gir også mindre bivirkninger sammenlignet med et rent opioid eller opiatbaserte preparater, slik som misbrukstilbøyelighet, toleranse, forstoppelse og åndedrettsnedsettelse. Videre utviser tramadol-N-oksyd ved oral administrasjon analgesi over en lengre varighet enn en lik analgetisk mengde av tramadol. Som definert i foreliggende sammenheng betyr lenger varighet en varighet i mer enn 2 timer og fortrinnsvis i 4 til opptil minst 5 timer.
Foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås under henvisning til følgende figurer hvor: Fig 1 er en grafisk fremstilling som viser prosent bevirket analgesi mot dose av tramadol og tramadol-N-oksyd konstatert ved abdominalkonstriksjonstesten i mus; og Fig 2 er et stolpediagram som viser tidsforløp for prosent analgesi bevirket av tramadol-N-oksyd mot tramadolhydroklorid ved like analgetiske doser, konstatert ved abdominalkonstriksjonstesten i mus. Tramadol-N-oksydmaterialet ifølge foreliggende oppfinnelse er mer spesielt enten av N-oksydderivatet av (IR, 2R eller IS, 2S)-2-(dimetylaminometyl)-l-(3-metoksyfenyl)-cykloheksanol-N-oksyd ("tramadol-N-oksyd") eller blandinger derav. Det innbefatter også de individuelle stereoisomerene, slik som de med formlene:
og blandinger av stereoisomerer, inkludert racemater. Farmasøytisk akseptable solvater og polymorfe materialer av forbindelsen av formel I er også inkludert.
Tramadol-N-oksyd fremstilles ved behandling av tramadol (kommersielt tilgjengelig fra Grunenthal eller kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US patent 3.652.589) som en fri base med et oksydasjonsmiddel slik som hydrogenperoksyd (30 #), i et organisk oppløsningsmiddel slik som metanol eller isopropanol, med og fortrinnsvis uten oppvarming, kfr. "Reagents For Organic Synthesis", 1, 471, Fieser & Fieser eds., Wiley N.Y; (1987), B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957). Med oppvarming tar reak-sjonen ca 1 time, mens den uten oppvarming tar ca. 3 dager. Etter oksydasjonen blir blandingen behandlet med et middel for å ødelegge overskuddet av hydrogenperoksyd slik som PtOg eller fortrinnsvis Pt/C, i ca 1 dag. Blandingen filtreres, fulgt av inndampning av filtratet og deretter omkrystalli-seres resten fra en organisk oppløsningsmiddelblanding, for eksempel metylenklorid/etylacetat. Enantiomere N-oksyder (formler II, III) fremstilles ved en lignende hydrogenper-oksydoksydasjon av hver individuelle enantiomer. Tramadol-N-oksydmaterialet kan benyttes alene eller kan kombineres med andre aktive bestanddeler slik som analgetiske midler inkludert acetaminofen, kodein, oksykodon, hydrokodon og ibuprofen. Forholdet for tramadol-N-oksydmaterialet og den andre aktive bestanddelen vil variere avhengig av de spesielle komponentene i preparatet.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter tramadol-N-oksydmaterialet alene eller i kombinasjon med en eller flere andre aktive bestanddeler i en intim blanding med en farmasøytisk bærer. Disse preparatene kan fremstilles i overensstemmelse med konvensjonelle farmasøytiske sammen-blandingsteknikker. Bæreren kan ha en rekke forskjellige former avhengig av formen på preparatet som ønskes for administrasjon, slik som intravenøs, oral eller parenteral. Preparatet kan også administreres ved hjelp av en aerozol. Ved fremstilling av preparatene i oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes. I tilfelle for orale, flytende preparater (slik som suspensjoner, eleksirer og oppløsning), kan for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preservativer og fargestoffer og lignende benyttes. I tilfelle for orale, faste preparater (slik som for eksempel pulvere, kapsler og tabletter) kan bærere slik som stivelser, sukkere, for-tynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende benyttes.
På grunn av deres lette administrasjon representerer
tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doserings-enhetformen, og i dette tilfellet anvendes åpenbart faste farmasøytiske bærere. Tabletter kan om ønsket sukkerbelegges eller enterisk belegges ved hjelp av standardteknikker. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, skjønt andre bestanddeler, for eksempel for å hjelpe oppløselighet eller for preserveringsformål, kan inkluderes. Injiserbare suspensjoner kan også tilberedes og i dette tilfelle kan passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende anvendes. De farmasøytiske preparatene vil vanligvis være iform av en doseringsenhet, for eksempel tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull og lignende, fra ca 0,1 til ca 25,0 mg/kg, og fortrinnsvis fra ca 0,3 til ca 12,5 mg/kg av de aktive bestanddelene.
Følgende eksempler beskriver oppfinnelsen mer detaljert.
EKSEMPEL 1: Tramadol- N- oksyd
Tramadol-N-oksyd ble fremstilt som angitt i det nedenstående. Tramadolhydroklorid (0,5 mol) ble omdannet til dets frie base i vann gjort basisk (pH >9) og deretter ekstrahert med eter. Eteren ble inndampet hvilket ga det krystallinske hydratet av tramadol. Det faste stoffet ble deretter oppvarmet under et høyt vakuum for å fjerne så mye vann som mulig og dette ga 131,5 g materiale. Materialet ble oppløst i metanol (500 ml) og 65 g 30 % H2O2ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 3 timer og deretter ble ytterligere 65 g av 30 % H2O2tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 dager ved romtemperatur. Omkring 10 mg Pt02(bruk av Pt/C foreslås fordi det er lett å fjerne) på karbon ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen og en meget lett skumdannelse fant sted. Ytterligere 10 mg Pt02ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter filtrert gjennom filterhjelpemiddel. Filtratet ble konsentrert under vakuum mens det ble oppvarmet til en temperatur <40°C. Resten ble opptatt i metylenklorid. Siden metylenkloridoppløsningen inneholdt noe kolloidalt platina ble oppløsningen fortynnet med etylacetat til 1 1 og filtrert gjennom en nylonf iltermembran (0,45 yt porestørrelse) og dette ga et klart, fargeløst filtrat. Filtratet ble konsentrert til 600 ml og deretter ble etylacetat tilsatt kontinuerlig for å opprettholde et volum på 800 ml mens oppløsningen ble oppvarmet inntil en damptemperatur på 740 C ble nådd. Oppløsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket i vakuum og dette ga 126,6 g av tramadol-N-oksydet (smp 159,5-160"C ).
<C>16H25N03teoretisk: C, 68,78; H, 9,27 N, 5,01
funnet: C, 68,65; H, 9,22; N, 4,99
TTKPrøM PEL 2: Analgetisk aktivitet
CDl-hanmus (med en vekt i området 18-24 g) ble benyttet for å bestemme de analgetiske effektene forbundet med foreliggende preparater. Musene ble alle dosert oralt med tramadolhydroklorid eller tramadol-N-oksyd (beregnet som basen).
Metoden benyttet for å detektere og sammenligne den analgetiske aktiviteten til de forskjellige klasser av analgetiske legemidler for hvilke det er en god korrelasjon med virkningen hos mennesket, er hindringen av acetylkolinindu-sert abdominalkonstriksjon i mus (H. Collier et al., Br. J. Pharmacol., 32, 295 (1968)).
Mus intubert med forskjellige doser av tramadolhydroklorid eller tramadol-N-oksyd ble injisert intraperetonealt med en dose av acetylkolinbromid. Acetylkolinet ble fullstendig oppløst i destillert vann; abdominalkonstriksjonsdosen var 5,5 mg/kg og ble injisert ved en hastighet på 0,20 ml/20 g. For bedømmelsesformål er en "abdominalkonstriksjon" definert som en kontraksjon av abdominalmuskulaturen ledsaget av krumming av ryggen og utstrekning av lemmene. Musene ble observert i 10 minutter for tilstedeværelse eller fravær av abdominalkonstriksjonsresponsen med begynnelse umiddelbart etter mottak av acetylkolindosen, som var 30 minutter etter mottak av den orale administrasjon av tramadolhydroklorid eller tramadol-N-oksyd. Ever mus ble benyttet kun en gang.
Den prosentvise inhibering av abdominalkonstriksjonsresponsen (satt lik prosent av analgesi) ble beregnet for hver dose som følger: # analgesi = 100 - [(antall respondere)/(antall pr gruppe x 100). {1).
For tid-forløp-bedømmelsesstudiene ble det først valgt en ekvi-analgetisk dose av hver forbindelse basert på dosen av hver forbindelse som produserte et likt nivå (90 % >) av analgesi (ED90-dosen). ED90-dosen av tramadolhydroklorid ble beregnet til å være 12 mg/kg p.o. (se fig 1) og ED90-dosen for tramadol-N-oksyd ble beregnet til å være 40 mg/kg p.o.
(se fig 1). De respektive ED90-doser for begge forbindelser ble deretter injisert i separate grupper av mus ved forskjellige tidspunkter før administrasjonen av acetylkolin som beskrevet ovenfor. Separate grupper av mus mottok enten tramadol eller tramadol-N-oksyd ved 15, 30, 60, 120, 180, 240 eller 300 minutter før acetylkolinadministrasjonen. Den prosentvise analgesi ble bestemt som den prosentvise inhibering av den acetylkolininduserte abdominalkonstriksjonsresponsen ifølge ligning <1). Varigheten av analgetisk effekt (bestemt som tidsperioden til den prosentvise analgesi falt under 50 %) for tramadol var mellom 60 og 120 minutter (se fig 2), mens varigheten for analgetisk effekt for tramadol-N-oksyd var mellom 240 og 300 minutter. Den lengre varigheten av analgetisk virkning for tramadol-N-oksyd ved analgetiske doser lik de for tramadol viser også at for doser av lik varighet, hvilket krever heving av tramadoldosen, så ville det nødvendige tramadolnivået være større enn den terapeutisk passende dosen og ville således sannsynligvis representere en uakseptabel økning i bivirkningene og dermed sekning av sikkerhetsmarginen for tramadol.
Claims (4)
1.
Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
2.
Enantiomer av forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen:
3.
Enantiomer av forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen:
4 .
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter forbindelsen ifølge krav 1 i en terapeutisk effektiv mengde og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/759,259 US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923530D0 NO923530D0 (no) | 1992-09-11 |
| NO923530L NO923530L (no) | 1993-03-15 |
| NO178105B true NO178105B (no) | 1995-10-16 |
| NO178105C NO178105C (no) | 1996-01-24 |
Family
ID=25054992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923530A NO178105C (no) | 1991-09-13 | 1992-09-11 | Tramadol-N-oksydmateriale, enantiomerer og preparater derav |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223541A (no) |
| EP (1) | EP0532348B1 (no) |
| JP (1) | JP3115119B2 (no) |
| KR (1) | KR100241859B1 (no) |
| CN (1) | CN1032533C (no) |
| AT (1) | ATE132852T1 (no) |
| AU (1) | AU651000B2 (no) |
| CA (1) | CA2078028C (no) |
| DE (1) | DE69207526T2 (no) |
| DK (1) | DK0532348T3 (no) |
| ES (1) | ES2086079T3 (no) |
| FI (1) | FI111717B (no) |
| GR (1) | GR3019345T3 (no) |
| HU (1) | HU214321B (no) |
| IL (1) | IL103154A (no) |
| MX (1) | MX9205219A (no) |
| MY (1) | MY121910A (no) |
| NO (1) | NO178105C (no) |
| NZ (1) | NZ244309A (no) |
| SG (1) | SG63550A1 (no) |
| TW (1) | TW221968B (no) |
| ZA (1) | ZA926968B (no) |
| ZW (1) | ZW14592A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU219332B (hu) | 1991-09-06 | 2001-03-28 | Mcneilab Inc | Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US6017963A (en) | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
| WO1999003820A1 (en) | 1997-07-15 | 1999-01-28 | Russinsky Limited | Tramadol, salts thereof and process for their preparation |
| US6156342A (en) * | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| ATE526950T1 (de) | 1999-10-29 | 2011-10-15 | Euro Celtique Sa | Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung |
| DE10000312A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
| EP2283829A1 (en) | 2000-10-30 | 2011-02-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| CN1289071C (zh) | 2001-03-16 | 2006-12-13 | Dmi生物科学公司 | 曲马朵物质在制备用于延缓男性射精的药物中的用途 |
| UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| US6649783B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| WO2003048113A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US9092841B2 (en) | 2004-06-09 | 2015-07-28 | Cognex Technology And Investment Llc | Method and apparatus for visual detection and inspection of objects |
| US7940687B2 (en) | 2005-11-16 | 2011-05-10 | Qualcomm Incorporated | Efficient partitioning of control and data fields |
| DK2114147T3 (da) | 2007-02-12 | 2012-06-25 | Dmi Biosciences Inc | Reduktion af bivirkninger af tramadol |
| NZ579169A (en) * | 2007-02-12 | 2012-05-25 | Dmi Biosciences Inc | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction using tramadol and a phosphodiesterase (pde) inhibitor |
| KR20100040881A (ko) * | 2007-06-26 | 2010-04-21 | 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 | 전구약물로서 벤라팍신 및 ｏ－데스메틸벤라팍신의 ｎ－옥사이드 |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| US10475492B1 (en) | 2018-07-27 | 2019-11-12 | Macronix International Co., Ltd. | Circuit and method for read latency control |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| US4017637A (en) * | 1973-03-26 | 1977-04-12 | American Home Products Corporation | Benzylamine analgesics |
| DE3515349A1 (de) * | 1985-04-27 | 1986-10-30 | Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8012 Ottobrunn | Elektrischer geber zur messung mechanischer groessen |
-
1991
- 1991-09-13 US US07/759,259 patent/US5223541A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-11 EP EP92308298A patent/EP0532348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 AU AU23557/92A patent/AU651000B2/en not_active Expired
- 1992-09-11 NZ NZ244309A patent/NZ244309A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 HU HU9202918A patent/HU214321B/hu unknown
- 1992-09-11 CA CA002078028A patent/CA2078028C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 AT AT92308298T patent/ATE132852T1/de active
- 1992-09-11 DK DK92308298.6T patent/DK0532348T3/da active
- 1992-09-11 DE DE69207526T patent/DE69207526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 SG SG1996001523A patent/SG63550A1/en unknown
- 1992-09-11 ES ES92308298T patent/ES2086079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 ZA ZA926968A patent/ZA926968B/xx unknown
- 1992-09-11 MX MX9205219A patent/MX9205219A/es unknown
- 1992-09-11 CN CN92111582A patent/CN1032533C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 NO NO923530A patent/NO178105C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 FI FI924084A patent/FI111717B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-12 MY MYPI92001635A patent/MY121910A/en unknown
- 1992-09-13 IL IL10315492A patent/IL103154A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 KR KR1019920016819A patent/KR100241859B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 JP JP04269183A patent/JP3115119B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 ZW ZW14592A patent/ZW14592A1/xx unknown
- 1992-11-10 TW TW081108968A patent/TW221968B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-19 GR GR960400740T patent/GR3019345T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5223541A (en) | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use | |
| CA2077637C (en) | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use | |
| RU2121346C1 (ru) | Композиция, включающая вещество трамадол и ацетаминофен, и способ лечения с ее использованием | |
| US2997422A (en) | Monoamine oxidase inhibition | |
| SI9720038A (sl) | Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave | |
| US3843788A (en) | Anti-peptic ulcer substance from corydalis tubers | |
| KR940009791B1 (ko) | 퀴누클리딘 유도체의 제조방법 | |
| US3542927A (en) | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles | |
| TW534813B (en) | Treating agent for diseases due to infection with helicobacter | |
| CN1035765C (zh) | 六氢化-8-羟基-2，6-亚甲基-2h-喹嗪-3(4h)-酯的制备方法 | |
| US3520892A (en) | 6-deoxy-7,8-dihydromorphine derivatives | |
| JP3949197B2 (ja) | Ｍｒｓａ感染防御剤 | |
| Schanker | METABOLIC FATE OF LEVO-3-HYDROXY N-ALLYLMORPHINAN (LEVALLORPHAN) | |
| Edwards | Akuamma Alkaloids | |
| NZ244507A (en) | Pharmaceutical compositions of a tramadol material and acetaminophen | |
| HK40077775A (en) | 5-ht2a agonists for use in treatment of depression | |
| DE3137084A1 (de) | Benzanilid-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| NO142440B (no) | Analogifremgangsmaater til fremstilling av nye antiarytmisk virksomme primaere aminoacylanilider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |