JPH06128148A

JPH06128148A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH06128148A
Application number: JP13791392A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Yanagawa; 弘美柳川; Chie Kajiwara; 智恵梶原
Original assignee: DOTSUTO KK
Current assignee: DOTSUTO KK
Priority date: 1992-04-30
Filing date: 1992-04-30
Publication date: 1994-05-10

Abstract

(57)【要約】【目的】生理活性物質の皮膚吸収性にすぐれるととも
に、安価に製造できる皮膚外用剤を提供する。【構成】（ｉ）生理活性物質、（ii）室温において液
状を示す難揮発性の脂肪族ジカルボン酸ジエステル、
（iii）油性物質、（iv）界面活性剤を必須成分として
含有することを特徴とする皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、それに含まれる生理活
性物質の皮膚吸収性にすぐれた皮膚外用剤に関するもの
である。

【０００２】

【従来技術及びその問題点】従来、皮膚外用剤の基剤と
しては、脂肪酸エステルや脂肪酸トリグリセライド（油
脂）に界面活性剤を混合したものが多く使用されてい
る。また、特公平２−４４８１５号公報には、α−モノ
メチル分岐イソステアリルグリセリルエーテル３ｇに、
ワセリン２５ｇ、イソプロピルミリステート５ｇ及び精
製水６６ｇを混合したものが記載されている。ところ
で、皮膚外用剤においては、その基剤の成分組成によっ
て、それに含まれている生理活性物質の皮膚吸収性は大
きく異なる。前記した特公平２−４４８１５号公報に示
された基剤は、その成分として、α−モノメチル分岐イ
ソステアリルグリセリルエーテルを用いることにより、
生理活性物質の皮膚吸収性を高めるものである。しかし
ながら、このα−モノメチル分岐イソステアリルグリセ
リルエーテルは、その製造コストが高い上に、常温で固
体であるために、混合溶解性に劣るという難点がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、それに含ま
れる生理活性物質の皮膚吸収性にすぐれるとともに、安
価に製造できる皮膚外用剤を提供することをその課題と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、意外にも、プラスチ
ック分野において低温用可塑剤として使用されている常
温で液状を示す難揮発性の脂肪族ジカルボン酸ジエステ
ルを用いることにより、生理活性物質の皮膚吸収性（皮
膚透過性）にすぐれた外用剤を安価に製造し得ることを
見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明によ
れば、（ｉ）生理活性物質、（ii）室温において液状を
示す難揮発性の脂肪族ジカルボン酸ジエステル、（ii
i）油性物質、（iv）界面活性剤を必須成分として含有
することを特徴とする皮膚外用剤が提供される。

【０００５】本発明において、皮膚外用剤成分として用
いる脂肪族ジカルボン酸ジエステルは、室温（３０℃）
で液状を示す難揮発性のものであればよく、一般的に
は、その沸点が１８０℃以上のものが用いられる。この
ような脂肪族ジカルボン酸ジエステルは、次の一般式で
表わされる。Ｒ¹ＯＯＣ−（ＣＨ₂)ｎ−ＣＯＯＲ² （１）前記式中、Ｒ¹及びＲ²は脂肪族基を示し、ｎは２〜１０
の整数を示す。脂肪族基には、アルキル基及びアルケニ
ル基が包含され、その炭素数は１以上、通常、１〜１２
である。前記脂肪族ジカルボン酸ジエステルの具体例と
しては、コハク酸ジエチル、コハク酸ジイソプロピル、
アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジ
ピン酸ジイソオクチル、アジピン酸ジオクチル、アジピ
ン酸ジデシル、アジピン酸デシルイソオクチル、アゼラ
イン酸ジエチル、アゼライン酸ジイソプロピル、アゼラ
イン酸ジイソオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン
酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジ
オクチル等が挙げられる。

【０００６】本発明において用いる油性物質は、常温で
液状又は固体状を示す物質であり、脂肪酸エステル、高
級脂肪酸トリグリセライド、高級脂肪族アルコール、高
級脂肪酸、ワセリン、ラノリン、流動パラフィン、スク
ワラン、ミツロウ及びそれらの混合物が包含される。

【０００７】脂肪酸エステルとしては、常温において液
状ないし固体状のものが用いられる。この脂肪酸エステ
ルは、一般に、炭素数４〜２２、好ましくは炭素数８〜
１８の程度の飽和または不飽和の直鎖又は分岐状脂肪酸
のＣ₂〜Ｃ₁₈程度の低級および高級アルコールエステル
であることができる。脂肪酸成分としては、酪酸、オク
タン酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸等
を例示することができる。アルコール成分としてはエタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ヘキサノール、デカノール、ミリスチルアルコー
ル、ドデカノール、セチルアルコール、ヘキサデシルア
ルコール等を例示することができる。好適な脂肪酸エス
テルとしては、例えば、イソプロピルミリステート、イ
ソプロピルラウレート、イソプロピルカプリレート、イ
ソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、ヘキシ
ルラウレート、ミリスチルミリステート、ドデシルオレ
エート、２−オクチルドデシルミリステート、ヘキシル
デシルジメチルオクタノエート、セチルラクテート、ミ
リスチルラクテート、モノカプリル酸プロピレングリコ
ール、モノカプリル酸グリセロール、ジカプリル酸プロ
ピレングリコール等が挙げられる。特に好ましいのはイ
ソプロピルミリステートである。

【０００８】高級脂肪酸トリグリセライドとしては、常
温で液状ないし半固体状のもので、天然由来の動物質及
び植物質のものを各種用いることができる。これらは一
般に油脂と称されるもので工業的に広く入手可能であ
る。多くの種類の植物油、牛脂、肝油、ラノリン、ラー
ド等が挙げられるが、好適には植物油、特にオリーブ、
椿油、大豆油、菜種油、コーン油、ひまし油、サフラワ
ー油等を使用することができる。また、近年アレルギー
及び悪性腫瘍等に対する作用が注目されているエイコサ
ペンタデカノイン酸を豊富に含む脱臭された魚油も使用
できる。

【０００９】高級アルコールとしては、セタノール、ス
テアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ラノリンア
ルコール等が挙げられる。高級脂肪酸としては、オクタ
ン酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミソスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リノレン酸ベヘニル酸等が挙げられる。

【００１０】本発明で用いる界面活性剤としてはＨＬＢ
が４〜１８、好ましくは１０〜１６の従来公知各種のも
のを使用し得るが、好ましくは非イオン系界面活性剤が
用いられる。好ましい非イオン系界面活性剤としては、
ポリオキシエチレングリセリルモノステアリート、ポリ
オキシエチレングリセリルモノオレエート、ポリオキシ
エチレングリセリルモノミリステート、ポリオキシエチ
レングリセリルモノパルミテート等のポリオキシエチレ
ングリセリルモノ高級脂肪酸エステルや、ポリオキシプ
ロピレンモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪
族アルコールエーテル等が挙げられる。

【００１１】本発明の皮膚外用剤においては、必要に応
じ、生理活性物質の皮膚吸収性をさらに促進させるため
に、アルコール化合物を添加することもできる。アルコ
ール化合物としては、エタノール、イソプロパノール、
ｎ−プロパノール、イソブタノール等の低級一価アルコ
ールの他、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、イソプレングリコール等のアルキレングリコール、
ポリエチレン握リコール、ポリプロピレングリコール等
のポリアルキレングリコール、グリセリン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノール
アミン等の多価アルコールが挙げられる。

【００１２】本発明における生理活性物質としては、コ
ルチュステロイド類、非ステロイド類、抗生物質類、殺
菌、防カビ剤、ビタミン類、抗ヒスタミン剤、局所麻酔
剤、冠血管抗張剤、抗悪性腫瘍剤、麻薬性鎮病剤、プロ
スタグランジン剤、催眠剤、向精神剤、ホルモン剤等が
挙げられる。

【００１３】本発明の皮膚外用剤において、脂肪族ジカ
ルボン酸エステルの使用割合は、生理活性物１ｗｔ部に
対し、１〜１５ｗｔ部、好ましくは２〜８ｗｔ部の割合
である。また、油性物質は、脂肪族ジエステル１ｗｔ部
に対し、１〜１０ｗｔ部、好ましくは３〜８ｗｔ部であ
る。界面活性剤の使用割合は、皮膚外用剤全体に対して
５〜５０ｗｔ％、好ましくは１０〜４５ｗｔ％である。
生理活性物質は、皮膚外用剤全体に対して０．０５〜１
０ｗｔ％、好ましくは１〜７ｗｔ％である。アルコール
化合物を用いる場合、そのアルコール化働物の使用割合
は、生理活性物質１ｗｔ部に対し、０〜１５ｗｔ部、好
ましくは２〜１０ｗｔ部である。本発明においては、ア
ルコール化合物としては、エタノールの使用が好ましい
が、このエタノールは、皮膚外用剤全体に対し、２〜１
５ｗｔ部、好ましくは３〜１０ｗｔ部の割合で用いるの
がよい。

【００１４】本発明の皮膚外用剤は、従来、皮膚吸収性
の悪いものとして取扱われてきた分子量の高い（分子
量：約１０００以上）生理活性物質や、非水溶性の生理
活性物質、水及び有機溶媒に難溶性の生理活性物質等の
生理活性物質に対し、これを高い吸収率で皮膚に吸収さ
せることができる。この場合の大分子量生理活性物質
や、非水溶性生理活性物質、水及び有機溶媒にも難溶性
の生理活性物質としては、以下に示すものを挙げること
ができる。（大分子量生理活性物質）シクロスポリン、アザトリシ
クロオクタコセン誘導体、ラパマイシン等。（非水溶性生理活性物質）ミコフェノール酸、フシジン
酸、マクロライド系抗生剤の遊離塩基、タキソール、植
物由来のテルペン系抗癌剤等。（水及び有機溶媒に難溶性生理活性物質）１５−デオキ
シスーパーガリン、βカロチン及びその誘導体、葉酸及
びその誘導体等。

【００１５】本発明の皮膚外用剤は、軟膏やクリーム等
の各種の形態において適用され、その製品の形態に応じ
て、その組成を適当に調節する。本発明の皮膚外用剤を
軟膏の形態で適用する場合、次の成分組成であることが
好ましい。（１）生理活性物質：０．１〜１０ｗｔ％、好ましくは１〜５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステル：１〜１５ｗｔ％、好ましくは２〜８ｗｔ％。（３）油性物質：１〜１０ｗｔ％、好ましくは３〜８ｗｔ％。（４）界面活性剤：５〜５０ｗｔ％、好ましくは１０〜４５ｗｔ％。（５）低級一価アルコール：０〜１５ｗｔ％、好ましくは２〜１０ｗｔ％。（６）多価アルコール：０〜１０ｗｔ％、好ましくは２〜８ｗｔ％（７）充填剤：０〜１０ｗｔ％、好ましくは５〜８ｗｔ％。（８）精製水：０〜１０ｗｔ％、好ましくは１〜５ｗｔ％。前記充填剤としては、有機系及び無機系の微粉末が用い
られる。この充填剤の粒径は、通常、０．２〜２０μ
ｍ、好ましくは０．５〜１０μｍである。充填剤の好適
な例としては、アエロジルのような微細なシリカ、アル
ミナ、樹脂粉末、ケイ酸塩粉末、クレー粉末、セピオラ
イト粉末、モンモリロナイト粒末、含フッ素マイカ粉
末、ヒドロキシプロピルセルロース粉末等が挙げられ
る。

【００１６】本発明の皮膚外用剤をクリームの形態で適
用する場合、次の成分組成であることが好ましい。（１）生理活性物質：０．１〜１０ｗｔ％、好ましくは１〜５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステル：１〜１５ｗｔ％、好ましくは２〜８ｗｔ％（３）油性物質：１〜１５ｗｔ％、好ましくは２〜１０ｗｔ％（４）界面活性剤：１〜２０ｗｔ％、好ましくは３〜１０ｗｔ％（５）低級一価アルコール：０〜１０ｗｔ％、好ましくは２〜８ｗｔ％（６）多価アルコール：０〜１０ｗｔ％、好ましくは２〜８ｗｔ％（７）充填剤０〜１０ｗｔ％、好ましくは０．１〜５ｗｔ％（８）精製水０〜６０ｗｔ％、好ましくは１０〜４０ｗｔ％

【００１７】本発明の皮膚外用剤には、所望により、増
粘剤（高分子）着色剤、芳香剤、防パイ剤、例えばパラ
アミノ安息香エステル類等の補助成分を適量添加するこ
とができる。本発明の皮膚外用は、従来慣用の製剤方法
に従って調製することができる。例えば、最初に脂肪族
ジカルボン酸ジエステル、油状物質及び界面活性剤の所
要量を加温下は撹拌して均質溶液を生成させ、放冷後、
生理活性物質の所望量を水又は低級アルコールに溶解し
た溶液を添加混合し、さらに補助成分を添加し、よく撹
拌して均質混合物とすることにより調製することができ
る。

【００１８】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、それに含まれる
脂肪族ジカルボン酸ジエステルのすぐれた溶解性と界面
活性剤の作用により、生理活性物質、脂肪族ジカルボン
酸ジエステル及び油状物質が均一に混合相溶したもので
あり、生理活性物質の皮膚吸収性にすくれ、高い治療効
果を示す。また、安定性、塗布性にもすぐれ、さらに皮
膚刺激性もなく、皮膚外用剤として高品質のものであ
る。

【００１９】

【実施例】次に本発明の皮膚外用剤の処方例について説
明する。実施例１（シクロスポリンクリームＡ）（１）生理活性物質シクロスポリン５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステルセバシン酸ジエチル４ｗｔ％（３）油性物質ミリスチン酸イソプロピル３ｗｔ％ミリスチン酸イソトリデシル２ｗｔ％セタノール３ｗｔ％（４）アルコール化合物イソプロピレングリコール３ｗｔ％ジイソプロパノールアミン２ｗｔ％（５）界面活性剤モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン１ｗｔ％モノステアリン酸ソルビタン１ｗｔ％モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル５ｗｔ％（６）充填剤カルボキシビニルポリマー０．２ｗｔ％（７）殺菌剤Ｐ−パラベン０．１ｗｔ％Ｍ−パラベン０．１ｗｔ％（８）精製水残部

【００２０】実施例２（シクロスポリンクリームＢ）（１）生理活性物質シクロスポリン５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステルセバシン酸ジエチル３ｗｔ％（３）油性物質ミリスチン酸イソプロピル５ｗｔ％ミリスチン酸イソトリデシル２ｗｔ％ベヘニルアルコール３ｗｔ％オリーブ油８ｗｔ％（４）アルコール化合物エタノール５ｗｔ％ポリエチレングリコール（分子量：４００）５ｗｔ％トリエタノールアミン２ｗｔ％（５）界面活性剤モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン２ｗｔ％モノステアリン酸ＰＯＥ（４０）３ｗｔ％モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル３ｗｔ％（６）充填剤カルボキシビニルポリマー１ｗｔ％（７）殺菌剤Ｐ−パラベン０．１ｗｔ％Ｍ−パラベン０．１ｗｔ％（８）精製水残部

【００２１】実施例３（シクロスポリンクリームＣ）（１）生理活性物質シクロスポリン５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステルセバシン酸ジエチル４ｗｔ％（３）油性物質パルミチン酸イソプロピル３ｗｔ％ミリスチン酸イソトリデシル２．５ｗｔ％セタノール３ｗｔ％ラノリン１０ｗｔ％オリーブ油５ｗｔ％ステアリン酸２．５ｗｔ％（４）アルコール化合物イソプロピレングリコール２ｗｔ％ジイソプロパノールアミン２ｗｔ％（５）界面活性剤モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン２ｗｔ％モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル５ｗｔ％モノステアリン酸ソルビタン２ｗｔ％（６）充填剤カルボキシビニルポリマー０．２ｗｔ％（７）殺菌剤Ｐ−パラベン０．１ｗｔ％Ｍ−パラベン０．１ｗｔ％（８）精製水残部

【００２２】実施例４（シクロスポリンクリームＤ）（１）生理活性物質シクロスポリン５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステルセバシン酸ジエチル４ｗｔ％（３）油性物質ミツロウ５ｗｔ％鯨ロウ５ｗｔ％ミリスチン酸イソプロピル３ｗｔ％ミリスチン酸イソトリデシル２ｗｔ％セタノール３ｗｔ％オリーブ油５ｗｔ％ステアリン酸３ｗｔ％（４）アルコール化合物イソプロピレングリコール３ｗｔ％ジイソプロパノールアミン２ｗｔ％（５）界面活性剤モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン２ｗｔ％モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル６ｗｔ％モノステアリン酸ソルビタン２ｗｔ％（６）充填剤カルボキシビニルポリマー０．２ｗｔ％（７）殺菌剤Ｐ−パラベン０．１ｗｔ％Ｍ−パラベン０．１ｗｔ％（８）流動パラフィン残部

【００２３】実施例５（シクロスポリン軟膏Ａ）（１）生理活性物質シクロスポリン５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステルセバシン酸ジエチル３ｗｔ％（３）油性物質スクワレン３ｗｔ％ミリスチン酸イソトリデシル３ｗｔ％サフラワー油３６ｗｔ％白色ワセリン３９．８ｗｔ％（４）アルコール化合物エタノール５ｗｔ％（５）界面活性剤ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル０．２ｗｔ％ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油５ｗｔ％

【００２４】実施例６（シクロスポリン軟膏Ｂ）（１）生理活性物質シクロスポリン５ｗｔ％（２）脂肪族ジカルボン酸ジエステルセバシン酸ジエチル３ｗｔ％（３）油性物質ローブヒップ油３７ｗｔ％モノステアリン酸グリセリル３７ｗｔ％リノール酸イソプロピル３ｗｔ％（４）アルコール化合物イソプレングリコール３ｗｔ％（５）界面活性剤モノステアリン酸ＰＯＥ（６）ソルビタン６ｗｔ％（６）充填剤二酸化ケイ素粉末（エアロジール）６ｗｔ％

【００２５】実施例７シクロスポリンクリームＡの効果を、マウスの皮膚移植
により確認した。５週令の雄性ＣＢＡ系マウスの皮膚
を、同例令の雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ系マウスに移植し、移
植３日目から実施例１に従って調製した軟膏、約０．１
ｇを一日２回移植部とその周辺に皮膚に移植片が脱落す
るまで塗布した。その結果は表１に示すとおりである。

【００２６】

【表１】

【００２７】シクロスポリン無添加のクリームを塗布し
た対照群では、移植片は平均１２．７日で脱落したが、
５％シクロスポリン含有クリームを塗布した群は、統べ
ての移植片が６０日以上生育した。また、１％シクロス
ポリン含有クリームを塗布した群では、移植片の生着期
間が有意に延長し、平均生着日数は３１．３日であっ
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ｉ）生理活性物質、（ii）室温におい
て液状を示す難揮発性の脂肪族ジカルボン酸ジエステ
ル、（iii）油性物質、（iv）界面活性剤を必須成分と
して含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】アルコール化合物を含有する請求項１の
皮膚外用剤。