JPH07118145A - 皮膚損傷治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 皮膚吸収性にすぐれたかつ肉芽増生と痂皮形
成の促進作用にすぐれた皮膚損傷治療用外用剤を提供す
る。 【構成】 （ｉ）プラウノトール、テプレノン及びゲフ
ァルナートの中から選ばれる少なくとも１種の薬効物質
と、（ii）油性物質と、（iii）アルキレングリコール
及びポリアルキレングリコールの中から選ばれる二価ア
ルコールと、（iv）アルカノールアミンもしくは２−ヒ
ドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン化合物と、
（ｖ）界面活性剤を含有し、前記薬効物質の含有量が
０．１〜２０重量％であり、前記アルカノールアミンの
含有量が０．１〜１５重量％である皮膚損傷治療用外用
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚潰瘍、外傷性皮膚
剥離創、外傷性皮膚欠損創、下腿潰瘍、帯状疱疹等の皮
膚損傷の治療にすぐれた効果を示す皮膚損傷治療用外用
剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、寝たきり老人の増加とともに、床
ずれによる褥創患者の数も年々増加している。また、交
通事故による外傷性皮膚創患者の数も年々増加してい
る。このような皮膚損傷治療薬としては、抗生物質やイ
ソジンシュガー等を含む外用剤が用いられているが、そ
の肉芽増生と痂皮形成の促進作用は不満足のもので、十
分な治療効果が得られていないのが現状である。これま
でにも、新しい皮膚損傷治療用外用剤の開発については
いくつかの研究がなされており、その薬効成分として、
テプレノンを含むもの（特公昭６４−１０４９５号公
報）及びプラウノトールを含むもの（特公平２−３３０
０８号公報）が報告されているが、これらのものは、そ
の薬効物質をオリーブ油等の油状物質に単に溶解させた
程度のもので、その皮膚吸収性は未だ不満足のものであ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、皮膚吸収性
にすぐれたかつ肉芽増生と痂皮形成の促進作用にすぐれ
た皮膚損傷治療用外用剤を提供することをその課題とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明によれば、（ｉ）プラウノトー
ル、テプレノン及びゲファルナートの中から選ばれる少
なくとも１種の薬効物質と、（ii）油性物質と、（iii)
アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールの
中から選ばれる二価アルコールと、（iv）アルカノール
アミンと、（ｖ）界面活性剤を含有し、前記薬効物質の
含有量が０．１〜２０重量％であり、前記アルカノール
アミンの含有量が０．１〜１５重量％である皮膚損傷治
療用外用剤が提供される。また、本発明によれば、
（ｉ）プラウノトール、テプレノン及びゲファルナート
の中から選ばれる少なくとも１種の薬効物質と、（ii）
油性物質と、（iii)アルキレングリコール及びポリアル
キレングリコールの中から選ばれる二価アルコールと、
（iv）２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン
化合物と、（ｖ）界面活性剤を含有し、前記薬効物質の
含有量が０．１〜２０重量％であり、前記２−ヒドロキ
シ−４−アルコキシベンゾフェノン化合物の含有量が
０．１〜１５重量％である皮膚損傷治療用外用剤が提供
される。

【０００５】本発明の皮膚損傷治療用外用剤（以下、単
に外用剤とも言う）は、その薬効成分として以下に示す
３種の化合物の中から選ばれる少なくとも１種を含有す
る。 （１）プラウノトール （化学名） （２Ｅ，６Ｚ、１０Ｅ）−７−ヒドロキシメチル−３，
１１，１５−トリメチル−２，６，１０，１４−ヘキサ
デカテトラエン−１−オール （２）テプレノン （化学名） ６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，
１７−ノナデカテトラエン−２−オン （３）ゲファルナート トランス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル
−５，９，１３−トリメチル−４，８，１２−テトラデ
カトリエノエート

【０００６】本発明で薬効物質として用いるプラウノト
ール、テプレノン及びゲファルナート（以下、これらを
単に薬効物質とも言う）は、常温液状のものであるか
ら、このものは特に有機液体に溶解させる必要はない
が、必要に応じ、それに相溶性を示す有機液体に溶解さ
せて溶液として使用することもできる。この場合の有機
液体としては、脂肪族アルコール、テルペンアルコー
ル、脂肪酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアセトアミド、多価アルコールの部分エス
テル、多価アルコールの部分エステルのアルキレンオキ
シド付加物、一価又は多価アルコールのアルキレンオキ
シド付加物、アルキレングリコールモノアルキルエーテ
ル、ジアルキルイミダゾリジン、ジアルキルスルホキシ
ド等が挙げられる。また、ＨＬＢ値が１〜１２の非イオ
ン性界面活性剤は、前記有機液体として使用可能であ
る。

【０００７】前記した脂肪族アルコールには、一価アル
コール及び多価アルコールが包含される。このようなア
ルコールには、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、オクチルアルコール、デシルアルコール、２−
オクチルドデカノール等の一価アルコール、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、イソプレングリコール等のアルキレングリコール、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等
のポリアルキレングリコールの他、グリセリン、ソルビ
ット、ソルビタン、マンニット等が挙げられる。テルペ
ンアルコールとしては、ファルネソールや、フィトー
ル、パチュリアルコール等が挙げられる。

【０００８】脂肪酸エステルとしては、エチルミリステ
ート、イソプロピルミリステート、イソトリデシルミリ
ステート、イソプロピルラウレート、イソプロピルカプ
リレート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルブ
チレート、アミルブチレート、オクチルブチレート等の
一価脂肪酸エステルの他、コハク酸ジエチル、コハク酸
ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイ
ソプロピル、アジピン酸ジイソオクチル、アジピン酸ジ
オクチル、アジピン酸ジデシル、アジピン酸デシルイソ
オクチル、アゼライン酸ジエチル、アゼライン酸ジイソ
プロピル、アゼライン酸ジイソオクチル、セバシン酸ジ
エチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチ
ル、セバシン酸ジオクチル等の二価脂肪酸エステルが挙
げられる。

【０００９】Ｎ−アルキルピロリドンとしては、Ｎ−メ
チルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、Ｎ−ドデシ
ルピロリドン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセト
アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，
Ｎ−ジオクチルアセトアミド等が挙げられ、ジアルキル
スルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド、ジオク
チルスルホキシド等が挙げられ、炭酸アルキレンとして
は、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン等が挙げられる。多
価アルコールの部分エステルとしては、前記したような
多価アルコールの高級脂肪族カルボン酸のモノエステ
ル、例えばグリセリンのモノステアリン酸エステル、グ
リセリンのモノベヘン酸エステル、ポリエチレングリコ
ールのモノステアリン酸エステル、プロピレングリコー
ルのモノステアリン酸エステル、ブチレングリコールの
モノステアリン酸エステル、ソルビタンのモノオレイン
酸エステル、ソルビタンのモノラウリン酸エステル、ソ
ルビタンのモノパルミチン酸エステル、ソルビタンのモ
ノステアリン酸エステル、ソルビタンのモノイソステア
リン酸エステル等が挙げられる。

【００１０】また、多価アルコールの部分エステルのア
ルキレンオキシド付加物としては、グリセリンのモノス
テアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又はプロ
ピレンオキシド付加物や、ポリエチレングリコールのモ
ノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又は
プロピレンオキシド付加物、プロピレングリコールのモ
ノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又は
プロピレンオキシド付加物、ポリプロピレングリコール
のモノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物
又はプロピレンオキシド付加物、ブチレングリコールの
モノステアリン酸エステルのエチレンオキシド付加物又
はプロピレンオキシド付加物、ソルビタンのモノ脂肪酸
エステル(ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステ
ル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等)の
エチレンオキシド付加物又はプロピレンオキシド付加
物、バチルアルコールのエチレンオキシド付加物又はプ
ロピレンオキシド付加物等が挙げられる。一価又は多価
アルコールのアルキレンオキシド付加物としては、ドデ
シルアルコールのエチレンオキシド付加物又はプロピレ
ンオキシド付加物、グリセリンのエチレンオキシド付加
物又はプロピレンオキシド付加物、ソルビタンのエチレ
ンオキシド付加物又はプロピレンオキシド付加物等が挙
げられる。アルキレングリコールモノアルコールエーテ
ルとしては、エチレングリコールモノメチルエーテル、
エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリ
コールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノ
オクチルエーテル、イソプロピレングリコールモノメチ
ルエーテル、イソブチレングリコールモノメチルエーテ
ル、メチルブチレングルコールモノメチルエーテル等が
挙げられる。

【００１１】本発明の外用剤は、薬効物質とともに、油
性物質、二価アルコール、アルカノールアミン及び／又
は２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン化合
物、界面活性剤を含有する。

【００１２】前記２−ヒドロキシ−４−アルコキシベン
ゾフェノン化合物は、次の一般式で表される。

【化１】 前記式中、Ｒ¹はアルキル基を示し、Ｒ²は水素又は−Ｏ
Ｒ⁴を（Ｒ⁴：アルキル基）で表されるアルコキシ基を示
し、Ｒ³は水素又は水酸基を示す。前記アルキル基Ｒ¹、
Ｒ⁴としては、炭素数１〜２２のアルキル基を示すこと
ができ、その具体例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、オクチル、ドデシル等が挙げられる。ま
た、２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン化
合物の具体例としては、例えば、２−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−オクト
キシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−ドデシルオ
キシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メ
トキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，
４’−ジメトキシベンゾフェノン等が挙げられる。

【００１３】油性物質は、常温で液状又は固体状を示す
物質であり、脂肪酸エステル、芳香族カルボン酸エステ
ル、芳香族アルコール、リン酸エステル、高級脂肪酸ト
リグリセライド、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、
テルペン、ワセリン、ラノリン、流動パラフィン、スク
ワラン、ミツロウ及びそれらの混合物等が包含される。
前記脂肪酸エステルとしては、常温において液状ないし
固体状の一価脂肪酸エステル及び多価脂肪酸エステルが
用いられる。この脂肪酸エステルは、一般に、炭素数４
〜２２、好ましくは炭素数８〜１８の程度の飽和又は不
飽和の直鎖もしくは分岐状の一価又は多価脂肪酸の炭素
数１〜１８程度の低級及び高級アルコールエステルであ
ることができる。この脂肪酸エステルにおける脂肪酸成
分としては、酪酸、乳酸、オクタン酸、イソオクタン
酸、ジメチルオクタン酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
イソステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸、アジピン
酸、アゼライン酸、セバシン酸等を例示することができ
る。一方、アルコール成分としてはエタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノー
ル、デカノール、ミリスチルアルコール、ドデカノー
ル、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ベヘ
ニルアルコール等を例示することができる。好適な脂肪
酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ミリスチン酸イソドデシル、ミリスチン酸オクチル
ドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシ
ル、オレイン酸オレイル、イソステアリン酸ヘキシルデ
シル、ステアリン酸ブチル、イソオクタン酸セチル、ジ
メチルオクタン酸ヘキシルデシル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸イソプロピ
ル、乳酸ミリスチル、アジピン酸オレイル、アジピン酸
ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソ
デシル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジベンジ
ル、アジピン酸ジ（２−メトキシエチル）、セバシン酸
ジチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオク
チル、アゼライン酸ジイソプロピル、アゼライン酸ジイ
ソオクチル等が挙げられる。芳香族カルボン酸エステル
としては、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタ
ル酸ジオクチル等が挙げられる。リン酸エステルとして
は、リン酸トリオレイル、リン酸トリドデシル、リン酸
トリオクチル等が挙げられる。また、本発明において
は、前記した多価アルコールの部分エステルやそのアル
キレンオキシド付加物も油性物質として用いることがで
きる。

【００１４】高級脂肪酸トリグリセライドとしては、常
温で液状ないし半固体状のもので、天然由来の動物質及
び植物質のものを各種用いることができる。これらは一
般に油脂と称されるもので工業的に広く入手可能であ
る。多くの種類の植物油、牛脂、肝油、ラノリン、ラー
ド等が挙げられるが、好適には植物油、特にオリーブ、
椿油、大豆油、菜種油、コーン油、ひまし油、サフラワ
ー油等を使用することができる。高級脂肪族アルコール
としては、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニ
ルアルコール、ラノリンアルコール、ファルネソール等
が挙げられる。高級脂肪酸としては、オクタン酸、ノナ
ン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノ
レン酸、ベヘン酸、モンタン酸、エライジン酸等が挙げ
られる。

【００１５】二価アルコールとしては、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イ
ソプレングリコール等のアルキレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリ
アルキレングリコールが用いられる。

【００１６】本発明においては、薬効物質の安定化剤と
して、アルカノールアミン及び／又は２−ヒドロキシ−
４−アルコキシベンゾフェノン化合物を用いる。本発明
者は、薬効物質に対する安定化剤の開発について種々研
究を重ねたところ、アルカノールアミン又は２−ヒドロ
キシ−４−アルコキシベンゾフェノン化合物、あるいは
両者の組合せがすぐれた安定化効果を示すことを見出し
た。アルカノールアミンとしては、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、
ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミ
ン、ジブタノールアミン、トリブタノールアミン等が挙
げられる。本発明の外用剤においては、さらに、テルペ
ンアルコールを含有させることが好ましい。テルペンア
ルコールとしては、例えば、ファルネソール、フィトー
ル、ヒノキオール、パチュリアルコール、オイデスモー
ル、メントール、ゲラニオール、ボルネオール、シトロ
ネロール等が挙げられる。これらのテルペンアルコール
は、薬効物質の皮膚吸収性を著しく促進させる。

【００１７】界面活性剤としては、陰イオン性、陽イオ
ン性、非イオン性及び両性の各種界面活性剤が使用可能
であるが、皮膚に対する低刺激性の点から、非イオン性
界面活性剤が有利に用いられる。非イオン性界面活性剤
としては、エチレンオキシド系界面活性剤、ポリヒドロ
キシ系界面活性剤、高分子系界面活性剤等が包含され
る。エチレンオキシド系界面活性剤としては、例えば、
高級アルコールのエチレンオキシド付加物、高級脂肪酸
のエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールのエチ
レンオキシド付加物、脂肪族アミンのエチレンオキシド
付加物、脂肪族アミドのエチレンオキシド付加物、多価
アルコールのエチレンオキシド付加物、エチレンオキシ
ド／プロピレンオキシドブロック共重合体等が挙げられ
る。ポリヒドロキシ系界面活性剤としては、例えば、グ
リセリンモノ脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂
肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪
酸エステル、エタノールアミンの脂肪酸アミド及びそれ
らのアルキレンオキシド付加物等が挙げられる。本発明
においては、特に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸
エステル、ポリオキシプロピレンモノ脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル等が有利に使用される。これらの界面活性剤
は、単独又は混合物の形で用いられる。

【００１８】本発明の外用剤において、薬効化合物の含
有量は、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量
％である。油性物質の含有量は特に制約されず、所望す
る外用剤の性状に応じて適当な量を配合する。界面活性
剤を配合する場合、その配合量は特に制約されず、所望
される外用剤の性状に応じて適当な量を配合する。界面
活性剤は、一般的には、外用剤が非エマルジョンタイプ
の場合、全外用剤中、５〜５０重量％、好ましくは２０
〜４５重量％であり、エマルジョンタイプの場合には、
１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。二
価アルコールの含有量は、１〜２０重量％、好ましくは
３〜１５重量％である。この二価アルコールは、油性物
質に溶解した薬効物質の水中への分散を促進させる。

【００１９】アルカノールアミンの含有量は、０．１〜
１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％である。こ
のアルカノールアミンは、薬効物質の安定化剤として作
用するとともに、薬効物質の皮膚吸収性を促進させる。
２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン化合物
の含有量は、０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜
１０重量％である。２−ヒドロキシ−４−アルコキシベ
ンゾフェノン化合物は薬効物質の酸化を防止し、安定化
させる。本発明で好ましく用いられるテルペンアルコー
ルの含有量は０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０
重量％である。

【００２０】本発明の外用剤は、必要に応じ、水、充填
剤、増粘剤（高分子化合物）、着色剤、芳香剤、乳化安
定剤、殺菌剤、防カビ剤等を含有することができる。充
填剤としては、有機系及び無機系の微粉末が用いられ
る。この充填剤の粒径は、通常、０．１〜２０μｍ、好
ましくは０．５〜１０μｍである。充填剤の好適な例と
しては、シリカ、アルミナ、チタニア、樹脂粉末、ケイ
酸塩粉末、クレー粉末、セピオライト粉末、モンモリロ
ナイト粉末、含フッ素マイカ粉末、ヒドロキシプロピル
セルロース粉末等が挙げられる。

【００２１】本発明の外用剤は、軟膏やクリーム、ロー
ション等の各種の形態において適用され、その製品の形
態に応じて、その組成を適当に調節する。本発明の外用
剤を非エマルジョンタイプの軟膏状混合物の形態で適用
する場合、次の成分組成であることが好ましい。 （１）薬効物質 ０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％ （２）有機液体 ０〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％ （３）油性物質 ２０〜８０重量％、好ましくは２０〜６０重量％ （４）アルカノールアミン及び／又は２−ヒドロキシ−
４−アルコキシベンゾフェノン化合物（安定化剤） ０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％ （５）界面活性剤 ２０〜８０重量％、好ましくは４０〜７０重量％ （６）二価アルコール １〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％ （７）充填剤 ０〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％ （８）精製水 ０〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％

【００２２】前記非エマルジョンタイプの軟膏状混合物
からなる外用剤において、油性物質としては、固体状油
性物質又は固体状油性物質と液体状油性物質との混合物
が用いられる。この外用剤の場合は常温固体状の界面活
性剤及び／又は油性物質を２０〜８０重量％、好ましく
は３０〜７０重量％程度含有させることが必要である。
この場合の固体状油性物質としては、前記した各種の油
性物質が挙げられる。また、固体状界面活性剤として
は、モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル、モノス
テアリン酸ＰＯＥ（１５）グリセリル、モノステアリン
酸ＰＯＥ（４０）グリセリル等のポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸テトラグリ
セリル、トリスステアリン酸テトラグリセリル、トリオ
レイン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エス
テル、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸
グリセリル、ジステアリン酸ジグルセリル等のグリセリ
ン脂肪酸エステル、モノパルミチン酸ソルビタン、モノ
ステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタ
ン、トリスステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪
酸エステル、トリスステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビ
タン等のポリオキシエチレンソルビタン、ヘキサステア
リン酸ＰＯＥ（６）ソルビット等のポリオキシエチレン
ソルビット脂肪酸エステル、モノステアリン酸ＰＥＧ
（４ＥＯ）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等
のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ（８
０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油等の
ポリエチレン硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２）セチルエーテ
ル、ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル等のポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ＰＯＥ（３０）フィトステロー
ル等のポリオキシエチレンフィトステロール、ＰＯＥ
（２０）ＰＯＰ（８）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）
ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテル等のポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、Ｐ
ＯＥ（３０）オクチルフェニルエーテル等のポリオキシ
エチレンアルキルフェニルエーテル、ＰＯＥ（４０）ラ
ノリンアルコール、ＰＯＥ（１０）ラノリンアルコール
等のポリオキシエチレンラノリンアルコール、ＰＯＥ
（６）ソルビットミツロウ、ＰＯＥ（２０）ソルビット
ミツロウ等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ジＰ
ＯＥ（８）アルキルエーテルリン酸等のポリオキシエチ
レンアルキルエーテルリン酸等が挙げられる。なお、こ
れらの固体状界面活性剤は、いずれも油性物質として兼
用することができる。前記外用剤は、薬効物質又はその
有機液体溶液と、油性物質と、界面活性剤と、安定化剤
と、二価アルコールを加熱下で混合し、次いで、必要に
応じて、水及び充填剤を添加し、均一に混合し、放冷す
ることにより調製することができる。

【００２３】本発明の外用剤をエマルジョンタイプの軟
膏状混合物の形態で適用する場合、次の成分組成である
ことが好ましい。 （１）薬効物質 ０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％ （２）有機液体 ０〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％ （３）油性物質 ６０〜９０重量％、好ましくは７０〜８５重量％ （４）アルカノールアミン及び／又は２−ヒドロキシ−
４−アルコキシベンゾフェノン化合物（安定化剤） ０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％ （５）界面活性剤 １〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％ （６）二価アルコール １〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％ （７）充填剤 ０〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％ （８）精製水 ０〜１０重量％、好ましくは０〜５重量％

【００２４】前記外用剤において、油性物質としては、
常温で固体状のもの又は常温で固体状のものと常温で液
体状のものとの混合物が用いられる。界面活性剤として
は、ＨＬＢが８〜１５、好ましくは９〜１２のものが用
いられる。前記外用剤は、薬効物質又はその有機液体溶
液と、油性物質と、界面活性剤を加温下において混合
し、この混合物を、撹拌下で安定剤、二価アルコール及
び水からなる混合物に徐々に添加し、必要に応じ充填剤
を混合し、得られた混合物を放冷することにより調製す
ることができる。

【００２５】本発明の外用剤をエマルジョンタイプのク
リーム状混合物の形態で適用する場合、次の成分組成で
あることが好ましい。 （１）薬効物質 ０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％ （２）有機液体 ０〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％ （３）油性物質 ２〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％ （４）アルカノールアミン及び／又は２−ヒドロキシ−
４−アルコキシベンゾフェノン化合物（安定化剤） ０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％ （５）界面活性剤 １０〜３５重量％、好ましくは１５〜３０重量％ （６）二価アルコール １〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％ （７）増粘剤（水溶性高分子） ０．１〜５重量％、好ましくは０．２〜２重量％ （８）精製水 ３０〜７５重量％、好ましくは４０〜６０重量％ （９）充填剤 ０〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％

【００２６】前記の外用剤を製造するには、前記成分
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）を加温下で混
合して混合物Ａを作る。次に、この混合物Ａを、撹拌
下、成分（４）、（６）、（７）、（８）の混合物Ｂに
徐々に加えた後、成分（９）を添加混合して冷却する。
この場合の外用剤は、油／水型及び水／油型のエマルジ
ョンであることができる。油／水型の場合、界面活性剤
としては、ＨＬＢ９〜１８を有する界面活性剤が好まし
く使用され、水／油型の場合、ＨＬＢ２〜８を有する界
面活性剤が好ましく使用される。油性物質としては常温
で固体状のもの又は常温で固体状のものと常温で液体状
のものの混合物が用いられる。増粘剤としては、水溶性
高分子、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ソーダ、アルギン酸プロピ
レングリコールエステル、キトサン、ポリビニルアルコ
ール、テンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ
る。

【００２７】前記のクリーム状混合物からなる外用剤を
好ましく製造するには、成分（１）の薬効物質又はこれ
を成分（２）の有機液体溶液に溶解させた溶液に、成分
（３）の固体状油性物質と成分（４）の安定化剤と成分
（５）の固体状界面活性剤を混合して得た混合物に、成
分（１）の薬効物質又はその有機液体溶液と、成分
（６）の混合物を添加混合する。この混合工程において
は、常温で固体状油性物質と常温で固体状界面活性剤の
温度を、それらの物質の融点以上の温度に保持し、それ
らの物質が固体として析出しないように注意する。次
に、前記のようにして得られた混合液に成分（４）の安
定剤と成分（８）の水及び必要に応じての成分（７）の
増粘剤を添加混合し、必要に応じ、成分（９）の充填剤
を添加混合した後、冷却する。この場合、必要に応じて
用いる成分（７）の増粘剤は成分（８）の水の添加後に
添加するのが好ましいが、成分（８）の水にあらかじめ
溶解させて、水と同時に添加することができる。また、
成分（８）の水には他の水溶性物質、例えば、尿素や多
価アルコールをあらかじめ溶解させることもできる。尿
素の添加量は、全外用剤中、５〜２０重量％、好ましく
は５〜１０重量％の範囲にするのがよい。

【００２８】本発明の外用剤の投与に当っては、外用剤
を直接的に１日数回例えば１〜３回患部に塗布するか、
あるいはパッチ、プラスター、パップ等の形態に加工
し、これを同様に１日数回患部に適用することができ
る。適用回数は該当する疾患の重篤度により適宜増減す
ることができる。

【００２９】

【発明の効果】本発明の外用剤は、それに含まれる薬効
化合物が安全性の高いものであり、しかも有機液体又は
有機固体中に溶解して存在するため、起炎性を示さず、
すぐれた皮膚吸収性ないし粘膜吸収性を有し、高い治療
効果を示す。また、本発明の外用剤は、全身投与ではな
く、疾患部位に投与するものであることから、皮膚刺激
や発赤、かゆみ等の副作用を生じることなく、安全に投
与することができる。本発明の外用剤は、その薬効化合
物の作用により、すぐれた皮膚損傷治療効果を示す。こ
の場合の皮膚損傷には、例えば褥創、熱傷等の皮膚潰
瘍；外傷性の皮膚剥離創及び皮膚欠損創；糖尿病やパー
ジャー病等による下腿潰瘍等が包含される。本発明の外
用剤を用いて褥創を治療すると、潰瘍面は、治療前の浮
腫状で出血し易く白みを帯びた肉芽組織にとって代わ
り、数日後から赤みを帯びた柔らかい肉芽組織が盛り上
がり始めた。治療２〜４週間を経過すると、潰瘍面は全
体に赤みを帯びた新鮮な肉芽組織によって覆われ、潰瘍
周辺部から中心部に向かって痂皮形成が進んだ結果、褥
創面が縮小し治癒過程に入ることが明らかになった。ま
た、本発明の外用剤を用いて、低温熱傷、下腿潰瘍及び
帯状疱疹による皮膚潰瘍及び皮膚外傷の治療を行うと、
同様の効果が認められる。本発明の外用剤は、難治性の
皮膚疾患に対して従来の薬剤と比べてはるかに優れた治
療効果を示す。

【００３０】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。

【００３１】実施例１（プラウノトールクリームＡの調
製） プラウノトール（商品名「ケルナック」）８０ｇ、２−
ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（オキシベン
ゾン）５ｇ、オリーブ油１００ｇ、ミリスチン酸イソプ
ロピル３０ｇ、ミリスチン酸イソトリデシル３０ｇ、ベ
ヘニルアルコール３０ｇ、ステアリン酸３０ｇ、鯨ロウ
５０ｇ、ステアリン酸ポリオキシエチレン（５）グリセ
リル３０ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
３０ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル１０
ｇからなる混合物を８２℃以上に加温溶解し、全体を均
一の溶液状にする（Ａ液）。これとは別に、ジイソプロ
パノールアミン１５ｇ、イソプレングリコール３０ｇ、
プロピレングリコール４０ｇ、パラアミノ安息香酸プロ
ピルエステル１ｇ、パラアミノ安息香酸メチルエステル
１ｇを約４８８ｍｌの精製水に加え、８０℃に加温して
均一に分散させる（Ｂ液）。Ｂ液を８０℃に維持し、こ
れに撹拌下Ａ液を少しづつ加えて乳化させる。加え終わ
ったら、加温を停止し、全体を放置して、脱泡後にクリ
ーム用容器に充填する。

【００３２】実施例２（プラウノトールクリームＢの調
製） プラウノトール８０ｇ、オキシベンゾン１０ｇ、オリー
ブ油８０ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３０ｇ、ファル
ネソール２０ｇ、ステアリン酸４０ｇ、ミリスチン酸イ
ソトリデシル３０ｇ、セタノール３０ｇ、ポリエチレン
グリコール（分子量４００）１０ｇ、パルミチン酸セチ
ル７０ｇ、ステアリン酸ポリオキシエチレン（５）グリ
セリル３０ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコー
ル２０ｇ、モノステアリン酸ソルビタン２０ｇからなる
混合物を８２℃以上に加温溶解し、全体を均一の溶液状
にする（Ａ液）。これとは別に、ジイソプロパノールア
ミン１０ｇ、カルボキシビニルポリマー５ｇ、イソプレ
ングリコール３０ｇ、ブチレングリコール２０ｇ、パラ
アミノ安息香酸プロピル１ｇ、パラアミノ安息香酸メチ
ル１ｇを約４６３ｍｌの精製水に加え、８０℃に加温し
て均一に分散させる（Ｂ液）。Ｂ液を８０℃に維持し、
これに撹拌下Ａ液を少しづつ加えて乳化させる。加え終
わったら、加温を停止し、全体を放冷して、脱泡後にク
リーム用容器に充填する。

【００３３】実施例３（テプレノンクリームＡの調製） テプレノン（諸品名「セルベックス」）１００ｇ、オキ
シベンゾン５ｇ、オリーブ油１００ｇ、ミリスチン酸イ
ソプロピル３０ｇ、ミリスチン酸イソトリデシル３０
ｇ、ベヘニルアルコール３０ｇ、ステアリン酸３０ｇ、
鯨ロウ５０ｇ、ステアリン酸ポリオキシエチレン（５）
グリセリル３０ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリ
コール３０ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテ
ル１０ｇからなる混合物を８２℃以上に加温溶解し、全
体を均一の溶液状にする（Ａ液）。これとは別に、ジイ
ソプロパノールアミン１５ｇ、イソプレングリコール５
０ｇ、パラアミノ安息香酸プロピルエステル１ｇ、パラ
アミノ安息香酸メチルエステル１ｇを約４８８ｍｌの精
製水に加え、８０℃に加温して均一に分散させる（Ｂ
液）。Ｂ液を８０℃に維持し、このＢ液に撹拌下Ａ液を
少しづつ加えて乳化させる。加え終わったら、加温を停
止し、全体を放冷して、脱泡後にクリーム用容器に充填
する。

【００３４】実施例４（テプレノンクリームＢの調製） テプレノン１００ｇ、オリーブ油８０ｇ、オキシベンゾ
ン１０ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３０ｇ、ファルネ
ソール２０ｇ、ミリスチン酸イソトリデシル３０ｇ、セ
タノール３０ｇ、ポリエチレングリコール（分子量４０
０）１０ｇ、パルミチン酸セチル７０ｇ、ステアリン酸
ポリオキシエチレン（５）グリセリル３０ｇ、モノステ
アリン酸ポリエチレングリコール２０ｇ、モノステアリ
ン酸ソルビタン２０ｇからなる混合物を８２℃以上に加
温溶解し、全体を均一の溶液状にする（Ａ液）。これと
は別に、ジイソプロパノールアミン１０ｇ、カルボキシ
ビニルポリマー５ｇ、イソプレングリコール３０ｇ、ブ
チレングリコール２０ｇ、パラアミノ安息香酸プロピル
１ｇ、パラアミノ安息香酸メチル１ｇを約４８３ｍｌの
精製水に加え、８０℃に加温して均一に分散させる（Ｂ
液）。Ｂ液を８０℃に維持し、これに撹拌下Ａ液を少し
づつ加えて乳化させる。加え終わったら、加温を停止
し、全体を放冷して、脱泡後にクリーム用容器に充填す
る。

【００３５】実施例５（プラウノトール軟膏） プラウノトール８０ｇ、プロピレングリコール２０、イ
ソプレングリコール１０ｇ、ジイソプロパノールアミン
５ｇ、オキシベンゾン５ｇからなる溶液Ａを作る。これ
とは別に、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油２ｇ、イソステ
アリン酸１０ｇ、モノステアリン酸ソルビタン２０ｇ及
びワセリン８４８ｇを加熱溶融して溶融液Ｂを作る。次
に、６０℃に加熱した溶融液Ｂに攪拌下で前記溶液Ａを
混合し、室温に徐冷する。

【００３６】実施例６（ゲファルナートクリームＡの調
製） ゲファルナート８０ｇ、オキシベンゾン５ｇ、オリーブ
油１００ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３０ｇ、ミリス
チン酸イソトリデシル３０ｇ、ベヘニルアルコール３０
ｇ、ステアリン酸３０ｇ、鯨ロウ５０ｇ、ステアリン酸
ポリオキシエチレン（５）グリセリル３０ｇ、モノステ
アリン酸ポリエチレングリコール３０ｇ、ポリオキシエ
チレン（２）セチルエーテル１０ｇからなる混合物を８
２℃以上に加温溶解し、全体を均一の溶液状にする（Ａ
液）。これとは別に、ジイソプロパノールアミン１５
ｇ、イソプレングリコール３０ｇ、プロピレングリコー
ル４０ｇ、パラアミノ安息香酸プロピルエステル１ｇ、
パラアミノ安息香酸メチルエステル１ｇを約４８８ｍｌ
の精製水に加え、８０℃に加温して均一に分散させる
（Ｂ液）。Ｂ液を８０℃に維持し、これに撹拌下Ａ液を
少しづつ加えて乳化させる。加え終わったら、加温を停
止し、全体を放置して、脱泡後にクリーム用容器に充填
する。

【００３７】実施例７（ゲファルナートクリームＢの調
製） ゲファルナート８０ｇ、オキシベンゾン１０ｇ、オリー
ブ油８０ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３０ｇ、ファル
ネソール２０ｇ、ステアリン酸４０ｇ、ミリスチン酸イ
ソトリデシル３０ｇ、セタノール３０ｇ、ポリエチレン
グリコール（分子量４００）１０ｇ、パルミチン酸セチ
ル７０ｇ、ステアリン酸ポリオキシエチレン（５）グリ
セリル３０ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコー
ル２０ｇ、モノステアリン酸ソルビタン２０ｇからなる
混合物を８２℃以上に加温溶解し、全体を均一の溶液状
にする（Ａ液）。これとは別に、ジイソプロパノールア
ミン１０ｇ、カルボキシビニルポリマー５ｇ、イソプレ
ングリコール３０ｇ、ブチレングリコール２０ｇ、パラ
アミノ安息香酸プロピル１ｇ、パラアミノ安息香酸メチ
ル１ｇを約４６３ｍｌの精製水に加え、８０℃に加温し
て均一に分散させる（Ｂ液）。Ｂ液を８０℃に維持し、
これに撹拌下Ａ液を少しづつ加えて乳化させる。加え終
わったら、加温を停止し、全体を放冷して、脱泡後にク
リーム用容器に充填する。

【００３８】本発明の外用剤の保存安定性を調べるため
に、以下に示す保存安定性試験を行った。 （保存安定性試験）試料外用剤２０ｇを、軟膏用チュー
ブに入れ、密閉状態にして、温度４０℃、湿度７５％Ｒ
Ｈの条件下で６カ月間放置した後、試料中に含まれる薬
効物質の残存率（％）を測定した。なお、薬効物質の残
存率は以下のようにして測定した。 （薬効物質残存率の測定）試験後の試料をエタノールに
溶かし、これを高速液体クロマトグラフィー分析して試
料中に残存する薬効物質量を測定し、試料中の薬効物質
残存率を算出した。以上の保存安定試験の結果を表１に
示す。なお、表１に示した試料の内容は以下の通りであ
る。 （１）試料Ａ（Ｉ） 実施例２に示したプラウノトールクリームＢ （２）試料Ａ（II） 実施例２に示したプラウノトールクリームＢから、２−
ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（ＯＢＺ）を
除いたもの （３）試料Ａ（III) 実施例２に示したプラウノトールクリームＢから、ジイ
ソプロパノールアミン（ＤＩＰ） を除いたもの （４）試料Ａ（IV） 実施例２のプラウノトールクリームＢからＯＢＺとＤＩ
Ｐの両方を除いたもの （５）試料Ｂ（Ｉ） 実施例４に示したテプレノンクリームＡ （６）試料Ｂ（II） 実施例４に示したテプレノンクリームＡから、ＯＢＺを
除いたもの （７）試料Ｂ（III) 実施例４に示したテプレノンクリームＡから、ＤＩＰを
除いたもの （８）試料Ｂ（IV) 実施例４に示したテプレノンクリームＡから、ＯＢＺと
ＤＺＰの両方を除いたもの （９）試料Ｃ（Ｉ） 実施例６に示したゲファルナートクリームＢ （１０）試料Ｃ（II） 実施例６に示したゲファルナートクリームＢからＯＢＺ
を除いたもの （１１）試料Ｃ（III） 実施例６に示したゲファルナートクリームＢからＤＩＰ
を除いたもの （１２）試料Ｃ（IV） 実施例６に示したゲファルナートクリームＢからＯＢＺ
とＤＩＰの両方を除いたもの

【００３９】

【表１】

【００４０】実施例８ 次に、本発明外用剤の臨床上の効果を示す。 （症例１）仙骨部に長径約７ｃｍ、短径約５ｃｍ、深さ
１ｃｍの大きな褥創をもった男性患者（７２才）に対し
て、プラウノトールクリーム（Ａ）による治療を開始し
た。なお、この患者は、褥創発症後６カ月を経過したも
ので、その治療にソルコセリル軟膏やポヒドンシュガー
等の従来の治療薬を適用しても抵抗性を示し、格別の改
善効果の見られないものであった。この患者に、プラウ
ノトールクリーム（Ａ）を、１回１ｇ、１日１回の割合
で適用しつづけたところ、７日間経過後には、褥創周縁
より帯状に肉芽組織が出現するとともに、褥創底部も薄
く肉芽が発生し、仙骨を被覆するようになった。２週目
には、褥創全体に肉芽が増生し、その増生の仕方がぶど
うの房状になった。３週目では肉芽の盛り上がりが周辺
の皮膚と同程度となり、また、周辺皮膚が中心部に向っ
て寄り始め、その褥創の大きさが直径で２ｃｍ程度縮少
した。

【００４１】（症例２）右腸骨背部に褥創（３×３ｃ
ｍ、深さ１．５ｃｍ）を有する男性の患者（７６才）に
対して、プラウノトールクリーム（Ａ）を、１回１ｇ、
１日２回の割合でその局所に塗布しつづけた。塗布１週
間後には、褥創底にほぼ周辺皮膚と同程度に盛り上が
り、褥創寸法は１．７×２ｃｍ程度に減少した。

【００４２】（症例３）６８才の男性。仙骨部に８．５
ｃｍ×７．５ｃｍ大の褥創が出現し、中心部は１．５〜
２ｃｍ程度の陥凹を認め、仙骨骨膜が露出している状
況。これに対して、テプレノンクリームＡ３〜５ｇを１
日２回塗布して適用したところ、１週間後には、周縁よ
り中心に向って、全周囲にうずまき状の肉芽形成が認め
られ、肉芽組織の盛り上がりは、周囲の皮膚より高い位
に改善してきた。２週間後には、仙骨骨膜の露出部は新
たな肉芽組織により包みかくされ、著しい改善を認め
た。

【００４３】（症例４）７４才の男性。仙骨部に３．５
ｃｍ×４．５ｃｍ大の褥創が出現し、中心部は１．５〜
２ｃｍ程度の陥凹を認め、仙骨骨膜が露出している状
況。これに対して、ゲファルナートクリームＢ３〜５ｇ
を１日２回塗布して適用したところ、１週間後には、周
縁より中心に向って、全周囲にうずまき状の肉芽形成が
認められ、肉芽組織の盛り上がりは、周囲の皮膚より高
い位に改善してきた。２週間後には、仙骨骨膜の露出部
は新たな肉芽組織により包みかくされ、著しい改善を認
めた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｊ 47/18 Ｊ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ｉ）プラウノトール、テプレノン及び
   ゲファルナートの中から選ばれる少なくとも１種の薬効
   物質と、（ii）油性物質と、（iii)アルキレングリコー
   ル及びポリアルキレングリコールの中から選ばれる二価
   アルコールと、（iv）アルカノールアミンと、（ｖ）界
   面活性剤を含有し、前記薬効物質の含有量が０．１〜２
   ０重量％であり、前記アルカノールアミンの含有量が
   ０．１〜１５重量％である皮膚損傷治療用外用剤。
2. 【請求項２】 （ｉ）プラウノトール、テプレノン及び
   ゲファルナートの中から選ばれる少なくとも１種の薬効
   物質と、（ii）油性物質と、（iii)アルキレングリコー
   ル及びポリアルキレングリコールの中から選ばれる二価
   アルコールと、（iv）２−ヒドロキシ−４−アルコキシ
   ベンゾフェノン化合物と、（ｖ）界面活性剤を含有し、
   前記薬効物質の含有量が０．１〜２０重量％であり、前
   記２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンゾフェノン化合
   物の含有量が０．１〜１５重量％である皮膚損傷治療用
   外用剤。
3. 【請求項３】 アルカノールアミン０．１〜１５重量％
   を含有する請求項２の外用剤。