JPH06133773A - チロシナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚美白剤及び食品等の黒化防止剤等として
有効なチロシナーゼ阻害剤を提供する。 【構成】 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立して、水素原子または
アルキル基を、Ｒ₃は水素原子、カルボキシル基または
アルコキシカルボニル基を、Ｘは１乃至４個の置換基を
有してもよいピリジル基を表す。）で示されるチアゾリ
ジン誘導体およびその塩を有効成分とするチロシナーゼ
阻害剤 【効果】 本発明にかかるチアゾリジン誘導体は、従来
より用いられている、コウジ酸に匹敵するチロシナーゼ
阻害効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚美白剤及び食品等
の黒化防止剤等として有効で新規なチロシナーゼ阻害剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカスや日焼けによる皮膚の黒
化現象は、皮膚の表皮基底細胞層に存在するメラノサイ
トにおける、メラニン色素の生成によるものである。
又、魚介類、青果物等の生鮮食料品の黒化現象もメラニ
ン色素の生成によるものである。前記メラニンの生合成
については、メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソーム
で、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドー
パ、ドーパキノン及びインドールキノンを経てメラニン
が生合成される経路が知られ、又、この経路では、紫外
線による自動酸化によってメラニン生成は促進されるこ
とが知られている。

【０００３】従って、シミ、ソバカスや日焼けの防止、
食品等の黒化防止には、紫外線吸収剤により、有害な紫
外線であるＵＶ−Ａ、ＢやＣをベンゾフェノン誘導体、
ベンゾトリアゾール誘導体及びｐ−アミノ安息香酸誘導
体等の紫外線吸収物質により吸収する方法やコウジ酸等
のチロシナーゼ阻害物質により、メラニン色素の生成を
制御する方法などが知られている。

【０００４】本発明にかかるチアゾリジン誘導体と化学
構造が類似する、２−アリール−１，３−チアゾリジン
誘導体はメラニン生成抑制作用を示す。しかし、該メラ
ニン生成抑制作用は、チロシナーゼ阻害作用に基づくも
のでなく、ドーパキノンとの反応生成物を形成すること
に基づいている。また、該２−アリール−１，３−チア
ゾリジン誘導体は、水溶性が極めて低い性質を示す（Bi
ochim. Biophys. Acta, 1073: 416-422, 1991）。

【０００５】一方、本願発明にかかるチアゾリジン誘導
体は水溶性を有し（J. Am. Chem. Soc. 70: 3429-3431,
1948）、チロシナーゼ阻害作用を持つことは知られて
いない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、皮膚美白剤
及び食品等の黒化防止剤等として有効で新規なチロシナ
ーゼ阻害剤を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、本発明にかかるチアゾリジン誘導体が、
コウジ酸に匹敵するチロシナーゼ阻害作用を有すること
を見いだした。

【０００８】即ち、本発明は下記一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、R₁、R₂はそれぞれ独立して、水素
原子またはアルキル基を、R₃は水素原子、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基を、Ｘは１乃至４個の
置換基を有してもよいピリジル基を表す）で示されるチ
アゾリジン誘導体およびその塩を有効成分とするチロシ
ナーゼ阻害剤に関するものである。

【００１１】本発明にかかるチアゾリジン誘導体を製造
するには、公知の製法（J. Am. Chem. Soc. 70: 3429-3
431, 1948）に従って製造することができる。

【００１２】本発明にかかるチアゾリジン誘導体におけ
る置換基について、以下に説明する。

【００１３】R₁及びR₂におけるアルキル基は、直鎖状又
は分枝状低級アルキル基を表し、該直鎖状又は分枝状低
級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、イソプロピル基及びイソブチル基等を挙げることが
できる。

【００１４】R₃におけるアルコキシカルボニル基は、低
級アルコキシカルボニル基を表し、該低級アルコキシカ
ルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基等を挙げ
ることができる。

【００１５】Ｘは１乃至４個の置換基を有してもよいピ
リジル基を表すが、該ピリジル基に置換する置換基の例
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基等のアルキル基、ヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基及びヒドロキシプロピル基等の
ヒドロキシアルキル基、メトキシ基、エトキシ基及びプ
ロポキシ基等のアルコキシ基、フォスホノオキシ基及び
水酸基等を挙げることができ、該ピリジル基としては、
２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基を
挙げることができ、特に好ましくは、４−ピリジル基で
ある。

【００１６】Ｘの具体的な例としては、２−メチル−３
−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−ピリジル
基、２−メチル−３−ヒドロキシ−５−フォスホノオキ
シ−４−ピリジル基、２−メチル−３−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシ−４−ピリジル基等を挙げることができ
る。

【００１７】本発明にかかるチアゾリジン誘導体の代表
的な例としては、２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−チアゾリジ
ン、２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキ
シメチル−４−ピリジル）−４−カルボキシチアゾリジ
ン、２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキ
シメチル−４−ピリジル）−５，５−ジメチル−４−カ
ルボキシチアゾリジン、２−（２−メチル−３−ヒドロ
キシ−５−フォスホノオキシ−４−ピリジル）−４−カ
ルボキシチアゾリジン、２−（２−メチル−３−ヒドロ
キシ−５−フォスホノオキシ−４−ピリジル）−チアゾ
リジン、２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−フォ
スホノオキシ−４−ピリジル）−４−エトキシカルボニ
ルチアゾリジン、２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−
５−ヒドロキシ−４−ピリジル）−４−カルボキシチア
ゾリジン、２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシ−４−ピリジル）−チアゾリジン及び２−（２
−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリ
ジル）−４−エトキシカルボニルチアゾリジン等を挙げ
ることができる。

【００１８】本発明にかかるチアゾリジン誘導体の塩と
しては、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リン酸塩
等の薬理学的に許容な塩を挙げることができる。

【００１９】本発明にかかるチアゾリジン誘導体と化学
構造が類似する、２−アリール−３，４−チアゾリジン
誘導体のメラニン生成抑制作用は、チアゾリジン誘導体
が加水分解されて生成するチオール型化合物によるもの
と推定されている（Biochim.Biophys. Acta, 1073: 416
-422, 1991）。

【００２０】一方、システインやグルタチオン等のチオ
ール化合物においても、チロシナーゼを阻害することが
知られているが、これらのチオール化合物はＬ−ドーパ
を基質とするとき、反応初期にラグタイム（反応遅延）
が生じることが特徴とされている（Biochem. J., 235,
1991）。しかし、本発明にかかるチアゾリジン誘導体に
はラグタイムは認められないため、チロシナーゼ阻害機
構は、システインやグルタチオン等のチオール化合物と
は異なっているものと推測され、本発明にかかるチアゾ
リジン誘導体は、チロシンからＬ−ドーパの過程を阻害
すると推測する。

【００２１】本発明のチロシナーゼ阻害剤の利用分野と
しては、皮膚美白剤及び食品等の黒化防止剤等である。

【００２２】本発明のチロシナーゼ阻害剤を皮膚美白剤
として利用する場合の投与方法は、一般的に、皮膚外用
剤として皮膚に塗布することが行われるが、その他、経
口投与等の全身投与等の方法も可能である。

【００２３】該皮膚外用剤としては、軟膏剤、クリー
ム、乳液、リニメント剤及びローション剤等を挙げるこ
とができる。

【００２４】これらの皮膚外用製剤は、本発明にかかる
チアゾリジン誘導体に、一般に用いられる各種成分、例
えば、水性成分、粉末成分、保湿剤、界面活性剤、防腐
剤、増粘剤、紫外線吸収剤及び香料等を配合して、公知
の製剤技術を用いて製造することができるが、これらの
各種成分は本発明の効果を損なわない程度の量的、質的
範囲内で用いることができる。

【００２５】本発明のチロシナーゼ阻害剤を皮膚外用剤
として用いる場合、該外用剤の投与量および投与方法
は、本発明にかかるチアゾリジン誘導体を製剤中に、
０．００１〜１０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは、０．１〜
５％（Ｗ／Ｗ）含有するように調製し、顔、首、腕及び
手等のシミ、ソバカス等のでき易い部位もしくは患部、
日焼けのし易い部位もしくは日焼けした部位に、１日１
回乃至数回、適当量塗布すれば良い。

【００２６】食品等の黒化防止剤として用いる場合に
は、本発明にかかるチアゾリジン誘導体を、０．００１
〜１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは、０．０１〜５％（Ｗ
／Ｖ）含有するように水性溶剤を調製し、食品が魚介類
の場合には、飼料に適当量配合して摂取させるか、或
は、魚介類に適当量注射、浸漬、噴霧等すれば良く、食
品が青果物の場合には、適当量噴霧、浸漬等すれば良
い。

【００２７】以下に、試験例及び実施例を挙げて、本発
明を更に詳細に説明する。

【００２８】

【試験例】

１．紫外線吸光度法によるチロシナーゼ阻害作用 マッシュルーム由来チロシナーゼ（シグマ社製）を１／
１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解し、約１２８
４単位／ｍｌの溶液濃度に調製した。基質溶液は、チロ
シン、Ｌ−ドーパを該リン酸緩衝液に溶解し、１．６６
ｍＭの溶液濃度に調製した。検体溶液は、コウジ酸及び
２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
チル−４−ピリジル）−４−カルボキシチアゾリジン
（以下、化合物Ｘと略す。）を該リン酸緩衝液に溶解
し、０．０１Ｍの溶液濃度に調製した。

【００２９】先ず、チロシン又はＬ−ドーパの基質溶液
９００μｌに、該リン酸緩衝液１８００μｌを混合した
（この混合液をＡ溶液とした。）。同時に、チロシンを
基質としたときは、チロシナーゼ溶液１００μｌにリン
酸緩衝液５０μｌを加え、又、Ｌ−ドーパを基質とした
ときは、チロシナーゼ溶液５０μｌにリン酸緩衝液５０
μｌを加え、これに、０．０１Ｍ検体溶液（コウジ酸溶
液又は化合物Ｘ溶液）２００μｌを混合した（この混合
液をＢ溶液とした。）。Ａ溶液及びＢ溶液をそれぞれ３
７℃で１０分間放置後、両溶液を混合し分光光度計（Ｕ
ｂｅｓｔ−５０、日本分光株式会社製）により、吸光度
（４７５ｎｍ）を経時的に測定した。阻害剤無添加の対
照反応液は、検体溶液の代わりにリン酸緩衝液を用い
た。阻害率は、対照反応液及び検体溶液それぞれの経時
変化曲線から求めた傾きと次式より算出した。

【００３０】阻害率（％）＝（１−検体溶液の傾き／対
照溶液の傾き）×１００

【００３１】

【表１】

【００３２】２．酸素電極法によるチロシナーゼ阻害作
用 チロシン又はＬ−ドーパの基質溶液９００μｌに、該リ
ン酸緩衝液１８００μｌを混合した（この混合液をＡ溶
液とした。）。同時に、チロシナーゼ溶液１００μｌと
０．０１Ｍ検体溶液（コウジ酸溶液又は化合物Ｘ溶液）
２００μｌを混合した（この混合液をＢ溶液とし
た。）。Ａ溶液及びＢ溶液をそれぞれ３７℃で１０分間
放置後、両溶液を混合して溶存酸素量を（ＹＳＩ ５３
００型 生物酸素モニター、イエロー・スプリングス社
製）測定した。阻害率は、対照反応液及び検体溶液それ
ぞれの反応開始５分後の酸素消費量と次式より算出し
た。

【００３３】阻害率（％）＝（１−検体溶液の５分後の
酸素消費量／対照反応液の５分後の酸素消費量）×１０
０

【００３４】

【表２】

【００３５】

【実施例】以下に、処方例を示す。 １．軟膏剤 次の処方に従い、常法により軟膏剤を製造した。

【００３６】 白色ワセリン ２４．０ｇ ステアリルアルコール ２４．０ｇ プロピレングリコール １１．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １．５ｇ ２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５− ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−４− カルボキシチアゾリジン ３．０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ 精製水 全量１００ｇ

【００３７】２．ローション剤 次の処方に従い、常法によりローション剤を製造した。

【００３８】 ステアリルアルコール ２．０ｇ 軽質流動パラフィン ２３．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １．０ｇ プロピレングリコール １１．０ｇ ２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５− ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−４− カルボキシチアゾリジン ３．０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ 精製水 全量１００ｇ

【００３９】３．魚介類黒化防止剤 次の処方に従い、魚介類黒化防止剤を製造した。

【００４０】 Ｌ−アスコルビン酸 ０．６ｇ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム ４．０ｇ 乳糖 １３．０ｇ ２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５− ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−４− カルボキシチアゾリジン ３．０ｇ ソルビトール １．２ｇ ミョウバン １．１ｇ 精製水 全量１００ｍｌ

【００４１】

【発明の効果】本発明にかかるチアゾリジン誘導体は、
コウジ酸に匹敵するチロシナーゼ阻害効果を示す。ま
た、コウジ酸は、チロシンからＬ−ドーパ及びＬ−ドー
パからドーパキノンの２つのチロシナーゼがかかわる過
程を非選択的に阻害したのに対し、本発明にかかるチア
ゾリジン誘導体はチロシンからＬ−ドーパの過程を選択
的に強く阻害する。

【００４２】更には、本発明にかかるチアゾリジン誘導
体は、水溶性に優れるため（Can. J.Chem. 69: 1-7, 19
91）、皮膚美白剤及び食品等の黒化防止剤等に容易に利
用することができる。

【００４３】本発明にかかるチアゾリジン誘導体は、ビ
タミンＢ₆ であるピリドキサールとアミノ酸との反応生
成物のため、分解物中に人体に有毒なものはないと推測
されるため、人体及び魚介類等の動物に対して、安全性
が高いと考えられる。

【００４４】従って、本発明のチロシナーゼ阻害剤は、
皮膚美白剤及び食品等の黒化防止剤として非常に優れた
ものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/48 9051−4Ｃ 31/44 ＡＤＡ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ 9051−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、R₁、R₂はそれぞれ独立して、水素原子またはア
   ルキル基を、R₃は水素原子、カルボキシル基またはアル
   コキシカルボニル基を、Ｘは１乃至４個の置換基を有し
   てもよいピリジル基を表す）で示されるチアゾリジン誘
   導体およびその塩を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤
2. 【請求項２】 請求項１記載のチロシナーゼ阻害剤を有
   効成分とする皮膚美白剤
3. 【請求項３】 請求項１記載のチロシナーゼ阻害剤を有
   効成分とする黒化防止剤