JPH0613528B2 - セフエム化合物のメトキシ化法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はセフェム化合物のメトキシ化法、特に７−
（アルキルまたはアリール）スルフェニルイミノセフェ
ム化合物のスルホキシド(1)にメタノールと酸を作用さ
せて７α−メトキシ−７β−アミノセフェム化合物のス
ルホキシド(2)を製造する方法に関する。

（式中、Ｒはアルキルまたはアリール基、 Ｒ^１は水素またはセファロスポリンの３位置換基、 Ｒ^２は水素、金属原子またはエステル形成基、 をそれぞれ示す） セファロスポリン類の７位にメトキシ基を導入する方法
はリリー社、メルク社のセファマイシン発見以来多数の
方法が発明されている。｛例えばメルク社：ベンザルア
ミノ化合物経由法。リリー社：アシルイミン経由法［ア
メリカ化学会誌９５巻２４０１頁（１９７３年）、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー３８巻１４
３６頁（１９７３年）］。三共：キノイドイミン経由法
［テトラヘドロン・レタース２７０５頁（１９７５
年）、テトラヘドロン・レタース１３０７頁（１９７６
年）］、スクイブ社：スルフェンイミン経由法［アメリ
カ化学会誌１０２巻１６９０頁（１９８０年）など｝。
しかし何れも極低温や次亜塩素酸第３級ブチル試薬の使
用など実用性が低く、また何れも塩基使用の起因する△
^２異性体や７−イミノ基経由に起因する７位立体異性体
（１：１までの割合）の副生などの副反応が知られてい
る。今回、本発明者はこの副生立体異性体の生成量を減
少させるためメトキシ化に際してセフェム骨格の硫黄原
子を酸化してスルホキシドとし、イミノ窒素とこのスル
ホキシド酸素とを水素イオンを介して静電的に結合させ
て反応させた所、立体的影響もあり、７β−メトキシ体
の生成量が０．１％以下に減少し、高純度の７α−メト
キシ体を製造することに成功し、この発明を完成した。
この方法は高価な材料（ジ第３級ブチルベンズアルデヒ
ド、第３級ブチルヒポクロリトなど）や有害物質（酢酸
水銀など）を用いず、緩和な条件下に高収率で目的物を
与え、大量合成に適した方法である。

この生成物(2)は、有用化合物の合成中間体として利用
できる。例えば化合物(2)の７位アミノ基をアシル化し
たのち、スルホキシドを還元し、脱保護すれば抗菌剤原
料として有用な各種の７α−メトキシ−７β−アシルア
ミノセフェム化合物を製造できる。

本発明の原料である７−（アルキルまたはアリール）ス
ルフェニルイミノセフェム化合物のスルホキシド(1)は
７−アミノ化合物に過カルボン酸など酸化剤を作用させ
てスルホキシドとしたのち、ハロゲン化メタンスルフェ
ニル、ハロゲン化フェニルスルフェニルなどのも（アル
キルまたはアリール）スルフェニル化剤を酸捕捉剤の存
在下に作用させれば製造できる。

アルキル基Ｒとしては低級アルキル、特にＩＣ〜４Ｃア
ルキルが好ましい。

アリール基Ｒとしてはフェニルまたは置換フェニルが好
ましい。

セファロスポリン類の３位置換基Ｒ^１としてはヒドロキ
シ、１Ｃ〜５Ｃアルカノイルオキシ、ハロゲン、１Ｃ〜
５Ｃアルコキシ、１Ｃ〜５Ｃアルキルチオ、１Ｃ〜５Ｃ
アルケニルチオ、１Ｃ〜５Ｃアルキル、２Ｃ〜５Ｃアル
ケニル、異原子として窒素、酸素または硫黄１〜４個を
含む異項環チオ（とくにヒドロキシ、オキソ、１Ｃ〜５
Ｃアルキル、置換アルキル、アルコキシなどの置換基を
有していてもよいトリアゾリルチオ、テトラゾリルチ
オ、チアジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリア
ジニルチオなど）、ピリジニウム、置換ピリジニウムな
どが好ましい。これらの基はさらにヒドロキシ、ハロゲ
ン、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモイルなどで
置換されていてもよい。

また、Ｒ^１基は前記各Ｒ^１がメチレン基を介して３位に
結合しているものも含む。

金属原子Ｒ^２は、好ましくは周期律表第Ｉ〜III属、第
２〜４周忌の属し、生理学的に受容しうるイオンとなり
うる軽金属原子、特にリチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどであ
る。

エステル形成基Ｒ^２はペニシリン、セファロスポリンの
化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起こす
ことなく着脱可能のものとして知られている保護基であ
る。たとえばアルキルエステル（メチル、メトキシメチ
ル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピ
ル、イソプロピル、エトキシエチル、メチルチオエチ
ル、メタンスルホニルエチル、ブチル、イソブチル、ト
リクロロエチル、ｔ−ブチル、アリル、直鎖、分枝、環
状または部分環状のアルカノイルオキシアルキル、アル
コキシホルミルオキシアルキル、アルコキシアルキル、
２−オキサシクロアルキル、２−オキソ−１，３−ジオ
キソレニルメチルなど、２−酸素置換−２Ｃ〜１２Ｃア
ルキルなどのエステル）、アルケニルエステル（ビニ
ル、プロペニル、プレニルエステルなど）、アラルキル
エステル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジ
ル、フェナシルなどのエステル）、アリールエステル
（フェニル、キシリル、ペンタクロロフェニル、インダ
ニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物の
エステル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシ
ム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）な
どを構成する１Ｃ〜１５Ｃのエステル形成基が好まし
い。

これらのカルボキシ保護基は最終目的物においては脱離
してしまうので、反応を阻害せず保護の目的を達するも
のであれば、その構造は必ずしも重要な意味をもたない
ことが多く、置換誘導体など広範囲な均等基を利用でき
る。

前記定義中、各基は反応を阻害しない限り、アルキル部
分は直鎖、分枝または環状のアルキルであって、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキサミド、ホル
ムイミドイルアミノ、オキソ、アシル、アルキル、ハロ
ゲン、保護カルボキシ、カルバモイルなどの置換基を有
していてもよく、アシル部分は置換基を有していてもよ
い直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双
環の、ヘテロ原子を有していてもよいアロイル、アラル
カノイル、アリールアルケノイル、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、カルバモイル、カルボアルコ
キシ、カルボアラルコキシ、スルホなどのアシル基であ
ってもよく、アリール部分は単環または双環の異項環
（例えばフリル、チエニル、ピロール、オキサゾール、
チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジ
アゾール、トリアゾール、チアトリアゾール、テトラゾ
ール、ピリジン、キノリン、ピリドピリジン環など）で
あってもよく、また置換基を有していてもよい５〜６員
環のアリール基である。

この反応は前記原料物質を要すれば不活性溶媒中、−５
０〜１０℃に冷却下、過剰量の乾燥メタノールと酸（塩
酸など）２当量以上加え、１〜３０時間攪拌すれば十分
に進行する。

反応液は塩基で中和し、水洗して無機物を除去したの
ち、溶媒など低沸点物質を留去すれば、目的とする生成
物を単離できる。

生成物である７α−メトキシ−７β−アミノセフェム化
合物のスルホキシド(2)は、例えば常法により所望のア
シル基を有するカルボン酸またはその反応性誘導体であ
るアシル化剤を酸捕捉剤と共に作用させて７α−メトキ
シ−７β−アシルアミノセフェム化合物のスルホキシド
とし、これに還元剤（三価の燐化合物、第一錫化合物、
ヨウ化物など）２〜５当量を不活性溶媒（ジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、ジオキサンなど）中で−２
０℃〜５０℃で２〜５０時間作用させて還元して対応す
るスルフイドとし、要すればＲ^２のエステル形成基を常
法（鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸、
塩基、緩衝液、水素など）により除去すれば、７α−メ
トキシ−７β−アシルアミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸化合物である抗菌剤とすることができる。

前記各合成法は通常−３０〜１００℃、とくに−２０〜
５０℃の温度で１０分間〜３０時間かけて反応させるこ
とが多い。これらは溶媒中、要すれば無水条件下、実施
する。その他の常法はいずれも適用できる。

反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロ
ヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブ
チル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素（ニトロ
メタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニト
リル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、カル
ボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基
（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、コリジン、キノリンなど）、アルコール（メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オク
タノール、ベンジルアルコールなど）、水、その他の系
列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。
反応によって試薬を過剰に用いて溶媒に代えうる場合も
ある。

目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの來雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、ロ
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。

以下に実施例を示し本発明の態様を説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記載した。表中、IR
はcm^-1値を、NMRはδ値を、Ｊ値は結合定数のHz値を示
す。

（使用した略号） Ac＝アセチル。

Me＝メチル。

Ph＝フェニル。

PMB＝p-メトキシベンジル。

Tet＝１−メチルテトラゾール−５−イル。

実施例１ Ｒ^１＝CH₂Cl, R²＝PMB, R³＝CF₂HSCH₂ 1)７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル５．０ｇを
ジクロロメタン４０mlにとかし、−３０℃に冷却し、こ
れに４０％過酢酸２．４ml（１当量）を３０分間に滴下
し、更に１時間かきまぜる。エーテルを加え析出する結
晶を濾取、メタノールとエーテルで洗い、乾燥すれば７
β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１−オキシド
４．９６ｇを得る。収率：９２．７％。分解点１４５〜
１５５℃。

2)７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１−オキシ
ド４．０６ｇをジクロロメタン８０mlに懸濁、氷冷下攪
拌しながらプロピレンオキシド３４ml（５０当量）と４
Ａモレキュラーシーブス３４ｇを加える。次いで１．８
８Ｍ塩化メタンスルフェニル−四塩化炭素溶液１５．９
ml（３．１当量）を１時間に滴下し、更に１時間攪拌す
る。これにテトラヒドロフランを加えた後モレキュラー
シーブスを濾去し、減圧濃縮する。残渣をメタノール−
エーテルで洗えば７β−メタンスルフェニルイミノ−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル１−オキシド３．８７ｇを得
る。収率：９３．６％。分解点１７４〜１７８℃。

3)７β−メタンスルフェニルイミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル１−オキシド２１５mgを乾燥テトラヒドロフラ
ン３．２mlに懸濁し、−２５℃に冷却し、攪拌しながら
これに乾燥メタノール２．９mlと２．８Ｎ塩化水素−乾
燥メタノール溶液０．３５ml（２当量）を滴下する。更
に−２０℃で３．５時間かきまぜたのち、トリエチルア
ミン０．１４ml（２当量）を加えた後氷水と酢酸エチル
で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し、ピリジン０．０２ml（０．５当量）を加えて１．２
ｇになるまで濃縮すれば７β−アミノ−７α−メトキシ
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル１−オキシドの黄色溶液を
得る。

4)これに乾燥酢酸エチル１mlを加え、−２５℃に冷却下
ピリジン０．０８ml（２当量）と塩化ジフルオロメチル
チオアセチル０．１ml（１当量）を加えて１時間攪拌す
る。反応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を塩酸、炭酸水素ナトリウムと水で洗い、乾燥後減
圧濃縮する。残渣をメタノールエーテルから結晶化すれ
ば７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−
メトキシ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１−オキシド１６
８mgを得る。収率：６２．３％mp１８１〜１８２℃。母
液をシリカゲルクロマトで精製して得た極性部分からは
７α−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７β−メ
トキシ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１−オキシド４mgを
得る。

5)７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−
メトキシ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１−オキシド２７
７mgを乾燥アセトン３mlにとかし、−２５℃に冷却し、
攪拌しながら、ヨウ化カリウム２９２mg（３．５当量）
と塩化アセチル０．１１ml（３当量）を加えて３．５時
間攪拌する。反応液に１Ｎ−チオ硫酸ナトリウム２mlを
加え、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をアセトン−ｎ−ヘキサン−エーテルから再結
晶すれば７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−
７α−メトキシ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル２５８mgを
得る。収率：９５．９％。mp.１２６〜１２７．５℃。

実施例２ Ｒ^１＝CH₂Br, R²＝CHPh₂, R³＝Ph 1)７β−ホルムアミド−３−ブロモメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキ
シド１０．０７ｇを乾燥メタノール１００mlに懸濁し、
氷冷下オキシ塩化燐５．７ml（３当量）を加え、室温で
４時間攪拌する。析出する結晶を濾取すれば７β−アミ
ノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル１−オキシド塩酸塩８．５６
ｇを得る。収率：８３．６％。分解点１８２〜１８６
℃。

2)７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド塩
酸塩５．１２ｇを乾燥ジクロロメタンに懸濁し、０℃に
冷却し、攪拌しながらプロピレンオキシド３５ml（５０
当量）と４Ａモレキュラーシーブス３５ｇを加える。次
いで１．８８Ｍ塩化メタンスルフェニル−四塩化炭素溶
液１６ml（３当量）を滴下し、更に０℃〜室温で４．５
時間攪拌する。これにテトラヒドロフランで希釈後モレ
キュラーシーブスを濾去し、減圧濃縮する。残渣をメタ
ノール−エーテルで洗えば７β−メタンスルフェニルイ
ミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド４．８２ｇを
得る。収率：９２．９％分解点１４８〜１５０℃。

3)７β−メタンスルフェニルイミノ−３−ブロモメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル１−オキシド１７５mgを乾燥テトラヒドロフラン
３．５mlに懸濁し、窒素中−２０℃に冷却し、攪拌しな
がらこれに乾燥メタノール１mlと２．８Ｎ塩化水素−乾
燥メタノール溶液０．２４ml（２当量）を滴下する。更
に−２０℃で４０分間かきまぜたのち、トリエチルアミ
ン０．０９５ml（２当量）を加えた後氷水と酢酸エチル
で希釈、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し、ピリジン０．５当量を加えて１mlになるまで濃縮す
れば７β−アミノ−７α−メトキシ−３−ブロモメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル１−オキシドの黄色溶液を得る。

4)これに乾燥酢酸エチル１mlを加え、−２５℃に冷却下
ピリジン０．０８ml（２当量）と塩化ベンゾイル０．１
ml（１当量）を加えて１時間攪拌する。反応液を氷水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩酸、炭酸水
素ナトリウムと水で洗い、乾燥後減圧濃縮する。残渣を
メタノール−エーテルから結晶化すれば７β−ベンゾイ
ルアミノ−７α−メトキシ−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−
オキシド１２０mgを得る。収率：６０％。

5)(R¹＝CH₂STet)７β−ベンゾイルアミノ−７α−メト
キシ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド５８mgを常法
によりナトリウム・１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−メルカプチドと処理すれば７β−ベンゾイルアミノ
−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド５９mgを
得る。収率：９２％。mp１２８〜１３０℃。

実施例３ R¹CH₂OAc, R²＝CHPh₂, R³＝CF₂HSCH₂ 1)７β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル４．４９ｇ
をジクロロメタン３０mlにとかし、０℃に冷却し、攪拌
しながらこれにｐ−トルエンスルホン酸１．９０ｇ（１
当量）を加え３０分間攪拌する。次いで−３０℃に冷却
し、４０％過酢酸１．９ml（１当量）を２０分間に滴下
し、更に２時間攪拌する。これを減圧濃縮、エーテル−
酢酸エチルで希釈し、析出する結晶を濾取、ジクロロメ
タン−酢酸エチルから再結晶すれば７β−アミノ−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１−オキシド・ｐ−トルエンスル
ホン酸塩５．４ｇを得る。収率：８６％mp．１６６〜１
７０℃。

2)７β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシ
ド・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．８０ｇをジクロロメ
タン１１０mlに懸濁し、氷冷下攪拌しながらプロピレン
オキシド１５．８ml（５０当量）と４Ａモレキュラーシ
ーブス１６ｇを加える。次いで１．８８Ｍ塩化メタンス
ルフェニル−四塩化炭素溶液１当量滴下し、更に３時間
攪拌する。これにテトラヒドロフランを加えた後モレキ
ュラーシーブスを濾去し、減圧濃縮する。残渣をアセト
ン−ｎ−ヘキサンから再結晶すれば７β−メタンスルフ
ェニルイミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド
１．８９ｇを得る。収率：８５％。分解点１８０〜１８
２℃。

3)７β−メタンスルフェニルイミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル１−オキシド４９０mgを乾燥テトラヒドロフラ
ン７．４mlに懸濁し、０℃に冷却し、攪拌しながらこれ
に乾燥メタノール３．７mlと２．８Ｎ塩化水素−乾燥メ
タノール溶液０．７ml（２当量）を滴下し、２０分間か
きまぜた後、トリエチルアミン０．２７ml（２当量）を
加えた後氷水と酢酸エチルで希釈、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を塩水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。結晶
性残渣を冷エーテルで洗い、濾取、乾燥すれば７β−ア
ミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−
オキシド４００mgを得る。収率：８４．０％。mp１３
０．５〜１３３℃。

4)前記3)に準じて７β−メタンスルフェニルイミノ−３
−アセトキシメタル−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル１−オキシド５０９mgから、テ
トラヒドロフランの代わりにジクロロメタン中で製造し
た７β−アミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１−オキシドの反応液を−２０℃に冷却下ピリジ
ン２当量と塩化ジフルオロメチルチオアセチル１当量を
加えて１時間攪拌する。反応液を氷水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を塩酸、炭酸水素ナトリウムと
水で洗い、乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトで精製すれば７β−ジフルオロメチルチオアセチル
アミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１
−オキシド３４９mgを得る。収率：５９．２％。油状
物。

5)７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−
メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド２７
９mgを乾燥アセトン２．８mlとアニソール０．４mlにと
かし、−２５℃に冷却し、攪拌しながら、ヨウ化カリウ
ム３１０mg（４．１当量）と塩化アセチル０．１ml（３
当量）を加えて１．５時間攪拌する。反応液にトリフル
オロ酢酸０．７ml（２０当量）を加え、０℃〜室温で３
時間かきまぜたのち、氷水−酢酸エチルで薄め、４Ｎ−
水酸化ナトリウム水でpH７．０に調整する。水層を取
り、酢酸エチルで覆い、濃塩酸でpH２．０とし、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、減圧濃縮す
れば７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α
−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１５０mgを得る。収率：７６．９％。

実施例４ R¹＝CH₂OAc, R²＝CHPh, R³＝FCH＝CHSCH₂ 1)７β−アミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１−オキシド１．４５ｇをジクロロメタン１５ml
にとかし、これに２−（２−フルオロビニル）チオ酢酸
４９０mg（１．２当量）を加え、−４０℃で攪拌しなが
らピリジン０．９７ml（４当量）とオキシ塩化燐０．３
４ml（１．２当量）を滴下する。さらに−４０〜−２０
℃で２０分間攪拌後、反応液を冷１Ｎ塩酸１２mlでうす
め、ジクロロメタン層を分取する。これを希炭酸水素ナ
トリウム水と水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮すれば油状物を得る。これをシリカゲル上クロマ
トして精製し、メタノールから再結晶すれば７β−［２
−（２−フルオロビニル）チオアセトアミド］−７α−
メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド１．
１３ｇを得る。mp.168〜１７０℃。収率：６２．５％。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】７−（アルキルまたはアリール）スルフェ
   ニルイミノセフェム化合物のスルホキシド(1)にメタノ
   ールと酸を作用させることを特徴とする７α−メトキシ
   −７β−アミノセフェム化合物のスルホキシド(2)の製
   造方法。 （式中、Ｒはアルキルまたはアリール基、 Ｒ^１は水素またはセファロスポリンの３位置換基、 Ｒ^２は水素、金属原子またはエステル形成基、 を、それぞれ示す）