JPH06135958A - ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１３】 （但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
キシ基、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基又は低級アルケニル基を表す。）で示され
るベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許容
し得る塩。 【効果】 この化合物は優れた膀胱収縮力抑制効果を示
すため、頻尿予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規ベンゾシクロヘプテ
ン誘導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一昼夜の排尿回数が健康人のそれよりも
多い頻尿患者の治療には、膀胱の反射性収縮を抑制する
ことが有用である。

【０００３】従来、反射性膀胱収縮抑制作用を有する頻
尿治療剤としては、例えばフラボキセート〔化学名：３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−８−カルボン酸 ２−ピペリジノエチルエス
テル・塩酸塩〕や、塩酸オキシブチニン〔化学名：α−
シクロヘキシル−α−ヒドロキシフェニル酢酸 ４−
（ジエチルアミノ）−２−ブチニルエステル・塩酸塩〕
が知られている（メルク・インデックス、第１０版、第
５８７頁、第９９７頁）。

【０００４】一方、抗うつ剤の合成中間体として６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニル−７−メチル
アミノ（又はジメチルアミノ）−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オールが知られている（特開昭５２−１７
４５５号及び米国特許４，０９１，１１５）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、膀胱収縮力
抑制効果を奏し、頻尿予防・治療剤として有用な新規ベ
ンゾシクロヘプテン誘導体を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化７】

【０００８】（但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルコキシ基、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基又は低級アルケニル基を表
す。）で示されるベンゾシクロヘプテン誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。

【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕の好ましい化合物と
しては、ベンゾシクロヘプテン環の５位チエニル基が２
−チエニル基であり、Ｒ² 及びＲ³ の一方が水素原子又
は低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基又は低
級アルケニル基である化合物があげられる。より好まし
い目的物〔Ｉ〕は、Ｒ¹ がベンゾシクロヘプテン環の３
位に置換している化合物である。更に好ましい目的物
〔Ｉ〕は、Ｒ¹ が水素原子であり、Ｒ² 及びＲ³ の一方
が水素原子又は低級アルキル基であり、他方が低級アル
キル基である化合物であり、とりわけシス体の化合物が
好ましい。

【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕において、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６、
とりわけ、炭素数１〜４のアルキル基及びアルコキシ基
が、低級アルケニル基としては、炭素数２〜６、とりわ
け、炭素数２〜４のアルケニル基があげられる。又、ハ
ロゲン原子としては、クロロ原子、ブロモ原子、フッ素
原子等があげられる。

【００１１】本発明の目的物〔Ｉ〕は、不斉炭素原子に
基づく、２種の立体異性体もしくは４種の光学異性体及
びそれらの混合物をいずれも含むものである。

【００１２】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＩ〕

【００１３】

【化８】

【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルボニル化合物またはその塩と一般
式〔ＩＩＩ〕

【００１５】

【化９】

【００１６】（但し、Ｍはアルカリ金属または−ＭｇＸ
を表し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示される化合物
とを反応させることにより製造することができる。

【００１７】又、本発明の化合物〔Ｉ〕の内、一般式
〔Ｉ−ａ〕

【００１８】

【化１０】

【００１９】（但し、Ｒ²²は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を表し、Ｒ³¹は低級アルキル基又
は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００２０】

【化１１】

【００２１】（但し、Ｒ²¹は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物をアルキル化又はアル
ケニル化することによっても製造することができる。

【００２２】化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反
応は、ルイス酸の存在もしくは非存在下、溶媒中で実施
することができる。本反応で用いる化合物〔ＩＩＩ〕に
おいて、Ｍで示されるアルカリ金属としては、リチウム
等が、−ＭｇＸとしては、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ等があ
げられる。又、原料化合物〔ＩＩ〕は、そのまま、また
はその塩のいずれの形でも使用することができ、塩とし
ては例えば有機酸付加塩、無機酸付加塩のいずれも用い
ることができる。ルイス酸としては、塩化第二スズ、ト
リメチルアルミニウム、ｔ−ブトキシジメチルアルミニ
ウム等があげられる。溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン又はこれら溶
媒の混液等があげられる。本反応は、冷却下〜室温、例
えば−７８℃〜２５℃で好適に進行する。また上記反応
において、ルイス酸の存在下ではシス体が、ルイス酸の
非存在下ではトランス体が、それぞれ優先的に得られ
る。

【００２３】又、化合物〔Ｉ−ｂ〕のアルキル化又はア
ルケニル化は、常法に従い、脱酸剤の存在又は非存在下
で、適当な溶媒中又は無溶媒中、化合物〔Ｉ−ｂ〕とア
ルキル化剤又はアルケニル化剤とを反応させることによ
り実施することができる。アルキル化剤としては、低級
アルキルハライド、低級アルキルメタンスルホネート、
低級アルキルトルエンスルホネート、低級アルキル硫酸
エステル等があげられ、アルケニル化剤としては、低級
アルケニルハライド等があげられる。脱酸剤としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート、第三級ブト
キシカリウム等のアルカリ金属アルコラート、炭酸ナト
リウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の
炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン等の有機アミン、ナトリウム等のアルカリ金
属、リチウムジイソプロピルアミド等の低級アルキル置
換アルカリ金属アミド等があげられる。溶媒としては、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、２−ブタノン
等のケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン等が
あげられる。本反応は、冷却下〜加熱下、例えば０℃〜
７０℃で好適に進行する。

【００２４】なお、上記反応において、原料化合物〔Ｉ
−ｂ〕として、７−アミノ体（Ｒ²¹＝Ｈ）を用いる場
合、アルキル化剤又はアルケニル化剤の使用量を適宜選
択することにより、当該アミノ基をモノアルキル（又は
アルケニル）アミノ基又はジアルキル（又はアルケニ
ル）アミノ基とすることができる。

【００２５】又、化合物〔Ｉ−ｂ〕のアルキル化は、還
元的アルキル化によっても実施できる。この還元的アル
キル化は、常法に従い、化合物〔Ｉ−ｂ〕と式：Ｒ⁴ −
ＣＨＯ（但し、Ｒ⁴ は水素原子又はＲ³¹より炭素数が１
つ少ない低級アルキル基を表す。）で示されるアルデヒ
ドもしくはそのアセタールとを適当な溶媒中で反応さ
せ、次いで還元剤で還元することにより実施することが
できる。

【００２６】アルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、
アセトアルデヒド等の低級アルキルアルデヒド等があげ
られる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
等があげられる。本反応は、冷却下〜室温、例えば−１
０℃〜２５℃で好適に進行する。

【００２７】また、目的物〔Ｉ〕は、所望により、光学
分割して各々の光学活性体に分割することができる。分
割剤としては、それ自体公知のもの、例えば光学活性マ
ンデル酸、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性Ｎ−
アセチルフェニルアラニン等の光学分割剤を使用でき
る。例えば、（±）−トランス−３−フルオロ−５−
（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−
オールの光学分割は、該化合物と（Ｓ）−（＋）−マン
デル酸とを反応させ、析出物をろ取することにより
（＋）−体を、一方、析出物をろ取後の母液からは、
（Ｒ）−（−）−マンデル酸で同様に処理して（−）−
体を、それぞれ得ることができる。

【００２８】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩及
び酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩があげられる。

【００２９】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤の如き
医薬製剤として、適宜使用することができる。

【００３０】本発明の目的物〔Ｉ〕またはその薬理的に
許容しうる塩の投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、非経口投与の場合には、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ
であるのが好ましい。

【００３１】なお、原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば一般
式〔ＩＶ〕

【００３２】

【化１２】

【００３３】（但し、Ｒ¹ は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物から特開昭５２−１７４５５号
記載の方法に準じて製造することができる。

【００３４】

【作用】

実験例 （摘出ラット膀胱におけるカルバコール収縮の抑制作
用）雌雄ラット（２５０〜４５０ｇ）から膀胱を無傷の
まま周囲の組織から分離、摘出し、Ｔｙｒｏｄｅ液中
（３７℃、９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ 混合ガスを通気）に
懸吊した。膀胱内には０．８ｍｌの生理食塩水を負荷
し、尿道から挿入したガラス細管の他端を圧トランスデ
ューサーに接続して膀胱内圧の変化を測定し、レコーダ
ーで記録した。カルバコール（１×１０^-5Ｍ）を約３０
分間隔で添加して安定した反応が得られることを確認し
た後、カルバコールを適用する５分前に検体を添加し、
収縮抑制作用を調べた。検体投与直前の対照の反応を１
００％として検体処置時の反応を表し、濃度作用曲線を
描いて５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。結果は下記
第１表記載の通りである。

【００３５】

【表１】

【００３６】

【実施例】

実施例１ ０．７１４Ｍの２−チエニルリチウム溶液（溶媒；ｎ−
ヘキサン：エーテル＝１：１）２７ｍｌを、氷冷下、７
−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン１．４６ｇのエー
テル１５ｍｌ溶液に１５分間かけて滴下後、同温で２０
分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝３
０：１、濃アンモニア水を少量添加）に付し、先に溶出
する分画から溶媒を留去し、残査をｎ−ヘキサンより再
結晶することにより、シス−５−（２−チエニル）−７
−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール０．２９ｇを結
晶として得る。収率：１４．４％ ｍ．ｐ．８５．５−８８℃ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１６８−１７０℃（エタノールから再結晶） 後に溶出する分画を濃縮し、トランス−５−（２−チエ
ニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール１．
２７ｇを油状物として得る。収率：６３．８％ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１９６．５−１９８．５℃（分解）（エタノー
ルから再結晶）。

【００３７】実施例２〜４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第２表
記載化合物を得る。

【００３８】

【表２】

【００３９】実施例５ 四塩化スズ０．４１４ｍｌのトルエン１０ｍｌ溶液を−
６５℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、７−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５−オン０．８０２ｇのトルエン
１０ｍｌ溶液を４０分間かけて滴下後、同温で１．３時
間攪拌する。次いで、同温で、反応液に１．０７Ｍの２
−チエニルリチウム溶液（溶媒；トルエン：エーテル＝
１０：３）１３ｍｌを２０分間かけて滴下し、同温で３
０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
える。メタノールを加え室温で攪拌した後、不溶物をろ
去し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：
１、濃アンモニア水を少量添加）に付すことにより、シ
ス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−５−オール０．８２４ｇを油状物として得
る。収率：７５％ フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７７−１７８．５℃（分解）（エタノール−
エーテル混液から再結晶）。

【００４０】実施例６〜８ 対応原料化合物を実施例５と同様に処理して下記第３表
記載化合物を得る。

【００４１】

【表３】

【００４２】実施例９ ２．０Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（溶媒；ｎ−ヘ
キサン）６．９０ｍｌのトルエン２０ｍｌ溶液に、アル
ゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１．０２ｇ
のトルエン１０ｍｌ溶液を、５〜１０℃で１０分間かけ
て滴下し、同温で３０分間攪拌する。反応液を−６５℃
に冷却し、７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
３．０ｇのトルエン３０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下
し、同温で４０分間攪拌する。次いで、０．６４Ｍの２
−チエニルリチウム溶液（溶媒；トルエン：エーテル＝
１０：３）６５ｍｌを、−６０℃で３０分間かけて滴下
し、同温で３０分間攪拌した後、メタノール及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１、濃アンモニア水を少
量添加）に付し、イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶することにより、シス−５−（２−チエ
ニル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール
２．２５ｇを結晶として得る。収率：５４．２％ ｍ．ｐ．１２１−１２３℃ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．２２８．５−２３０．５℃（分解）（メタノー
ル−エーテル混液から再結晶）。

【００４３】実施例１０ （１）（±）−シス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール３．１５ｇと
（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸３．７６ｇをアセトン
に加熱溶解し、冷却後、析出した結晶をイソプロパノー
ルより再結晶することにより、（＋）−シス−５−（２
−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オール・１／２（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸塩
２．０８ｇを得る。収率：３８．０％ ｍ．ｐ．１５２．５−１５５．５℃（分解） 本品をエーテル−炭酸水素ナトリウム水溶液混液に溶解
し、エーテル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られ
る残査をｎ−ヘキサンより再結晶することにより、
（＋）−シス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オール０．９４３ｇを得
る。

【００４４】ｍ．ｐ．７９−８０．５℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋７４．１°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 本品０．８２８ｇをフマル酸塩とし、エタノール−アセ
トン混液から再結晶することにより、（＋）−シス−５
−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール・フマル酸塩１．１４ｇを結晶とし
て得る。

【００４５】ｍ．ｐ．１６４．５−１６６℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ ＋４８．９°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【００４６】（２）（＋）−シス−５−（２−チエニ
ル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オー
ル・（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸塩を得た母液に、
エーテル−炭酸水素ナトリウム水溶液混液を加え、有機
層を洗浄、乾燥後、溶媒を濃縮し、以下（＋）−Ｄ−ジ
ベンゾイル酒石酸塩で同様の処理をすることにより、
（−）−シス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オール０．８５３ｇを結晶
として得る。

【００４７】ｍ．ｐ．７９−８０．５℃ 〔α〕_D ²⁰ −７４．９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） フマル酸塩： ｍ．ｐ．１６８−１６９℃（分解）（エタノール−アセ
トン混液から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ −４９．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【００４８】実施例１１ （１）実施例１０と同様に、（±）−シス−５−（２−
チエニル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オ
ール１．３０ｇとＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン
０．８９３ｇをエタノールに溶解し、エタノール−エー
テル混液より結晶化させ、同溶媒系にて再結晶すること
により、（−）−シス−５−（２−チエニル）−７−イ
ソプロピルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・Ｎ−アセチル
−Ｄ−フェニルアラニン塩０．６９３ｇを得る。収率：
３１．７％ ｍ．ｐ．１９３−１９４．５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ −７６．７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（−）−シス−５−（２−チエニル）−７−イソプロピ
ルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オールを得る。

【００４９】ｍ．ｐ．１０６．５−１０７．５℃（ｎ−
ヘキサンから再結晶） 〔α〕_D ²⁰ −７４．６°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．２１１．５−２１２．５℃（分解）（メタノー
ル−エーテル混液から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ −６３．１°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯ
Ｈ）。

【００５０】（２）（−）−シス−５−（２−チエニ
ル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン塩を得た母液に、
酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水溶液混液を加え、有
機層を洗浄、乾燥後、溶媒を濃縮し、以下Ｎ−アセチル
−Ｌ−フェニルアラニン０．５５５ｇで同様の処理をす
ることにより、（＋）−シス−５−（２−チエニル）−
７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・Ｎ−ア
セチル−Ｌ−フェニルアラニン塩０．７１６ｇを得る。
収率：３２．７％ ｍ．ｐ．１９３−１９４．５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ ＋７７．７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（＋）−シス−５−（２−チエニル）−７−イソプロピ
ルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オールを得る。

【００５１】 ｍ．ｐ．１０７−１０８℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） 〔α〕_D ²⁰ ＋７４．９°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．２１１．５−２１２．５℃（分解）（メタノー
ル−エーテル混液から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ ＋６３．２°（ｃ＝０．５４，ＭｅＯ
Ｈ）。

【００５２】実施例１２ （１） （±）−トランス−５−（２−チエニル）−７
−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール４．１５ｇと
（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェ
ニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸５．０５ｇを酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチル−エーテル混液から結晶化させ、エタノ
ールから２度再結晶することにより、（＋）−トランス
−５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５−オール・（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ
−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩２．５０ｇを
得る。収率：２７．１％ ｍ．ｐ．１６５．５−１６６．５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ −１５．４°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品に、１０％クエン酸−酢酸エチル混液を加え、室温
で３時間攪拌する。反応液から水層を分取し、炭酸カリ
ウムを加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２０：１、濃アンモニア水を少量添加）に付すことによ
り、（＋）−トランス−５−（２−チエニル）−７−ジ
エチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オール〔（５Ｓ，７Ｒ）−
体〕を油状物として得る。

【００５３】 〔α〕_D ²⁰ ＋６４．０°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） フマル酸塩： ｍ．ｐ．１４８．５−１４９．５℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋３７．３°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【００５４】（２） （＋）−トランス−５−（２−チ
エニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・
（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェ
ニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸塩を得た母液に、１０％クエン酸
−酢酸エチル混液を加え、室温で３時間攪拌する。反応
液から水層を分取し、炭酸カリウムを加え、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査を、以下（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ
−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸３．１９ｇで同
様の処理をすることにより、（−）−トランス−５−
（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−
オール・（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ−２−ニ
トロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸塩２．１０ｇを得る。収
率：２２．８％ ｍ．ｐ．１６４．５−１６６℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ ＋１５．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を上記と同様の処理をすることにより、（−）−ト
ランス−５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール〔（５Ｒ，７Ｓ）−体〕を油状物と
して得る。

【００５５】 〔α〕_D ²⁰ −６３．８°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） フマル酸塩： ｍ．ｐ．１４５．０−１４６．５℃ 〔α〕_D ²⁰ −３７．７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【００５６】実施例１３ （１）実施例１０と同様に、（±）−トランス−３−フ
ルオロ−５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール５９ｇと（Ｓ）−（＋）−マンデル
酸２７．０ｇを酢酸エチルに溶解し、析出する結晶を酢
酸エチルより再結晶することにより、（＋）−トランス
−３−フルオロ−５−（２−チエニル）−７−ジエチル
アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−５−オール・（Ｓ）−（＋）−マンデ
ル酸塩２６．１ｇを得る。収率：３０％ ｍ．ｐ．１６８−１７０℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋６４．０°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（＋）−トランス−３−フルオロ−５−（２−チエニ
ル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールを油状
物として得る。

【００５７】 〔α〕_D ²⁰ ＋６４．０°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）（イソプロパノール
から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ ＋４５．９°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【００５８】（２）（＋）−トランス−３−フルオロ−
５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オール・（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩を得た母液
に、ｎ−ヘキサン−炭酸水素ナトリウム水溶液混液を加
え、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を濃縮し、以下（Ｒ）
−（−）−マンデル酸１５．４ｇで同様の処理をするこ
とにより、（−）−トランス−３−フルオロ−５−（２
−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オー
ル・（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩３０．９ｇを得る。
収率：３６％ ｍ．ｐ．１６８−１６９℃ 〔α〕_D ²⁰ −６３．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（−）−トランス−３−フルオロ−５−（２−チエニ
ル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールを油状
物として得る。

【００５９】 〔α〕_D ²⁰ −６２．９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７４−１７５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ −４６．４°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【００６０】実施例１４ シス−５−（２−チエニル）−７−イソプロピルアミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−５−オール０．２８３ｇのジメチルホルムア
ミド４ｍｌ溶液に、室温で、炭酸カリウム０．３６２ｇ
及び臭化アリル０．１７０ｇを加え、同温で２４時間攪
拌する。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）に付すことにより、シス−５−（２−チエニ
ル）−７−（Ｎ−アリル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール０．３２０ｇを油状物として得る。

【００６１】ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ⁺ ） ＩＲ^filmν_max （ｃｍ^-1）：３４００，１６７０ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７７．０−１７９．５℃（分解）（エタノー
ル−エーテルから再結晶）。

【００６２】参考例１ （１）３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン７３．１ｇのエ
ーテル７００ｍｌ溶液に、氷冷下、臭素６８．９ｇを１
時間かけて滴下する。同温で１時間攪拌後、反応液を水
に注ぎ、エーテルで抽出する。エーテル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去して、３−フルオロ−６−ブロモ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５−オン１０６．８ｇを油状物として得る。

【００６３】 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２５８，２５６（Ｍ⁺ ） ＩＲ^neatν_max （ｃｍ^-1）：１６９０。

【００６４】（２）本品１０６．８ｇ、臭化リチウム１
０８．２ｇ、炭酸リチウム１０７．４ｇ及びジメチルホ
ルムアミド１リットルの混合物を１００℃で３時間攪拌
する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、３−フルオロ
−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オン７４．４ｇを油状物として得る。

【００６５】ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ⁺ ） ＩＲ^Neatν_max （ｃｍ^-1）：１６４５。

【００６６】（３）本品７４．４ｇ、ジエチルアミン３
７０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物７９．
２ｇの混合物を０℃から室温で１６時間攪拌した後、酢
酸エチルを加え、１０％塩酸で抽出する。水層を酢酸エ
チルで洗浄後、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エ
チル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去して、３−フルオロ−７−ジエチルアミノ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オン５９．８ｇを油状物として得る。

【００６７】ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ⁺ ） ＩＲ^Neatν_max （ｃｍ^-1）：１６８０。

【００６８】参考例２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第４表
記載化合物を得る。

【００６９】

【表４】

【００７０】

【発明の効果】かくして得られた本発明の目的物〔Ｉ〕
またはその薬理的に許容しうる塩は、上述の如く、優れ
た膀胱収縮力抑制効果を奏するため、下部尿路系（膀胱
並びに尿道）の排尿機能に関する疾患、例えば、頻尿、
夜尿症、神経因性膀胱、尿失禁等の治療・予防に使用す
ることができる。さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕または
その薬理的に許容しうる塩は、毒性が低く、高い安全性
を有する。例えば、マウスにシス−５−（２−チエニ
ル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール５
００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、２日間経過しても
死亡例は観察されなかった。

フロントページの続き (72)発明者 野坂 邦雄 埼玉県春日部市道口蛭田124番地２ルネ春 日部５−104

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
   キシ基、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原子、低
   級アルキル基又は低級アルケニル基を表す。）で示され
   るベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許容
   し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がベンゾシクロヘプテン環の３位に
   置換している請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が水素原子であり、Ｒ² 及びＲ³ の
   一方が水素原子又は低級アルキル基であり、他方が低級
   アルキル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が水素原子であり、Ｒ² 及びＲ³ が
   共にエチル基であるか、又は、一方が水素原子で他方が
   イソプロピル基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 シス体である請求項１〜４記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
   キシ基、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原子、低
   級アルキル基又は低級アルケニル基を表す。）で示され
   るカルボニル化合物またはその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｍはアルカリ金属または−ＭｇＸを表し、Ｘは
   ハロゲン原子を示す。）で示される化合物とを反応さ
   せ、所望により、生成物をその薬理的に許容しうる塩と
   することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許容し
   うる塩の製法。
7. 【請求項７】 ルイス酸の存在下に行うことを特徴とす
   る請求項６記載の製法。
8. 【請求項８】 一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化５】 （但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
   キシ基、Ｒ²¹は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   ケニル基を表す。）で示される化合物またはその塩を、
   アルキル化又はアルケニル化させ、所望により、生成物
   をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一
   般式〔Ｉ−ａ〕 【化６】 （但し、Ｒ²²は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   ケニル基、Ｒ³¹は低級アルキル基又は低級アルケニル基
   を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
   れるベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許
   容しうる塩の製法。