LU80720A1 - Polyfluorohydroxyisopropyl carbostyriles bicycliques et tricycliques antihypertensifs,leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Description
, . 1 ' La présente invention concerne des polyfluorohydroxy- isopropyl carbostyriles bicycliques et tricycliques antihypertensifs .
la Société Allied Chemical Corporation, dans le bre-5 vet britannique n° 1 029 048, décrit des dérivés hexahalogéno-hydroxyisopropyl aryle comme produits intermédiaires dans la préparation d’acides carboxyliques aromatiques.
Jones, E. S,, dans les brevets des E.U.A. n° 3 405 177 et 3 541 152, décrit des amines hexahalogénohydroxyisopropyl 10 aromatiques utiles comme produits intermédiaires dans la préparation de colorants azoîques, de polyesters, de polyamides, d’insecticides, de plastifiants et de produits pharmaceutiques.
Gilbert, E. E., dans le brevet des E.U.A. n° 3 552 755, décrit des dérivés amino-aromatiques d’hexahalogénoacétone uti-15 les comme insecticides.
La demande de brevet allemand publiée n° 2 552 995 décrit des composés contenant une fonction uréido ou iso-uréido qui ont une utilité comme agents antihypertensifs.
Myer, H. et autres dans le brevet des E.U.A. n° 3 907 807 20 décrivent des agents antihypertensifs benzoquinolizine; le composé suivant en est un exemple ï 25 ^5 h5c2ooc ôh3 50 De nombreux agents antihypertensifs courants produi sent des effets secondaires indésirables en raison de leur mécanisme d’action indésirable. Par exemple, la guanéthidine est - un agent de blocage des neurones adrénergiques, la mécamylami-ne est un agent de blocage des ganglions, la phénoxybenzamine / 55 est un agent de blocage des alpha-récepteurs adrénergiques et la réserpine est un agent de déplétion des catécholamines.
Chacun de ces mécanismes d’action est indésirable en raison des effets secondaires sérieux produits. Les composés selon la présente invention semblent abaisser la pression sanguine 40 par un mécanisme d’action avantageux - vasodilatation périphé- * . 2 que directe - et ont donc un avantage net sur les agents anti-hypertensifs à action indésirable ci-dessus.
De plus, ces composés ne semblent pas produire d'effets sur le système nerveux central tels que ceux observés avec 5 l'administration de clonidine et d'alpha-méthyldopa.
La présente invention concerne des composés de la formule suivante, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et des procédés les utilisant pour traiter l'hypertension chez les mammifères, y 10 compris l’homme.
R
R~0 / 1 |6
^rrV
15 2 0R4 15 où R1 = GD5 ou 0P2H; r2 = cp3, CF2H ou ΟΡ2σΐ; 20 R^ = H, un groupe acyle ou alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ; R^ = un groupe méthyle, éthyle, allyle ou propyle;
Rpj = H ou un groupe méthyle ou éthyle ;; ou R^ et R^, pris ensemble, représentent un groupe 25 -OH-, -CHCH2~, -0H2CE2CH2- ou -GH-GHg-; R? r? ch2oh avec la condition que la portion -0H20H doit être fixée sur l’atome de carbone lié directement à l’atome d’azote; * R7 = H ou un groupe méthyle ou éthyle; 30 Rg = un groupe méthyle ou éthyle; et ï Rg = H ou un groupe méthyle; ainsi que les sels pharmaceu- tiquement acceptables de ces composés où R^ = H.
’ On préfère en raison de leur degré élevé d’activité les composés de formule (1) dans lesquels, indépendamment ; 35 (a) R^ = de l’hydrogène; ou (b) R^ = un groupe méthyle et R^ = H; ou (c) R^ et R,-, pris ensemble, = -GH-GH2- ou -Œg-ôEg-COL,-, i7 où R7 = de l’hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; 40 ou - (d) Rg = de l’hydrogène.
Quand R^ est un groupe alcoyle, une définition préfé-; rée est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et en particulier de 1 ou 2 atomes de carbone.
5 Les composés suivants sont spécialement préférés ; (a) 8-méthoxy-4-méthyl~6-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl/-2(1H)-quinolinone j (b) 2,3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)éthyl/-5H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4- > 10 benzoxazin-5-one; et (c) 2,3-dihydro-3,7~diméthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)éthyl/-5H-pyrido-(l,2,3-de)-1,4-benzoxazin-5-one.
Dérivés acylés 15 Les dérivés acylés de la fonction hydroxy des compo sés selon la présente invention font montre d’une excellente activité antihypertensive. Les dérivés acylés (c’est-à-dire ceux dans lesquels R^ n'est pas de l’hydrogène ni un groupe alcoyle) sont hydrolyses facilement pour donner le composé 20 hydroxy lé correspondant (R^ = H) et on pense que leur effet antihypertensif est dû à une facile hydrolyse in vivo. On peut utiliser l’acylation pour obtenir des dérivés avec diverses propriétés physiques différentes, mais avec peu de différence des propriétés biologiques par rapport au composé hydroxylé de 25 départ. On en conclut donc que l’éventail des groupes acyle est pratiquement illimité et n’est pas critique pour l’activité antihypertensive. Parmi les groupes acyle utilisables, se trouvent des groupes alcanoyle, alcénoyle et aroyle.
* Synthèse 50 Des progéniteurs qui sont des polyfluorohydroxy- isopropyl amines, où est un groupe méthyle ou de l’hydrogène, sont préparés de la manière suivante : f 4 f 4 Λ/ s
|i i —> R-1 Jl J
hoA
*2 (2) (3) 4 4
Des composés du type ci-dessus dans lesquels R,j = R2 s CFj ont été préparés par E. E. Gilbert et autres, J. Org. Chem. 50, 1001 (1965) et J. Het· Chem., 6, 483 (1969). le mode opératoire décrit dans J. Het. Ghem. 6. 483 (1969) uti- 5 lise la réaction d'une aniline avec un hydrate d’hexafluoro-acétone pour donner un produit d'addition tel que (3). G© mode opératoire est préféré pour la plupart des additions de poly-fluoroacétones dans cette série. Toutefois, dans certains cas, il peut être préférable de faire réagir l'aniline avec la poly- 10 fluoroacétone en présence d'un catalyseur acide comme du chlorure d'aluminium.
Des progéniteurs dans lesquels R^ et sont reliés ensemble sont préparés comme décrit dans les schémas de réaction suivants.
15 1,4-benzoxazines
Des progéniteurs du groupe des 1,4-benzoxazines, non-substituées dans la position 2 ou 3 ou substituées dans la position 2 par un groupe méthyle ou éthyle, sont préparés comme suit : 20 HO R1 H0 R1 y<C^^0H 2 NX/'^oh
R2 b j + Br-CH-C-Cl -> Rx II Ί Q
R7 2 '"RH-O-OH-Br 25 R? (4) (5) la réaction de (4) avec un chlorure d'alpha-halogéno-acide donne l'amide (5). le traitement de (5) avec une base 30 en solution aqueuse ou alcoolique donne la 1,4-benzoxazin-3-one (6). la réduction de (6) avec un agent réducteur comme de l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium ou du diborane donne le progéniteur 1,4-benzoxazine (7),
35 OH A HO /1 „ HO h P
y/V” . YH7rHi ν/γοΝΛ / \\ o y , ]i 2 HH-C-CH-Br N "'S) 2 '
È7 H H
(5) (6) (7) , . 5 ' . Des 1,4-benzoxazines substituées par un groupe méthyle ou éthyle dans la position 3 sont préparées comme suit : ' 5 (Y*. ^
^So2 2 7 VA
(s) (9) do)H
10 Le traitement de nitrophénol (8) avec une 1-halogéno- cétone en présence d’une hase comme de l’éthylate de sodium donne la phénoxycétone (9). La réduction de (9) avec de l’hydrogène en présence d'un catalyseur, comme un catalyseur à 5$ de palladium sur carbone, donne la 1,4-benzoxazine (10). 0e mode opé-15 ratoire est décrit par G. P. Ellis; G. Baker; D. A. Wilson J. Chem. Soc.. 0(11). 2079-82 (1971).
Le traitement de (10) avec une polyfluoroacétone donne la 1,4-benzoxazine progénitrice (11).
20 *
0 H0 ^A
+ R.-O-R, -5> / ]| I
V'ïa 1 2 e2 1 H7 ' E7 25 (10) (11) I. 5-benzoxazé-pjne
On prépare la 1,5-benzoxazépine par le procédé de J, Sam et autres, J. Pharm. Sei.. 60 (9), 1370 (1971).
30 0 ! I ko + Br CŒL 0H« CH9 01 —->
(12) H
, 35
Ar°\ V
CCP
CHodLCH-Ca H
(13) 2 2 2 (14) * . 6 ^ , On traite de la 2~benzoxazolinone (12) avec du bromo- chloropropane et de l’éthylate de sodium dans de l’éthanol pour obtenir (13). la réaction de (13) avec de 1'hydroxyde de potassium éthanolique donne (14). les polyfluoroacétones réagissent 5 avec (14) pour donner le progéniteur (15).
H° ./E1 /vo_\ ° ^ /v^0-\ I ] ) + —» R, |! r ) 10 -* 2 _/
H H
* (14) (15)
Amides intermédiaires 15 Des amides intermédiaires (17) sont préparés comme indiqué dans la réaction suivante s 0R,4Rf I 4 | 5 0 0 ο + R/--C-0H-G-0R -> xi^ ! ^ 0 , 2° hct'v r2 (3) (7) (11) (15) (16) 25 0R'4 E5 ° ?, R-C-0H-0-Rs iX'j E® H0*^ \ 30 R2 ^17) où. R^ , R2, R^, R^, Rg et Rg sont tels que définis précédemment? R14 = un groupe méthyle; R1= de l'hydrogène; ou .* 35 R’4 et R*£ pris ensemble = -CH0H2- ou -0120112¾-5 e-fc
Ry R est un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone.
On prépare l’amide (17) en chauffant des quantités équimolaires d’amine (3)> (7), (11) ou (15) et de cétoester 40 (16) dans un bain d’huile, l’intervalle préféré de température
T
« est de 180-220°C environ. En variante, les corps en réaction peuvent être chauffés au reflux ensemble dans un solvant à point d’ébullition élevé, par exemple du xylène.
On peut suivre commodément la réaction en prélevant 5 périodiquement une portion d'essai et en effectuant une chromatographie sur couche mince. Quand on n’observe plus de réaction, on isole l'amide (17) par cristallisation et/ou chromatographie. Parfois la purification est difficile et, donc, une cyclisation de l’amide brut est plus commode.
10 Quand Rg = H et Rg = OH^, on prépare l'amide (17) plus commodément et avec un meilleur rendement en utilisant du dicétène au lieu du cétoester (16). On ajoute un léger excès de dicétène à l'amine (3), (7), (11) ou (15) dissoute dans un solvant inerte (par exemple du tétrahydrofuranne anhydre ou 15 du toluène), maintenu à la température ambiante. Si la réaction est lente (comme indiqué par chromatographie sur couche mince), on chauffe le mélange jusqu'à ce qu'on n'observe plus de réaction. Le produit brut est souvent satisfaisant pour être utilisé directement pour la cyclisation, mais il peut être purifié 20 par recristallisation et/ou chromatographie.
Les produits de cyclisation sont préparés comme indiqué dans la réaction suivante ; HCl h HO. h ^6 25 ο ο N XfW118 E2 I I ?, ?, E_ I | i N-C-ÇH-C-Rg I Ώ ! p 1 t OR'/5*8 OR'4R'5 '30 (17) (18)
On effectue la cyclisation en chauffant l'amide (17) dans un agent de condensation comme de l'acide sulfurique ou de l'acide polyphosphorique. Habituellement, le chauffage dans .. 35 de l'acide sulfurique concentré pendant un ou deux jours à 50-70°0 complète la réaction. On peut vérifier commodément l'achèvement de la réaction en prélevant un petit échantillon d'essai, en isolant les matières solides et en les analysant par chromatographie sur couche mince. On isole le produit (18) 40 en versant la solution acide dans un excès d'eau glacée, en > - 8 \ séparant par filtration la matière précipitée, en la lavant et en la séchant. Une purification'supplémentaire, si nécessaire, peut être effectuée par recristallisation et/ou chromatographie.
Les composés de formule (1) dans lesquels R^ = un 5 groupe méthyle et R^ = un groupe méthyle ou éthyle peuvent être · préparés par cyclisation de l’amide (17) dans lequel R'^ est un groupe méthyle et R'^ est de l’hydrogène. Le produit (18’) (R’4 = un groupe méthyle et R'^ = de l’hydrogène) est ensuite traité avec R’^X (R'^ = un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de 10 carbone ou R^ o-fy GHg- , où R^g = H, F, Cl, Br, UOg, un groupe phényle ou CEy-, X - halogène), un halogénure d’alcoyle comme de l'iodure de méthyle ou un halogénure d’aralcoyle comme du 15 bromure de benzyle, dans un solvant, comme du diméthylformamide, avec line base, comme du carbonate de potassium ou de l'hydrure de sodium, pour donner le composé alcoyle (19) HO h ?6 2° / j j halogénure d’alcoyle ou d’aralcoyle ^ 0R’4 h (18·) 25 R. Rr r’3°v/^ y ΛΓΎΤ8 30 °S4 Ä (19)
Le composé (19) peut être ensuite alcoylé sur l’azote par utilisation d’une base, comme du carbonate de potassium, 55 de l’hydrure de sodium ou de l’éthylate de thallium, dans un solvant, comme du diméthylformamide, avec un halogénure ou sulfate d’alcoyle R"^X (R"^ = -CH^ ou -CE^CH^, X = un halogène ou un groupe sulfate) pour donner (20) 9 % r R* R Rfi H',0 /1 J R,3°\/1 . J® n “β RVX ΛΓ^ΤΎ8 H / i L —s—> 4 1] ! 1 5 2 1,889 S»'4 H or'4 ^ (19) (20) 10 Le groupe aralcoyle R'^ sur le composé (20) peut être éliminé par hydrogénolyse pour donner le composé (21) dans lequel R*4 et R*5 sont des groupes alcoyle R, Rfi R R6 « ‘XVv·* <V4l.—* •**4 ^'5 R*4 ^"5 20 (20) (21)
Les composés du type représenté par (18’) dans lesquels R^j, Rg, Rg et Rg sont tels que définis pour (1) et R'^ est un groupe méthyle, peuvent être utilisés pour préparer deux 25 séries de composés comme suit : 8-alcoxyq uinolinones
Le traitement de (18*) avec une solution à 48?o d'acide bromhydrique ou avec du chlorhydrate de pyridine donne (22) où R^, Rg, Rg et Rg sont tels que définis pour (1).
30 HO 9l ^6 HO /1 j 6 / | I Ί 4 I J i
35 2 Δ S^H^O
j H OH H
0-CŒU
j (18*) (22) 10 » L’alcoylation de (22) avec un halogénure d’alcoyle comme de l'iodure d'éthyle, du bromure de propyle ou du 1-bromo- 2-propène, par utilisation d’une base comme du carbonate de potassium dans un solvant comme du diméthylformamide donne (23) 5 où Rj, R2, R^, Rg, Rg et Rg sont tels que définis précédemment et R^ est un groupe éthyle, propyle ou allyle.
HO A f H0 . /, f6 ίο ΛΎΥ8 ε,χ ΛΎγ“8 Y HO K2C03 0
OH II 0 H
! (22) R4 15 (23)
Oxazolo (5.4.3-1.1 )auinolin-4-ones L’alcoylation de (22) où R^, R^, Rg et Rg sont tels que définis précédemment avec du dibromométhane, du 1,1-dibromo-20 éthane ou du 1 » 1-dibromopropane par utilisation d’une base comme du carbonate de potassium dans un solvant comme du diméthylformamide donne (24) où R^, R2 et R^ sont tels que définis précédemment et Rrj est H ou un groupe méthyle ou éthyle 25 HO /1 HO R1 ?6 )yv>^ X^Xv'®8· /TT ί I K2co3 . / p i 1
2 Xg'' N'q ΕγΟΗΒτ2 2 Xi^'" nX
1 τι 1 /
30 OH n O---f-H
*7 (22) (24)
Hvdroxyméthyl-5H-pyrido(1,2.3-de)-1.4-benzoxazin-5-one =, 35 L’alcoj^lation de (22) où R^, R2, Rg et Rg sont tels que définis précédemment avec de l’épichlorhydrine donne (25).
11.
H0 A I6 ÏÏOv /Ri f R
/N/V7^/ ^8 Traces de . ® c R II pipéridine ^ R fj I .
J 2 C1CH2CH-CH2 ' ^ I » o Nn »
OH H H H
0-0H2-C-0H2Cl
OH
10 (22) (25)
Le traitement de (25) avec de 1'hydroxyde de potassium ou de 1’hydroxyde de sodium éthanolique donne (26)
15 ΗΟχ/ΐ ’l6 H0W1 [6 R
R2 ëthano1 R2 I ! ο T ι o I HH (
20 0-CH2-0-GH2Cl 0. ^ OH OH
OH * (25) (26)
Des esters (où. = un groupe acyle) sont préparés à 25 partir de (18) par réaction avec des chlorures d’acide ou des anhydrides avec ou sans solvants. En raison de la nature tertiaire et de la haute acidité du groupe alcool, l’estérification est assez lente à la température ambiante, mais peut être fortement accélérée en utilisant des solvants à point d’ébul-30 lition élevé (avec ou sans l'addition d’une base) ou en utilisant de la pyridine chauffée au reflux comme solvant et comme base.
On prépare des éthers à partir de (18) en transformant ce dernier composé en un sel par traitement avec une base 35 appropriée (par exemple du tert-butylate de potassium), puis en effectuant une O-alcoylation du sel par chauffage avec un sulfate de dialcoyle ou un halogénure d’alcoyle.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent encore la présente invention. Toutes les parties sont en poids et tou-40 tes les températures sont en °G, à moins d’indication contraire.
12 EXEMPLE 1 4-amino-5-hydroxy/2.2.2-trifluoro-1 -hydroxy-1-hydroxy-1-( trifluorométhyl)éthyi7-benzène A 590 g (2 moles) de sesquihydrate d*hexafluoro-5 acétone, on ajoute 109 g (1 mole) de 2-aminohydroxybenzène.
On agite le mélange et on le chauffe au reflux dans une atmosphère d’azote pendant 24 heures. A la fin de cette période, on concentre la solution et la matière résiduelle est ajoutée à 2 litres d'eau. Le mélange aqueux est traité par extraction 10 à l'éther. La couche éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. On concentre le filtrat pour obtenir une matière solide huileuse. La matière solide huileuse est purifiée par chromatographie sur gel de silice. L'élution avec 75/° de toluène/25^ d'acétate d'éthyle donne une matière 15 solide. La matière solide est recristallisée à partir d'acétate d*éthyle/hexane pour donner 58 g de 4-amino-5-hydroxy/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorornéthyl)éthyl7-benzène (point de fusion 168-170°C).
EXEMPLES 2 ET 5 20 On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 1 avec la fluorocétone appropriée et du 2-amino-hydroxybenzène pour obtenir le produit indiqué.
Exemple n° Fluorocétone Produit 25 πο öm2
H0 χ/ 2 OH
2 CFoH-0-0F, 2 it 5 Hrf 11
0 ®3>ÎA
m2 50 OEpGl
H0>yO^/0H
3 CF0C1-C-CF, /h s 5 41 35 EXEMPLE 4 4-amino-Î2,2-dif luoro-1 -hydroxy-1 -(dif luorométhyl) éthyl7-3 hydroxvbenzène
On chauffe un mélange de 2-amino-hydroxybenzène, de toluène et de sym-tétrafluoroacétone dans une bombe en 40 Hastelloy'^-' . On élimine le solvant par évaporation et on purifie , . 13 la matière résiduelle par chromatographie sur gel de silice pour obtenir du 4-amino-/2,2-difluoro-1-hydroxy-1-(difluoro-méthyl)éthyl7-3-hydroxÿbenzène.
EXEMPLE 5 5 4-amino-3-méthoxy-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -(trifluoro-méthyl)éthylTbenzène A 250 g de trihydrate d’hexafluoroacétone (1,1 mole), on ajoute 123 g (1 mole) de 2-amino-méthoxybenzène. On agite la solution et on lachauffe au reflux dans une atmosphère d’azo-10 te pendant 24 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution. La matière solide résultante est purifiée par chromatographie; l’élution avec 90fi de toluène-10^ d'acétate d’éthyle donne une matière solide cristalline. La matière solide est recristallisée à partir d1 éther/éther de pétrole pour 15 donner 150 g de 4-amino-3-méthoxy/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)éthyl7-benzène, point de fusion 129-131°0. EXEMPLES 6 El 7
Le mode opératoire de l’exemple 1 peut être utilisé avec la fluorocétone appropriée et du 2-amino-méthoxybenzène 20 pour donner le produit indiqué.
Exemple n° Eluorocétone Produit H0V®2 6 CF0H-C-CP, /V^:/0(l!5 ‘-Il J (Tci 11 25 0 Cï3 ^ πη ,CF901 HOnV JL .0¾ 7 0EoCl-C-CEx 0 - 30 2 0 3 EXEMPLE 8 4-amino-/2.2-difluoro-1 -hydrox,y-1 -(difluorométhyl)éthyl7-3-35 méthoxybenzène
On utilise le mode opératoire de l’exemple 2 avec du 2-amino~méthoxybenzène et de la sym-tétrafluoroacétone pour obtenir du 4-amino/2,2-difluoro-1-hydroxy-1 -(difluorométhyl)-éthyl7-3-méthoxybenzène.
H
EXEMPLE 9 5.4-dihydro-3-méthyl-7-/2,2.2-trifluoro-1-hydroxv-1-(trifluoro-méthvl ) éthvl7-2H-1,4-benzoxazine A 50 g (0,23 mole) de trihydrate d1 hexafluoroacétone, 5 on ajoute 30 g (0,20 mole) de 3»4-dihydro~3-niéthyl-2H-1,4-, benzoxazine. On agite le mélange et on le chauffe au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 18 heures. A la fin de cette période, on ajoute la solution résultante à 500 cm^ d'eau glacée. le mélange aqueux est traité par extraction à l'éther, la 10 solution éthérée est filtrée et concentrée, la matière solide résiduelle est recristallisée à partir de chlorobutane/hexane pour donner 30 g de 3,4-dihydro-3-méthy1-7-/2,2,2-trifluoro- 1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthylj-2H-1,4-benzoxazine, point de fusion 141-142°0.
15 EXEMPLES 10 A 17
On peut utiliser le mode opératoire·de l’exemple 9 avec la fluorocétone et l’amine appropriées pour obtenir le produit indiqué.
Exemple 20 n° Amine Fluorocétone Produit HO Λ ,o 3C& ! ''n, j nti
H 0 H
25
HO
11 CICF.-C-CF, U Λ 3 , CH, ’ 0M3
50 H 3 H
HO v. / ^3 12 ./V0^ CF,-C-CF, v U.»X„ ’s "ΊΑλ,, £ C2h5 £ °2*5 , 55 , . 15
Exemple n° Amine Fluorocétone Produit HO /0¾ /Vs /C^x-Ov
13 III HCÎU-O-CF, nl? II j I
5 V// 2 3 3 Ci3 H 02H5 £ 2λ5 HO 01CF2 10 14 UsHl ciof2-c-oh3 0/3 II T χ H °2°5 £ 5 HO ,0F, /WO—\ /><Y^^° \ >,s Ci, J T“3 ! !
H H
point de fusion 120-121°0 HO. /0½ 16 UvhJ HCT2-p
= H
25 /ns^O \ / \ 0 \ 17 || j ) C1CF.-C-CF, CF, || ) Κ^,-y 2 s 3 3 /-/
H H
EXEMPLES 18 A 20 30 On peut utiliser le mode opératoire de 1’exemple 4 avec de la sym-tétrafluoroacétone et l'amine indiquée pour obtenir le produit indiqué.
Exemple n° Amine Fluorocétone Produit - 35 wn HCF, MU \y c. q - ,s OCX. "/ -^A«, j on, x 0
H 0 H
16 \ *
Exemple n° Amine Fluor océ tone Produit
• 5 19 CCHX ^0,2U bQQQ
à C2H5 l °2H5 -x/0 H0 n/0*2
.10 20 OxhD ®2°-ί-0Ρ2Η H0HJC°D
H -J
EXEMPLE 21 2-chloro-N-j2-hydroxy-4-/2.2.2-trifIuoro-1-hydroxy-1-15 (trifluorométhyl)éthyl7-phénylj-acétamide A une solution de 55 g (0,20 mole) de 4-amino-3-hydroxy-^/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 - ( trifluorométhyl ) -éthyl/-
’Z
benzène dans 600 car de toluène agitée et chauffée à 80°C dans une atmosphère d’azote, on ajoute goutte à goutte 28 g (0,22 20 mole) de chlorure de chloro-acétyle. Quand le chlorure de chloroacétyle a été ajouté, on chauffe la solution au reflux jusqu’à ce que la chromatographie sur couche mince indique que la réaction est complète. On œfroidit la solution et le précipité solide est séparé par filtration et recristallisé à partir 25 d'acétate d'éthyle/hexane pour donner 60 g de 2-chloro-H-(2-hydroxy-4-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy~1-(trifluorométhyl)-éthyl7-phénylj-acétamide, point de fusion 218-219°C.
EXEMPLES 22 A 26
On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 21 30 avec l’halogénure d’halogéno-acyle et le 2-amino-hydroxybenzène substitué appropriés pour obtenir le produit indiqué.
Exemple Halogénure n° Amine. d’acyle Produit HO CŒ· HO CF3
35 X/V0H Xrv0H
22 IA 0H3-0-0-Cl CP3ll ! H
^ m0 H ^ ΈΗΟ-C-GEU
2 f) i 5 0 Br
point de fusion 117-119°C
17
Exemple Halogénure n° Amine d'acvle Produit H°v/^2 Hn B(» OH Br 0 H0 XjT2
‘ 5 23 ot3\A OHj-Ç-C-OI OP, |Γγ0Η H
m2 H ''^"^NHC-C-CH,
Il I 5 0 Br »o 7X-« 10 2* ÎiT OjHçi-ï-Ol "Xi 5? 2 Br HO piCIX ïï0. /010^ XXU0H Br 0
15 25 GP- H i σ?Ηςσ-0-01 CEJl J OH
3 ‘Al 2 \ 3^VH-0-è-02H5 H Br
Ha/aF2 _ . HVH®2
OH 0 Λ/V" OH
20 26 C:m[ J C1CH2CC1 CP3 |Ι^^Γ MHp \-C-CH0Cl H 0 EXEMPLE 27 25 7-/2.2.2-trifluoro-1-hvdroxy-1 -(trifluorométhvl)éthvl7-2H-1.4- benzoxazin-3(4H)-one A une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium (0,30 mole) dans 750 cnr* d’eau, on ajoute 53 g (0,15 mole) de 2-chloro-^ H-2-hydroxy-4-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -(trifluorométhyl)-30 éthylT-phényljacétamide en agitant. On agite la solution pendant trente minutes, on la filtre et on la chauffe au bain de vapeur pendant 30 minutes supplémentaires. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité, on le > 35 lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit neutre et on le sèche à l'air. La recristallisation du précipité à partir d'éther/éther de pétrole donne 46 g de 7-Z2»2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoro-méthyl)éthyl7-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one, point de fusion 224-225°C.
18 EXEMPLES 28 A 55
On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 27 avec l’amide approprié pour obtenir le produit indiqué. Exemple 5 fl° imide Produit ττη-p HGFp HO nTT H0X / ^ 28 °^cc %o°x ! Il *· »
10 HO E
i -γγλ-γι HCF p H0\/ 2 HOx/ ^ n 29
hotJ Ί π2Π I
S-C-CH,C1 H x0
0 HO H
OP-2 «p ,n HQOH H0 nV 0 GH- 5 éiT^T Br /SfY y 3 3 0-0-.0¾ GP3 \<^vn4s t 1! ! J I n 20 H 0 H H υ υΛ HOP. HCF- HO / 2 πη / 3 n 31 )VV0H , — ^3 cÇÎ J T 0¥J i i
1 II I 3 I O
25 H 0 H H
ClOFp OlOPp »* ηοοΥυ°ηβϊ YptV5 3 K^K H-C-C-CHr, CF5 H 4s o
= 30 H 0 H H
OP- OP, 52 HV/^oh ohV^o c2h5 αί- I Br OP- ) ^^Ssr-c-c-OpH,. ?^o
..35 Ä3 à 5 H
. - .19
Exemple n° Amide Produit H0Fo H0Fo HOL·/ Λ OH nV/ r w ' 5 )yV γ'Λ 3\/v BT CF3 νλΐΐ.4 N-C-Ö-CX » 0 τ τι 1 <=- P il
H 0 H
10 EXEMPLE ^4 5.4-dihydro-7-/2,2.2-trif luoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luorométtiyl ) éthyl7-2H-1 » 4-benzoxazine A 150 cm^ de solution de molarité 1 de diborane dans du tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 51»5 g (0,10 ^ mole) de 7-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorOrnéthyl)éthyl7“ 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-one dans 150 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre en une période de 15 minutes. Durant l’addition, la température de la solution monte à 40°C. Une fois l’addition terminée, on chauffe la solution au reflux tout en l’agitant 2Q sous azote pendant 18 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution à 0°C et on ajoute de l’acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que la solution soit acide. On concentre la solution sous pression réduite au-dessous de 30°0. On traite l’huile résiduelle avec une solution à 5% de bicarbonate 25 de sodium. Le mélange aqueux est traité par extraction à l’éther. La couche éthérée est séchée au moyen de sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée pour donner une matière solide.
La matière solide est recristallisée à partir de chlorobutane pour donner 19,5 g de 3,4-dihydro-7/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-30 1-(trifluorornéthyl)éthyl7-2H-1 ,4-benzoxazine, point de fusion 119-120°0.
EXEMPLES 55 A 42
On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 34 avec la 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one appropriée pour obtenir 35 le produit indiqué.
, - 20 %
Exemple n° 2H-1,4-T3enzoxazin-5(4H)-one Produit HCF9 HŒFp , « "V/vo, hov>C°.
5 rflT C ΠίΊ 1 I u t
H H
ττπ-ρ HGE p H0^/ 2 n HQl/ * 0 - 10 36 >0^uv. /ST^ >
HCF2 ll^l H X ^LA J
! U «
H H
GICPp 01ŒP2 HO. / ^ n HCL/ 0 15 57 /S^V 1 /SfV' xi GF J J I Cluj i j ! G t
H H
CF- CIF, 20 38 “y^OY^ “'JW’y“5
“>IAA "VU. J
H H
HOF, HOF, 25 39 “SC^oy®! H°ZVYVCH3 °^ΑΛ ^r1 i g
H
hgf2 hcf2 :îo 40 ”/α:χ:Λ t o »
H H
HCPp HCPp =•35 41 H0^0 ^C2H5 x^C2H5
®ΐ\Λι4 oï3 V^Jsr J
t '0 »
H U H
21 „ Λ i
Exemple n° 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-one Produit
OlOPp H0 σΐσΡ2 - 5 42 >Vv°r ^ cf3 A 0Ï3 Uv
t I
H H
* EXEMPLE 43 10 8-méthoxy-4-méthyl-6-/2,2 . 2-trifluoro-1 -hydroxy-1-(trifluoro-méthyl)éthyl7-2(1H)-quinolinone A une solution de 322 g (1,20 mole) de 4-amino-3-méthoxy-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl7-benzène dans 1300 cnr* de toluène agitée dans une atmosphère d'azote, 15 on ajoute 106 g (1,22 mole) de dicétène. On chauffe la solution au reflux et on l'agite pendant 18 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution. Le précipité qui se forme est filtré et recristallisé à partir de 1 -chlorohutane pour donner 275 g de N-^2-méthoxy-4-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -20 (trifluorométhyl)éthyl/-phénylj-3-oxo-butanamide, point de fu sion 133-135°C.
A 400 crn^ d'acide sulfurique concentré, on ajoute 200 g (0,54 mole) de N-^2-méthoxy-4-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluoromé thyl)éthyl7phénylj-3-oxo-butanamide. On chauffe 25 la solution à 56°C en l'agitant pendant 72 heures. A la fin de cette période, on ajoute la solution à 2 litres d'eau glacée. Le précipité résultant est filtré et layé à l'eau jusqu'à ce que les liquides de lavage soient neutres. La matière solide résiduelle est recristallisée à partir d'acétonitrile-éthanol 30 pour donner 33 g de 8-méthoxy-4-méthyl-6-/2,2,2-trif luoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luor omé thyl ) éthyl/-2- ( 1H ) -quinolinone. Si on le désire, le précipité obtenu à partir de l'eau glacée peut être purifié par chromatographie sur de l'acide silicique. L'é-lution avec 60% de toluène/40% d’acétate d’éthyle élimine les , 35 impuretés. Le produit purifié est obtenu par élution avec 50% d'acétate d'éthyle/50% de méthanol, point de fusion 237-239°0. EXEMPLES 44 A 57
On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 43 avec l’amine appropriée pour obtenir le produit indiqué.
, , 22 .Exemple n° Amine Produit HOP. HGP0 Cïï3
H0V 2 H(l/ 2 I
^û.„ "ftXl
\ M2 J * O
OCŒL I Ά ·> OCÏÏ^ 1Λ HCP0 HOP0 ^3 ' ' HQ / 2 HO / 2 !
"V^ ”!lsM
rtoH H
0CH3 och3 15 HO jp3 n HO OT3 n 46 o^tTY 1
20 H
CH* υ 3
point de fusion 269°C
(décomposition) HCF9 HCP0 HO / 2 Λ HX/ 2 Λ 25 47 >νΥ0Ί A ΛΛ oh, ^ 3 C10F0 C1CF0 48 Η0>νν% HVW% ®5\àJ ^QCj 4 Aa , 35 0H3 0 , . .,23 1 Exemple * n° Amine Produit GF* CF* HO . / ^ n HO. / 3 5 49 tV^V-0', /V’Vxi
(*j| ct, | I
o<H
t>
point de fusion ; 195-197°C
tjâ tin H0Fo en H0VA^0 <cu <a,xŒ à ®3 II 3
15 OHf^O
HO /®3 0 HO /OT3 0 qjj 51 ')C>Î5Y0s^'CH3 ™3
J 0Ï3 V.ÿ>L ïïJ
20 £ Li <^•^0 3 C1CP p ~Tj, HO / J- η HO >1CI2 p 52 U^ôH5
25 ®?\AJ “sIJLjjJ
OF, ΓΠ? 3° HO / 5 0 HO^y 3 0 53 /V^V -, -,
J J 3 II Λ J
5 TT N^sr^OpHc 4 Λ «AA. ” 5 .35 . - 24
Exemple n° Amine Produit HC3?0 νη HCE0
μΧλ °vÇr,X0H
A σ2% . °2H5 10 CP CF, HO /'*3 n ah HO. / ^ n °?Ης 55 ^/γΑγ°γ^2Η5 VvV 2 5 3 Vjî*>.ïk è Li '15 ch3 u HO CF, CF, Hü./ ^ n HOs. / 5 0 20 56 ^CCnD %o è ΛΛ CH, ^0 3 point de fusion 183-184°0 25 „ HO =^2 0_ HO ß»t 0_ ^OC-) iÇC,_> • 30 H ®3Λ> EXEMPLE 58 2.5-dihydro-7~éthyl-9--/2,2.2-trif luor o-1 -hvdroxv-1 - ( trifluoro-méthyl)éthyl7-5H-pyrido/T.2.3-deT-1.4-'benzoxazin-5-one 35 Un mélange agité de 3,4-dihydro-7-/2,2,2-trifluoro- 1 -hydroxy-1 -(tri£luorométhyl)éthyl7-2H-i,4--benzoxazine et de propionylacétate d'éthyle est chauffé dans un bain d'huile pour donner de la 1-(1,3*-&ioxopentyl)-3»4-dihydro-7-/2,2,2~trifluoro- 1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl/-2H-1,4-benzoxazine.
25 \
On chauffe au bain de vapeur un mélange agité de 1 -( 1,3-dioxopentyl)^,4-dihydro-7“Z2,212-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)éthyl7-2H-1,4-benzoxazine et d’acide sulfurique concentré. On verse la solution dans de l’eau glacée et-' 5 la matière résiduelle est isolée et purifiée par chromatographie pour donner de la 2,3-dihydro-7-éthyl-9-/2,2,2-trifluoro- 1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-5H-pyrido/f,2,3-de7-1,4-benzoxazin-5-one.
EXEMPLES 59 A 62 10 On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 58 avec l’amine appropriée pour obtenir le produit indiqué. Exemple n° Amine Produit 15 HO /03?3 CI?3 °i2^ 59 H0 ' JL öCti jT)
\ d HO
OCH, DCH, j 5 20 HCF η ττπρ
o i O
60 ^XX) 25 * .«y^Xo CF* CP- O HOy\io 30 61 radier i °CC^C ) à ^3 083 °2H5 ^ . 35 26
Exemple . n° Amine Produit GE, CF, 5 62 K0 ° Y" H0^ 0 V" “hXj ‘χλΐ 4 AÂ, °2H5 '1° EXEMPLE 65 8-hydroxy-4-méthyl-6-/2,2.2-trifluoro-1-hydroxy-1 -(trifluoro-méthyl)éthyï7-2(1H)-quinolincne A 200 cm-5 de solution à 48f* d'acide bromhydrique, on ajoute 40 g (0,11 mole) de 8-méthoxy-4-méthyl-6-/2,2,2-tri-15 fluoro-1 -hydroxy-1 - ( tr if luor omé thyl ) é thyl7~2 ( 1H ) -quinolinone.
On agite la solution et on la chauffe pendant 48 heures. A la fin de cette période, on dilue la solution avec 50 cnr d'eau glacée. Le précipité résultant est séparé par filtration, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, et séché, 20 Uns recristallisation à partir d'acétonitrile-éthanol donne 35 g de 8-hydroxy-4-méthy1-6-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)ethyl/-2(1H)-quinolinone, point de fusion 277-279°C.
EXEMPLES 61 A 66 25 On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 63 avec la 2(1H)-quinolinone appropriée pour obtenir le produit indiqué.
Exemple n° 2 ( 1 H) -q uinolinone Produit ' 30 oh, ce, HO /®2 I 3 HO Z®2 I 5 <*4 Y j ο£ί i i
Λ 0 I rr U
55 00H5 oh < - 27 % •Exemple n° 2 ( 1H ) -g uinolinone Produit 0Η·Τ Γη p-p OH- HO 010ï2 Γ ’ HO, 2 Γ 5 65 ^Μ'Λ. "’ϋ^Λο I H L h OCH5 Uii 10 OP, ?2ÏÏ5 CP_ Ct2H5 “ ”ï<rVk "“^ςΧΛ
’ V'?'v, ^V-A
L" »4 15 3 EXEMPLE 67 4-méthyl-8-(2-pronényloxy)-6-/2.2.2-trifluoro-1 -hvdroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-2(1H)-guinolinone A une solution de 6,8 g (0,02 mole) de 8-hydroxy-4-20 méthyl-6-/2,2,2-trif luoro-1 -hydroxy-1 -( trifluorométhyl)éthyl7-2(1H)-quinolinone dans 70 on? de diméthylformamide, on ajoute 2,8 g (0,02 mole) de carbonate de potassium. On agite la solution pendant 1 heure. A la fin de cette période, on ajoute 4,8 g (0,04 mole) de 1-hromo-2-propène et on continue l'agitation 25 pendant deux heures supplémentaires. A la fin de cette période, on ajoute la solution à de l’eau et on sépare par filtration le précipité résultant. La matière solide résiduelle est purifiée par chromatographie sur de l’acide silicique. L’élution avec 85% de toluène/14$ d’acétate d’éthyle/1 a/o de méthanol donne 30 4 g de 4-méthyl-8-(2-propényloxy)-6-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)éthyl7~2(1H)-quinolinone, point de fusion 214-216°C.
EXEMPLES 68. A 70
On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 67 ’ 35 avec la 2( 1H)-quinolinone et l’halogénure d’alcoyle appropriés pour obtenir le produit indiqué.
28 'Exemple Halogénure n° d'alcoyle 2 ( 1 H) -q uinoléine Produit <f3 hoJ®3 0¾ 5 68 OjI^Br ./fVS ®ΓΥΐ\ CI3 iLAnAo 3 γνΐιΛο H I ό OH * O-CHgCHgCH^
Point de fusion 201- in CP, CH 203«c 10 HO. / 3 ^ OH, HO ?P3 J ^ « W »CCX\
TT
, ^ OH
15 0-C2H5
HQ H/^2 ?2H5 HCFp 02H
" w 2¾ 20 5 Vr^° '^ΑίΐΛ,ο
H | H
OH 0-CoHc EYTüMPTE 71 2 5 6-methyl-8-y2 ,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7- 2H.4H-oxazolo^.4.5-i.i7quinolin-4-one 25 A une solution de 6,8 g (0,02 mole) de 8-hydroxy-4- méthyl-6-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoreméthyl)éthyl7- 2(lH)-quinolinone, on ajoute 2,8 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et 25,3 g (0,15 mole) de dibromométhane. On chauffe la solution et on l'agite à 70°C dans une atmosphère d'azote 30 pendant 4 heures. A la fin de cette période, on refroidit la rt solution et on l'ajoute à 50 cnr d'eau, la matière solide résultante est séparée par filtration et purifiée par chromatographie sur de l'acide silicique. l'élution avec 97,5$ de chlbroforme/ 2,5$ de méthanol donne 2,0 g de 6-méthy1-8-/2,2,2-trifluor0-I-35 hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-2H,4H-oxazolo/5,4,3-ij/quino-lin-4-one que l'on recristallise à partir d'acétonitrile, point de fusion 262-264°C.
EXEMPLES 72 à 76
On peut utiliser le mode opératoire de 1!exemple 71 avec la 2(1H)-quinelinone et le 1 ,1-dihalogénoalcane appropriés 40 pour obtenir le produit indiqué.
N * ' * 29
Exemple 1,1-dihalogéno- n° 2 ( 1 H) -g uinolinone alcane_ Produit HO T5 ’VlV ®3 UU4.
I έ IJ 0
OH O-pC
H ^3
• 10 °2H«5 G H
0P3 j2 5 H0 CE, °2H5 " %i0 ^ Æd I H [)__[ 0 15 OH 0 CH, nn HO ?®2 | 3 HO ,HCP2 p 75 Br2CH2 *¥a, m
Jh h d-1
HOP, 0,¾ „™ OX
H(W 2 J 2 5 HO /2 |2 5 76 äij1 ^°¾ ώΐίΊ^Ι 25 3VsA0 ct3 1 A ! ·/ 0 OH Ά 0— CH2 EXEMPLE 77 30 2,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-7*-méthyl-9-/2‘.2,2-trif luoro-1 hydroxy-1 - ( trifluorométhyl)éthyl7-5H-n.vrido/T. 2.3-de7-1,4-henzoxazin-5 -one A 60 g d’épichlorhydrine, on ajoute 20 g (0,06 mole) de 8-hydroxy-4-nié thyl-6-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1-(trifluoro-35 méthyl)éthyl7-2(1H)-quinolinone et quatre gouttes de pipéridine. On agite le mélange et on le chauffe à 85°G pendant 3 heures.
A la fin de cette période, l’épichlorhydrine en excès est éliminée par évaporation sous pression réduite. La matière solide résiduelle est lavée avec de l’acétonitrile et recristallisée 40 à partir d’éthanol pour donner 16,5 g de 8-(3-chloro-2-hydroxy- > 30 • propoxy)-4Hnethyl-6-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -(trifluoro-méthyl)éthyl7-2(lH)-quinolinone, point de fusion 253-255°C.
A 200 ce? d’éthanol, on ajoute 4,3 g (0,01 mole) de 8-:( 3-chloro-2-hydroxypropoxy-4-méthyl-6-/2,2,2-trif luoro-1 -5 hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-2(1 H)-quinolinone et une so- •z lution de 0,5 g (0,012 mole) d’hydroxyde de sodium dans 5 cm d’eau. On agite la solution dans une âbmosphère d’azote à la température ambiante pendant 20 heures. A la fin de cette période, l’éthanol est éliminé par évaporation sous pression ré-. 10 duite. La matière solide résiduelle est lavée à l’eau et séchée à l’air. La matière solide résiduelle est recristallisée à partir de toluène et séchée sous vide à 125°G pour donner 3 g de 2,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-7-méthyl-9-/.2,2,2-trif luoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luorométhyl) éthy27-5H-pyrido7,1,2,3-de/-1,4-15 benzoxazin-5-one, point de fusion 177-179°C.
EXEMPLES 78 A 80
On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 77 avec la 2(1H)-quinolinone appropriée pour obtenir le produit indiqué.
20 Exemple n° 2(1H)-a uinolinone Produit CF Î^1*5 CP, ?2H5
HO /3 HO / 2 I
78 25 <aAo jH é 'ο 1
^^CH20H
- rrtr CH, HO /0¾ T3 W*P*2 I3
30 79 >/\A
L H 0 A
0H ‘v/^CH20H
35 HOP 0H~ HOP« CH, ^ HO /2 1 * HO / 2 | 3
so >VVS VvS
“V-Ao ,ofV,\
OH H 0. A
T!H20H
' * 51 'EXEMPLE 81
Propionate de 2. 3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2.2-trifIuoro-1 -hydroxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl7-5H-uyrido/T.2,3-de7-1 «4-benzoxazin-5-one 5 Une suspension agitée de 2,3-dihydro-7-méthyl-9- /2,2,2-trif luor o-1 -hydroxy-1 - ( trifluorométhyl ) é thyl/- 5H-pyrido-/T,2,3-de7-1,4-benzoxazin-5-one et d'anhydride propionique est chauffée au reflux pendant 18 heures. A la fin de cette période, on ajoute la solution à de l'eau et le précipité résultant est 10 séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. Le précipité est recristallisé pour donner du propionate de 2,3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoro-méthyl ) éthyl/-5H-pyrido/T, 2,3-de/-1,4-benzoxazin-5-one.
EXEMPLES 82 A 85 15 On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 81 avec le carhostyrile bicyclique ou tricyclique et l'anhydride d'acide appropriés pour obtenir le produit indiqué.
Ex. Carbostyrile bicyclique Anhydride n° ou tricyclique_ d ' acide Produit 20 CH, O CH,
HO. /CF3 I (H-Ö-0 /CP3 I
82 //VS CSH,Cf° y j w i 3 ^o cp,ji a i o CH,C^ 3 U υ I H 3 ^0 I * 25 0-0H® 5 nw o CH,
30 83 ^CXX
I s OH (CH ) 0' 1 M U
nu (CH,)o-CH-C=0 nrr * 35 CE 32 1 np CH3 00 HO^ / 3 JP Q / *3 I 5 84- H 0 ^CÇl0 (0H3>2èA0 Χότχ 5 ' ' 32 Έχ. Carbostyrile bicyclique Anhydride n° ou tricyclique_ d' acide Produit GP ^ 0 CH, H) / 3 1 ohchg-O. /0P3 i 5
' 5 85 >W^i VM
2 of3 à jfJ ^ ®5®2°-0 Ύ] °
OH^CHoC
J Il 0 10 EXEMPLE 86
Benzoate de 2,3-dihydro-7--méthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluoromethvl)éthyl7-5H-pyrido/T. 2.3-de7-1.4-benzoxazin- 5-one 15 A une suspension de 2,3-dihydro-7-méthy1-9-/2,2,2- trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl)éthyl7-5H-pyrido/T »2,3-de7- 1,4-benzoxazin-5-one dans de la pyridine, on ajoute du chlorure de benzoyle. On agite la suspension et on la chauffe au reflux jusqu'à ce qu'elle soit homogène. On ajoute la solution à de 20 l'acide chlorhydrique 2H glacé. Le mélange résultant est traité par extraction à l'éther; la solution éthérée est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite pour donner du benzoate de 2,3-dihydro-7-méthyl- 9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl )éthyl7-5H-25 pyrido/1,2,3-de7-1,4-benzoxazin-5-one.
EXEMPLES 87 A 89
On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 86 avec le carbostyrile bicyclique ou tricyclique et l'halogénure d'acyle appropriés pour obtenir le produit indiqué.
30 Ex. Carbostyrile bicyclique Halogénure n° ou tricyclique d'acvle Produit
HO 9F3 P f\ 8-0 ,®3 P
87 \=/ >VvS
- 35 σί3 I JN X 0 0E.J J J
OCH,H ^— OCH- ïï 3 3 33
Ex. Carbostyrile bicyclique Halogénure n° ou tricyclique d1 acvle Produit
- VAX
0F3 K Λ. X /Γ\ " CT3ll tktJL
3 // \VcH20-01 0«Χν3Η3 Ο^,Α, m 3 ‘ , 10 H° F3 f3 ??S Sn./®3 Γ3
ss ^Ou, * «yS
15 \j *, O
EXEMPLE 90 2.3- dihydro-7-méthyl-9-/2.2,2-trifluoro-1 -méthoxy-1-(trifluoro-20 méthyl)éthvl7-5H-Ovrido/T. 2.3-de7-1.4-benzoxazin-5-one A une solution de 2,3-dihydro-7-méthy1-9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl/-5H-pyrido/T,2,3-de/- 1.4- benzoxazin-5-one dans du diméthylformamide, on ajoute de 1 *hydrure de sodium et du sulfate de diméthyle. On agite la 25 solution pendant 24 heures, on la traite avec de l'éthanol et on l’ajoute à de l’eau. Le précipité résultant est séparé par filtration, trituré avec une solution à 105¾ d’hydroxyde de sodium et filtré. La matière solide résiduelle est recristallisée pour ' donner de la 2,3-dihydro-7-méthy1-9-/2»2,2-trifluoro-1-méthoxy- 30 1-(trifluorométhyl)éthyl7-5H-pyrido/T,2,3-dêj-1,4-benzoxazin- 5-one. Si on le désire, l’hydrure de sodium peut être remplacé par une base comme du carbonate de potassium ou du t-butylate de potassium, et le sulfate de diméthyle peut être remplacé par de l’iodure de méthyle.
35 EXEMPLES 91 A 94
On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 90 avec le carbostyrile bicyclique ou tricyclique et 1’halogénure d’alcoyle ou le sulfate d’alcoyle appropriés pour obtenir le produit indiqué.
34
Halogénure d1alcoyle ou
Ex. Carbostyrile bicyclique sulfate n° ou tricyclique d1alcoyle Produit 5 HO[”3 f3 ΟΗ^Θ W3 ®3
91 CH.I
OF,!* J I 3 cf, il] I
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HVAA WA l -> V'W "ΛΑ1
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30 EXEMPLE 95 g-méthoxy-1.4-diméthyl-6-/2.2.2-trifluoro-1-hydroxy-1-(tri-fluoromé thyl)éthyl7-2(1H)-quinolinone A une solution de 8-méthoxy-4-méthyl--6--/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl7-2(1H)-quinolinone ·· 35 dans du diméthylformamide, on ajoute du carbonate de potassium et du bromure de benzyle. On chauffe la solution en 1*agitant dans une atmosphère d’azote.
Quand la réaction est complète comme indiqué par la chromatographie en couche mince, on élimine le solvant sous 40 pression réduite et on traite la matière résiduelle avec de . * 35 -l’eau et on l’extrait dans l’éther. La solution éthérée est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. On évapore l’éther sous pression réduite. On purifie la matière résiduelle par chromatographie sur de l’acide silicique pour obte-5 nir de la 8-méthoxy-1,4-diméthyl-6-/2,2,2-trifluoro-1-benzyloxy- 1-(trifluorométhyl)éthylJ-2( 1H)-quinolinone.
A une solution de ce dernier composé dans du diméthyl-formamide, on ajoute du carbonate de potassium et de l’iodure de méthyle. On agite et on chauffe la solution jusqu'à ce que 10 l’analyse par chromatographie sur couche mince montre que la réaction est complète. On refroidit la solution et on l’ajoute à de l’eau. On extrait le mélange aqueux par de l’éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l’évapore sous pression réduite. On purifie 15 la matière résiduelle par chromatographie sur de l’acide silicique pour obtenir de la 8-méthoxy-1,4-diméthyl-6-/2,2,2-trifluoro-1 -benzyloxy-1 -( trifluorométhyl )éthyl7-2 (IH)-quinoli-none.
A une solution de 8-méthoxy-1,4-diméthy 1-6-/2,2,2-20 trifluorométhyl)éthyl7-2(1H)-quinolinone dans de l’éthanol, on ajoute un catalyseur à 105¾ de palladium sur carbone. On dispose la solution sur un appareil d’hydrogénation de Parr et p on la secoue sous une pression d’hydrogène de 3>5 kg/cm . On continue le secouage jusqu’à ce qu’on ne note plus de fixation 25 d’hydrogène. On filtre la solution et on l’évapore pour obtenir de la 8-méthoxy-1,4-diméÎhyl-6-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)-éthyl7-2(1H)-quinolinone.
Formes de dosage
Les composés selon la présente invention peuvent être 30 administrés pour le traitement de l’hypertension selon l’invention par des moyens quelconques qui réalisent un contact du composé utilisé comme ingrédient actif avec le site d’action dans le corps d'un être vivant à sang chaud. Par exemple, l’administration peut être parentérale, c'est-à-dire sous-35 cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale.
En variante ou concurremment, l’administration peut être effectuée par la voie orale.
Pour les buts de la présente description, un être vivant à sang chaud est un membre du règne animal possédant 40 un mécanisme homéostasique et comprend les mammifères (y x · 36 •compris l’homme) et les oiseaux.
Les doses administrées dépendront de l’âge, de l'état de santé et du poids du receveur, de l'importance de la maladie, » du type de traitement éventuellement associé, de la fréquence 5 de traitement et de la nature de l'effet désiré. Habituellement, les doses journalières du composé utilisé comme ingrédient actif seront comprises entre 0,01 et 50 milligrammes environ par kilogramme de poids du corps. Ordinairement, des quantités comprises entre 0,05 et 40 et de préférence entre 0,1 et 20 milli-10 grammes par kilogramme et par jour en une ou plusieurs applications par jour sont efficaces pour l'obtention des résultats désirés. Pour les composés les plus actifs selon l’invention, par exemple la 8-méthoxy-4-méthyl-6-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)éthyl7-2(1H)-quinolinone, les'doses journa-15 lières sont comprises entre 0,02 et 10 mg environ par kg, de préférence entre 0,1 et 10 mg/kg, en particulier entre 0,1 et 5 mg/kg.
Les formes de dosage (compositions) utilisables pour administration interne contiennent d'environ 0,1 à environ 20 500 milligrammes d'ingrédient actif par unité. Dans ces compo sitions pharmaceutiques, l'ingrédient actif sera ordinairement présent à raison de 0,5 à 95Ÿ° environ en poids par rapport au poids total de la composition.
L’ingrédient actif peut être administré par voie orale 25 dans des formes de dosage solides, telles que des capsules, des comprimés et des poudres ou dans des formes de dosage liquides telles que des élixirs, des sirops et des suspensions; il peut aussi être administré par voie parentérale, dans des formes de dosage liquides stériles.
30 Les capsules en gélatine contiennent l'ingrédient actif et des véhicules pulvérisés, comme du lactose, du sucrose, du mannitol, de l'amidon, des dérivés de cellulose, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, etc.. Des diluants similaires peuvent être utilisés pour préparer des comprimés. Aussi .. 35 bien les comprimés que les capsules peuvent être préparés sous la forme de produits à libération étalée pour permettre une libération continue du médicament pendant un certain nombre d'heures. Les comprimés peuvent être dragéifiés ou revêtus d'une pellicule pour masquer tout geilt déplaisant et protéger le com-40 primé contre l'atmosphère, ou kératinisés en vue d'une désagré- . ' 37 $ gation sélective dans le conduit gastro-intestinal.
les formes de dosage liquides pour administration - orale peuvent contenir des colorants et des aromatisants pour être mieux acceptées par le patient.
5 En général, l'eau, une huile appropriée, une solution saline, des solutions aqueuses de dextrose (glucose) et d'autres sucres du même genre et des glycols comme le propylène-glycol ou des polyéthylène-glycols sont des véhicules appropriés pour des solutions parentérales. Les solutions pour administrait) tion parentérale contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau de 1*ingrédient actif, des agents stabilisants appropriés et, si nécessaire, des agents de tamponnage. Des anti-oxydants comme le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium ou l'acide ascorbique isolément ou en combinaison sont des agents stabi-15 lisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et l'EDTÂ sodique. De plus, les solutions parentérales peuvent contenir des conservateurs, comme le chlorure de benzalkonium, le méthyl- ou le propyl-paraben et le chloro-butanol, 20 Des véhicules pharmaceutiques utilisables sont décrits dans Remington's Pharmaoeutical Sciences. E. W. Martin, un texte de référence classique dans ce domaine.
Des formes de dosage pharmaceutiques utiles pour administration des composés selon la présente invention peuvent 25 être illustrées comme suit ;
Capsules
On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules en gélatine dure en deux éléments normales avec 50 milligrammes d'ingrédient actif pulvérisé, 30 110 milligrammes de lactose, 32 milligrammes de talc et 8 milligrammes de stéarate <fe magnésium.
Capsules
Un mélange d’ingrédient actif dans de l'huile de soja est préparé et injecté au moyen d'une pompe volumétrique dans 35 de la gélatine pour former des capsules en gélatine molle contenant 50 milligrammes de l’ingrédient actif, les capsules sont lavées dans de l'éther de pétrole et séchées.
Comprimés
On prépare un grand nombre de comprimés par des tech-40 niques classiques de manière que l'unité de dosage soit de > ' 38 $ -50 milligrammes d’ingrédient actif, 7 milligrammes d’éthyl cellulose, 0,2 milligramme de silice colloïdale> 7 milligrammes de stéarate de magnésium, 11 milligrammes de cellulose microcristalline, 11 milligrammes d’amidon de maïs et 98,8 milli-5 grammes de lactose. On peut appliquer des revêtements appropriés pour améliorer le goût ou retarder l’absorption.
Composition injectable
On prépare une composition parentérale utilisable pour administration par injection en agitant 1,5$ en poids d’in-10 grédient actif dans un mélange de 10$ en volume de propylène-glycol et d’eau, la solution est stérilisée par filtration. Suspension
On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de manière que chaque portion de 5 cnr contienne 10 milli-15 grammes d’ingrédient actif finement divisé, 500 milligrammes de gomme arabique, 5 milligrammes de benzoate de sodium, 1 ,0 gramme de solution de sorbitol, 5 milligrammes de saccharine sodique, et 0,025 car de teinture de vanille.
Composition injectable 20 On prépare une composition parentérale utilisable pour administration par injection en dissolvant 1$ en poids d’ingrédient actif dans une solution de chlorure de sodium pour injection et en réglant le pH de la solution entre 6 et 7. la-solution est stérilisée par filtration.
25 L’activité antihypertensive des composés selon la présente invention est montrée par des essais effectués sur des rats souffrant d’hypertension. Dans ces essais, on provoque l'hypertension chez les rats par implantation sous-cutanée de pastilles d’acétate de désoxycorticostérone (DOCA) et en donnant 30 à boire aux rats une solution saline essentiellement selon le procédé décrit par Sturtevant Annals of Internai Medieine, 1 281 (195827· Des niveaux de dose échelonnés de chaque composé sont administrés oralement à des groupes de 8 rats présentant de l’hypertension. Le composé est préparé dans un véhicule 35 aqueux alcool polyvinylique/gomme arabique et administré à un rapport en volume avec le poids du corps de 5,0 cm^/kg. Seize rats présentant de l’hypertension recevant le véhicule aqueux par la même voie servent de témoins pour chaque essai. A divers intervalles de temps après le traitement, habituellement au 40 bout de 90 minutes, on détermine la tension artérielle systolique 39 de chaque rat par une modification de la technique microphone-manomètre /“Friedman, M. et Freed, S. 0., Froc. Soc; Exp. Biol, * and Med., 670 (19497· La dose de composé qui produit mie réduction de 30 mm de mercure (mm de Hg) de tension sanguine 5 par rapport à la tension sanguine artérielle systolique moyenne des animaux témoin est ensuite déterminée (Dose efficace 30, en abrégé DE30). Par exemple, on obtient les DE30 indiquées avec les composés suivants : CH,
'10 HO I
osCh I
ΪΓ ^
Rr- 15 ? 5 R4
Composé R4 % SS3Q (gjfs/tes,).
20 ch3 h 0,23 -ch2-cïï2- 0,92 -CH2-CH- 0,46 ch3 -CH2- 2,8 25 -CH2CH=CH2 H 2,0 -CH2-CH- 0,45 ch2oh -CH2-CH2-CH2- 0,80 J 30 L'expression "constitué essentiellement de" doit être considérée comme ayant son sens usuel, à savoir que toutes les matières et conditions spécifiées sont très importantes dans la mise en oeuvre de l’invention, mais que des matiè res et conditions non spécifiées ne sont pas exclues du moment * 35 qu’elles n'empêchent pas d’obtenir les avantages de l’invention.
Claims (12)
1. Composés caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule
5 R3°x/Rl J H *2 I il J I E5 , 10 J. 4 dans laquelle R1 = CF2 ou CF2H; R2 = CF3, CF2H ou CFgOl;
15 R^ = l’hydrogène ou un groupe acyle ou alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R^ = un groupe méthyle, éthyle, allyle ou propyle; Rçj = l’hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; ou R^ et Rpj, pris ensemble, représentent un groupe -GH-,
20 R? -CHCH2-, -CH2CH2CH2- ou -ch-ch2- r7 ch2oh avec la condition que la portion -GH20H soit fixée sur l’atome de carbone relié directement à l'atome 25 d’azote; Rrj = l’hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; Rg = un groupe méthyle ou éthyle; Rg = l’hydrogène ou un groupe méthyle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés dans &* , 50 lesquels R^ = hydrogène.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ est l’hydrogène.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ est un groupe méthyle et R^ est l’hydrogène. ..-55 4, Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R^, pris ensemble, représentent un groupe -CH2-0H2- ou -CH2-CH2-CH2- où R^ est l’hydrogène ou un groupe R? méthyle ou éthyle. - 41 ο / 5* Composés selon la revendication 1, caractérisés » * en ce que R^ est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone.
6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R^ est un groupe alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone. 5 7· Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rg est l’hydrogène.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants î la 8-méthoxy- 4-méthyl-6-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 - ( trifluoromé t hyl ) - 10 éthyl7-2(1H)-quinolinone, la 2,3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2,2-: trifluoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luoromé thyl ) éthyl/-5H-pyrido/T, 2,3- de7-1,4-benzoxazin-5-one, et la 2,3-dihydro-3,7-diméthyl-9-/2,2,2-trif luoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luorométhyl)éthyl7-5H-pyrido/T,2,3-de7-1,4-benzoxazin-5-one.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable et une quantité antihypertensive efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
10. Procédé pour traiter l’hypertension chez un 20 mammifère y compris l'homme, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration au mammifère d'une quantité antihypertensive efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
11. Procédé de préparation de composés selon la 25 revendication 1 répondant à la formule R* R J6 1 30 R2 ηΛ : I ? o
0. I R4 35 où , R2, R^, Rçj, Rg et RQ sont tels que définis à la revendication 1 et R'2 est H ou un groupe acyle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à faire réagir un composé de la formule ^ 42 r * ^ OR^ I m 5 R2 10 où R,,, R2, R4 et R^ sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de la formule 0-=0 0 0 ou R.-C-ÖH-C-0R 15 ^-1 4g où Rg et Rg sont tels que définis ci-dessus, et R est un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone; (b) à chauffer l'amide obtenu en (a) dans un agent de 20 condensation; et, facultativement, (c) lorsque R'^ est H, à faire réagir le produit obtenu en (b) avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide. j'
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