JPH06145193A

JPH06145193A - 新規なアンドロステンジオン誘導体

Info

Publication number: JPH06145193A
Application number: JP4318002A
Authority: JP
Inventors: Masamichi Nakakoshi; 雅道中越; Junji Nakamura; 純二中村; Makoto Yoshihama; 誠吉浜
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1992-11-04
Filing date: 1992-11-04
Publication date: 1994-05-24
Anticipated expiration: 2011-11-27
Also published as: JP2557308B2

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式（Ｉ）で表される新規なアンドロ
ステンジオン誘導体。【化１】〔但し、式中Ｒ₁は水酸基または炭素数２〜８の直鎖ま
たは分枝状のアルコキシカルボニル、Ｒ₂はオキソまた
は炭素数２〜８の直鎖または分枝状のアルコキシカルボ
ニル、点線は二重結合の存在または不存在、波線はα−
またはβ−配位をそれぞれ表す。【効果】上記アンドロステンジオン誘導体は、アロマ
ターゼ阻害活性を有し、経口的あるいは非経口的に投与
され、癌、子宮内膜症等の疾病の予防あるいは治療に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は次の一般式（Ｉ）で示さ
れる新規なアンドロステンジオン誘導体に関する。本発
明の化合物はアロマターゼ阻害作用を有しており、エス
トロゲンの生合成阻害剤として医薬の分野で利用が期待
される。

【化２】〔但し、式中Ｒ₁は水酸基または炭素数２〜８の直鎖ま
たは分枝状のアルコキシカルボニル、Ｒ₂はオキソまた
は炭素数２〜８の直鎖または分枝状のアルコキシカルボ
ニル、点線は二重結合の存在または不存在、波線はα−
またはβ−配位をそれぞれ表す。〕

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アンド
ロスタンジオン誘導体については、アンドロステロンや
アンドロスタンジオンなどのホルモンが天然において知
られており、また生理活性を持つ誘導体が多数合成され
ている。本発明者らは、先に開発した１４α−ヒドロキ
シ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンのエ
ステル誘導体（特開平１−１３１１９３号公報参照）よ
り３位のカルボニル基の還元された種々の化合物を合成
することができ、これらの化合物がエストロジェン合成
酵素（アロマターゼ）活性阻害作用を有することを見出
した。従って、本発明はエストロジェン合成酵素（アロ
マターゼ）活性阻害作用を有する新規なアンドロステン
ジオン誘導体を提供することを課題とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】一般式（Ｉ）で示される
本発明化合物はさらに下記の一般式(Ia)および(Ib)で表
すことができる。

【化３】〔但し、式中Ｒ₁および波線は前記と同意義を表す。Ｒ
₂はアルコキシカルボニルを表す。〕上記一般式中Ｒ₁及びＲ₂で示されるアルコキシカルボ
ニルとは、炭素数２〜８の直鎖あるいは分枝状のアルコ
キシカルボニルを意味し、具体的にはホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニ
ルオキシ、ブチロイルオキシ、イソブチロイルオキシ、
ペンタノイルオキシ、ベンジルオキシ等を例示すること
ができる。一般式（Ia）の化合物は一般式（VIII) で示
される公知の化合物、６−アルコキシカルボニル−１４
α−ヒドロキシ−アンドロスタ−４、５−ジエン−３、
１７−ジオン（特開平１−１３１１９３号公報参照）を
出発物質として以下のように還元反応及びエステル化反
応を行なって製造することが出来る。

【化４】〔但し、式中Ｒ₁、Ｒ₂および波線は前記と同意義を有
する。〕

【０００４】この反応中の１）の還元反応は通常の還元
反応の条件に従って行えばよく、例えばテトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等の有機
溶媒中で、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化よう
素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリド等の還元
剤と反応させると良い。他の反応条件についても、各反
応試薬の性質に対応した反応条件を適宜選択して反応を
行えばよい。２）の中間体（IX）のエステル化反応はピ
リジン等の適当な有機溶媒中で酸無水物、例えば無水蟻
酸、無水酢酸、無水プロピオン酸等の低級脂肪酸の酸無
水物または低級脂肪酸ハロゲン化物と反応させると良
い。他の反応条件についても、各反応試薬の性質に対応
した反応条件を適宜選択して反応を行えばよい。

【０００５】一般式（Ib) の化合物は一般式（IX) で示
される新規化合物、３α（β）、１４α−ジヒドロキシ
−６−アルコキシカルボニル−アンドロスタ−４、５−
ジエン−１７−オンを出発物質として以下のように脱エ
ステル化反応及びエステル化反応を行なって製造するこ
とが出来る。

【０００６】

【化５】〔但し、式中Ｒ₁、Ｒ₂および波線は前記と同意義を有
する。〕

【０００７】この反応式中の１）の脱エステル化反応は
通常の脱エステル化反応の条件に従って行えばよく、例
えばメタノール等の極性溶媒中で、アンモニア水または
希水酸化ナトリウム溶液、ナトリウムメチラート等のア
ルカリで反応させると良い。他の反応条件についても、
各反応試薬の性質に対応した反応条件を適宜選択して反
応を行えばよい。２）の中間体(X) のエステル化反応は
ピリジン等の適当な有機溶媒中で酸無水物、例えば無水
蟻酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、などの低級脂肪酸
の酸無水物または低級脂肪酸のハロゲン化物と反応させ
ると良い。他の反応条件についても、各反応試薬の性質
に対応した反応条件を適宜選択して反応を行えばよい。

【０００８】以下に実施例を示して、本発明をより具体
的に説明する。

【実施例１】３α、１４α−ジヒドロキシ−６−プロピ
オニルオキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−
オン(IIa）および３β、１４α−ジヒドロキシ−６−プ
ロピオニルオキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１
７−オン（IIb)

【化６】

【化７】６−プロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ−アンド
ロスト−４、６−ジエン−３、１７−ジオン２ｇをテト
ラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、この溶液に濃硫酸１
ｍｌを添加し、更にシアノ水素化ほう酸ナトリウム０．
６８ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を
添加後室温にて１８時間撹拌した。反応混合物の溶媒を
減圧下で１０ｍｌまで濃縮し、水１００ｍｌを加えて酢
酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。得られた酢酸エ
チル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒
を４０℃にて減圧下で留去した。得られた残渣（１．５
６ｇ）を以下の条件にて分取用高速液体クロマトグラフ
ィーにより２種の化合物を分別分取し、メタノールより
再結晶すると３α、１４α−ジヒドロキシ−６−プロピ
オニルオキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−
オン(IIa）２６５ｍｇ（収率１３．２％）、融点１７０
〜１７１℃および３β、１４α−ジヒドロキシ−６−プ
ロピオニルオキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１
７−オン（IIb)５６０ｍｇ（収率２７．９％）、融点２
２１〜２２３℃を得た。分取用高速液体クロマトグラフィー操作条件使用カラム：Senshu-pak Silica 30φ×250mm 使用溶媒：クロロホルム：メタノール＝98：2 流速：28ml/min、検出：254nm

【０００９】この反応式を次に示した。

【化８】

【００１０】このものの物理恒数はそれぞれ以下の通り
である。３α、１４α−ジヒドロキシ−６−プロピオニルオキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン (IIa)：融点： 170〜171 ℃ IR：図１ NMR:図２ FAB Mass(M+H):375 ３β、１４α−ジヒドロキシ−６−プロピオニルオキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン（IIb)：融点： 221〜223 ℃ IR：図３ NMR:図４ FAB Mass(M+H):375

【００１１】

【実施例２】３α、１４α−ジヒドロキシ−アンドロス
ト−４−エン−６、１７−ジオン(IIIa)及び３β、１４
α−ジヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−６、１７
−ジオン(IIIb)

【化９】

【化１０】３α、１４α−ジヒドロキシ−６−プロピオニルオキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン(IIa) １
９８ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解した溶液に濃アン
モニア３ｍｌを添加して室温にて１８時間撹拌した。反
応混合物の溶媒を減圧で留去し、得られた反応物をアセ
トン２ｍｌより再結晶すると３α、１４α−ジヒドロキ
シ−アンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン(IIIa)
２０．８ｍｇ（収率１２．４％）、融点２７４〜２７６
℃を得た。また、３β、１４α−ジヒドロキシ−６−プ
ロピオニルオキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１
７−オン(IIb) １９８ｍｇを用いて上記と全く同一の反
応操作を行うと３β、１４α−ジヒドロキシ−アンドロ
スト−４−エン−６、１７−ジオン（IIIb) ５６．８ｍ
ｇ（収率３３．８％）、融点１９８〜２００℃を得た。

【００１２】この反応式を次に示した。

【化１１】

【００１３】このものの物理恒数はそれぞれ以下の通り
である。３α、１４α−ジヒドロキシ−アンドロスト−４−エン
−６、１７−ジオン（IIIa) ：融点：274 〜276 ℃ IR：図５ NMR:図６ FAB Mass(M+H):319 ３β、１４α−ジヒドロキシ−アンドロスト−４−エン
−６、１７−ジオン（IIIb) ：融点： 198〜200 ℃ IR：図７ NMR:図８ FAB Mass(M+H):319

【００１４】

【実施例３】３α−アセトキシ−１４α−ヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン（IVa)およ
び３β−アセトキシ−１４α−ヒドロキシ−アンドロス
ト−４−エン−６、１７−ジオン(IVb)

【化１２】

【化１３】３α、１４α−ジヒドロキシ−アンドロスト−４−エン
−６、１７−ジオン（IIIa) ６０ｍｇをピリジン０．５
ｍｌに溶解した溶液に無水酢酸０．２５ｍｌを添加し、
室温にて２１時間撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを
加え酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を
０．１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）で２回洗浄し、さらに水（４
０ｍｌ）で２回洗浄を行って無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後溶媒を減圧にて留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（３０ｇ，１０φ×３００ｍｍ）にかけ、ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１の溶媒で溶出した。得られ
た化合物をアセトン：ヘキサン＝２：１で結晶化すると
３α−アセトキシ−１４α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４−エン−６、１７−ジオン（IVa)２６．２ｍｇ（収
率３８．６％）、融点１７６〜１７７℃を得た。また、
３β、１４α−ジヒドロキシ−アンドロスト−４−エン
−６、１７−ジオン(IIIb)６０ｍｇを用いて上記と全く
同一の反応操作を行うと３β−アセトキシ−１４α−ヒ
ドロキシ−アンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン
(IVb）１８．５ｍｇ（収率２７．２％）、融点２２４〜
２２５℃を得た。

【００１５】この反応式を次に示した。

【化１４】

【００１６】このものの物理恒数はそれぞれ以下の通り
である。３α−アセトキシ−１４α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４−エン−６、１７−ジオン（IVa)：融点： 176〜177 ℃ IR：図９ NMR:図10 FAB Mass(M+H):361 ３β−アセトキシ−１４α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４−エン−６、１７−ジオン（IVb)：融点： 224〜225 ℃ IR：図11 NMR:図12 FAB Mass(M+H):361

【００１７】

【実施例４】３α−アセトキシ−６−プロピオニルオキ
シ−１４α−ヒドロキシ−アンドロスト−４、６−ジエ
ン−１７−オン（Va）および３β−アセトキシ−６−プ
ロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４、６−ジエン−１７−オン（Vb）

【化１５】

【化１６】３α、１４α−ジヒドロキシ−６−プロピオニルオキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン（IIa)５
４．３ｍｇをピリジン０．５ｍｌに溶解した溶液に無水
酢酸０．２５ｍｌを添加し、室温にて１８時間撹拌し
た。反応混合物に水５０ｍｌを加え酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）で２回抽出した。抽出液を０．１Ｎ塩酸（４０ｍ
ｌ）で２回洗浄し、さらに水（４０ｍｌ）で２回洗浄を
行って無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧にて
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（３０ｇ，
１０φ×３００ｍｍ）にかけ、ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１の溶媒で溶出した。得られた化合物をアセトンで
結晶化すると３α−アセトキシ−６−プロピオニルオキ
シ−１４α−ヒドロキシ−アンドロスト−４、６−ジエ
ン−１７−オン（Va）１８．９ｍｇ（収率２７．８
％）、融点１０８〜１０９℃を得た。また、３β、１４
α−ジヒドロキシ−６−プロピオニルオキシ−アンドロ
スト−４、６−ジエン−１７−オン（IIb)６１．０ｍｇ
を用いて上記と全く同一の反応操作を行うと３β−アセ
トキシ−６−プロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン（Vb）１
５．２ｍｇ（収率２５．２％）、融点１０２〜１０３℃
を得た。

【００１８】この反応式を次に示した。

【化１７】

【００１９】このものの物理恒数はそれぞれ以下の通り
である。３α−アセトキシ−６−プロピオニルオキシ−１４α−
ヒドロキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オ
ン（Va) ：融点： 108〜109 ℃ IR：図13 NMR:図14 FAB Mass(M+H):417 ３β−アセトキシ−６−プロピオニルオキシ−１４α−
ヒドロキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オ
ン（Vb) ：融点： 102〜103 ℃ IR：図15 NMR:図16 FAB Mass(M+H):417

【００２０】

【実施例５】３α、６−ジプロピオニルオキシ−１４α
−ヒドロキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−
オン（VIa)および３β、６−ジプロピオニルオキシ−１
４α−ヒドロキシ−アンドロスト−４、６−ジエン−１
７−オン（VIb)

【化１８】

【化１９】３α、１４α−ジヒドロキシ−６−プロピオニルオキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン（IIa)５
９．２ｍｇをピリジン０．５ｍｌに溶解した溶液に無水
プロピオン酸０．２５ｍｌを添加し、室温にて１８時間
撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え酢酸エチル
（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を０．１Ｎ塩酸
（４０ｍｌ）で２回洗浄し、さらに水（４０ｍｌ）で２
回洗浄を行って無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を
減圧にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
（３０ｇ，１０φ×３００ｍｍ）にかけ、ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１の溶媒で溶出する。得られた化合物を
エーテルで結晶化すると３α、６−ジプロピオニルオキ
シ−１４α−ヒドロキシ−アンドロスト−４、６−ジエ
ン−１７−オン（VIa)２５．１ｍｇ（収率３６．９
％）、融点９４〜９６℃を得た。また、３β、１４α−
ジヒドロキシ−６−プロピオニルオキシ−アンドロスト
−４、６−ジエン−１７−オン（IIb)５８．０ｍｇを用
いて上記と全く同一の反応操作を行なって３β、６−ジ
プロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ−アンドロス
ト−４、６−ジエン−１７−オン（VIb)２０．７ｍｇ
（収率３１．１％）、融点９７〜９８℃を得た。

【００２１】この反応式を次に示した。

【化２０】

【００２２】このものの物理恒数はそれぞれ以下の通り
である。３α、６−ジプロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン（VIa)：融点：94〜96℃ IR：図17 NMR:図18 FAB Mass(M+H):431 ３β、６−ジプロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ
−アンドロスト−４、６−ジエン−１７−オン（VIb)：融点：97〜98℃ IR：図19 NMR:図20 FAB Mass(M+H):431

【００２３】

【実施例６】３α−プロピオニルオキシ−１４α−ヒド
ロキシ−アンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン
（VIIa) および３β−プロピオニルオキシ−１４α−ヒ
ドロキシ−アンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン
（VIIb)

【化２１】

【化２２】３α、１４α−ジヒドロキシ−アンドロスト−４−エン
−６、１７−ジオン(IIIa)５５．１ｍｇをピリジン０．
５ｍｌに溶解した溶液に無水プロピオン酸０．２５ｍｌ
を添加し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に水
５０ｍｌを加え酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し
た。抽出液を０．１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）で２回洗浄し、
さらに水（４０ｍｌ）で２回洗浄を行って無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後溶媒を減圧にて留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラム（３０ｇ，１０φ×３００ｍ
ｍ）にかけ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の溶媒で溶
出した。得られた化合物をアセトン：ヘキサン＝１：１
で結晶化すると３α−プロピオニルオキシ−１４α−ヒ
ドロキシ−アンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン
（VIIa) １５．６ｍｇ（収率２４．１％）、融点１５５
〜１５６℃を得た。また、３β、１４α−ジヒドロキシ
−アンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン（IIIb）
６０．８ｍｇを用いて上記と全く同一の反応操作を行う
と３β−プロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ−ア
ンドロスト−４−エン−６、１７−ジオン（VIIb）２
８．１ｍｇ（収率３９．３％）、融点２７４（分解）
（アセトンから結晶）を得た。

【００２４】この反応式を次に示した。

【化２３】

【００２５】このものの物理恒数はそれぞれ以下の通り
である。３α−プロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ−アン
ドロスト−４−エン−６、１７−ジオン（VIIa) ：融点：155 〜156 ℃ IR：図21 NMR:図22 FAB Mass(M+H):375 ３β−プロピオニルオキシ−１４α−ヒドロキシ−アン
ドロスト−４−エン−６、１７−ジオン（VIIb) ：融点：274 ℃ (分解) IR：図23 NMR:図24 FAB Mass(M+H):375

【００２６】

【発明の効果】

アロマターゼ阻害作用一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のアロマターゼ
阻害作用についてその有用性を検討した。試験例 E.A.Thompsonらの方法 (J.Biol.Chem. 249巻、5364〜53
72頁、1974年) に準じ、ヒト胎盤よりアロマターゼを抽
出精製し、〔１β、２β−³Ｈ〕アンドロステンジオン
を基質とした酵素活性測定法における値から阻害率を算
出した。

【００２７】阻害率は、次の式に基づいて算出した。阻害率（％）＝（１−試験区酵素活性値／対照区酵素活
性値）×１００

【００２８】

【表１】 ──────────────────────── 阻害率（％）試験化合物 ──────── １００μＭ^a) ──────────────────────── IIa ３１．８ IIb ４２．４ IIIa １４．３ IIIb ２３．７ IVa ５９．２ IVb ９．０ Va ６５．５ Vb １１．２ VIa ６５．７ VIb １０．０ VIIa ４４．０ VIIb ８．０ ──────────────────────── ａ）試験化合物濃度表１中の試験化合物番号は実施例中の化合物番号に対応
する。

【００２９】以上の結果のとおり本発明の化合物は顕著
にアロマターゼを阻害し、エストロジェン生合成阻害剤
として有用な化合物である。また、これらの化合物のエ
ステル結合は生体内のエステラーゼによって切断され、
より活性の高い化合物に変換される可能性があり、癌、
子宮内膜症等の医薬品として優れた性質を有している。
本発明の化合物は小腸経由で（経口的にまたは肛門か
ら）、非経口的に（例えば皮下注射、静脈注射、筋肉注
射）また局所的に（皮膚もしくは吸入法などによる粘膜
を経由）投与する一般的方法により、または必要に応じ
て通常の製剤補助剤と組み合わせて、錠剤、粉末、カプ
セル、マイクロカプセル、エアゾール、乳剤、懸濁剤、
座剤または軟膏などの剤形により投与することができ
る。本発明の化合物の成人１日当たりの投与量は、経口
投与の場合１０〜１０００ｍｇ、筋肉内投与の場合１０
〜６００ｍｇ、静脈内投与の場合１０〜２００ｍｇであ
る。本発明の化合物は上記のような含量で投与すること
により、癌、子宮内膜症等の疾病の予防あるいは治療を
行なうことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた化合物(IIa) のIR

【図２】実施例１で得られた化合物(IIa) のNMR

【図３】実施例１で得られた化合物(IIb) のIR

【図４】実施例１で得られた化合物(IIb) のNMR

【図５】実施例２で得られた化合物(IIIa)のIR

【図６】実施例２で得られた化合物(IIIa)のNMR

【図７】実施例２で得られた化合物(IIIb)のIR

【図８】実施例２で得られた化合物(IIIb)のNMR

【図９】実施例３で得られた化合物(IVa) のIR

【図１０】実施例３で得られた化合物(IVa) のNMR

【図１１】実施例３で得られた化合物(IVb) のIR

【図１２】実施例３で得られた化合物(IVb) のNMR

【図１３】実施例４で得られた化合物(Va)のIR

【図１４】実施例４で得られた化合物(Va)のNMR

【図１５】実施例４で得られた化合物(Vb)のIR

【図１６】実施例４で得られた化合物(Vb)のNMR

【図１７】実施例５で得られた化合物(VIa) のIR

【図１８】実施例５で得られた化合物(VIa) のNMR

【図１９】実施例５で得られた化合物(VIb) のIR

【図２０】実施例５で得られた化合物(VIb) のNMR

【図２１】実施例６で得られた化合物(VIIa)のIR

【図２２】実施例６で得られた化合物(VIIa)のNMR

【図２３】実施例６で得られた化合物(VIIb)IR

【図２４】実施例６で得られた化合物(VIIb)NMR

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表される新規なアン
ドロステンジオン誘導体【化１】〔但し、式中Ｒ₁は水酸基または炭素数２〜８の直鎖ま
たは分枝状のアルコキシカルボニル、Ｒ₂はオキソまた
は炭素数２〜８の直鎖または分枝状のアルコキシカルボ
ニル、点線は二重結合の存在または不存在、波線はα−
またはβ−配位をそれぞれ表す。〕