JPH0614911B2 - 生体内で核磁気共鳴により得られた拡散係数から被験物／被験者の温度を決定し画像化する方法 - Google Patents

生体内で核磁気共鳴により得られた拡散係数から被験物／被験者の温度を決定し画像化する方法

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JPH0614911B2
JPH0614911B2 JP1509064A JP50906489A JPH0614911B2 JP H0614911 B2 JPH0614911 B2 JP H0614911B2 JP 1509064 A JP1509064 A JP 1509064A JP 50906489 A JP50906489 A JP 50906489A JP H0614911 B2 JPH0614911 B2 JP H0614911B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 非処理の生体系の研究および画像化に核磁気共鳴(NMR)
を適用することは比較的新しい。Ｘ線や超音波法のよう
に、NMRは非侵入的分析手法で生きた組織を検査できる
ものである。また、Ｘ線と異なり、NMRは非イオン化
的、非侵入的方法で宿主に連続的に使用できる。さら
に、NMR画像化はＸ線CATスキャンで得られるものに比較
して患者に不快感を与えずにいかなる方向からも解剖学
的情報を与えることができる。一方、現在、公知のNMR
法からの投影あるいは再構築される画像の質は超音波法
で観察したものに匹敵するかあるいはこれを凌駕してい
る。このため、NMRは今日の生物学および医学分野にお
いて使用される最も広範囲で有用な診断手段の一つであ
る。
NMRは磁気モーメントを持つ核を磁場に置いたときに起
こる。もし、スペクトルの放射線周波数領域に電磁照射
を順次加えると、磁化核は加えたものに似た周波数を持
つ検出可能な信号を放射する。
多くの核は、核の角度モーメントあるいはスピンから生
じる本質的な磁気を持っている。棒磁石に似て、スピン
性はその核の周りに磁気二極性または磁気モーメントを
生じる。したがって、目的物に二つの外磁場を与える
と、その強磁場はかかる核、例えば１／１と呼ばれるス
ピンを持つ核の二極を上記の磁場と平行または逆平行に
方向づけする。二つの配向のうち、平行アライメントは
核により少ないエネルギーを貯え、このためより安定で
かつ望ましい方向となる。二番目に与えられる磁場は電
磁照射の正確な周波数または量子量の放射線周波数の波
を含む。この波がかかる核をより不安定な方向に変化ま
たはフリップせしめる。望ましい平行の、即ち安定な方
向を再形成しようとして、励起された核はその強磁場の
大きさに名目的に比例した周波数で、その化学的環境に
特異的な性質の電磁放射波を放出する。
したがって、NMR手法により、少なくとも二つの外部か
ら与えられた磁場に核を曝したときに、その核が受けた
過程の結果として核から放出される放射線周波数信号を
検出できる。もし第三の磁場を勾配の形で与えると、同
じ磁気回転定数を持つ核はその対象物内の位置に応じて
種々の周波数、すなわちラーマー(Larmor)周波数に変化
する。したがって、一つの対象物の類似の核は、加えた
磁気勾配に沿った特定の磁場の大きさに相当するラーマ
ー周波数によってその対象物の特定の領域について区別
して次式：ｏ ＝ｙＨｏ （式中、ｏはラーマー周波数を表わし、ｙは磁気回転
定数を表わし、そしてＨｏは加えた磁場を表わす。）に
示すようにして検出できる。
しかしながら、いくつかの因子によりNMRの生体内適用
の有用性が制限される。一般に、NMRはかなり大量の磁
気モーメントを持つ核が被験物内に存在することが必要
とされる感受性の低い放射線学的様式である。したがっ
て、生体内のすべての核は、現在のNMR技術で検出する
のに十分な量で存在しているわけでない。さらに、生体
内で見られるすべての核が磁気モーメントを持つわけで
はない。生体内で見られる磁気モーメントを持たないよ
り普通の同位体の中には、12Ｃ、16Ｏおよび32Ｓがあ
る。
かくして、現在の生体内でのNMRの適用は、磁気モーメ
ントを持ちかつ現在のNMR技術の低感度を克服するのに
十分豊富である核に制限される。多くの場合、生体内NM
R適用は、ほとんど常に、プロトン共鳴の検出から誘導
される目的の領域内の水の分布を画像化または検出する
ことに関係している。他の核は本質的に低いNMR感受性
であるだけでなく、生体材料中に少ししか無い。しかし
ながら、31Ｐのような他の核の使用については、それが
生体液中に普通にかつ豊富に存在することから、生体内
NMR適用のために次の最良の選択を表わすところの考慮
がなされた。例えば、31ＰNMRは、生体内無機燐酸塩の
化学シフトを測定しそして標準滴定曲線から化学シフト
に対応するpHまたはMg++濃度を決定することにより簡単
に細胞内pHおよびMg++濃度を決定する間接的手段を提供
することが見出された（ガーディアン、ディ．ジー．ヌ
クレアー マグネチック レゾナンス アンド イッツ
アプリケーションズ トゥ リヴィング システム
ズ、第１版、オックスフォード クラレンドン プレ
ス、第23〜42頁、1982年発行(Gadian,D.G.,Nuclear Mag
netic,Resonance and its Applications to Living Sys
tems,First Ed.,Oxford Clarendon Press,pp.23-42(198
2))；ムーン、アール．ビー．アンド リチャーズ、ジ
ェィ．エィチ．ディターミネーション オブ イントラ
セラー ピーエィチ バイ 31Ｐ マグネチック レゾ
ナンス、ジェィ．バイオロジカル ケミストリー 218
巻、(20号：7276-7278頁)(1973年10月25日発行）(Moon
R.B.and Richards,J.H.,Determination of Intracellul
ar pH by 31Ｐ Magnetic Resonance,J.Biological Ch
emistry)218(20：7276-7278)(Oct.25、1973)。
さらに、23Ｎａは、145mMナトリウムを含む培地ととも
に心臓を生体内還流して画像化することに使用されてい
る。これらの核を用いたときの困難さは、これら核の共
鳴周波数が低いための固有感度損失により生じる（ムー
ン、アール．ビー．アンド リチャーズ、ジェィ．エィ
チ．ディターミネーション オブ イントラセラー ピ
ーエィチ バイ 31Ｐ マグネチック レゾナンス、ジ
ェィ．バイオロジカル ケミストリー 218巻、(20号：
7276-7278頁)(1973年10月25日発行)(Moon R.B.and Rich
ards,J.H.,Determination of Intracellular pH by 31
Ｐ Magnetic Resonance,J.Biological Chemistry)218
(20：7276-7278)(Oct.25、1973)。
NMR画像化に特異的に適するもう一つの安定元素は、Ｆ
である。何とならば、その本質的感度はプロトンのそれ
と実質的に匹敵し、１／２のスピンを持っていて比較的
複雑でなく良く分離したスペクトルを出し、その天然同
位体の豊富さは100%であり、それは大きな化学シフトを
与え、そしてその磁気回転定数はプロトンのそれと近似
するからである。従って、プロトンNMRに使う装置と同
じものを生体内で使用することができる。しかしなが
ら、ＦNMR応用は、生体組織を研究するのに普通に用い
るNMR法により観察可能なフッ素が生体材料中に実際上
存在しないために用いられていない。とはいうものの、
19Ｆポジトロンエミッターを使用した核医学手法はよく
報告されており、それには、例えば骨走査、脳代謝、フ
ルオロデオキシグルコースを使用した梗塞研究、そして
心筋血流および代謝がある。Ｆ画像化による循環器系障
害の研究（ホランド、ジー．エヌ．等、19Ｆ マグネチ
ック レゾナンス イメージング、ジェィ．マグネチッ
ク レゾナンス 28巻：133-136頁(1977年)(Holland,G.
N.et al.,19Ｆ Magnetic Reson.Imaging,J.Magnetic R
esonance 28：133-136(1977))および液体呼吸後のフル
オロカーボンの局在化／動力学に関連した提案がなされ
ている。さらに、心筋梗塞のNMR画像化剤としてのフッ
素の使用可否について生体外でイヌでの研究もまた行な
われている（トーマス、エス．アール．等、ヌクレア
マグネチック レゾナンス イメージング テクニーク
ス デヴェロップト モデストリー ウィズイン ア
ユニヴァーシティ メディカル センター エンヴィロ
ンメント：ホワット キャン ザ スモール システム
コントリビュート アトゥ ジス ポイント？、マグ
ネチック レゾナンス イメージング １巻（１号）：
11-21頁 (1981)(Thomas,S.R.,et al.,Nuclear Magnetic
Resonance Imaging Techniques Developed Modestly W
ithin a University Medical Center Environment：Wha
t Can the Small System Contribute at this Point
？，Magnetic Resonance Imaging 1(1)：11-21(198
1))。
NMR分光法による立体配座平衡および平衡化についての
研究は、特にシクロヘキサンおよびフルオロシクロヘキ
サン環を用いて行なわれた。かかる応用において、立体
配座異性体間の平衡の位置およびかかる異性体の温度の
関数としての平衡速度の測定値が決定された。しかしな
がら、その研究は、平衡および平衡速度を決定するため
に公知温度を補足することに依るものであった（ロバー
ツ、ジェィ．ディ．スタディズ オブ コンフォーメイ
ショナル エクイリブリア アンド エクイリブレーシ
ョン バイ ヌクレア マグネチック レゾナンス ス
ペクトロスコピー 、ケミストリー イン ブリテン、
２巻：529-535頁(1966年)(Roberts,J.D.,Studies of Co
nformational Equilibria and Equilibration by Nucle
ar Magnetic Resonance Spectroscopy,Chem.in Brain,
2：529-535(1966))；ホーマー、ジェィ．アンド トー
マス、エル．エフ．：ヌクレア マグネチック レゾナ
ンス スペクトラ オブ サイクリック フルオロカー
ボンズ．トランス．ファラディ ソサイエティ 59巻：
2431-2443頁(1963年)(Homer,j.and Thomas,L.F.：Nucle
ar Magnetic Resonance Spectra of Cyclic Fluorocarb
ons,Trans.Faraday Soc.59：2431-2443(1963)。
さらに１３Ｃは実験環境における動力学的温度計として
使用できることも示された。この特別な適用は、１３Ｃ
が動力学的温度計として働くために、一の交換プロセス
に相当する少なくとも二つの化学的な交換の部位および
該交換プロセスを記載する動力学的パラメータを決定す
る独立の手段を含む実験装置を必要とする。しかしなが
ら、かかる適用は、合同で温度を測定するのに制限さ
れ、このため、連続する範囲全体に対立するものとし
て、各々の独立交換プロセスにつき唯一の温度でのみ操
作可能である。この方法はさらに較正手法として使用で
きるが、その正確さは実際に意義あるものであるには本
来的に信頼性がない（スターンヘル、エス，カイネチッ
ク 13Ｃ NMR サーモミタ、テキサス エイアンドエ
ム ユー．NMR ニュースレター 285巻：21-23頁(1982
年６月)(Sternhell,S.Kinetic 13Ｃ NMR Thermomete
r,Texas A&M U.NMR Newsletter.285：21-23(June 198
2)。具合の悪いことに、19Ｆまたは13Ｃに基くNMR研究
は、これらが生体内で大変少ないので、これら原子を含
む分子の体内への注入を必要とする。
NMR分光計の温度調節装置を較正するために温度は液体
試料のNMRスペクトルを用いて測定されていた。NMRスペ
クトルの多くの特徴、例えば化学シフトは弱い温度依存
性を示すことが多く、そして温度測定に使用できる（ボ
ルネイ、ジュニア アンド ブロスタイン、エス．、ア
ロウーテンペラチュア サーモミター フォー
１Ｈ、19Ｆアンド13Ｃ、ジェィ．マグネチック レゾナ
ンス 29巻：207-211頁(1978年)(Bornais,Jr.and Brows
tein S.,A Low-Temperature Thermometer for １Ｈ，
19Ｆ and 13Ｃ,J.,Magnet.Reson.29：207-211(197
8)。液体試料のプロトンNMRスペクトルにおけるピーク
分離とスピン−スピンカップリングは、温度を10.5℃ご
と変えると、それぞれ1.75Hzおよび0.07Hzごと変化し
た。動物のような検体においては、最も得ることができ
るスペクトル解像は、10ないし50Hzまたはそれ以上であ
って、かつ１℃もしくは２℃またはより良好な精度であ
るのが望ましく、そのような温度測定手段は適用できな
い。
動物の温度に関しては、上昇のような温度の変動は感染
または過温症(hyperthermia)を反映するものである一
方、下降は虚血低体温症を示すことがよく知られてい
る。したがって、動物の温度を正確に、安価にそして信
頼性高く測定することは有用である。その上、誘起され
た過温症は付随的に癌治療にも使用できる。
過去においては、温度測定は、一般に侵入的で負担のか
かる手法から成り、信頼性の低い測定に帰している。そ
のような手法の例には、目的の領域に挿入しなければな
らない侵入針、電線、ケーブルまたは器具より成る。こ
のような侵入方法は、不具合にも宿主に化学的および生
物学的汚染を起す可能性を持っている。このため、温度
検出装置を再使用するときには、伝染性および腐食性の
汚染を防止するために正しい準備と滅菌操作が必要であ
る。従来の方法に固有のもう一つの不利な点は侵入プロ
ーブとの接続から体験する不快感と不都合さである。高
度に複雑な構造については、構造の完全さを犠牲にせず
温度を得ることができる。一般に、構造は、障害を受
け、再配置され、あるいは次元が変わる。使用する器具
を短い回路にすることはその方法が高価になりかつ時間
がかかる。物理的および化学的に極端な条件に曝らすと
器具自体は信頼性を妨げられる。その上、従来の方法は
被験物または動物において連続的な温度分野を測定する
ことができず、このため侵入的でかつ扱い難い手順を温
度測定を望むところの各時間についてあるいは空間の各
点について重複してしなければならないか、または同時
に多数の温度センサを使用しなければならない。
生体系における非侵入的で非破壊的温度画像化は多くの
点で有用である。一の重要な適用は付随的に癌治療とし
て使用されている臨床的過温症(HT)である（ハーン、ジ
ー．エム．(Hahn,G.M.)上記）。非常に希望ある結果が
得られているにも拘らず、主として温度調節が無いため
に、深層のＨＴ治療の有効性と安全性は限られていた
（ギプス、エフ．エイ．、ハイパーサーミック オンコ
ロジー 、ティラーおよびフランシス編著、フィラデル
フィア 2155-2167頁(1984年)(Gibbs,F.A.,Hyperthermi
c Oncology,eds.Taylar and Frances,Phila.,pp2155-21
67(1984)。確かに、ＨＴ治療の効果は腫瘍に達する最低
温度(42℃以上）に依存し、一方安全性の点は正常で健
康な組織に達する最高温度(42℃以下）で決められる
（ハーン、ジー．エム．、ハイパーサーミア イン キ
ャンサー，プラナム プレス（ニューヨーク、1982年)
(Hahn,G.M.,Hyperthermia in Cancer,Planum Press(New
York,1982)。従って、温度は、すべての加熱領域にわ
たって少なくとも１cmの空間解像と１℃の感度でもって
モニターしなければならない（ハーン、ジー．エム．(H
ahn,G.M.)上記）。
T1温度依存性を用いたところの磁気共鳴画像化(MRI)に
よる非侵入的温度モニター法が最近提案された（パーカ
ー、ディ．エル．、スミス、ヴィ．シェルトン、ピ
ー．、メディカル フィジックス 10巻：321頁(1983
年)(Parker,D.L.,Smith,V.,Shelton P.,Med.Phys.10：3
21(1983)；（ディッキンソン 、アール．ジェィ．、ホ
ール エイ．エス．、ヒンデ、エイ．ジェィ．、ヤン
グ、アイ．アール．、ジャーナル オブ コンピュータ
アシスティッド トモグラフィー 10巻：468頁(1986
年)(Dickinson,R.J.,Hall,A.S.,Hinde,A.J.,Young,I.
R.,J.Comput.Assist.Tomogr.10：468(1986)；米国特許
明細書第4,558,279号（アッカーマン(Ackerman)等）。M
RI,非侵入的で非イオン化画像化法（ラウターバー、ピ
ー．シー．、(1975年）ネイチャー 18巻、69-83頁)(La
uterbur,P.C.,(1975)Nature 18,69-83)は、高解像度で
全ての方向から、体のすべての部分の解剖学的画像を作
ることができるという利点を持つ。MRIにおけるコント
ラストは水分子の一定の物理的性質に主として関係する
パラメータにより明確化される。これらのパラメータの
一つ、即ちスピン−格子緩和時間またはT1の温度依存性
はそれぞれの生体系について生体外で知ることができ、
それによりMRIの熱画像化潜在能を表わす（ルワ、シ
ー．ジェィ．、マジェスカ、ズィ．、ブルチン オブ
キャンサー （パリ）67巻：525-530頁(1980年)(Lewa
C.J.,Majeska,Z.,Bull.Cancer(Paris)67：525-530(198
0)；（パーカー、ディ．エル．(Parker,D.L.)、上
記）；（ディッキンソン、アール．ジェィ．(Dickinso
n,R.J.)上記）。しかしながら、一般に、正確なT1 MRI
測定は難しく、その温度測定精度は限られたものであっ
た。殆どの場合、その精度は２℃／５分取得時間より高
くない（パーカー、ディ．エル．、スミス、ヴィ．シェ
ルトン、ピー．(Parker,D.L.,Smith,V.,Shelton P.)上
記）；（ディッキンソン、アール．ジェィ．、ホール
エイ．エス．、ヒンデ、エイ．ジェィ．、ヤング、ア
イ．アール．(Dickinson,R.J.,Hall,A.S.,Hinde,A.J.,Y
oung,I.R.)上記）；米国特許明細書第4,558,279号。
不具合にも、T1は、異なる組織間で、同じ組織では異な
る被験者間で大きな変動がある。これはT1の多因子性に
帰される（ボトムリー、ピー．エス．、フォスター、テ
ィ．エィチ．、アーゲンシンガー、アール．イー．、フ
ァイファー、エル．エム．、メディカル フィジックス
二巻：425-448頁(1984年)(Bottomley,P.A.,Foster,T.
H.,Argensinger,R.E.,Pfeifer,L.M.,Med.Phys.II：425-
448(1984))。したがって温度１℃の変化を検出するため
にはT1に少なくとも１％の相対変化が必要であるため
（シータス、イー．シー．(Cetas,E.C.)、この方法の適
用性は限られ、そしてMRIを使用したT1測定は環境に対
する感度のために困難である（ヤング、アイ．アー
ル．、ブライアント、ディ．ジェィ．アンド ペイン、
ジェィ．エイ．、マグネチック レゾナンス イン メ
ディスン ２巻：355-389頁(1985年)(Young,I.R.,Bryan
t,D.J.,and Payne,J.A.,Magn.Res.Med.2：355-389(198
5))。米国特許第4,319,190号、同第4,558,279号および
同第4,361,807号はまた体内の化学シフトを画像化する
方法を記載する。しかしながら、これら方法は生体内温
度の間接測定に直接適用されたものではない。化学シフ
ト解像されたMRIの使用もまた実験的に提案されている
が、著しく制限されたものである（ホール、エル．デ
ィ．、レゾナンス 65巻：501-505頁(1983年）；(Hall,
L.D.,Reson.65：501-505(1983))。その上、これらの方
法はすべて生体内での温度モニターに失敗しており、こ
のためNMRは温度画像化方法として考慮されていなかっ
た。
媒体への試薬の拡散係数を測定するために種々の方法が
先行技術として利用できる。その一つがジョージ等“ト
ランスレーション オン モレキュラー セルフ−ディ
ヒュージョン イン マグネチック レゾナンス イメ
ージング ；エフェクツ アンド アプリケーション
ズ”(George et al.“Translation on molecular Self-
Diffusion in Magnetic Resonance Imaging ；Effects
and Applications”）バイオメディカル マグネチック
レゾナンス(Biomedical Magnetic Resonance)中、ラ
ジオロジー リサーチ アンド エデュケィション フ
ァウンディション(Radiology Research and Education
Foundation)出版、サンフランシスコ 1984年により記
載されている。この方法は、目的の媒体と標準物質との
拡散の相対的効果を異なる磁気励起シーケンス中で比較
することによる拡散定数の測定を記載する。この方法
は、調べる切片の厚さを修飾する切片選択勾配の強度増
加に基づくものである。したがって、この方法は使用す
るシーケンスで得られる最も薄い切片の厚さより細い検
体にのみ適用可能であり、動物またはヒト被験者には実
際に使用できない。拡散に対する本方法の精度も限られ
たものであった。
動物および人間を含む生きた組織における温度測定の目
的に適うもう一つの方法は、比較的長いエコー時間とそ
の強さと位置の結果としての有効な勾配とを利用するも
のである。加えるに、拡散係数の正確な測定値が得られ
たパラメータに基づいて計算することにより標準物質無
しで得られるものである。この方法は、ブレトン、イ
ー．エイ．(Breton,E.A.)、ルビハン ディ．(LeBihan,
D.)およびルルー、ピー．(LeRoux P.)により1985年６月
27日にフランスで“プロセス フォア イメージング
バイ ヌクレア マグネチック レゾナンス”(Process
for Imaging by Nuclear Magnetic Resonance)という
名称で出願された特許出願(FR 8509824)に、そして米国
で1986年12月24日に出願された特許出願NO.06/946,034
(1986年１月29日に出願された米国特許出願NO.06/823,5
22の一部継続出願）に記載され、これらの内容は本明細
書に参考文献として含まれる。この特許出願は拡散を測
定し画像化するためのスピン−エコーを使用した基本手
順を記載してなる。血液微小循環の影響はより長い、か
つ／またはより強い磁場勾配パルスを用いて除いてい
る。
別の方法は、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)お
よびルビハン ディ．(LeBihan,D.)により1986年９月26
日にフランスで“メソッド オブ イメージング ヌク
レア マグネチック レゾナンス”(Method of Imaging
Nuclear Magnetic Resonance)という名称で出願された
特許出願(FR 8613483)に記載されている。この出願は同
様、1987年９月21日にＥＰＯに、1987年９月25日に日本
に、そして1987年９月23日に米国にNO.07/100,261とし
て出願された。これらの特許出願は、生きた組織におけ
る心拍と同調させることによるNMR励起シーケンスとNMR
信号記録により得られる拡散測定値と画像の改良を記載
してなる。拡散測定値および画像を定常状態フリープレ
セッションNMRを用いることにより素早く得ることがで
きる。また、もう一つの方法は、ルビハン ディ．(LeB
ihan,D.)により1987年10月13日にフランスで“プレセド
アン イマジュリ デ ムブマン イントラヴォクセ
ル パル エルエムエヌ ダン イン コル”(Precede
and Imagerie des Movements Intravoxels par RMN da
ns in corps)という名称で出願された特許出願(FR 8714
098)に記載されている。この出願は、ルビハン ディ．
(LeBihan,D.)による“イントラヴォクセル インコヒー
レント モーション イメージング ユージング ステ
ディ ステイト フリー プレセッション”、マグネチ
ック レゾナンス イン メディスン ７巻：346頁(19
88年)(Intravoxels Incoherent Motion Imaging Using
Steady-State Free Presession,Magnetic Resonance in
Medicine 7：346(1988)))の報告に関する発明を包含す
る。これは、定常状態フリープレセッション(Free Pres
ession)NMRを用いた拡散の迅速画像化法である。特許出
願および上記論文の全内容は本明細書に参考文献として
含まれる。
上記の従来技術のNMR温度測定法における制限という観
点から、特に癌治療への差し迫った適用について、生体
内での温度定数を決定し温度画像を得る。安全で非侵入
的な測定で要求される感度と信頼性を与える改良法がこ
の分野で明らかに必要とされた。
発明の要約 本発明は、 (a)検体を温度Ｔｏにて磁場Ｂｏ中に置くこと、 (b)かように置かれた検体を第一のシリーズの磁気共鳴
画像化シーケンスに供して、検体またはその限られた体
積の種々の点について分子拡散係数Ｄi oの第一の数値ま
たは画像を得ること、 (c)ステップ(b)で測定された点を含む検体またはその一
部を温度Ｔに保つかまたは検体の該部分において該温度
への自動的変化を待つこと、 (d)かように置かれた検体を第二のシリーズの磁気共鳴
画像化シーケンスに供して、検体またはその限られた体
積のステップ(b)で測定した同じ点について分子拡散係
数Ｄｉの第二の数値を得ること、 (e)ステップ(b)で測定した上記の第一の数値をステップ
(d)で測定した上記の第二の数値と、点ごとに比較し
て、次式 ｄＴｉ＝（ｋＴｏ ２／Ｅ） Ｌｏｇ（Ｄ／Ｄｏ）ｉ （式中、ｋはボルツマン係数(1.38×10-23J/K)を表わ
し、そしてＥは活性化エネルギー（＝0.2 eV、20℃に
て）を表わすが、但し、dt≪ToかつＥ≒一定である。）
から、ステップ(b)および(d)において測定された検体ま
たは検体の限られた体積の各点ｉについてステップ(b)
とステップ(d)の間の温度変化dTiを表わす第三のシリー
ズの値を決定しそしてつくり出すこと、 (f)温度変化dTiをモニターすることができるようにステ
ップ(c)ないしステップ(e)を繰り返すこと、 (g)ステップ(b)ないしステップ(f)を繰り返すことによ
り、次式 Ｔｉ＝Ｔｉ ｏ＋ｄＴｉ （dTはステップ(e)にて決定されかつ画像化される。）
から、検体または検体の限られた体積の各点について絶
対温度Ti oを決定しそして連続的に画像化することがで
きるように、検体または検体の限られた体積の各測定点
について絶対温度Ti oを決定すること、 よりなる核磁気共鳴による検体の温度または温度変化を
測定しそして画像化する新規かつ改良された方法に関す
る。
本方法は、例えば、癌治療あるいは体または体の特定部
位の温度を変えなければならないような治療を受けてい
る患者の温度を決定するために利用できる。本発明の方
法は温度変化に高度に鋭敏であり、正確かつ非侵入的で
あり、0.5℃よりも良好な温度画像の解像が２％以上の
温度測定感度を持っている。
本発明のより完全な判断およびその付帯する多くの利点
は、添付した図面との関係を考慮するとき、以下の詳細
な説明の記載よりより良く理解されるであろう。
図面の簡単な説明 本特許の唯一の図は、温度変化に対する拡散係数の相対
的変化を示す。Ｔｏは36.7℃であり、Ｄｏは2.31×10-3
mm2/sである。
本発明のその他の検体、利点および特徴は以下の考察か
ら本技術分野の当業者にとって明らかである。
好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、特に付随的癌治療として使用されているハイ
パーサーミア（ＨＴ）と関連して従来の体温測定法を改
良せんとする望みから起きたものである。一般に、ＨＴ
治療の有効性は腫瘍内最低温度に依存し、例えば42℃以
上である一方、実際の目的があっても42℃以上の温度は
正常の健康な組織には許容できない。それ故、治療中に
与える温度は、体の加熱領域で空間解像は少なくとも１
cmに１℃の感度で治療を行なっている間中、完全にそし
て正確にモニターされなければならない。かかる感度お
よび正確さは現在使用できる先行の非侵入的方法では得
られない。
本発明者等は核磁気共鳴(NMR)手法を使用することによ
り体温を測定し画像化できることを見出した。本技術分
野で公知の拡散係数と温度との関係が体温測定に適用さ
れる。また、本発明は、入手できるMRIを用いた定量的
拡散画像化法を取り入れている（ルビハン、ディ．(LeB
ihan,D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、ラ
ルマンド、ディ．(Lallemand,D.)、グルニエ、ピー．(G
renier,P.)、カバニス、イー．(Cabanis,E.)、およびラ
ヴァル−ジャンテ、エム．(Laval-Jeantet,M.)上記；テ
イラー、ディ．ジー．(Taylor,D.G.)およびブッシェ
ル、エム．シー．(Bushell M.C.)、フィジカル メディ
カル バイオロジー30巻：345頁(1985年)(Phys.Med.Bio
l.30：345(1985))；ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブ
レトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)(1985年）シー．ア
ール アカデミー オブ サイエンス((1985)C.R.Acad.
Sc.)上記；ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブレトン、
イー．エイ．(Breton,E.A.)、ラルマンド、ディ．(Lall
emand,D.)、グルニエ、ピー．(Grenier,P.)、カバニ
ス、イー．(Cabanis,E.)、ラヴァル−ジャンテ、エム．
(Laval-Jeantet,M.)、ラジオロジー1986年(Radiology 1
986)上記；ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、マグネチッ
ク レゾナンス イン メディスン 1988年(Magn.Res.
Med.,1988)上記；テイラー、ディ．ジー．(Taylor,D.
G.)、ブッシェル、エム．シー．(Bushell M.C.)、フィ
ジカル メディカル バイオロジー30巻：345-349頁(19
85年)(Phys.Med.Biol.30：345-349(1985))；マーコル
ト、ケイ．ディ．、マニック、ダブリュー．、フラム、
ジェィ．、ジャーナル オブ マグネチック レゾナン
ス(1985年)(Merkolt,K.D.,Manicke,W.,Frahm,J.,J.Mag
n.Reson.(1985))。
本発明は次の理論的考えに基づいている。下記の転位的
自己拡散定数Ｄと粘度の温度依存はストークス−アイン
シュタイン(Stokes-Einstein)関係を基礎に確立されて
いる（シンプソン、ジェィ．エイチ．(Simpson,J.H.)お
よびカー、エイチ．ワイ(Carr H.Y.)フィジカル レビ
ュー 111巻：1401頁(1958年)(Phys.Rev.111：1401(195
8))。
式：Ｄα〜ｅｘｐ（−Ｅ／ｋＴ）(1) （式中、ｋはボルツマン定数(1.38×1023J/゜Kβ）を表
わし、またＥは20℃における活性化エネルギーNO.2 eV,
シンプソン(Simpson)等 上記）を表わす。）。
かくして検体が変化する温度に供されるとき、その温度
変化はＴについてＥの変動が小さい限り、 式：ｄＤ／Ｄ＝（Ｅ／ｋＴ）ｄＴ／Ｔ(2) のように上記の式(1)を微分して計算できる拡散係数の
変化を誘導する。
上記の式(2)から分かるように、温度変化は拡散係数測
定で検出される。これにより、磁場に置かれた検体の温
度に拡散係数測定の磁気共鳴技術を適用可能となる。
本発明の方法により、二つの拡散画像Ｄx,yとＤox,yか
ら温度変化地図（Ｔ−Ｔｏ）xyが得られる。第一の画像
は加熱前に得られ（Ｔｏ，Ｄｏ）、第二のものはある温
度Ｔで加熱中に得られる（Ｔ，Ｄ）。二つのセットのデ
ータは 式：（Ｔ−Ｔｏ）ｘ，ｙ＝（ｋＴｏ２／Ｅ） Ｌｏｇ（Ｄ／Ｄｏ）ｘ，ｙ(3) （式中、Ｔ−Ｔｏ＜ＴｏならばＥ∝定数を表わす。）の
ように相関させることができる。
水中の水素核の拡散係数は例えばMRIを用いて測定し画
像化できる（ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブレト
ン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、シー．アール．アカ
デミー(C.R.Acad.)上記；ルビハン、ディ．(LeBihan,
D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、シー．ア
ール．アカデミー オブ サイエンス（パリ）301巻110
9-1112頁(1985年)(C.R.Acad.Sc.,(Paris),301,1109-111
2(1985))；ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブレトン、
イー．エイ．(Breton,E.A.)、ラルマンド、デイ．(Lall
emand,D.)、カバニス、イー．(Cabanis,E.)、およびラ
ヴァル−ジャンテ、エム．(Laval-Jeantet,M.)上記）。
磁場勾配の存在下での分子拡散のＭＲスピン−エコー信
号に対する影響は昔に報告されている（ハーン、イー．
エル．(Hahn,E.L.)、フィジカル レビュー80巻：580頁
(1950年)(Phys.Rev.80：580(1950))。勾配を通したラン
ダムウォークによって生じたプロセッシング スピン間
の相干渉が無くなるために、拡散は純粋な振幅減衰を生
じる。この振幅減衰Ａは、 式：Ａ＝ｅｘｐ（−ｂ．Ｄ）(4) （式中、ｂは勾配の特徴（強さと持続）から計算するこ
とができる勾配係数を表わす。）のように拡散係数Ｄと
勾配のみに依存する（ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、
ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、(1985年)(C.R.A
cad.Sc.,(1985))上記；ルビハン、ディ．(LeBihan,
D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、ラルマン
ド、デイ．(Lallemand,D.)、グルニエ、ピー．(Grenie
r,P.)、カバニス、イー．(Cabanis,E.)、ラヴァル−ジ
ャンテ、エム．(Laval-Jeantet,M.)上記）；ハーン、イ
ー．エル．(Hahn,E.L.)、上記；カー、ワイ．ワイ．(Ca
rr,Y.Y.)、パーセル、イー．エム．(Percell,E.M.)上
記；ステスカル、イー．(Stejskai,E.)、タンナー、ジ
ェィ．イー．(Tanner,J.E.)、ジャーナル オブ ケミ
カル フィジックス42巻：288頁(1965年)(J.Chem.Phys.
42：288(1965))。
ステスカル、イー．(Stejskai,E.)、タンナー、ジェ
ィ．イー．(Tanner,J.E.)、上記は、パルス磁場勾配を
用いる拡散測定法を導入し、それによって測定の感度を
改良し、決定すべき拡散係数をより小さな値にまで可能
にした。最近になって、この考えはMRIにまで拡げられ
（ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブレトン、イー．エ
イ．(Breton,E.A.)、ラルマンド、デイ．(Lallemand,
D.)、グルニエ、ピー．(Grenier,P.)、カバニス、イ
ー．(Cabanis,E.)、およびラヴァル−ジャンテ、エム．
(Laval-Jeantet,M.)上記）、特別に設計された勾配パル
スにより拡散に別々に感応する二つのMR画像に基礎を置
く拡散マッピング法に適用された（ルビハン、ディ．(L
eBihan,D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、
ラルマンド、デイ．(Lallemand,D.)、グルニエ、ピー．
(Grenier,P.)、カバニス、イー．(Cabanis,E.)、および
ラヴァル−ジャンテ、エム．(Laval-Jeantet,M.)上記；
ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、およびブレトン、イ
ー．エイ．(Breton,E.A.)上記）。これらの条件下で拡
散画像は、式： Ｄｘ，ｙ＝Ｌｏｇ（Ａ２ｘ，ｙ／Ａ１ｘ，ｙ）／（ｂ１−ｂ２）(5) （式中、ｂ１およびｂ２は両画像において計算された勾
配係数を表わし、Ａ２／Ａ１は、両画像が他のすべての
MRIパラメーターについて同じであるので、両画像の信
号振幅比と同じ振幅減衰比を表わす。）から得られる。
本発明の方法を人体に許容される種々の温度で試験し
た。一のそのような試験を以下の実施例に示す。これら
の試験によって分子拡散画像化を用いた温度変化を測定
するMRIの能力が示されている。
拡散を用いた本発明の温度測定法の感度は、T1を用いた
従来技術の方法の少なくとも２倍である（パーカー、デ
ィ．エル．、スミス、ヴィ．シェルトン、ピー．(Parke
r,D.L.,Smith,V.,Shelton P.)上記）；（ディッキンソ
ン、アール．ジェィ．、ホール エイ．エス．、ヒン
デ、エイ．ジェィ．、ヤング、アイ．アール．(Dickins
on,R.J.,Hall,A.S.,Hinde,A.J.,Young,I.R.)上記）；
（ボトムリー、ピー．エス．、フォスター、ティ．エィ
チ．、アーゲンシンガー、アール．イー．、ファイファ
ー、エル．エム．(Bottomley,P.A.,Foster,T.H.,Argens
inger,R.E.,Pfeifer,L.M.)上記；米国特許明細書第4,55
8,279号）。
このように感度が高くなったことは、拡散、T1および温
度の基本的関係に帰される。T1緩和は部分的に拡散過程
に依存している。しかし、生物組織においては、T1で主
要な拡散期間は転位拡散より温度に1.5倍低い感度の回
転拡散である（アブロガム、エイ．(Abrogam,A.)、プリ
ンシプル ヌクレア マグネティズム(Principle Nucle
ar Magnetism)（オックスフォード ユニバーシティー
プレス、ロンドン ）(1961年）。
その上、T1は他に影響するものがあり、その温度依存は
簡単ではない（アブロガム、イー．オー(Abrogam,E.O.)
上記）。
これに加えて、画像化切片を通して均一なMR放射線周波
数磁場を得ることは困難であるために、MRIを用いたT1
決定は不正確なことが多い（ヤング、アイ．アール．(Y
oung,I.R.)、ブライアント、ディ．ジェィ．(Bryant,D.
J.)、およびペイン、ジェイ．エイ．(Payne,J.A.)、マ
グネチック レゾナンス イン メディスン ２巻：35
5-389頁(1985年)(Magn.Reson.Med.2：355-389(1985))。
本発明の拡散画像化法を用いると、放射線周波数磁場に
関する限り、二つの同じMR画像化シーケンスを使用する
ので、これらの困難さは解消される（ルビハン、ディ．
(LeBihan,D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、
(1985年)(C.R.Acad.Sc.,(1985))上記：ルビハン、デ
ィ．(LeBihan,D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.
A.)、ラルマンド、ディ．(Lallemand,D.)、グルニエ、
ピー．(Grenier,P.)、カバニス、イー．(Cabanis,E.)、
およびラヴァル−ジャンテ、エム．(Laval-Jeantet,M.)
上記）；（ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、およびブレ
トン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、上記）。これらの
条件下で信号の不完全さは相殺される。
この方法は生体外および例えば臨床にてハイパーサーミ
ア治療中のような生体内に適用することができる。その
上、ＴとＤの式(3)の関係は、生物組織や生物組織試料
の材料に適用される。測定された拡散係数は水の動きを
与えるコンパートメント効果に関係した限定された拡散
現象に影響を受ける（ステスカル、イー．ディ．(Stejs
kal,E.D.)、ジャーナル オブ ケミカル フィジック
ス 43巻：3597頁(1965年)(J.Chem.Phys.43：3597(196
5))。その上、限定された拡散の非ブラウン性が温度と
の関係に影響を与える。しかし、限定された拡散効果
は、必要ならば、拡散測定時間（エコー時間TE）を短縮
することで制限される。
さらに、温度測定に式(3)を用いると生物組織における
活性化エネルギーＥの事前決定を想定し、異なる検体の
同じ組織間でＥの変動は小さく、T1の温度依存でみられ
るものとは反対に、温度を42℃に挙げ、次いで37℃に戻
したときに実際上ヒステリシス効果は無い（ルワ、シ
ー．ジェィ．(Lewa,C.J.)、マジェスカ、ズィ(Mejeska,
Z.)ブルティン オブ キャンサー（パリ）67巻：515-5
30頁(1980年)(Bull.Cancer,(Paris)67：515-530(198
0))。
生体の拡散係数は非常に注意して測定しなければならな
い。この測定は、本技術分野で知られているように生物
組織に存在する水の他のイントラヴォクセル インコヒ
ーレント モーション に影響を受ける（ルビハン、デ
ィ．(LeBihan,D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.
A.)、ラルマンド、ディ．(Lallemand,D.)、グルニエ、
ピー．(Grenier,P.)、カバニス、イー．(Cabanis,E.)、
およびラヴァル−ジャンテ、エム．(Laval-Jeantet,M.)
上記）。特に、血液微小循環のものからの拡散の影響を
分離することは知られた適当なアルゴリズムを用いて行
なわなければならない（ルビハン、ディ．(LeBihan,
D.)、ブレトン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、ラルマン
ド、ディ．(Lallemand,D.)、オービン、エム．エル．(A
ubin,M.L.)、ヴィニョー、ジェィ(Vignaud,J.)およびラ
ヴァル−ジャンテ、エム．(Laval-Jeantet,M.)、ラジオ
ロジー 186巻：497頁(1988年)(Radiology 186：497(19
88))。一方、還流画像化はハイパーサーミア研究に非常
に有用であり、血液循環は熱クリアランスに重要な役割
を持っている（ハーン、ジー．エム．(Hahn,G.M.)フィ
ジックス アンド テクノロジー オブ ハイパーサー
ミア 441-447頁、マルチナス ニヨフ パブリッシャ
ーズ 、ボストン(Physics and Technology of Hyperth
ermia pp441-447,Martinus Nijhoff Publishers,Bosto
n))。しかし、拡散画像を作ることができる他のNMR法
は、例えば誘導エコーを使用した方法（メルボルト、ケ
イ．ディ．(Merbolt,k.d.)、マニク、ダブリュー．(Man
icke,W.)、マース、エイ．ジェィ．(Maase,A.J.)、マグ
ネチック レゾナンス64巻：81頁(1985年)(Magne.Reso
n.64：81(1985))；または定常状態フリー プレセッシ
ョンを使用した方法（ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、
マグネチック レゾナンス イン メディスン ７巻：
346-351頁(1988年)(Magn.Res.Med.,7：346-351(1988))
も温度画像化に使用することができる。
特に、本発明による方法は、 (a)検体を温度Ｔｏにて磁場Ｂｏ中に置くこと、 (b)かように置かれた検体を第一のシリーズの磁気共鳴
画像化シーケンスに供して、検体またはその限られた体
積の種々の点について分子拡散係数Ｄi oの第一の数値ま
たは画像を得ること、 (c)ステップ(b)で測定された点を含む検体またはその一
部をある温度Ｔに保つかまたは検体の該部分において該
温度Ｔに自動的に変化するのを待つこと、 (d)かように置かれた検体を第二のシリーズの磁気共鳴
画像化シーケンスに供して、検体またはその限られた体
積のステップ(b)で測定した同じ点について分子拡散係
数Ｄｉの第二の数値を得ること、 (e)ステップ(b)で測定した第一のシリーズで割り付けた
拡散係数Ｄｏとステップ(d)で測定した第二のシリーズ
で得られた拡散係数Ｄｉとを点ごとに比較して、次式 ｄＴｉ＝（ｋＴｏ ２／Ｅ） Ｌｏｇ（Ｄ／Ｄｏ）ｉ （式中、ｋはボルツマン係数(1.38×10-23J/K)を表わ
し、そしてＥは活性化エネルギー（＝0.2 eV、20℃に
て）を表わすが、但し、dT≪ToかつＥ≒一定である。）
から、ステップ(b)および(d)において測定された検体ま
たは検体の限られた体積の各点ｉについてステップ(b)
とステップ(d)の間の温度変化dTiを表わす第三のシリー
ズの画像を決定し、つくり出すこと、 (f)温度変化dTiを連続的にモニターすることができるよ
うにステップ(c)ないしステップ(e)を連続的に繰り返す
こと、 (g)ステップ(b)ないしステップ(f)を繰り返すことによ
り、次式 Ｔｉ＝Ｔｉ ｏ＋ｄＴｉ （dTはステップ(e)にて決定されかつ画像化される。）
から、検体または検体の限られた体積の各点について絶
対温度Tiを連続的に決定しそして画像化することができ
るように、検体または検体の限られた体積の各測定点に
ついて絶対温度Ti oを決定すること、 よりなる分子拡散係数の核磁気共鳴による検体（人、動
物、液体または固体）の温度または温度変化を測定しそ
して画像化する方法に関する。
本発明の方法の特に有用な実施態様においては、利用さ
れる磁場は定磁場である。磁場に好適な値は約0.2Ｔな
いし10Ｔ、より好ましくは0.1Ｔないし２Ｔである。し
かし、他の値も利用できる。
本発明を実施するときに被験者／被験物を曝すに好適な
温度は、０ないし100℃、より好ましくは25ないし45℃
である。測定は室温で行なうことができる。
また、本発明のもう一つの特に有用な実施態様において
は、分子拡散の測定と画像化を行なうために使用する一
連の磁気共鳴画像化シーケンスはスピン−エコーシーケ
ンス、勾配回復を用いる誘導エコーシーケンスまたは定
常状態フリー プレセッション シーケンスである。
スピン−エコーを用いる方法は、1985年12月26日に出願
された米国特許出願NO.06/946,034およびルビハン、デ
ィ．(LeBihan,D.)およびブレトン、イー．エイ．(Breto
n,E.A.)上記；ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブレト
ン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、ラルマンド、ディ．
(Lallemand,D.)、グルニエ、ピー．(Grenier,P.)、カバ
ニス、イー．(Cabanis,E.)、ラヴァル−ジャンテ、エ
ム．(Laval-Jeantet,M.)上記に記載され、その内容全体
は参考文献として本明細書に取り入れる。
誘導エコーを用いる方法は、メルボルト、ケイ．ディ．
(Merbolt,K.d.)、マニク、ダブリュー．(Manicke,W.)、
フラム、ジェィ．(Frahm,J.)、ジャーナル オブ マグ
ネチック レゾナンス64巻：479-486頁(1985年)(J.Magn
e.Reson.64：479-486(1985))に記載され、その内容全体
は参考文献として本明細書に取り入れる。
定常状態フリー プレセッションを使用した方法は、19
87年10月13日に出願されたフランス特許出願NO.871409
8、およびルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、マグネチッ
ク レゾナンス イン メディスン ７巻：346-351頁
(1988年)(Magn.Res.Med.,7：346-351(1988))に記載さ
れ、その内容全体は参考文献として本明細書に取り入れ
る。
本発明の方法の特定の実施態様においては、核磁気共鳴
シーケンスからの拡散係数ＤおよびＤｏの計算は、スピ
ン−エコー法、誘導エコー法、および定常状態フリー
プレセッション法におけるように、式(3)として示され
た温度のための一般式に直接プログラムされ、置換され
て、直接的に自動的に後者の値を得ても良い。
本発明のもう一つの特定の実施態様においては、生きた
組織における血液微小循環の効果を、1986年12月24日に
出願された米国特許出願NO.06/946,034、1987年10月13日
に出願されたフランス特許出願NO.8714098、およびルビ
ハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブレトン、イー．エイ．(B
reton,E.A.)、ラルマンド、ディ．(Lallemand,D.)、オ
ービン、エム．エル．(Aubin,M.L.)、ヴィニョー、ジェ
ィ(Vignaud,j.)およびラヴァル−ジャンテ、エム．(Lav
al-Jeantet,M.)上記に記載されるように、より長い、か
つ／または強い勾配パルスを持つシーケンスを用いて、
スピン−エコー法、誘導エコー法、および定常状態フリ
ー プレセッション法を用いて拡散測定から除去および
／または分離することができ、その内容全体は参考文献
として本明細書に取り入れる。
本発明のもう一つの実施態様においては、拡散測定およ
び画像における血液拍動の影響を、1987年９月23日に出
願された米国特許出願NO.07/100,261に記載されるよう
に、生きた組織においてNMR励起シーケンスならびにNMR
信号を記録することを生きた検体の心拍と同調させるこ
とにより、除去することができ、その内容全体は参考文
献として本明細書に取り入れる。
本発明のもう一つの特定の実施態様においては、拡散お
よび誘導された温度測定および画像を、検体のいかなる
部分においても、いかなる方向においても、また一次
元、二次元、三次元でも得ることができる。
本発明の特に有用な実施態様においては、ステップ(b).
(d)および(e)をコンピュータ プログラムの助けで行な
うようにして本方法を実施する。かりにNMR装置がコン
ピュータに接続され、適当にソフトウェアを備えていれ
ば、この方法に含まれる計算は自動的に行なうことがで
き、三次元空間における位置に対する温度のプロットを
自動的に作ることができる。
本発明のもう一つの特に有用な実施態様においては、拡
散係数測定および画像、およびそれから導かれる温度測
定と画像は、水を使用することが望ましいものの、水以
外の他の分子から得ることができる。この方法はNMRで
調べることができるいかなる分子にも適用できる。例え
ば、これに限るわけではないが、脂肪または乳酸塩のよ
うな水素含有分子を使用することができる。同様に、他
のものでは、３１Ｐ、２３Ｎａ、１３Ｃまたは１９Ｆを
含む化合物を用いることができる。
本発明の方法は、被験物および動物、より望ましくは人
間のような被験者における温度を間接的測定に適用され
る。得られた拡散画像を１cm以下の精度と0.5℃以上の
温度精度を持つ温度地図に翻訳することができる。先行
技術の方法でこの域に達するものは無い。
本発明を一般的に説明したが、特定の実施例を参照する
ことにより、一層良く理解できるであろう。実施例は説
明のみの目的で含めたものであって、特に断らない限
り、本発明または実施態様を限定する目的ではない。
実施例 拡散値および相当する温度画像を21MHzで作動する0.5テ
スラ ホールボディ MRI装置(0.5 Tesla whole-body M
RI system)(トムソン−CGR マグニスキャン5000(Thoms
on-CGR Magniscan 5000)で作る。本発明の方法の数学的
基礎を表わす上記の式(3)を確かめ、非侵入的生体内温
度測定のための本MRI拡散法の感度を調べる試験を行な
う。
水含量、緩和時間および拡散係数に関して生物組織のも
のに近いMRIパラメータを持つ模型を設計する。これ
は、立体プレキシグラス箱(cubic PlexiglasR box)(10c
m×10cm×10cm)中に含まれる5mM硫酸銅(II)を加えたポ
リアクリルアミドゲル(7.5重量％ポリアクリルアミド）
からなる。この模型をNMR送信機および受信機の両方と
して使用される30cm直径の画像化コイルの中央均一放射
線周波数磁場内に置く。
約１℃／cmの温度勾配を主磁場の方向に模型の対向する
二面の間に作る。この温度勾配は、模型の対向する面に
置いたコンパートメントに二つの異なる温度で循環する
水流によってつっくられる。模型と水コンパートメント
を断熱できるポリスチレンのブロックで囲む。誘導する
熱勾配の方向に沿って位置するカテーテル内に置いて銅
コンスタンタン熱電対を用いて温度をモニターする。温
度ＴｏおよびＴを、熱勾配に沿って５mmごとにそれぞれ
加熱前と加熱中につき測定する。
拡散画像を、ルビハン、ディ．(LeBihan,D.)、ブレト
ン、イー．エイ．(Breton,E.A.)、ラルマンド、ディ．
(Lallemand,D.)、グルニエ、ピー．(Grenier,P.)、カバ
ニス、イー．(Cabanis,E.)、ラヴァル−ジャンテ、エ
ム．(Laval-Jeantet,M.)、ラジオロジー 62巻：401頁
(1986年)(Radiology 62：401(1986)；ルビハン、ディ．
(LeBihan,D.)およびブレトン、イー．エイ．(Breton,E.
A.)シー．アール．アカデミー オブ サイエンス(1985
年)(C.R.Acad.Sc.(1985))；1986年12月24日に出願され
た米国特許出願NO.06/946,034に既に記載されるよう
に、２mm×２mmの空間解像で画像が得られるような二つ
の異なる拡散感応スピン−エコー画像（繰り返し時間Ｔ
Ｒ＝800ms、エコー時間ＴＥ＝140ms、128×128 アクィ
ジョンマトリックス）から得る。各画像のアクィジョン
時間は３分25秒であった。
拡散画像を、MSP-300アレイ プロセッサーと組み合わ
せたDEC VAX 11/730コンピューターを使用して、上記式
(5)に従ってスピン−エコー画像からリアルタイムに計
算する。拡散画像を温度勾配を存在させる前と存在中に
つき得る。
拡散定数Ｄの相対変化を、0.8cm2の対象領域(ROI)を用
いて、温度勾配の方向に５mmごとの拡散画像を平均算出
する。
下記の二つのシリーズの試験を行なう。： (1)第一の試験はほぼ室温（Ｔｏ＝23.8℃）を中心にし
て、 (2)第二の試験はゲルが最初に均一に加熱されるほぼ正
常の体温（Ｔｏ＝36.7℃）を中心にした。
（Ｔ−Ｔｏ）について拡散定数の相対的変化（Ｄ−
Ｄｏ）／Ｄｏのプロットを第１図に示す（第二の試験に
相当する。）。期待したように、その関係は直線である
ことが分かる。ゲル中の水の活性化エネルギーＥを上記
式(3)を用いてそのプロットの勾配から得る。得られた
値はＴｏ＝23.8℃で0.212±0.004eV、またＴｏ＝36.7℃
で0.54±0.004eV得られた値は一般に、水の拡散係数と
関連した公表データ(20℃で0.21eV)と非常によく一致し
た（シンプソン、ジェィ．エイチ．(Simpson,J.H.)カ
ー、エイチ．ワイ(Carr H.Y.)フィジカル レビュー 1
11巻：1201-1202頁(1958年)(Phys.Rev.111：1201-1202
(1958))。
拡散係数Ｄｏは、23.8℃と36.7℃で、それぞれ1.76×10
3mm2/sと2.22×103mm2/sであった。0.8cm2ROIを用いて
拡散係数Ｄの相対的変化を測定するときの測定誤差は温
度0.5℃の不正確度に相当する１％であった。
本発明を十分に記載したが、本技術分野の通常の専門家
にとって、ここに記載した発明の精神と範囲から離れる
ことなく多くの変更および修正を行なうことができるこ
とは自明のことである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 24/08 9118−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 24/00 Ｄ (72)発明者 レヴィン，ロナルド エル. アメリカ合衆国，メリーランド 20902, シルヴァー スプリング，ヒルスボロ ド ライヴ 710

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】(a)検体を温度Ｔｏにて磁場Ｂｏ中に置く
    こと、 (b)かように置かれた検体を第一のシリーズの磁気共鳴
    画像化シーケンスに供して、検体またはその限られた体
    積の種々の点について分子拡散係数Ｄi oの第一の数値ま
    たは画像を得ること、 (c)ステップ(b)で測定された点を含む少なくとも一部の
    検体を温度Ｔに保つかまたは検体の該部分において該温
    度への自動的変化を待つこと、 (d)かように置かれた検体を第二のシリーズの磁気共鳴
    画像化シーケンスに供して、検体またはその限られた体
    積のステップ(b)で測定した同じ点について分子拡散係
    数Ｄｉの第二の数値を得ること、 (e)ステップ(b)で測定した上記の第一の数値をステップ
    (d)で測定した上記の第二の数値と点ごとに比較して、
    次式 ｄＴｉ＝（ｋＴｏ ２／Ｅ） Ｌｏｇ（Ｄ／Ｄｏ）ｉ （式中、ｋはボルツマン係数(1.38×10-23J/K)を表わ
    し、そしてＥは活性化エネルギー（＝0.2 eV、20℃に
    て）を表わすが、但し、dT≪ToかつＥ≒一定である。）
    から、ステップ(b)および(d)において測定された検体ま
    たは検体の限られた体積の各点についてステップ(b)と
    ステップ(d)の間の温度変化dTiを表わす第三のシリーズ
    の値を決定しそしてつくり出すこと、 (f)温度変化dTiをモニターすることができるようにステ
    ップ(c)ないしステップ(e)を繰り返すこと、 (g)ステップ(b)ないしステップ(f)を繰り返すことによ
    り、次式 Ｔｉ＝Ｔｉ ｏ＋ｄＴｉ （dTはステップ(e)にて決定されかつ画像化される。）
    から、検体または検体の限られた体積の各点について絶
    対温度Ti oを決定しそして連続的に画像化することがで
    きるように、検体または検体の限られた体積の各測定点
    について絶対温度Ti oを決定すること、 よりなる核磁気共鳴による検体の温度または温度変化を
    測定しそして画像化する方法。
  2. 【請求項２】拡散係数ＤおよびDoを核磁気共鳴スピン−
    エコーシーケンスから決定するところの請求の範囲第１
    項記載の方法。
  3. 【請求項３】拡散係数ＤおよびDoを核磁気共鳴誘導エコ
    ーシーケンスから決定するところの請求の範囲第１項記
    載の方法。
  4. 【請求項４】拡散係数ＤおよびDoを核磁気共鳴定常状態
    フリープレセッション(Free Precession)シーケンスか
    ら決定するところの請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】検体は生きている検体よりなる群から選ば
    れるところの請求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】生きている検体は動物であるところの請求
    の範囲第１項記載の方法。
  7. 【請求項７】核磁気共鳴励起シーケンスと磁気共鳴信号
    の記録とを生きている検体の心拍と同調させるところの
    請求の範囲第１項記載の方法。
  8. 【請求項８】スピンエコーシーケンスから得られた核磁
    気共鳴シーケンスにおいてより長くかつ／またはより強
    い磁場勾配パルスを使用することにより、拡散値を血液
    微小循環妨害より開放するところの請求の範囲第１項記
    載の方法。
  9. 【請求項９】誘導エコーシーケンスから得られた核磁気
    共鳴シーケンスにおいてより長くかつ／またはより強い
    磁場勾配パルスを使用することにより、拡散値を血液微
    小循環妨害より開放するところの請求の範囲第１項記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】定常状態フリープレセッションシーケン
    スから得られた核磁気共鳴シーケンスにおいてより長く
    かつ／またはより強い磁場勾配パルスを使用することに
    より、拡散値を血液微小循環妨害より開放するところの
    請求の範囲第１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】検体は固体および液体の検体よりなる群
    から選ばれるところの請求の範囲第１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】拡散値およびこれより誘導された温度示
    度を一次元、二次元または三次元画像に加工するところ
    の請求の範囲第１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】拡散値およびこれより誘導された温度示
    度を検体のいかなる所望部分についても得るところの請
    求の範囲第１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】拡散値およびこれより誘導された温度示
    度を検体のいかなる方向についても得るところの請求の
    範囲第１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】ステップ(b)およびステップ(e)をコンピ
    ュータプログラムの助けで行なうところの請求の範囲第
    １項記載の方法。
  16. 【請求項１６】検体の全体の温度状態または温度変化を
    決定するところの請求の範囲第１項記載の方法。
  17. 【請求項１７】動物における温度状態または温度変化を
    決定するところの請求の範囲第１項記載の方法。
  18. 【請求項１８】水、脂肪分子、乳酸塩もしくは乳酸分
    子、31Ｐ化合物、13Ｃ化合物および19Ｆ化合物よりなる
    群から選ばれる化合物を含む媒体の温度を決定するとこ
    ろの請求の範囲第１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記媒体は水であるところの請求の範囲
    第１項記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記第一の数値を一次元、二次元または
    三次元画像に加工するところの請求の範囲第１項記載の
    方法。
  21. 【請求項２１】前記第二の数値を一次元、二次元または
    三次元画像に加工するところの請求の範囲第１項記載の
    方法。
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