JPH0615472B2 - アレルギー疾患治療剤 - Google Patents
アレルギー疾患治療剤Info
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- JPH0615472B2 JPH0615472B2 JP63240961A JP24096188A JPH0615472B2 JP H0615472 B2 JPH0615472 B2 JP H0615472B2 JP 63240961 A JP63240961 A JP 63240961A JP 24096188 A JP24096188 A JP 24096188A JP H0615472 B2 JPH0615472 B2 JP H0615472B2
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- compound
- oxo
- propylphenoxymethyl
- acetyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアナフィラキシーの遅反応性物質（以下ＳＲＳ
−Ａと略す）に対し顕著な拮抗作用を有し、かかるＳＲ
Ｓ−Ａに起因するＩ型アレルギー疾患治療に有用なピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的
に許容される塩を有効成分として含有する薬剤に関す
る。
−Ａと略す）に対し顕著な拮抗作用を有し、かかるＳＲ
Ｓ−Ａに起因するＩ型アレルギー疾患治療に有用なピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的
に許容される塩を有効成分として含有する薬剤に関す
る。
従来の技術 ＳＲＳ−Ａは強力な平滑筋収縮作用を持ち、Ｉ型アレル
ギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー性鼻炎等にお
ける原因物質である［クォータリー・ジャーナル・オブ
・エクスペリメンタル・フィジィオロジー(Quarterly J
ournal of Experimental Physiology)30巻121頁1940
年］。この物質の代表的な活性成分はロイコトリエンD4
であることが解明され、このロイコトリエンD4の生体内
活性に対する薬物の阻止効果の有無が、ＳＲＳ−Ａ起因
のＩ型アレルギー疾患治療薬の指標とされている［ネイ
チャー(Nature)288巻484頁1980年］。
ギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー性鼻炎等にお
ける原因物質である［クォータリー・ジャーナル・オブ
・エクスペリメンタル・フィジィオロジー(Quarterly J
ournal of Experimental Physiology)30巻121頁1940
年］。この物質の代表的な活性成分はロイコトリエンD4
であることが解明され、このロイコトリエンD4の生体内
活性に対する薬物の阻止効果の有無が、ＳＲＳ−Ａ起因
のＩ型アレルギー疾患治療薬の指標とされている［ネイ
チャー(Nature)288巻484頁1980年］。
ＳＲＳ−Ａ起因のＩ型アレルギー疾患治療薬は、肥満細
胞又は好塩基球からのＳＲＳ−Ａの遊離を阻止し、間接
的に当該物質の活性を阻害するＳＲＳ−Ａ遊離抑制型薬
物と、遊離してきたＳＲＳ−Ａと生体内で競合し、直接
的に活性を阻害するＳＲＳ−Ａ拮抗型薬物とに大別され
ている。ところが、一方のＳＲＳ−Ａ遊離抑制型薬物
は、ＳＲＳ−Ａによるアレルギー発作を予防する目的で
使用されるものであり、一般に発作直後の奏効性、いわ
ゆる即効性に欠けるという難点がある。従って、近年に
おいては、アレルギー発作に対する即効性の観点から、
良好なＳＲＳ−Ａ拮抗型薬物の出現が切望されるに至っ
て来た。
胞又は好塩基球からのＳＲＳ−Ａの遊離を阻止し、間接
的に当該物質の活性を阻害するＳＲＳ−Ａ遊離抑制型薬
物と、遊離してきたＳＲＳ−Ａと生体内で競合し、直接
的に活性を阻害するＳＲＳ−Ａ拮抗型薬物とに大別され
ている。ところが、一方のＳＲＳ−Ａ遊離抑制型薬物
は、ＳＲＳ−Ａによるアレルギー発作を予防する目的で
使用されるものであり、一般に発作直後の奏効性、いわ
ゆる即効性に欠けるという難点がある。従って、近年に
おいては、アレルギー発作に対する即効性の観点から、
良好なＳＲＳ−Ａ拮抗型薬物の出現が切望されるに至っ
て来た。
従来のピリドピリミジン系化合物としては、９−ベンジ
ルオキシ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボン酸（以下化合物Ａと略す）が知られて
おり、中枢神経抑制剤として有用であることが報告され
ている（特開昭49-14495号公報）。
ルオキシ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボン酸（以下化合物Ａと略す）が知られて
おり、中枢神経抑制剤として有用であることが報告され
ている（特開昭49-14495号公報）。
発明が解決しようとする課題 しかしながら、同報告には化合物Ａがアレルギー関連疾
患において、治療効果を有する旨の示唆は全くなく、本
発明者らの実験によっても、ロイコトリエンＤ４に代表
されるＳＲＳ−Ａに対し、拮抗作用を示さないことが判
明した。そこで、本発明者らはＳＲＳ−Ａ、特にロイコ
トリエンD4の生体内活性に拮抗する化合物について鋭意
研究したところ、化合物Ａの周辺化合物の中に、顕著な
ロイコトリエンD4拮抗作用を具備する新規な化合物を見
い出し、本発明に到達した。
患において、治療効果を有する旨の示唆は全くなく、本
発明者らの実験によっても、ロイコトリエンＤ４に代表
されるＳＲＳ−Ａに対し、拮抗作用を示さないことが判
明した。そこで、本発明者らはＳＲＳ−Ａ、特にロイコ
トリエンD4の生体内活性に拮抗する化合物について鋭意
研究したところ、化合物Ａの周辺化合物の中に、顕著な
ロイコトリエンD4拮抗作用を具備する新規な化合物を見
い出し、本発明に到達した。
課題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［Ｉ］ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表
わし、ｎは０〜２の整数を表わす。）で示されるピリド
［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に
許容される塩（以下これらを単に化合物［Ｉ］と略す）
を有効成分として含有するアレルギー疾患治療剤が提供
される。
わし、ｎは０〜２の整数を表わす。）で示されるピリド
［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に
許容される塩（以下これらを単に化合物［Ｉ］と略す）
を有効成分として含有するアレルギー疾患治療剤が提供
される。
化合物［Ｉ］は下記一般式［II］ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義であり、Ｒ１は低級ア
ルキル基を表わす。）で示されるエステル誘導体を、酸
又はアルカリで加水分解することにより製造することが
できる。
ルキル基を表わす。）で示されるエステル誘導体を、酸
又はアルカリで加水分解することにより製造することが
できる。
使用する酸としては、硫酸又は塩酸等の無機酸が、アル
カリとしては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物又は炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩がそれぞれ挙げ
られる。反応は、含水有機溶媒中、０〜150℃、望まし
くは20〜100℃の範囲内で１分間〜72時間かけて行う。
カリとしては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物又は炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩がそれぞれ挙げ
られる。反応は、含水有機溶媒中、０〜150℃、望まし
くは20〜100℃の範囲内で１分間〜72時間かけて行う。
使用する有機溶媒としては、メタノールもしくはエタノ
ール等の低級アルコール、酢酸もしくはギ酸等の有機酸
又はテトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテ
ル類が挙げられる。
ール等の低級アルコール、酢酸もしくはギ酸等の有機酸
又はテトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテ
ル類が挙げられる。
対応する生理学的に許容される塩は、前記一般式［Ｉ］
で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体を、
水もしくは低級アルコール又はこれらの混合液中で、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシ
ウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カル
シウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩、エタノールアミンもしくはメチルエフェドリン等
の有機アミン又はアンモニアと反応させることにより製
造することができる。低級アルコールとしては、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−ブチルア
ルコール等が挙げられる。
で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体を、
水もしくは低級アルコール又はこれらの混合液中で、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシ
ウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カル
シウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩、エタノールアミンもしくはメチルエフェドリン等
の有機アミン又はアンモニアと反応させることにより製
造することができる。低級アルコールとしては、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−ブチルア
ルコール等が挙げられる。
前記一般式［II］で示されるエステル誘導体は、下記一
般式III （式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは前記と同意義であり、Ｘは塩
素原子又は臭素原子を表わす。）で示される化合物と、
１〜６倍モル量の２，４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロ
ピルアセトフェノンとを、酸受容体存在下に縮合させる
ことにより製造することができる。（特願昭61-86034号
参照）。
般式III （式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは前記と同意義であり、Ｘは塩
素原子又は臭素原子を表わす。）で示される化合物と、
１〜６倍モル量の２，４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロ
ピルアセトフェノンとを、酸受容体存在下に縮合させる
ことにより製造することができる。（特願昭61-86034号
参照）。
作用及び発明の効果 化合物［Ｉ］のＳＲＳ−Ａ拮抗作用を、その代表的活性
成分であるロイコトリエンD4を用い、以下の実験方法で
調べた。
成分であるロイコトリエンD4を用い、以下の実験方法で
調べた。
(i)試験管内(in vitro)試験 ハートレイ(Hartley)系の雄性モルモットから摘出した
回腸端部を用い、化合物［Ｉ］のロイコトリエンD4拮抗
作用を試験した。試験はまず回腸端部を通気下にアトロ
ピン５×１０−７モル濃度及びメピラミン１×１０−６
モル濃度を含むタイロード(Tyrode)液10mlに懸垂し、つ
いでこれに30秒の間隔を置いて被験化合物及びロイコト
リエンD4（和光純薬社製）を順次添加し、４〜６分間経
過した際の回腸の収縮度をアイソトニックトランジュー
サＴＤ−１１２Ｓ（日本光電社製）を用いて測定するこ
とにより行った。被験化合物の添加量は１０−９〜１０
−３ｇ／ml、ロイコトリエンＤ４の添加量は0.3ng/mlと
なるようにそれぞれ設定した。
回腸端部を用い、化合物［Ｉ］のロイコトリエンD4拮抗
作用を試験した。試験はまず回腸端部を通気下にアトロ
ピン５×１０−７モル濃度及びメピラミン１×１０−６
モル濃度を含むタイロード(Tyrode)液10mlに懸垂し、つ
いでこれに30秒の間隔を置いて被験化合物及びロイコト
リエンD4（和光純薬社製）を順次添加し、４〜６分間経
過した際の回腸の収縮度をアイソトニックトランジュー
サＴＤ−１１２Ｓ（日本光電社製）を用いて測定するこ
とにより行った。被験化合物の添加量は１０−９〜１０
−３ｇ／ml、ロイコトリエンＤ４の添加量は0.3ng/mlと
なるようにそれぞれ設定した。
ロイコトリエンD4拮抗作用は、ロイコトリエンD4による
回腸収縮反応を50％抑制する被験化合物の濃度（以下Ｉ
Ｃ５０と略す）で評価した。このＩＣ５０は、まず測定
された回腸の収縮度から収縮抑制率を下記計算式： に従って算出し、ついでこれを基にグラフ上に作図した
用量反応曲線から求めた。
回腸収縮反応を50％抑制する被験化合物の濃度（以下Ｉ
Ｃ５０と略す）で評価した。このＩＣ５０は、まず測定
された回腸の収縮度から収縮抑制率を下記計算式： に従って算出し、ついでこれを基にグラフ上に作図した
用量反応曲線から求めた。
被験化合物としては、化合物［Ｉ］の代表例である以下
に列記の化合物を用いた。なお、各化合物名のあとの括
弧内の表示は、それら化合物の仮称名をそれぞれ意味
し、かつ後述の製造例にそれぞれ対応するものである。
に列記の化合物を用いた。なお、各化合物名のあとの括
弧内の表示は、それら化合物の仮称名をそれぞれ意味
し、かつ後述の製造例にそれぞれ対応するものである。
９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（製造例１）； ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸（製造例２）； ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−８−メチル−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸（製造
例３）； ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸
（製造例４）； ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−７−ブロモ−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピ
オン酸（製造例５）； ３−［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸
（製造例６）； ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸カ
リウム塩（製造例７）。
ルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（製造例１）； ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸（製造例２）； ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−８−メチル−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸（製造
例３）； ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸
（製造例４）； ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−７−ブロモ−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピ
オン酸（製造例５）； ３−［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸
（製造例６）； ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸カ
リウム塩（製造例７）。
結果を第１表に示す。なお、同表には上述と同じ方法で
試験した化合物ＡのロイコトリエンD4拮抗作用を比較の
ため併記した。
試験した化合物ＡのロイコトリエンD4拮抗作用を比較の
ため併記した。
(ii)生体内(in vivo)試験 体重約400gのハートレイ系雄性モルモットを１群６匹と
して用い、ロイコトリエンD4によって誘発される気道狭
窄反応に対する化合物［Ｉ］の抑制作用をコンツェット
・レスラー(Konzett-Rssler)法［ナウニン・シュミー
デルベルグス・アーチーブ・フィア・エクスペリメンテ
レ・パソロジィ・ウント・ファルマコロジィ(Naunyn-Sc
hmiederbergs Archiv fr Experimentelle Pathologie
und Pharmakologie)195巻71頁1940年］に従って試験し
た。各モルモットをウレタン1.5g/kgの腹腔内投与で麻
酔し、頚部切開により露出させた気管にカニューレを介
して人工呼吸器（１回送気量５〜７ml、送気回数70回／
分、肺の負荷圧10cmＨ２；ウゴバシル・バイオロジカル
・リサーチ・アパラータス社製）を接続した。カニュー
レの側枝よりオーバーフローする空気量をブロンコスパ
スム・トランスジューサ７０２０型（ウゴバシル・バイ
オロジカル・リサーチ・アパラータス社製）を介し、ポ
リグラフＲＭ−６０００（日本光電社製）上に記録し
た。試験はガラミントリエチオダイド１mg/kgの静脈内
投与で処置した各モルモットに、被験化合物５mg/kgを
２分間の間隔において頚部静脈より順次投与し、誘発さ
れた気道狭窄反応によってオーバーフローする空気量を
測定することにより行った。被験化合物は炭酸水素ナト
リウム含有生理食塩水に、ロイコトリエンＤ４は生理食
塩水にそれぞれ溶解したものを使用した。
して用い、ロイコトリエンD4によって誘発される気道狭
窄反応に対する化合物［Ｉ］の抑制作用をコンツェット
・レスラー(Konzett-Rssler)法［ナウニン・シュミー
デルベルグス・アーチーブ・フィア・エクスペリメンテ
レ・パソロジィ・ウント・ファルマコロジィ(Naunyn-Sc
hmiederbergs Archiv fr Experimentelle Pathologie
und Pharmakologie)195巻71頁1940年］に従って試験し
た。各モルモットをウレタン1.5g/kgの腹腔内投与で麻
酔し、頚部切開により露出させた気管にカニューレを介
して人工呼吸器（１回送気量５〜７ml、送気回数70回／
分、肺の負荷圧10cmＨ２；ウゴバシル・バイオロジカル
・リサーチ・アパラータス社製）を接続した。カニュー
レの側枝よりオーバーフローする空気量をブロンコスパ
スム・トランスジューサ７０２０型（ウゴバシル・バイ
オロジカル・リサーチ・アパラータス社製）を介し、ポ
リグラフＲＭ−６０００（日本光電社製）上に記録し
た。試験はガラミントリエチオダイド１mg/kgの静脈内
投与で処置した各モルモットに、被験化合物５mg/kgを
２分間の間隔において頚部静脈より順次投与し、誘発さ
れた気道狭窄反応によってオーバーフローする空気量を
測定することにより行った。被験化合物は炭酸水素ナト
リウム含有生理食塩水に、ロイコトリエンＤ４は生理食
塩水にそれぞれ溶解したものを使用した。
被験化合物としては、製造例１、製造例２、製造例４、
製造例５、製造例６及び製造例７の六化合物を選択し
た。
製造例５、製造例６及び製造例７の六化合物を選択し
た。
これら六化合物は、ロイコトリエンD4誘発の気道狭窄反
応に対し、各５mg/kgの投与量で50％以上の抑制率を示
した。従って、化合物［Ｉ］は極めて優れたロイコトリ
エンD4拮抗作用を有することが認められる。
応に対し、各５mg/kgの投与量で50％以上の抑制率を示
した。従って、化合物［Ｉ］は極めて優れたロイコトリ
エンD4拮抗作用を有することが認められる。
(iii)毒性試験 ５週令の雄性ｄｄＹ系マウス及びＳＤ系ラットを用い、
化合物［Ｉ］の代表例における急性毒性（ＬＤ50）を試
験した。代表例としては、製造例２及び４の二化合物を
選択した。二化合物ともに、LD50値は、マウスでは経口
で4.0g/kg以上、静脈内で100mg/kg以上であった。同じ
く、ラットでは経口で約4.0g/kg、静脈内で約400mg/kg
であった。
化合物［Ｉ］の代表例における急性毒性（ＬＤ50）を試
験した。代表例としては、製造例２及び４の二化合物を
選択した。二化合物ともに、LD50値は、マウスでは経口
で4.0g/kg以上、静脈内で100mg/kg以上であった。同じ
く、ラットでは経口で約4.0g/kg、静脈内で約400mg/kg
であった。
上述の試験管内、生体内及び毒性の各試験結果から、化
合物［Ｉ］を含有する薬剤はＳＲＳ−Ａ起因のＩ型アレ
ルギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー性鼻炎の治
療薬として有用であると言うことができる。
合物［Ｉ］を含有する薬剤はＳＲＳ−Ａ起因のＩ型アレ
ルギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー性鼻炎の治
療薬として有用であると言うことができる。
また、本発明においては、化合物［Ｉ］に生理的に無害
な固体又は液体の製剤担体を配合することにより、薬剤
組成物となすことができる。この組成物は、注射剤、錠
剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、水剤、懸濁剤
又は乳剤の形態を採ることができる。製剤担体として
は、かかる形態に通常用いられるものであればよく、こ
れには、例えば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、
α、βもしくはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳
糖、ショ糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、アルギン酸ナトリウム、ウィテプソールＷ３
５、ウィテプソールＥ８５、ポリビニルアルコールもし
くは軽質無水ケイ酸などの賦形剤、結合剤もしくは崩壊
剤；タルク、ステアリン酸、ワックス類、ヒドロキシプ
ロピルセルロースもしくは硼酸などの滑沢剤；セラッ
ク、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリビニルアセタ
ルジエチルアミノアセテートなどの被覆剤；グリセリ
ン、プロピレングリコールもしくはマンニトールなどの
溶解補助剤；ポリオキシエチレンステアレート、ポリオ
キシエチレンセチルアルコールエーテル、アラビアゴム
もしくはポリビニルピロリドンなどの乳化剤もしくは懸
濁化剤；もしくはソルビトール、ツィーン８０、スパン
６０もしくは油脂類等の安定化剤；又は各種の溶剤が挙
げられる。
な固体又は液体の製剤担体を配合することにより、薬剤
組成物となすことができる。この組成物は、注射剤、錠
剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、水剤、懸濁剤
又は乳剤の形態を採ることができる。製剤担体として
は、かかる形態に通常用いられるものであればよく、こ
れには、例えば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、
α、βもしくはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳
糖、ショ糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、アルギン酸ナトリウム、ウィテプソールＷ３
５、ウィテプソールＥ８５、ポリビニルアルコールもし
くは軽質無水ケイ酸などの賦形剤、結合剤もしくは崩壊
剤；タルク、ステアリン酸、ワックス類、ヒドロキシプ
ロピルセルロースもしくは硼酸などの滑沢剤；セラッ
ク、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリビニルアセタ
ルジエチルアミノアセテートなどの被覆剤；グリセリ
ン、プロピレングリコールもしくはマンニトールなどの
溶解補助剤；ポリオキシエチレンステアレート、ポリオ
キシエチレンセチルアルコールエーテル、アラビアゴム
もしくはポリビニルピロリドンなどの乳化剤もしくは懸
濁化剤；もしくはソルビトール、ツィーン８０、スパン
６０もしくは油脂類等の安定化剤；又は各種の溶剤が挙
げられる。
上述の薬剤組成物において、化合物［Ｉ］の含有量は、
それら主薬の１日あたりの用量が経口では0.1〜60mg/k
g、好ましくは１〜10mg/kg、静注では10〜1000μg/kg、
好ましくは50〜2000μg/kgになるように設定する。
それら主薬の１日あたりの用量が経口では0.1〜60mg/k
g、好ましくは１〜10mg/kg、静注では10〜1000μg/kg、
好ましくは50〜2000μg/kgになるように設定する。
本発明を製造例及び製剤例をもって更に説明する。
製造例１ ９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル0.90g
(2.12ミリモル）及び６規定塩酸8mlを、酢酸36ml中、80
℃で８時間加熱撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、
これに適当量の水を加え、析出して来た固形物を濾取
し、ついで水洗した。この析出物を乾燥し、テトラヒド
ロフラン−メタノール混合液で再結晶し、９−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
メチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボン酸の白色結晶0.42g（収率50％）を得
た。この結晶の融点は170〜172℃であった。
ルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル0.90g
(2.12ミリモル）及び６規定塩酸8mlを、酢酸36ml中、80
℃で８時間加熱撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、
これに適当量の水を加え、析出して来た固形物を濾取
し、ついで水洗した。この析出物を乾燥し、テトラヒド
ロフラン−メタノール混合液で再結晶し、９−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
メチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボン酸の白色結晶0.42g（収率50％）を得
た。この結晶の融点は170〜172℃であった。
赤外線吸収スペクトル(cm-1，ＫＢｒ）： 1740,1620,1270 元素分析値（C21H20N2O6として）： 理論値(%)；Ｃ，63.63Ｈ，5.09Ｎ，7.07 実測値(%)；Ｃ，63.51Ｈ，5.13Ｎ，7.01 製造例２ ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸エチルエステル0.81
g (1.85ミリモル）及び１％水酸化ナトリウム水溶液20m
l(5.00ミリモル）を、エタノール30mlに混合溶解し、室
温で３時間撹拌した。この反応液を適当量の水で希釈
し、ついで希塩酸を用いて中和した。析出して来た固形
物を濾取し、水洗後乾燥した。この析出物をアセトニト
リルで再結晶し、［９−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸の
白色結晶0.59g（収率78％）を得た。この結晶の融点は2
39〜243℃を示した。
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸エチルエステル0.81
g (1.85ミリモル）及び１％水酸化ナトリウム水溶液20m
l(5.00ミリモル）を、エタノール30mlに混合溶解し、室
温で３時間撹拌した。この反応液を適当量の水で希釈
し、ついで希塩酸を用いて中和した。析出して来た固形
物を濾取し、水洗後乾燥した。この析出物をアセトニト
リルで再結晶し、［９−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸の
白色結晶0.59g（収率78％）を得た。この結晶の融点は2
39〜243℃を示した。
赤外線吸収スペクトル(cm-1，ＫＢｒ）： 2260〜2500,1720,1700,1636,1275 元素分析値（C22H22N2O6として）： 理論値(%)；Ｃ，64.38Ｈ，5.40Ｎ，6.83 実測値(%)；Ｃ，64.36Ｈ，5.49Ｎ，6.78 ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸エチルエステル(1.8
5ミリモル）を、各々相応するエステル誘導体［II］(1.
85ミリモル）に変更した以外は、上述製造例２とほぼ同
様に操作し、以下の製造例３〜６の化合物を製造した。
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸エチルエステル(1.8
5ミリモル）を、各々相応するエステル誘導体［II］(1.
85ミリモル）に変更した以外は、上述製造例２とほぼ同
様に操作し、以下の製造例３〜６の化合物を製造した。
製造例３ ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−８−メチル−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸。
ピルフェノキシメチル）−８−メチル−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸。
白色結晶；収量0.42g（収率54％） 融点：191〜193℃（アセトニトリルで再結晶） 赤外線吸収スペクトル(cm-1，ＫＢｒ）： 2700〜2500,1730,1675,1635,1275 元素分析値（C23H24N2O6として）： 理論値(%)；Ｃ，65.08Ｈ，5.70Ｎ，6.60 実測値(%)；Ｃ，65.23Ｈ，5.57Ｎ，6.72 製造例４ ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸。
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸。
白色結晶；収量0.65g（収率83％） 融点：210〜214℃（酢酸で再結晶） 赤外線吸収スペクトル(cm-1，ＫＢｒ）： 2700〜2500,1720,1680,1625,1270 元素分析値（C23H24N2O6として）： 理論値(%)；Ｃ，65.08Ｈ，5.70Ｎ，6.60 実測値(%)；Ｃ，65.01Ｈ，5.72Ｎ，6.48 製造例５ ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−７−ブロモ−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピ
オン酸。
プロピルフェノキシメチル）−７−ブロモ−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピ
オン酸。
淡黄色結晶；収量0.49g（収率53％） 融点：239〜242℃（エタノールで再結晶） 赤外線吸収スペクトル(cm-1，ＫＢｒ）： 2700〜2500,1715,1695,1630,1270 元素分析値（C23H23BrN2O6として）： 理論値(%)；Ｃ，54.88Ｈ，4.61Ｎ，5.57 実測値(%)；Ｃ，55.03Ｈ，4.50Ｎ，5.55 製造例６ ３−［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸。
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸。
白色結晶；収量0.54g（収率69％） 融点：190〜194℃（エタノールで再結晶） 赤外線吸収スペクトル(cm-1，ＫＢｒ）： 2700〜2500,1720,1680,1625,1270 元素分析値（C23H24N2O6として）： 理論値(%)；Ｃ，65.08Ｈ，5.70Ｎ，6.60 実測値(%)；Ｃ，65.21Ｈ，5.65Ｎ，6.61 製造例７ ３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸0.
50g(1.18ミリモル）をエタノール20ml中に懸濁し、これ
に２％水酸化カリウムエタノール溶液3.90ml(1.18ミリ
モル）を添加して溶液になるまで撹拌した。この反応液
に、少量のｎ−ヘキサンを加え、析出して来た固形物を
濾取し、ついで乾燥し、３−［９−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イ
ル］プロピオン酸カリウム塩の白色粉末0.40g（収率73
％）を得た。
プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロピオン酸0.
50g(1.18ミリモル）をエタノール20ml中に懸濁し、これ
に２％水酸化カリウムエタノール溶液3.90ml(1.18ミリ
モル）を添加して溶液になるまで撹拌した。この反応液
に、少量のｎ−ヘキサンを加え、析出して来た固形物を
濾取し、ついで乾燥し、３−［９−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イ
ル］プロピオン酸カリウム塩の白色粉末0.40g（収率73
％）を得た。
赤外線吸収スペクトル(cm-1，ＫＢｒ）： 1680,1630,1270 元素分析値（C23H23KN2O6として）： 理論値(%)；Ｃ，59.72Ｈ，5.01Ｎ，6.06 実測値(%)；Ｃ，59.84Ｈ，5.08Ｎ，6.00 そのほか、製造例１に準じて以下に列記する三化合物も
製造した。
製造した。
８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸； ９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）−６−フルオロ−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸； ９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸。
ルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸； ９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）−６−フルオロ−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸； ９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸。
更にまた、製造例２に準じて以下に列記する二化合物も
製造した。
製造した。
［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸； ［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−８−クロロ−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸。
ピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸； ［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシメチル）−８−クロロ−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸。
製剤例１（錠剤） 重量(％) (1)製造例２の化合物 １０．０ (2)乳糖 ５６．０ (3)トウモロコシ澱粉 １５．０ (4)結晶セルロース １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ３．０(6)ステアリン酸マグネシウム １．０ １００．０ 上述の(1)〜(5)を混合し、水を添加して造粒し、ついで
乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、(6)を加えて
混合し、これを圧縮成形して１錠100mgの錠剤を調製し
た。
乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、(6)を加えて
混合し、これを圧縮成形して１錠100mgの錠剤を調製し
た。
製剤例２（カプセル剤） 重量(％) (1)製造例４の化合物 １０．０ (2)乳糖 ６５．５ (3)トウモロコシ澱粉 ２０．０ (4)ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ (5)軽質無水ケイ酸 ０．５(6)ステアリン酸マグネシウム １．０ １００．０ 常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これ
をカプセルに充填し、１個100mgのカプセル剤を調製し
た。
をカプセルに充填し、１個100mgのカプセル剤を調製し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大村 茂樹 東京都世田谷区下馬６丁目29番１号 東京 田辺製薬世田谷寮内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表
わし、ｎは０〜２の整数を表わす。）で示されるピリド
［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に
許容される塩を有効成分として含有するアレルギー疾患
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63240961A JPH0615472B2 (ja) | 1986-04-16 | 1988-09-28 | アレルギー疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61086034A JPS62242682A (ja) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法 |
| JP63240961A JPH0615472B2 (ja) | 1986-04-16 | 1988-09-28 | アレルギー疾患治療剤 |
Related Parent Applications (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193223A JPH01193223A (ja) | 1989-08-03 |
| JPH0615472B2 true JPH0615472B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=13875382
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61086034A Granted JPS62242682A (ja) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法 |
| JP63240961A Expired - Lifetime JPH0615472B2 (ja) | 1986-04-16 | 1988-09-28 | アレルギー疾患治療剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61086034A Granted JPS62242682A (ja) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法 |
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| EP (1) | EP0242230B1 (ja) |
| JP (2) | JPS62242682A (ja) |
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| AU633584B2 (en) * | 1989-06-15 | 1993-02-04 | Tokyo Tanabe Company Limited | Aerosols of pyrido(1,2-a)pyrimidine compounds |
| JPH0386825A (ja) * | 1989-06-15 | 1991-04-11 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体のエアロゾル剤 |
| JPH05339150A (ja) * | 1992-06-05 | 1993-12-21 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 経口投与用ピリド［１，２−ａピリミジン誘導体の組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| CA1009233A (en) * | 1972-04-17 | 1977-04-26 | Harry L. Yale | 9-SUBSTITUTED-4-OXOPYRIDO(1,2-.alpha.)-PYRIMIDINE-3-CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF |
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| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
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| JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
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- 1986-04-16 JP JP61086034A patent/JPS62242682A/ja active Granted
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- 1987-04-16 ES ES198787303424T patent/ES2031889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 EP EP87303424A patent/EP0242230B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1988-09-28 JP JP63240961A patent/JPH0615472B2/ja not_active Expired - Lifetime
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