JPH0615518B2

JPH0615518B2 - 保護アミノ酸の製法

Info

Publication number: JPH0615518B2
Application number: JP17732685A
Authority: JP
Inventors: 光彦田村; 憲一山田; 俊恵早稲田
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1985-08-12
Filing date: 1985-08-12
Publication date: 1994-03-02
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: JPS6236349A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は保護アミノ酸の製法に関するものである。更に
詳しくは、ペプチドあるいは抗生物質などの合成中間体
として有用な保護アミノ酸の製法に関する。

〔従来技術〕

アミノ酸を用いてペプチドを合成する際に、予め、原料
アミノ酸をアミノ基保護剤と反応させアミノ基を保護す
る方法がしばしば採られている。このアミノ基保護剤と
しては、例えばtert−ブチル−4,6−ジメトキシ−ｓ−
トリアジル−２−チオールカーボネート（特開昭５４−
１６０３９０）、２−（４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルチオ）−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン
（特開昭６０−１０９５７６）等が知られている。一方
特公昭５１−１８９４２にはアミノ基保護剤である、下
記一般式（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は水素またはメチル基を、Ｒ₃は水素
またはメトキシ基を表わす）で表わされるアルアルキル
４および／または６−メチル置換または非置換ピリミジ
ル−２−チオールカーボネートとアミン類とを反応させ
下記一般式（式中、Ｒ₃は前記と同義であり、Ｚはアミン類の窒素
から水素原子を除いて形成される基）で表わされるアル
キルオキシカルボニルアミン類を製造する方法が記され
ている。

通常アミノ酸とアミノ基保護剤との反応は、アミノ酸を
溶解させる必要があるため、水性媒体中で苛性アルカリ
の存在下で行なわれるが、一般的に反応速度が遅く、し
かも、反応時におけるアミノ基保護剤の分解がある上、
生成した保護アミノ酸も分解する傾向があり、高収率で
保護アミノ酸を得ることは難しい。一方、溶媒として例
えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、メタノールエタノール、ｔ−ブタノー
ルなどの水溶性の有機溶媒と水との混合溶媒を用いた場
合には、反応速度が速く、しかも、アミノ基保護剤の分
解も少ないので、比較的に高収率で保護アミノ酸を得る
ことができる。しかしながら、この場合には、反応終了
後の混合物により有機溶媒を回収する手間がかかり、ま
た、収率も未だ十分なものとは言い難い。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、前示一般式〔Ｉ〕のアミノ酸と前示一般式
〔II〕のアミノ基保護剤とを反応させ、前示一般式〔II
I〕の保護アミノ酸を製造するに当り、反応が良好に進
行するとともに、生成した保護アミノ酸の分解も少な
く、高収率で目的化合物が得られる工業的に有利な製法
を提供するものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の要旨は、下記一般式〔Ｉ〕Ｒ¹NH₂……〔Ｉ〕（式中、Ｒ¹はアミノ酸からアミノ基１個を除いた残基
を示す）で表わされるアミノ酸と下記一般式〔II〕（式中、Ａは置換基を示し、Ｒ²及びＲ⁴は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｒ³は低級アルキル基又はパラ位が低級アルコキシ
基、低級アルキル基あるいはニトロ基で置換されていて
もよいフェニル基を示す。但し、置換基Ａ中、Ｘ¹〜Ｘ⁴
は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
す）で表わされるアミノ基保護剤とを苛性アルカリの存
在下、水性媒体中で反応させることにより下記一般式
〔III〕（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は前示一般式と同じ意味を示す）で表
わされる保護アミノ酸を製造する方法において、反応系
内のpHを１０〜１３の範囲に保持して反応を進行させる
ことを特徴とする保護アミノ酸の製法に存する。

以下、本発明を詳細に説明する。

前示一般式〔Ｉ〕で表わされるアミノ酸と前示一般式
〔II〕で表わされるアミノ基保護剤の反応は下記反応式
に従って進行する。

本発明で対象となる前示一般式〔Ｉ〕のアミノ酸として
は、特に限定されるものではなく、種々のものが挙げら
れるが、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ノルバ
リン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フェニ
ルアラニン、チロシン、ジョードチロシン、スリナミ
ン、トレオニン、セリン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、トリプトファン、チロキシン、メチオニン、シスチ
ン、システィン、α−アミノ酪酸などの中性アミノ酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタ
ミンなどの酸性アミノ酸、リジン、ヒドロキシリジン、
アルギニン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸が挙げら
れる。

一方、アミノ基保護剤としては、前示一般式〔II〕を満
足するものであれば特に限定されるものではなく例え
ば、ｐ−メトキシベンジルオキシルカルボニル−4,6−
ジメチル−２−メルカプトピリミジン、ｐ−エチルベン
ジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−２−メルカプ
トピリミジン、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
4,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジン、ベンジル
オキシカルボニル−4,6−ジメチル−２−メルカプトピ
リミジン、ｔ−ブチルオキシカルボニル−4,6−ジメチ
ル−２−メルカプトピリジン、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−4,6−ジトメキシ−２−メルカプト−1,3,5,−ト
リアジンなどが挙げられる。これらのアミノ基保護剤の
使用量はアミノ酸のアミノ基に対して、0.8〜1.3モル
倍、好ましくは0.9〜1.2モル倍である。

本発明では上述のようなアミノ酸とアミノ基保護剤とを
苛性アルカリの存在下、水性媒体中で反応させるもので
あるが、苛性アルカリとしては通常、苛性ソーダ又は苛
性カリが用いられる。また、水性媒体は実質的に水単独
溶媒又は水と水溶性の有機溶媒との混合溶媒が用いられ
る。混合溶媒の場合に用いられる有機溶媒としては、例
えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、N,N
−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、通常、水に対
する使用割合は0.1〜３重量倍である。また、水性媒体
の使用量は、通常、前示一般式〔Ｉ〕のアミノ酸に対し
て４〜２０重量倍である。

本発明においては、反応系内のpHを１０〜１３、好まし
くは10.5〜12.5の範囲に保持して反応を行なうことを必
須の要件とする。前示一般式のアミノ酸とアミノ基保護
剤との反応を苛性アルカリの存在下で実施した場合、反
応の進行に伴なってＡ−ＳＨが副生するため、反応系内
のpHは徐々に低下することになるが、本発明では上記特
定範囲にpHを保持して反応を進行させることが特徴であ
る。反応中におけるpHが前記範囲よりも高くなった場合
には、フリーの苛性アルカリが多くなりアミノ基保護剤
及び反応で生成した保護アミノ酸の分解を招くことにな
り、逆に、前記範囲より低くなった場合には、保護アミ
ノ酸の生成速度が極度に低下する上、この間にアミノ基
保護剤の分解が起り、目的とする保護アミノ酸を高収率
で得ることができない。

従って、本発明の反応を実施するには、通常、水性媒体
中にアミノ酸とアミノ基保護剤とを仕込み、これに苛性
アルカリを系内のpHが所望の値となるように加えながら
反応を進行させるか、又は、水性媒体中にアミノ酸を仕
込み、これに苛性アルカリを系内のpHが所望の値となる
ように滴下しながら、アミノ基保護剤を供給して反応を
進行させる。

本発明の反応温度は通常、１０〜４０℃、好ましくは１
５〜３５℃であり、反応時間は通常、２〜１０時間程度
である。

反応後の混合物は通常、酸性とした後、例えば、酢酸エ
チルなどの有機溶媒にて抽出処理し、有機相に保護アミ
ノ酸を抽出し、次いで、有機相より有機溶媒を留去する
ことにより保護アミノ酸を単離することができる。

〔実施例〕

次に、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定され
るものではない。

実施例１攪拌機、pH計及び温度調節器を備えた２ガラス製反応
器に、アミノ酸としてＬ−ロイシン131.1ｇ（１モル）
と水９４０ｇとを仕込み、これに２５％苛性ソーダ水溶
液１６０ｇ（NaOHとして１モル）を加え、系内のpHを１
２とした後、攪拌下、２０℃の温度でアミノ基保護剤と
して、ｔ−ブチルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−
２−メルカプトピリミジン（以下：BOCSと略す）264.4
ｇ（１．１モル）を５分かけて混合し、更に、その後、
５時間、攪拌を続けることにより反応を実施した。この
反応の間、反応系内のpHを１５％苛性ソーダ水溶液を滴
下することにより、11.8〜12.2の間に保持した。なお、
このpH調整に用いた苛性ソーダ量はNaOHとして、1.1モ
ルであった。

反応終了後、混合物を高速液体クロマトグラフィーより
分析し、目的生成物である保護アミノ酸の収率（対アミ
ノ酸）を求めたところ第１表に示す結果を得た。

比較例１実施例１において、pH調整に用いた苛性ソーダを全て反
応初期により反応系に存在させ、同様に反応を行なった
場合の結果を第１表に示す。

なお、この際の反応系のpHは13.8（反応開始時）から９
（反応終了時）まで変化した。

比較例２〜３実施例１において、反応系内のpHを第１表に示す値に調
節し、同様の反応を行なった場合の結果を第１表に示
す。

実施例２実施例１において、溶媒として水９４０ｇの代りに、ジ
オキサン５５０ｇと水３９０ｇとの混合物を用いて、同
様に反応を行なった場合の結果を第２表に示す。

比較例４〜５実施例２において、反応系内のpHを第２表に示す値に調
節し、同様の反応を行なった場合の結果を第２表に示
す。

実施例３〜４及び比較例６〜７第３表に示すアミノ酸とアミノ基保護剤とを使用し、反
応系のpHを第３表に示す値に調節した以外は実施例１と
同様に反応を行なった場合の結果を第３表に示す。

実施例５〜６及び比較例８〜９第４表に示すアミノ酸とアミノ基保護剤とを使用し反応
系のpHを第３表に示す値に調節した以外は実施例２と同
様に反応を行なった場合の結果を第４表に示す。

〔発明の効果〕本発明によれば、アミノ酸と特定のアミノ基保護剤とを
反応させ保護アミノ酸を製造する際に、反応系内のpHを
特定範囲に保持することにより、溶媒として水単独溶媒
を用いた場合に特に、pHを調節しない場合に比べ著しく
収率が改善され、目的生成物を高収率で得ることができ
る。また、水溶性有機溶媒と水との混合溶媒を用いた場
合にも、その収率を更に高めることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕Ｒ¹NH₂……〔Ｉ〕（式中、Ｒ¹はアミノ酸からアミノ基１個を除いた残基
を示す）で表わされるアミノ酸と下記一般式〔II〕（式中、Ａは置換基を示し、Ｒ²及びＲ⁴は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｒ³は低級アルキル基又はパラ位が低級アルコキシ
基、低級アルキル基あるいはニトロ基で置換されていて
もよいフェニル基を示す。但し、置換基Ａ中、Ｘ¹〜Ｘ⁴
は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
す）で表わされるアミノ基保護剤とを苛性アルカリの存
在下、水性媒体中で反応させることにより下記一般式
〔III〕（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は前示一般式と同じ意味を示す）で表
わされる保護アミノ酸を製造する方法において、反応系
内のpHを１０〜１３の範囲に保持して反応を進行させる
ことを特徴とする保護アミノ酸の製法。
【請求項２】反応温度が１０〜４０℃であることを特徴
とする特許請求の範囲第(1)項記載の製法。
【請求項３】アミノ基保護剤の使用量がアミノ酸のアミ
ノ基に対して、0.8〜1.3モル倍であることを特徴とする
特許請求の範囲第(1)項記載の製法。