JPH0615532B2

JPH0615532B2 - ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤

Info

Publication number: JPH0615532B2
Application number: JP61021485A
Authority: JP
Inventors: 利生若林; 正樹清水; 弘和長谷川; 庄一郎尾崎
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1986-02-03
Filing date: 1986-02-03
Publication date: 1994-03-02
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: JPS62178573A

Description

【発明の詳細な説明】Ｉ．発明の背景技術分野本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体およびこれ
を含有する医薬製剤に関するものである。本発明によっ
て提供される５−フルオロウラシル誘導体は新規化合物
であって、強力な制癌作用を有する。また、本発明の５
−フルオロウラシル誘導体は強力な血小板凝集抑制作用
も有する。本発明の化合物はガン転移の予防効果も有す
る。

先行技術ジエン高級脂肪酸であるリノール酸およびトリエン高級
脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪酸であり、トリ
エン高級脂肪酸である 8,11,14-エイコサトリエン酸はプロスタグラジンＥ_１の
前駆体であり各々重要な化合物である。ペンタエン高級
脂肪酸については、5,8,11,14,17-エイコサペンタエン
酸が魚油中に多く含まれておりLDLコレステロールを低
下させる作用のあることが報告されている。

５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使用されて
いるが、毒性が高く有効血中濃度の幅が狭いという問題
点があり必ずしも満足すべき薬物とは云い難い。

II．発明の目的本発明者等は５−フルオロウラシルの高級脂肪酸アミド
を種々合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体が優れた制癌
作用ならびに血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至った。

従って、本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体お
よびこれを含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤を
提供することを目的とする。本発明に係る５−フルオロ
ウラシル誘導体は強力な制癌作用を有するとともに強力
な血小板凝集抑制作用を有し、ガン転移等の予防剤とし
て有用である。

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体である。

また、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する制癌剤である。

また、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤である。

前記トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基として
はα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘
導されたアシル基が好ましい。

また、前記ペンタエン酸高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基としてはエイコサペンタエン酸から誘導されるアシ
ル基が好ましい。

III．発明の具体的説明本発明の前記式（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル
誘導体は、１−クロロカルボニル−５−フルオロウラシ
ルを塩基存在下に一般式NH₂(CH₂)n-R（式中、Ｒおよび
ｎは前記式（Ｉ）の定義と同じ。）で示される化合物と
縮合反応させることによって得られる。

塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが好ましく用い
られる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に用いられ
ている５−フルオロウラシルと動物試験において同等以
上の抗腫瘍作用（制癌作用）を示し、且つ、５−フルオ
ロウラシルに比べて低毒性である。また本発明の５−フ
ルオロウラシル誘導体は５−フルオロウラシルには見ら
れない強力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴も
持っている。

従って本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤な
らびに血小板凝集抑制剤として使用可能である。投与量
は一般に成人１日量約０．１〜３ｇであり、必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の方法でカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤として経口投与す
るとか、注射剤、坐剤として非経口投与することが可能
である。

担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化合物
は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロップのような
液剤とすることもできる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体をサイクロデキス
トリンで包接し安定化することもできる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例−１５−フルオロウラシル0.956ｇ（7.3ミリモル）を乾燥ピ
リジン１３ｍに溶解し、氷冷した。該溶液に、クロロ
ギ酸トリクロロメチル7.48ミリモルを分解して発生させ
たホスゲンを通じた。その後室温にてチッ素ガスを通じ
剰余のホスゲンを排出した。反応混液を再び氷冷し、Ｎ
（２−アミノエチル）−リノール酸アミド2.00ｇ（6.2
ミリモル）とトリエチルアミン０．９５ｍ（6.8ミリ
モル）を徐々に加えた。

反応混液に１規定塩酸５００ｍを加えこれより酢酸エ
チルにて抽出した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥しこれより溶媒を減圧留去し粗結晶16.7ｇを得た。
該粗結晶をエタノールより再結晶して1.14ｇの１−（リ
ノレイルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウ
ラシルを得た。融点１０８〜１１１℃。このものの物理
化学的データは下記式（II）の構造を支持する。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９４
（３Ｈ）、１．２４（１６Ｈ）、２．７４（２Ｈ）、
３．４８（４Ｈ）、５．３０（４Ｈ）、８．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）実施例−２５−フルオロウラシル1.01ｇ（7.8ミリモル）、ホスゲ
ン（8.5ミリモル）、Ｎ（２−アミノエチル）−α−リ
ノレン酸アミド2.10ｇ（6.6ミリモル）を原料として実
施例１と同様の処理により0.89ｇの１−（α−リノレノ
イルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシ
ルを得た。融点110〜112℃。このものの分光学的データ
は下記式（III）の構造を支持する。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９５
（３Ｈ）、１．３０（１０Ｈ）、２．８０（４Ｈ）、
３．５０（４Ｈ）、５．３０（６Ｈ）、８．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）〔試験例〕１．抗腫瘍作用 CDF₁マウス（雄性，５週令）にP388細胞１×10⁶個／マ
ウスを腹腔内移殖する。

検体として本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体の
0.5％カルボキシメチルセルロース懸濁液を翌日より１
日１回５日間連続して腹腔内投与して延命率を測定す
る。

として５−フルオロウラシル（５−FU）と比較した結果
を表１に示す。

表１から明らかなように本発明に係る１−（リノレイル
アミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシルと
か１−（α−リノレノイルアミノエチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルは５−FUにくらべて同等以上の
抗腫瘍活性を示している。また、５−FUは投与量４０mg
/kg/日では毒性によりマウスの生存日数が上記制癌剤を
投与しないコントロールより短かくなってしまうのに反
し、本発明に係る１−（リノレイルアミノエチルカルバ
モイル）−５−フルオロウラシルおよび１−（α−リノ
レノイルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウ
ラシルは100mg/kg/日でもILS(%)が36.2とか37.1であ
り、毒性が５−FUより低いことが示された。

２．血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注射器を用
いてウサギ頸動脈より９容の血液を採取する。該血液よ
り遠心分離し血小板に富む血漿（PRP：５０万個／μ
）を得る。該PRPを用い、凝集惹起剤としてアラキド
ン酸あるいはコラーゲンを用いて本発明に係る５−フル
オロウラシル誘導体の血小板凝集抑制作用を測定した。
例えば、アラキドン酸（８０マイクロモル）によって誘
起される血小板凝集に対する１−（リノレイルアミノエ
チルカルバモイル）−５−フルオロウラシルおよび１−
（α−リノレノイルアミノエチルカルバモイル）−５−
フルオロウラシルの５０％抑制濃度（IC₅₀）は各々9.1
×10^-5モル、3.6×10^-5モルであるのに対し５−FUは１
×10^-3モルでも抑制しなかった。

またコラーゲン（15μｇ／ｍ）による血小板凝集に対
する１−（リノレイルアミノエチルカルバモイル）−５
−フルオロウラシルおよび１−（α−リノレノイルアミ
ノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシルのIC₅₀
はそれぞれ4.3×10^-4モル、2.3×10^-4モルであるのに対
し５−FUは１×10^-3モルでも抑制せず、本発明化合物が
強力な血小板凝集抑制作用を有していることが明らかと
なった。

３．急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投与による
急性毒性試験を行った。５−フルオロウラシルのLD₅₀値
は３６８mg/kgであるのに対し、本発明の化合物のLD₅₀
値はいずれも８００mg/kg以上であり、高い安全性が確
認された。

また、上記実施例以外の本発明に係る化合物についても
抗腫瘍作用、血小板凝集抑制作用ならびに急性毒性につ
いて同様な試験結果が得られた。

IV．発明の作用効果本発明によれば、強力な制癌作用および血小板凝集抑制
作用を有する新規な５−フルオロウラシル誘導体が提供
される。

近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関与していること
を示唆する結果が得られてきている。従って本発明の５
−フルオロウラシル誘導体はガン転移予防剤としても使
用できる。よって本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は制癌作用とガン転移予防作用が相乗的に働き、かつ低
毒性であるため癌治療に有効に使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体。
【請求項２】トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から
誘導されるアシル基である特許請求の範囲第１項記載の
５−フルオロウラシル誘導体。
【請求項３】ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル
誘導体。
【請求項４】一般式（Ｉ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する制癌剤。
【請求項５】トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から
誘導されるアシル基である特許請求の範囲第４項記載の
制癌剤。
【請求項６】ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基で
ある特許請求の範囲第４項記載の制癌剤。
【請求項７】一般式（Ｉ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。
【請求項８】トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から
誘導されるアシル基である特許請求の範囲第７項記載の
血小板凝集抑制剤。
【請求項９】ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基で
ある特許請求の範囲第７項記載の血小板凝集抑制剤。