JPS62155253A - グアニジノ安息香酸エステル誘導体 - Google Patents

グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Info

Publication number
JPS62155253A
JPS62155253A JP60293268A JP29326885A JPS62155253A JP S62155253 A JPS62155253 A JP S62155253A JP 60293268 A JP60293268 A JP 60293268A JP 29326885 A JP29326885 A JP 29326885A JP S62155253 A JPS62155253 A JP S62155253A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
formulas
chemical
mathematical
tables
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP60293268A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0676373B2 (ja
Inventor
Shigeru Soda
左右田　茂
Naoyuki Shimomura
直之 下村
Norihiro Ueda
教博 上田
Shuhei Miyazawa
修平 宮澤
Teiji Yamanaka
山中　鼎司
Kaname Miyamoto
宮本　要
Takaharu Hishinuma
宇春 菱沼
Junichi Nagagawa
純一 永川
Naoko Nagaoka
尚子 永岡
Hidetoshi Kawashima
川島　英敏
Tsutomu Kawada
力 川田
Junsaku Nagaoka
永岡　淳作
Tsuneo Wakabayashi
若林　庸夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to JP60293268A priority Critical patent/JPH0676373B2/ja
Priority to NZ218617A priority patent/NZ218617A/xx
Priority to DK623486A priority patent/DK623486A/da
Priority to EP86117885A priority patent/EP0229370B1/en
Priority to DE8686117885T priority patent/DE3662883D1/de
Priority to ES86117885T priority patent/ES2008670B3/es
Priority to AT86117885T priority patent/ATE42279T1/de
Priority to AU66905/86A priority patent/AU583970B2/en
Priority to PH34668A priority patent/PH25377A/en
Priority to CA000526283A priority patent/CA1277669C/en
Priority to US06/946,458 priority patent/US4801603A/en
Priority to KR1019860011333A priority patent/KR910009980B1/ko
Priority to HU865427A priority patent/HU197878B/hu
Publication of JPS62155253A publication Critical patent/JPS62155253A/ja
Priority to US07/225,278 priority patent/US4948808A/en
Priority to US07/495,444 priority patent/US5075335A/en
Publication of JPH0676373B2 publication Critical patent/JPH0676373B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬として優れた作用を有するグアニジノ安
息香酸エステル誘導体、その製造方法およびそれを含有
する医薬に関する。
従来技術 膵炎は、臨床的には急性膵炎と慢性膵炎とに分類される
。急性膵炎は発病の原因あるいは因子が除去されると、
臨床的にも生物学的にも膵臓は正常化するが、慢性膵炎
では発病の原因または因子が消滅しても組織学的あるい
は機能的変化が残存するとされている。膵炎の成因とし
ては、必ずしも明らかではないがわが国ではアルコール
性が最も多く９次いで原因不明（Ｉｔ’７発性）、胆石
性といわれている。
膵炎の発症から進展に至る過程は複雑であり。
更に安全性が高く、より優れた膵酵素阻害剤の開発が待
たれている。
発明の目的 本発明の目的の一つは、新規なグアニジノ安息香酸エス
テル誘導体を提供することであり、更に該グアニジノ安
息香酸エステル誘導体の製法を提供することであり、更
に該グアニジノ安息香酸エステル誘導体を有効成分とす
る医薬を提供することである。
本発明の目的化合物は２次の一般式（Ｉ）で示されるグ
アニジノ安息香酸エステル誘導体またはその薬理的に許
容できる塩である。
ｍは２または３の整数を示す）で示される基。
れる基、または式−０Ｒ（式中Ｒは水素原子または低級
アルキル基を意味する）で示される基を意味する。ｎは
１〜５の整数を意味する） 上記の定義においてＲの定義にみられる低級アルキル基
とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基
９例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
イソプロピル、イソブチル。
１−メチルプロピル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル。
１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを
意味する。
薬理的に許容できる塩とは、具体的には塩酸塩。
硫酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素酸塩な
どの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸
の付加塩をあげることができる。
本発明化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容できる塩は
、トリプシン、プラスミン、スロンビンなどの酵素に対
し強い阻害作用を有しており、したがって例えば膵炎の
治療に有効な抗トリプシン剤。
出血性疾患の治療に有効な抗プラスミン剤、血栓の治療
に有効な抗スロンビン剤などとして有用である。
製造方法 本発明化合物（Ｉ）の製造方法については種々考えられ
るが９代表的な方法について述べれば以下のとおりであ
る。
すなわち９次の一般式（ＩＩ） 画 ＨＯ−Ｑ−ｓ−ｔ’ＣＨｔ）ｎ−ｘ　　　ａｍ（式中Ｘ
およびｎは前記の意味を有する）で表わされる化合物を
、常法によりエステル化せしめることにより本発明の目
的物質を得ることができる。最も代表的な方法としては
、上記の（ＩＩＩで表わされるグアニジノ安息香酸若し
くはその反応性誘導体と、（ＩＩＤで表わされる化合物
とをエステル化反応せしめる。具体的には（ｍで表わさ
れるグアニジノ安息香酸の酸ハロゲン化物すなわち、下
記乞 の（■゛）で表わされる化合物〔例えば化合物（ｎ）Ｉ
ｆｊ−。
チオニルクロライドと共に加熱することによって容易に
得られる〕 （式中Ｈａｌは、塩素、臭素などのハロゲン原子を意味
する） を、ピリジン、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下
に、化合物口と反応させることによって。
本発明の目的物質（Ｉｌが得られる。この方法においし て、用いる有機溶媒としては１例えばテトラμ−ドロフ
ラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、ピリジン、ジメチルスルホキシド等をあげるこ
とができる。これらのうち。
ピリジンが最も好ましいが、ピリジン以外の有機溶媒を
用いる場合は、脱酸剤としてトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジメチルアミン、ピリジンなどの有機アミ
ン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ムなどの無機塩基を使用し得る。
また、別の方法として、（■）で表わされるグアニ脱水
剤の存在下に直接縮合させることもできる。
なお、いずれの方法においても９式（Ｉ）において。
Ｘが式−ＯＨを示す場合は、化合物（２）は１次の一般
式 で表わされるが９反応の際は、アルキレンと結合してい
る水酸基を９通常化学反応で用いる保護基により保護し
９反応終了後、この水酸基の保護基を除去する。保護基
として９代表的なものをあげレバ、例えばベンジル基、
パラメトキシベンジル基、３．４−ジメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、メチル
チオメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基などを
゛あげることができる。
このような方法によって得られる化合物（Ｉ）は。
常法により適宜、薬理的に許容できる酸付加塩とする。
具体的に一例を述べれば、得られた化合物（Ｉ）を炭酸
水素ナトリウム水溶液で処理し、炭酸塩とし。
これを必要により塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝
酸などの無機酸の塩、あるいは、蟻酸、酢酸、乳酸、酒
石酸、シュウ酸、バクエン酸、コハク酸、フマール酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸。
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸
の塩に容易に変換できる。
なお１例示した本製造方法において、出発物質−は例え
ば次の方法によって製造することが可能である。
前記の意味を有する）で示される基を意味し、かつｎ＝
２〜５である場合 工程１ ■　　　　　■ ■ （式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、ｎおよびＹは前
記の意味を有する。
すなわち９式■で表わされる１、ｎ−ジハロゲノアルカ
ン（［Ｖｌ（ハロゲンとしては、臭素、塩素などが好ま
しい）と９式Ｍで表わされるイミド化合物を９例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの塩基の存在下で、縮合反応をおこなう
ことにより式■で表わされる化合物を製造することがで
きる。この際。
有機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、フロ
パノール、インプロパツール、フタノール、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルル ス井ホキシト（ＤＭＳＯ）などを用いることができる。
工程２ （ｖｌｊ（Ｖｌｌ （■“）　　　　０ （式中ｎおよびＹは前記の意味を有する）すなわち、工
程１によって製造された化合物■に９式■で表わされる
４−ヒドロキシチオフェノールを、好ましくは炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下に縮合反
応をおこない、化合物（■″）を得る。この際用いる有
機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツール
、インプロパツール、ブタノール、アセトン。
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、　ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）などをあげることができる。
１１）式（Ｉ）においてＸが式−０Ｒ（式中Ｒは低級ア
ルキル基を示す）で表わされる基を示す場合は出発物質
は次の一般式 ％式％） で表わされるが、この化合物は９例えば特公昭４２−１
７９号に記載された方法で製造することができる。
１１１）式（Ｉ）においてｎ　＝　１であるときは９次
のような方法も可能である。
Ｏ 次に９本発明の代表的化合物について列記するが、その
目的とすることは９本発明の理解を容易にするためであ
り２本発明がこれによって限定されることがないことは
いうまでもない。
ｏ４−（３−フタルイミドプロピルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（４−フタルイミドブチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート ｏ４−（５−フタルイミドペンチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（３−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）プロピルチオ〕フェニル　４−グアニジノ
ベンゾエート ０４−（４−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）ブチルチオ〕フェニル　４−グアニジノベ
ンゾエート ｏ４−［５−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）ペンチルチオ〕フェニル　４−グアニジノ
ベンゾエート ｏ４−（３−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ〃
オキサゾリジンー３−イル）プロピルチオ〕フェニル　
４−”アニジノベンゾエートｏ４−（４−（５，５−ジ
メチル−２，４−ジオキソげオキサゾリジン−３−イル
）ブチルチオ〕フェニル　４−グアニジノベンゾエート
ｏ４−（５−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソＨ
オキサゾリジンー３−イル）ペンチルチオ〕フェニル　
４−グアニジノベンゾエートｏ４−（３−ヒドロキシプ
ロピルチオ）フェニル４−グアニジノベンゾエート ｏ４−（４−ヒドロキシブチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（５−ヒドロキシペンチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート ｏ４−（３−エトキシプロピルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（４−エトキシブチルチオ）フェニル　４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（５−エトキシペンチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ０４−（２−メトキシエチルチオ）フェニル　４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（３−メトキシプロピルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（４−メトキシブチルチオ）フェニル　４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（２−イソプロポキシエチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（３−イソプロポキシプロピルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート ｏ４−（４−イソプロポキシブチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（５−イソプロポキシペンチルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート ｏ４−（スクシンイミドメチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（フタルイミドメチルチオ）フェニル　４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシ
イミド）メチルチオ〕フェニル　４−グアニジノベンゾ
エート ｏ４−（（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−オキ
サゾリジン−３−イル）メチルチオ〕フェニル　４−４
アニジノベンゾエート ｏ４−（グルタルイミドメチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（２−グルタルイミドエチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（３−グルタルイミドプロピルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート ｏ４−（４−グルタルイミドブチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（５−グルタルイミドペンチルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート ｏ４−（２−スクシンイミドエチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（２−エトキシエチルチオ）フェニル　４−グア
ニジノベンゾエート ｏ４−（２−フタルイミドエチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート ｏ４−（３−スクシンイミドプロピルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート ｏ４−（４−スクシンイミドブチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ｏ４−（５−スクシンイミドペンチルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート ｏ４−Ｃ２−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）エチルチオ〕フェニル　４−グアニジノベ
ンゾエート ｏ４−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ炭
オキサゾリジンー３−イル）エチルチオ〕フェニル　４
−グアニジノベンゾエートｏ４−（２−（シス−ビシク
ロ（２，２，１）へブタン−エンド−２，３−ジカルボ
キシイミド）エチルチオ〕フェニル　４−９”アニジノ
ベンゾエート ｏ４−（２−（シス−ビシクロＣ２，２，２’Ｊオクタ
ン−２，３−ジカルボキシイミｅエチルチオ〕フェニル
　４−グアニジノベンゾエートｏ４−（２−（シス−ビ
シクロ〔２，２，１：ｌヘプタ−５−エン−エンド−２
，３−ジカルボキシイミド）エチルチオ〕フェニル　４
−グアニジノベンゾエート ｏ４−（２−（シス−１，２，３，６−チトラヒドロフ
タルイミド）エチルチオ〕フェニル　４−グアニジノベ
ンゾエート 次に本発明化合物の薬理作用を実験例によって示す。
薬理実験例 本発明化合物の代表的化合物について、インビトロでの
トリプシン、プラスミンおよびスロンビン阻害作用を測
定した。すなわち、トリプシン阻害作用は、２５℃の条
件で、トリプシン０．５μｇ／ｍＬかや ペンソイル−Ｄ、Ｌ−アルギニン−？−ニトロアニリド
ハイドロクロライドを加水分解する能力を５０９６阻害
する濃度（ＩＣ５Ｑ）をモル濃度（Ｍ）で示した。また
プラスミンについては、　Ｈ−Ｉ）　−Ｖａｔ　−Ｌｅ
ｕ　−Ｌ−Ｌｙｓ　−ｐ−ニトロアニリド・ジハイドロ
クロライドを、スロンビンについてはＨ−Ｄ−Ｐｈｅ　
−Ｌ−ピヘコリルーＬ　−Ａｒｇ　−ｐ　−ニトロアニ
リド・ジハイドロクロライドをそれぞれ基質として５０
９６阻害濃度を測定した。
結果を表１に示す。
表１゜ 化合物Ａ　：　４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェ
ニル　４−クアニジノベンゾエートリ ノタンスルホン酸塩 化合物Ｂ：４−（２−スクシンイミドエチルチオ）フェ
ニル　４−グアニジノベンゾエー ト自メタンスルホン酸塩 化合物Ｃ：４−（２−二トキシエチルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート・メ タンスルホン酸塩 化合物Ｄ：４−（３−スクシンイミドプロピルチオ）フ
ェニル　４−グアニジノベンゾエー ト・メタンスルホン酸塩 化合物Ｅ：４−（４−スクシンイミドブチルチオ）フェ
ニル　４−グアニジノベンゾエー ト−メタンスルホン酸塩 化合物Ｆ：４−（５−スクシンイミドペンチルチオ）フ
ェニル　４−グアニジノベンゾエー ト・メタンスルホン酸塩 化合物Ｇ：４−（２−（シス−１，２−シクロヘキサン
ジカルボキシイミド）エチルチオ〕フェニル　４−グア
ニジノベンゾエー ト・メタンスルホン酸塩 化合物Ｈ：４−（２−フタルイミドエチルチオ）フェニ
ル　４−グアニジノベンゾエー ト・メタンスルホン酸塩 化合物Ｉ　：　４−Ｃ２−（５，５−ジメチル−２，４
−ジオキソ於オキサゾリジンー３−イ ル）エチルチオ〕フェニル　４−７’アニジノベンゾエ
ート・メタンスルホン酸 塩 素に対し１強い阻害作用を有していることが明らかとな
った。
更に、上記の実験例に用いた化合物Ａ〜工について、　
ＩＣＲマウスを用いて、静脈投与による急性毒性試験を
おこなったところ、これらの化合物はＬＤ５ｏの値がい
ずれも５０　ｍｇ　／ｋｃｔ　〜２００　ｍｇ／ｋｙで
あった。
したがって９本発明化合物は、指≠キ楼曇色トド リプシン、プラスミン、為ロンビンなどの酵素１こ梅ａ
２４ね一 対し９強や阻害作用を有しており、よってトリプシン阻
害活性に基づいて慢性および急性膵炎の治ト 療剤、更にプラスミン、衣ロンビン阻害活性に基づいて
出血性疾患および血栓治療剤として有用である。
本発明化合物を、これらの疾患の治療剤として前述した
患者に投与する場合は、疾患の種類；症状の程度；患者
の年齢；健康状態；体重；同時処置がある場合ならばそ
の種類；処置頻度；所望の効果の性質などによって異な
り特に限定はされないが、成人１日あたり約５■〜１　
＋ＯＯＯｍｇ　＋　　好ましくは約１０■〜５００　ｍ
ｇを経口、若しくは非経口的に１日１回若しくはそれ以
上投与される。特に膵炎の治療剤として用いる場合、投
与量は上記の範囲に包含されるが９通常の好ましい例を
あげれば成人１日あたり約１０ｍｇ〜５００　ｍｙ　＊
更に好ましくは約３０　ｒｎｙ　〜３００　ｒａｙであ
る。
投与剤型としては２例えば散剤、細粒剤、顆粒剤１錠剤
、カプセル剤、止剤、注射剤などがあげられる。製剤化
の際は２通常の製剤担体を用い。
常法により製造する。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は生薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
滑沢剤９着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
賦形薬としては１例えば乳糖、コーンスターチ。
白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース。
二酸化ケイ素などが、結合剤としては例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニールエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンな
どが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチ
ン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン
等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール。
シリカ、硬化植物油等が９着色剤としては医薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、竜脳、桂皮
末等が用いられる。′これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、
ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングするこ
とはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲載するが９本発明がこれらのみ
に限定されることがないことはいうまでもない。
実施例１ （１）　　２−ヒドロキシエチル　４−ヒドロキシフェ
４−ヒドロキシチオフェノール５０ｇ及びエチレンブロ
モヒドリン５４．５６　ｇに２８９６アンモニア水２８
０　ｒｈＬを加え、室温下２時間激しく撹拌した。氷冷
上濃塩酸２２５耐を加え、水層のｐＨを１とした後。
酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
これを濾過し、ｐ液を濃縮してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し９次の物性を有する標題化合物を４
４．７７ｇ（収率６６％）を得た。
０融点（’Ｃ）　：　７０〜７１（’Ｃ）０核磁気興鳴
スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：２．８９　（ｔ、
　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　２Ｈ）。
３．６０　（ｔｄ、　Ｊ＝７．２．６．４出、２Ｈ）。
４．０８　（ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　ＩＨ）。
６．７３　（ｄ、　Ｊ＝８．４田、　２Ｈ）。
７．２３　（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　９．
００　（ｓ、　ＬＨ）イドの合成 （１）の方法により合成した２−ヒドロキシエチル４−
ヒドロキシフェニル　サルファイド１７．９１　。
をテトラヒドロフラン２８０　ｚＬに溶解し、ｐ−トル
エンスルホン酸０．１８ｇを加える。ここにテトラヒド
ロ７ラン１４０　ｒｎＬに溶解した３、４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラン１７．６９．を氷冷下で滴下し、室温下４
時間撹拌した。溶媒留去後、ジエチルエーテルにて抽出
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し。
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを濾過し、Ｐ
液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し９次の物性を有する標題化合物を１５．３８ｐ（収率
５８９６）を得た。
０核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１．
１〜１．８５　（ｍ、　６Ｈ）。
２．９６　（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．
１〜３．９　（ｍ、　４Ｈ）。
４．５３　（ｂｓ、　ＩＨ）、　６．７４　（ｄ、　Ｊ
−９，６Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．２４　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　９．
５２　（ｂｓ、　ＩＨ）ン〜ｉ 符＝守の合成 （２）の方法により合成した４−ヒドロキシフェニル　
２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチル
　サルファイド９６．０８．をピリジン８００　ｒｎＬ
に溶解し、４−グアニジノ安息香酸クロライドを水冷下
で加え、２４時間以上室温下撹拌した。水冷下、飽和炭
酸水素ナトリウム水を加え、析出物を戸数し、これを水
２次いでアセトン、酢酸エチル得た。
これをメタノール１０３３　ｍＬに懸濁し、メタンスル
ホン酸３７．９ｇを加え、はぼ全溶したところで、活性
炭３１ｇを加え、　３０分撹拌後、活性炭を濾過した。
ろ液に水冷下エーテル１．２ｔを加え、−夜放置後。
析出する結晶を一度戸数する。再びメタノール１．２ｔ
に加熱上溶解し、活性炭処理し活性炭濾過後。
ジエチルエーテル２．５ｔを加え、３０分放置し、析出
した結晶を戸数し９次の物性を有する標題化合物を３５
．４４ｙ　（収率２２％）で得た。
０融点（’Ｃ）　：　１４１〜１４３　（’Ｃ）０核磁
気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：２．３６　
（ｓ、　３Ｈ）、　３．０６　（ｔ、　Ｊ＝６．８．出
、　２Ｈ）。
３．５８　（ｔ、　Ｊ＝６．８出、　２Ｈ）。
７．２３　（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．
４〜７．４７　（ｍ、　４Ｈ）。
７．７７　（ｂｓ、　３Ｈ）、　８．１５　（ｄ、　Ｊ
＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ）。
１０．０９　（ｂｓ、　ＩＨ） に加熱上溶解し、これにジブロモエタン１８７．９　ｙ
および無水炭酸カリウム１３８ｇを加え、９．５時間加
熱還流した。
次いで、無機物を濾過し、Ｉｐ液を留去した後。
残渣にクロロホルム２Ｌを加え、水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、Ｆ３
液を留去した後、精製し、沸点１２７℃１２．５ｍｍＨ
ｇを有する標題化合物６７．３７ｇ（収率６５％）（１
）の方法によって得られた１−ブロモ−２−スクシンイ
ミドエタン１７５．９２　ｙおよび４−ヒドロキシチオ
フェノール１０７．６　ｙをエタノールＢ６０ｔｎｇに
溶解し、これに更に無水炭酸カリウム１４１．４２ｇを
加え、４時間加熱還流した。反応終了後、無機物を濾過
した後、溶媒を留去し水を加え、塩酸にてｐＨを１とし
た後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、
Ｐ液を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、再結晶し
９次の物性を有する標題化合物４２．６７　ｙ　（収率
２０％）を得た。
０融点（’Ｃ）　：　１１４〜１２２．５°ＣＯ核磁気
共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：２．５２　（
ｓ、　４Ｈ）、　２．９１　（ｔ、　Ｊ＝８．０出、　
２Ｈ）。
３．５０　（ｔ、　Ｊ＝８．０士、　２Ｈ）。
６．７３　（ｄ、　Ｊ＝９．６出、２Ｈ）。
７．２４　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　９．
５７　（ｂｓ、　ＩＨ）酸塩の合成 （２）の方法によって得られた４−ヒドロキシフェヌク
シンイ ニル　２−宍Ｆミ；ミドエチル　サルファイド３２．０
４　、をピリジン２６０　ｍＬに溶解し、これに４−グ
アニジノ安息香酸クロライドを水冷下で加え。
１６．５時間室温下で撹拌した。反応終了後、水冷下飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム水５Ｌを加え、析出物を戸数
し、これを水、アセトンで洗浄し、乾燥し。
スクリング ４−（２−す奏かミドエチルチオ）フェニル　４−グア
ニジノベンゾエート・炭酸塩を４５．５ｇ（収率７５９
６）を得た。
次いでこれをメタノール９１０ｍ１に懸濁し、メタンス
ルホン酸１２．０．を加え、加熱下溶解した。メタノー
ルを濃縮すると結晶が析出するので、これを濾過し２次
の物性を有する標題化合物３７．６゜（通算収率５８９
６　）を得た。
０融点（’Ｃ）　：　２０１．６°Ｃ Ｏ核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：２．
３６　（ｓ、　３Ｈ）、　２．５３　（ｓ、　４Ｈ）。
３．１５　（ｔ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　２Ｈ）。
３．６１　（ｔ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．２７　（ｄ、　Ｊ＝８Ｊ３Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４３　（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４７　（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．７　（ｂｓ、　４Ｈ）、　８．１６　（ｄ、　Ｊ＝
８．８比、　２Ｈ）。
１０．１０　（ｂｓ、　ＩＨ） 実施例３ ２−エトキシエチル　４−ヒドロキシフェニルサルファ
イド３．４ｇをピリジン５０　ｔｎＬに溶解し、４−グ
アニジノ安息香酸クロライドを水冷下加え。
２７時間室温下撹拌した。水冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、析出物を戸数し、これを水。
次いでアセトンで洗浄後、乾燥し、４−（２−二得た。
これをメタノール１００ｍｊに懸濁し、メタンスルホン
酸０．７Ｂ、を加え、加熱下溶解した後、濃縮した。こ
れを冷却し、ジエチルエーテルを加え、オイルを沈澱さ
せ１本オイルをジエチルエーテルニて２回洗浄した。次
にメタノールに溶解し、酢酸エチルを加えて析出物を戸
数すること番こより９次の物性を有する標題化合物を１
．９４．得た。
０融点（’（：’）　：　１２９〜１３０８ＣＯ核磁気
共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯｄｏ）　：１．１０　（ｔ
、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．３８　（ｓ、　
３Ｈ）。
３．１５　（ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　２Ｈ）。
３．４４　（ｑ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　２Ｈ）。
３．５６　（ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．２１　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４１　（ｄ、　Ｊ＝９−６Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４５　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．
７６　（ｂｓ、　４Ｈ）。
８．１４　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　１０
．１０　（ｂｓ、　ＩＨ）実施例４ 実施例２の（１）の方法に従って合成し、精製にはシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて。
次の物性を有する標題化合物（収率６６％）を合成した
。
０融点Ｃ０Ｃ）　：　８１．５〜８２．５℃実施例２の
（２）の方法に従って合成し、精製にはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて。
次の物性を有する標題化合物（収率９２％）を合成した
。
０融点（０Ｃ）　：　１２５〜１２６．５°ＣＯ核磁気
共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯｄｏ）　：３．０３　（ｔ
、　Ｊ＝７．６）ｈ、　２Ｈ）。
３．６９　（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ）。
６．６２　（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．１８　（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈ２，２Ｈ）、　７．７
５　（Ｓ、　４Ｈ）。
９．４５　（Ｓ、　ＬＨ） 実施例２の（４）の方法に従って９次の物性を有する標
題化合物の合成をおこなった。
○核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：２．
３９　（ｓ、　３Ｈ）、　３．２４　（ｔ、　Ｊ＝６ｊ
３Ｈｚ、　２Ｈ）。
３．７９　（ｔ、　Ｊ＝６ｊ３Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．１２　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．３５　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）。
＋ ７．４０　（ｄ、Ｊ−９，６Ｈｚ、２Ｈ）、　　７．７
　（ｂｓ、ｔＨ）。
７．７６　（ｓ、４Ｈ）、　　８．０６　（ｄ、Ｊ＝９
．６８捻、２Ｈ）。
１０．０３　（ｓ、ＬＨ） 実施例５ 実施例２の方法に準じて９次の化合物を合成した。
０４−（３−スクシンイミドプロピルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩 ０核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：２．
９５（ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　２Ｈ）。
３．５０（ｔ、、　Ｊ＝８．σに、　２輿。
７．２２（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４３（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　４Ｈ）。
０４−（４−スクシンイミドブチルチオ）フェニル４−
１”アニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩 ０融点（’Ｃ）：　１５１．５〜１５３．５０核磁気共
鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−（ｌａ）　：１．３５〜１
．８（ｍ、　４Ｈ）、　２．３５（Ｑ　３Ｈ）。
２．６０　（剣４Ｈ）、　２．５９（ｔ、　Ｊ＝６．４
出、　２Ｈ）。
３．３８　（ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　２Ｈ）　。
７．２２　（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４４（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　４Ｈ）。
７．９（ｂｓ、　４Ｈ）、　８．１５（ｄ、　Ｊ＝９．
６比、　２Ｈ）。
１０．１２　（ｂｓ、　ＩＨ） ０４−（５−スクシンイミドペンチルチオ）フェニル　
４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩 ０核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１．
２〜１．８（ｍ、　６Ｈ）、　２．３９（８：　３Ｈ）
。
２．６１　（炸４Ｈ）、　２．９６（ｔ、　Ｊ＝８．田
と、　２Ｈ）。
３．３４（ｔ、　Ｊ＝８．０出、　２Ｈ）。
７．２２　（ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４２（ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　４Ｈ）。
７．７８（ｂｓ、　４Ｈ）、　８．１５（ｄ、　Ｊ＝１
０．０Ｈｚ、　４Ｈ）。
１０．１２　（龜ＩＨ） ニジノベンゾエート・メタンスルポン酸塩０核磁気共鳴
スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：１．２〜１．８５
（ｍ、　８Ｈ）、　２．３８（均３Ｈ）。
２．７６〜２．９７（ｍ、　２Ｈ）。
３．１７（ｂｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　２Ｈ）。
３．６１　（ｂｔ、　Ｊ−７，２Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．２５（ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４３（ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４８（ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．
７６（ｂｓ、　４Ｈ）。
８．１６（ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｉ（ｚ、　２Ｈ）、　１
０．１１（Ｎ　ＩＨ）０４−（２−（５，５−ジメチル
−２７４−ジオキソηオキサソリシンー３−イル）エチ
ルチオ〕フェニル４−グアニジノベンゾエート−メタン
スルホン酸塩 ６．８Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．６０（￥　Ｊ＝６．８凧
　２カ。
７．１８（ｄ、　　Ｊ＝１０．ＯＨへ　２輿。
７．３５（ｄ、　　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　２Ｈ）。
７．４２（ｄ、　　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　　２Ｈ）。
７．６６（ｂｓ、　４Ｈ）、　８．０７（ｄ、　Ｊ＝１
０．０Ｈｚ、　２Ｈ）。
９．９６（ｂｓ、　　１輿

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２または３の整数
    を示す）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    を意味する〕で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは
    水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される
    基を意味する。 ｎは１〜５の整数を意味する｝ で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体および
    その薬理的に許容できる塩。
  2. （２）Ｘが式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２または３の整数
    を示す）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、または式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基を意味する〕で示される基である特許請求
    の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル誘導体
    およびその薬理的に許容できる塩。
  3. （３）Ｘが式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子または低級アル
    キル基を意味する）で示される基である特許請求の範囲
    第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル誘導体および
    その薬理的に許容できる塩。
  4. （４）Ｘが式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２または３の整数
    を示す）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示される基、または式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼で示される基である特許請求の範囲第１項記載
    のグアニジノ安息香酸エステル誘導体およびその薬理的
    に許容できる塩。
  5. （５）ｎが２〜５である特許請求の範囲第１項記載のグ
    アニジノ安息香酸エステル誘導体およびその薬理的に許
    容できる塩。
  6. （６）ｎが２〜５であり、Ｘが式▲数式、化学式、表等
    があります▼〔式中Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍ
    は２または３の整数を示す）で示される基、式▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示される基、または式▲数式
    、化学式、表等があります▼で示される基である特許請
    求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル誘導
    体およびその薬理的に許容できる塩。
  7. （７）ｎ＝２である特許請求の範囲第１項記載のグアニ
    ジノ安息香酸エステル誘導体およびその薬理的に許容で
    きる塩。
  8. （８）ｎ＝２であり、Ｘが式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼〔式中Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２
    または３の整数を示す）で示される基、式▲数式、化学
    式、表等があります▼で示される基、式▲数式、化学式
    、表等があります▼で示される基、または式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示される基である特許請求の
    範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル誘導体お
    よびその薬理的に許容できる塩。
  9. （９）ｎ＝２〜５でありＸが式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（式 中ｍは２または３の整数を示す）で示される基である特
    許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル
    誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  10. （１０）ｎ＝２〜５でありＸが▲数式、化学式、表等が
    あります▼で示される基である特許請求の範囲第１項記
    載のグアニジノ安息香酸エステル誘導体およびその薬理
    的に許容できる塩。
  11. （１１）化合物が４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フ
    ェニル４−グアニジノベンゾエートであ る特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エス
    テル誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  12. （１２）化合物が４−（２−スクシンイミドエチルチオ
    ）フェニル４−グアニジノベンゾエ ートである特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息
    香酸エステル誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  13. （１３）化合物が４−（２−エトキシエチルチオ）フェ
    ニル４−グアニジノベンゾエートであ る特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エス
    テル誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  14. （１４）化合物が４−（２−フタルイミドエチルチオ）
    フェニル４−グアニジノベンゾエート である特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸
    エステル誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  15. （１５）化合物が４−〔２−（シス−１，２−シクロヘ
    キサリンカルボキシイミド）エチルチオ〕フェニル４−
    グアニジノベンゾエートであ る特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エス
    テル誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  16. （１６）化合物が４−〔２−（５．５−ジメチル−２．
    ４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エチ ルチオ〕フェニル４−グアニジノベンゾエ ートである特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息
    香酸エステル誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  17. （１７）次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるグアニジノ安息香酸と次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２または３の整数
    を示す）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    を意味する〕で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは
    水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される
    基を意味する。 ｎは１〜５の整数を意味する｝ で表わされる化合物とをエステル化反応せしめ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ、Ｘは前記の意味を有する） で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とするグアニジノ安息香酸エステル誘導体またはその
    薬理的に許容できる塩の製造方法。
  18. （１８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２または３の整数
    を示す）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    を意味する〕で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは
    水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される
    基を意味する。 ｎは１〜５の整数を意味する｝ で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体および
    その薬理的に許容できる塩を有効成分とするトリブシン
    阻害活性に基づく医薬。
  19. （１９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２または３の整数
    を示す）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基。 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    を意味する〕で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは
    水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される
    基を意味する。 ｎは１〜５の整数を意味する｝ で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体および
    その薬理的に許容できる塩を有効成分とするプラスミン
    阻害活性に基づく医薬。
  20. （２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２または３の整数
    を示す）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    を意味する〕で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは
    水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される
    基を意味する。 ｎは１〜５の整数を意味する｝ で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体および
    その薬理的に許容できる塩を有効成分とするトロビン阻
    害活性に基づく医薬。
JP60293268A 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体 Expired - Fee Related JPH0676373B2 (ja)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60293268A JPH0676373B2 (ja) 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体
NZ218617A NZ218617A (en) 1985-12-27 1986-12-12 Guanidinobenzoic ester derivatives and pharmaceutical compositions
DK623486A DK623486A (da) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoesyreesterderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
EP86117885A EP0229370B1 (en) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
DE8686117885T DE3662883D1 (en) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
ES86117885T ES2008670B3 (es) 1985-12-27 1986-12-22 Un procedimiento para preparar un derivado del ester guanidinobenzoicoy compuestos farmaceuticos que lo contienen.
AT86117885T ATE42279T1 (de) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoesaeureesterderivate, ein verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AU66905/86A AU583970B2 (en) 1985-12-27 1986-12-23 Guanidinobenzoic ester derivative
CA000526283A CA1277669C (en) 1985-12-27 1986-12-24 Guanidinobenzoic ester derivative
PH34668A PH25377A (en) 1985-12-27 1986-12-24 Guanidinobeenzoic ester derivative
US06/946,458 US4801603A (en) 1985-12-27 1986-12-24 Guanidinobenzoic ester derivative
KR1019860011333A KR910009980B1 (ko) 1985-12-27 1986-12-27 구아니디노벤조 에스테르유도체 및 그의 제조방법
HU865427A HU197878B (en) 1985-12-27 1986-12-27 Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
US07/225,278 US4948808A (en) 1985-12-27 1988-07-28 Guanidinobenzoic ester derivative
US07/495,444 US5075335A (en) 1985-12-27 1990-03-16 Guanidinobenzoic ester derivative

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60293268A JPH0676373B2 (ja) 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6051107A Division JPH0772168B2 (ja) 1994-02-25 1994-02-25 グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62155253A true JPS62155253A (ja) 1987-07-10
JPH0676373B2 JPH0676373B2 (ja) 1994-09-28

Family

ID=17792620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60293268A Expired - Fee Related JPH0676373B2 (ja) 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (3) US4801603A (ja)
EP (1) EP0229370B1 (ja)
JP (1) JPH0676373B2 (ja)
KR (1) KR910009980B1 (ja)
AT (1) ATE42279T1 (ja)
AU (1) AU583970B2 (ja)
CA (1) CA1277669C (ja)
DE (1) DE3662883D1 (ja)
DK (1) DK623486A (ja)
ES (1) ES2008670B3 (ja)
HU (1) HU197878B (ja)
NZ (1) NZ218617A (ja)
PH (1) PH25377A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03287533A (ja) * 1990-04-05 1991-12-18 Torii Yakuhin Kk 脳血管攣縮治療剤

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808696A (en) * 1987-06-01 1989-02-28 General Electric Company Method for making organobis(thioether)s, and products obtained therefrom
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
FR2691146B1 (fr) * 1992-05-15 1998-01-02 Adir Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6388122B1 (en) 1996-04-10 2002-05-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives
US5968795A (en) * 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
CA2262900A1 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Molecumetics Ltd. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
US6066673A (en) * 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1905813A1 (de) * 1968-07-04 1970-03-05 Akad Wissenschaften Ddr 3- oder 4-Guanidobenzoesaeurebenzyl- oder -phenylestern und deren Verwendung als Inhibitoren
IL41159A (en) * 1972-01-12 1976-02-29 Ciba Geigy Ag Dichloromaleic acid imides,their preparation and their use in the control of plant pathogenic fungi
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
JPS5470241A (en) * 1977-11-09 1979-06-05 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation
GB2044760B (en) * 1979-03-01 1983-03-23 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobenzoic acid derivatives
FR2456731A1 (fr) * 1979-05-16 1980-12-12 Choay Sa Nouveaux derives substitues d'ary
JPS5634662A (en) * 1979-08-31 1981-04-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03287533A (ja) * 1990-04-05 1991-12-18 Torii Yakuhin Kk 脳血管攣縮治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU583970B2 (en) 1989-05-11
CA1277669C (en) 1990-12-11
EP0229370A1 (en) 1987-07-22
DK623486A (da) 1987-06-28
DE3662883D1 (en) 1989-05-24
US5075335A (en) 1991-12-24
HUT43809A (en) 1987-12-28
US4801603A (en) 1989-01-31
KR870005985A (ko) 1987-07-08
PH25377A (en) 1991-06-03
AU6690586A (en) 1987-07-02
ATE42279T1 (de) 1989-05-15
ES2008670B3 (es) 1989-08-01
HU197878B (en) 1989-06-28
EP0229370B1 (en) 1989-04-19
NZ218617A (en) 1989-02-24
DK623486D0 (da) 1986-12-22
US4948808A (en) 1990-08-14
KR910009980B1 (ko) 1991-12-09
JPH0676373B2 (ja) 1994-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116082303B (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用
WO1998029409A1 (en) Acid-addition salts of optically active piperidine compound and process for producing the same
HUT61729A (en) Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH10511084A (ja) ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
CN111303058B (zh) 续随子醇衍生物及其制备方法和用途
JPS61129174A (ja) ベンジルモルホリンのフエノキシ誘導体の鏡像異性体およびその塩
CN106928155A (zh) 川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用
JP7028780B2 (ja) ベンズアミド誘導体
JPS62155253A (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
CN105384739A (zh) 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物
JPH03503525A (ja) 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体
CN117700376B (zh) N-苄基苯甲酰胺类化合物及其药物组合物和应用
JP2001510188A (ja) ピラジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬剤
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
CN108069940B (zh) 硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN106608824B (zh) 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途
EA018024B1 (ru) Фенантреноновые соединения, композиции и способы
EP1098888A1 (fr) Derives de piperazinones et leurs applications
CN116531381B (zh) 一种含硫类化合物及其药物组合物
CN113549046B (zh) 一种双联苄地钱素s衍生物及其制备方法和应用
EP0395526A1 (fr) Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS62174060A (ja) ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤
KR20250078466A (ko) 인플루엔자 바이러스 억제 유도체 및 그 용도
JPS6036487A (ja) スピロスクシンイミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees