JPH06157294A - 脂肪微粒子製剤 - Google Patents
脂肪微粒子製剤Info
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- JPH06157294A JPH06157294A JP4310621A JP31062192A JPH06157294A JP H06157294 A JPH06157294 A JP H06157294A JP 4310621 A JP4310621 A JP 4310621A JP 31062192 A JP31062192 A JP 31062192A JP H06157294 A JPH06157294 A JP H06157294A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 脂肪酸、塩基性アミノ酸および糖類を安定化
剤として含有することを特徴とする脂肪微粒子製剤、該
製剤に脂溶性薬物を配合してなる薬物含有脂肪微粒子製
剤、或いはこれら製剤を凍結乾燥して得られる製剤。 【効果】 平均粒子径が約１００ｎｍ以下の微粒子状態
で安定であり、脂溶性薬物を含有せしめた場合は、肝臓
に取り込まれることなく血中に滞留し、薬効発現が望ま
れる部位で薬理作用を発現するので、ドラッグデリバリ
ーシステムにおけるドラッグキャリアーとして非常に有
用であり、該製剤を凍結乾燥した製剤は、長期間保存後
でも、蒸留水の添加により容易にかつ速やかに平均粒子
径が約１００ｎｍ以下の脂肪微粒子製剤として復元でき
る。
剤として含有することを特徴とする脂肪微粒子製剤、該
製剤に脂溶性薬物を配合してなる薬物含有脂肪微粒子製
剤、或いはこれら製剤を凍結乾燥して得られる製剤。 【効果】 平均粒子径が約１００ｎｍ以下の微粒子状態
で安定であり、脂溶性薬物を含有せしめた場合は、肝臓
に取り込まれることなく血中に滞留し、薬効発現が望ま
れる部位で薬理作用を発現するので、ドラッグデリバリ
ーシステムにおけるドラッグキャリアーとして非常に有
用であり、該製剤を凍結乾燥した製剤は、長期間保存後
でも、蒸留水の添加により容易にかつ速やかに平均粒子
径が約１００ｎｍ以下の脂肪微粒子製剤として復元でき
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は脂肪微粒子製剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、術後患者等の栄養輸液として医療
上用いられてきた脂肪輸液中の脂肪粒子を、脂溶性薬物
のドラッグキャリアーとして使用しようとする試みがな
されている。しかし、従来の栄養補給のための脂肪輸液
では、脂肪粒子は、比較的微細なものでも平均粒子径が
約２００ｎｍもあり、このような脂肪粒子中に薬物を含
有させて投与しても、その大部分が肝、脾などの網内系
に取り込まれてしまい、薬物を作用させるべき部位に到
達させることが出来ない。
上用いられてきた脂肪輸液中の脂肪粒子を、脂溶性薬物
のドラッグキャリアーとして使用しようとする試みがな
されている。しかし、従来の栄養補給のための脂肪輸液
では、脂肪粒子は、比較的微細なものでも平均粒子径が
約２００ｎｍもあり、このような脂肪粒子中に薬物を含
有させて投与しても、その大部分が肝、脾などの網内系
に取り込まれてしまい、薬物を作用させるべき部位に到
達させることが出来ない。
【０００３】そこで、脂肪粒子を微細化して、網内系に
よる取り込みを回避し、薬物を目的部位に移行させるこ
とが考えられており、平均粒子径が４０〜７０ｎｍの脂
肪微粒子にベンゾ〔ａ〕フェナジン系の制癌剤を含有さ
せた脂肪乳剤（特開平１−１４３８３４）や平均粒子径
が１０ｎｍ以上４０ｎｍの脂肪微粒子に脂溶性薬物を含
有させた脂肪乳剤（特開平１−２４９７１６）が知られ
ている。
よる取り込みを回避し、薬物を目的部位に移行させるこ
とが考えられており、平均粒子径が４０〜７０ｎｍの脂
肪微粒子にベンゾ〔ａ〕フェナジン系の制癌剤を含有さ
せた脂肪乳剤（特開平１−１４３８３４）や平均粒子径
が１０ｎｍ以上４０ｎｍの脂肪微粒子に脂溶性薬物を含
有させた脂肪乳剤（特開平１−２４９７１６）が知られ
ている。
【０００４】
【解決しようとする技術的課題】しかしながら、微細な
脂肪微粒子を含む系では、微粒子同士の凝集や合一のた
め、経時的に平均粒子径の増大等の問題が起こりやす
く、長期間安定な脂肪微粒子を得ることが難しいという
問題がある。
脂肪微粒子を含む系では、微粒子同士の凝集や合一のた
め、経時的に平均粒子径の増大等の問題が起こりやす
く、長期間安定な脂肪微粒子を得ることが難しいという
問題がある。
【０００５】また、製剤の実用性からすれば、脂肪微粒
子製剤が、投与時に注射用蒸留水などの溶媒を加えるこ
とによって容易に安定な微粒子に戻るものであって、通
常は凍結乾燥製剤として保管しておけるような製剤であ
れば、取扱いの面や、輸送・保存の面から極めて好都合
であるが、このような脂肪微粒子製剤を得ることが難し
いという問題があった。
子製剤が、投与時に注射用蒸留水などの溶媒を加えるこ
とによって容易に安定な微粒子に戻るものであって、通
常は凍結乾燥製剤として保管しておけるような製剤であ
れば、取扱いの面や、輸送・保存の面から極めて好都合
であるが、このような脂肪微粒子製剤を得ることが難し
いという問題があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、脂肪微粒子を製造する際に、脂肪酸、塩基性アミ
ノ酸および糖類を加えて脂肪微粒子製剤とした場合に
は、長期間安定な脂肪微粒子製剤が得られる上、この製
剤は凍結乾燥製剤とした場合でも、投与時に水を加えて
振り混ぜるだけで、容易に脂肪微粒子製剤に戻ることを
見出し、本発明を完成するに至った。
結果、脂肪微粒子を製造する際に、脂肪酸、塩基性アミ
ノ酸および糖類を加えて脂肪微粒子製剤とした場合に
は、長期間安定な脂肪微粒子製剤が得られる上、この製
剤は凍結乾燥製剤とした場合でも、投与時に水を加えて
振り混ぜるだけで、容易に脂肪微粒子製剤に戻ることを
見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は脂肪酸、塩基性アミノ
酸および糖類を安定化剤として含有することを特徴とす
る脂肪微粒子製剤、該製剤に脂溶性薬物を配合してなる
薬物含有脂肪微粒子製剤、或いはこれら製剤を凍結乾燥
して得られる製剤である。
酸および糖類を安定化剤として含有することを特徴とす
る脂肪微粒子製剤、該製剤に脂溶性薬物を配合してなる
薬物含有脂肪微粒子製剤、或いはこれら製剤を凍結乾燥
して得られる製剤である。
【０００８】本発明において、微粒子を形成する脂肪と
しては、常温で液体であり経管的に投与可能なものであ
れば特に限定されないが、通常脂肪輸液に使用される油
脂が好ましい。
しては、常温で液体であり経管的に投与可能なものであ
れば特に限定されないが、通常脂肪輸液に使用される油
脂が好ましい。
【０００９】かかる油脂としては、例えば精製大豆油、
とうもろこし油、菜種油、落花生油、サフラワー油等の
植物油、魚油、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（パ
ナセート８００、同８１０、同８７５、いずれも商品
名、日本油脂製）、スクワレン、アゾン等の合成油脂等
があげられ、とりわけ精製大豆油、中鎖脂肪酸トリグリ
セリドが好ましい。これらの成分を脂肪微粒子製剤中に
おいて、約１〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは約５〜２０ｗ
／ｖ％程度含有されているのが好ましい。
とうもろこし油、菜種油、落花生油、サフラワー油等の
植物油、魚油、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（パ
ナセート８００、同８１０、同８７５、いずれも商品
名、日本油脂製）、スクワレン、アゾン等の合成油脂等
があげられ、とりわけ精製大豆油、中鎖脂肪酸トリグリ
セリドが好ましい。これらの成分を脂肪微粒子製剤中に
おいて、約１〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは約５〜２０ｗ
／ｖ％程度含有されているのが好ましい。
【００１０】また、本発明において、安定化剤の１成分
として使用される脂肪酸としては、例えば炭素数が６〜
３２の飽和ないし不飽和脂肪酸があげられる。
として使用される脂肪酸としては、例えば炭素数が６〜
３２の飽和ないし不飽和脂肪酸があげられる。
【００１１】具体的には、例えばカプロン酸、エナント
酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシ
ル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペン
タデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチ
ン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラク
セル酸、エライジン酸、ブラシジン酸などの脂肪酸があ
げられる。
酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシ
ル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペン
タデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチ
ン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラク
セル酸、エライジン酸、ブラシジン酸などの脂肪酸があ
げられる。
【００１２】このうち好ましい脂肪酸としては、カプロ
ン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリ
ン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリ
スチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシ
ル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラ
キン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸など炭素数
６〜２１程度の脂肪酸があげられる。更に最も好ましい
脂肪酸としては、オレイン酸、リノール酸、ミリスチン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸などがあげ
られる。
ン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリ
ン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリ
スチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシ
ル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラ
キン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸など炭素数
６〜２１程度の脂肪酸があげられる。更に最も好ましい
脂肪酸としては、オレイン酸、リノール酸、ミリスチン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸などがあげ
られる。
【００１３】これらの脂肪酸は１種類に限ることなく、
適宜数種類を組み合わせて使用することも出来る。脂肪
酸は脂肪微粒子製剤中において約０．０１〜２Ｗ／Ｖ％
程度、好ましくは約０．５〜１Ｗ／Ｖ％程度含有されて
いるのが適当である。
適宜数種類を組み合わせて使用することも出来る。脂肪
酸は脂肪微粒子製剤中において約０．０１〜２Ｗ／Ｖ％
程度、好ましくは約０．５〜１Ｗ／Ｖ％程度含有されて
いるのが適当である。
【００１４】脂肪酸と共に脂肪微粒子を安定化させる塩
基性アミノ酸としては、リジン、ヒスチジン、オルニチ
ン、アルギニンがあげられ、この内、リジン、オルニチ
ンが好ましく、とりわけリジンが好ましい。これらの塩
基性アミノ酸は脂肪微粒子製剤中において約０．０５〜
１Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは約０．２〜０．８Ｗ／Ｖ％
程度含有されており、かつ脂肪酸と等モルとなるよう配
合されているのが好ましい。これらの塩基性アミノ酸
は、その純度が輸液に使用される程度のものであれば好
適に使用することが出来、遊離のものが好ましい。これ
らの塩基性アミノ酸は１種類に限ることなく、適宜数種
類を組み合わせて使用することも出来る。
基性アミノ酸としては、リジン、ヒスチジン、オルニチ
ン、アルギニンがあげられ、この内、リジン、オルニチ
ンが好ましく、とりわけリジンが好ましい。これらの塩
基性アミノ酸は脂肪微粒子製剤中において約０．０５〜
１Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは約０．２〜０．８Ｗ／Ｖ％
程度含有されており、かつ脂肪酸と等モルとなるよう配
合されているのが好ましい。これらの塩基性アミノ酸
は、その純度が輸液に使用される程度のものであれば好
適に使用することが出来、遊離のものが好ましい。これ
らの塩基性アミノ酸は１種類に限ることなく、適宜数種
類を組み合わせて使用することも出来る。
【００１５】更に、糖類としては、単糖類や単糖類が２
分子結合した二糖類などが好ましく、例えばグルコー
ス、フラクトース、マルトース、ラクトース、シューク
ロース、トレハロースなどがあげられ、とりわけマルト
ース、トレハロース、シュークロースが好ましい。これ
ら糖類も１種類に限られず、適宜数種類を組み合わせて
使用することも出来る。これらの糖類は、脂肪微粒子製
剤中において約２〜３０Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは約５
〜２０Ｗ／Ｖ％程度含有されているのが適当である。
分子結合した二糖類などが好ましく、例えばグルコー
ス、フラクトース、マルトース、ラクトース、シューク
ロース、トレハロースなどがあげられ、とりわけマルト
ース、トレハロース、シュークロースが好ましい。これ
ら糖類も１種類に限られず、適宜数種類を組み合わせて
使用することも出来る。これらの糖類は、脂肪微粒子製
剤中において約２〜３０Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは約５
〜２０Ｗ／Ｖ％程度含有されているのが適当である。
【００１６】また、本発明の製剤においては、脂肪酸、
塩基性アミノ酸および糖類の各成分間の使用比率として
は、例えば脂肪酸１重量部に対し、塩基性アミノ酸が約
０．０５〜４重量部、糖類が約２〜８０重量部であり、
好ましくは塩基性アミノ酸が約０．１〜２重量部、糖類
が約４〜６０重量部であり、最も好ましくは脂肪酸１重
量部に対し、塩基性アミノ酸が約０．４〜１．６重量
部、糖類が約１０〜４０重量部程度となるのが好まし
い。
塩基性アミノ酸および糖類の各成分間の使用比率として
は、例えば脂肪酸１重量部に対し、塩基性アミノ酸が約
０．０５〜４重量部、糖類が約２〜８０重量部であり、
好ましくは塩基性アミノ酸が約０．１〜２重量部、糖類
が約４〜６０重量部であり、最も好ましくは脂肪酸１重
量部に対し、塩基性アミノ酸が約０．４〜１．６重量
部、糖類が約１０〜４０重量部程度となるのが好まし
い。
【００１７】本発明の製剤に脂溶性薬物を配合する場
合、薬物は脂溶性薬物であれば、特に制限されることな
く、どのような薬物でも好適に配合出来るが、例えば水
−オクタノールにおける分配率を指標とした場合に、該
分配率が高いもの、例えば２以上のものがより好都合で
ある。この内、好ましい薬物としては分配率が約２〜６
のものあげられ、最も好ましい薬物としては分配率が約
４〜６のものがあげられる。
合、薬物は脂溶性薬物であれば、特に制限されることな
く、どのような薬物でも好適に配合出来るが、例えば水
−オクタノールにおける分配率を指標とした場合に、該
分配率が高いもの、例えば２以上のものがより好都合で
ある。この内、好ましい薬物としては分配率が約２〜６
のものあげられ、最も好ましい薬物としては分配率が約
４〜６のものがあげられる。
【００１８】かかる薬物の具体例としては、例えば、抗
炎症剤、血小板凝集抑制剤、線溶促進剤、抗腫瘍剤、脂
溶性ビタミン剤などがあげられ、抗炎症剤としては、パ
ラメタゾン脂肪酸エステルなどのステロイド系抗炎症
剤、インドメタシン、もしくはその誘導体等の非ステロ
イド系抗炎症剤があげられる。また、抗腫瘍剤として
は、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプ
タノイルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカルボニ
ル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン、３’，５’−ｏ−ジ−ｉ−
ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチ
ル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、３’，
５’−ｏ−ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノイルオキ
シメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、
３’、５’−ｏ−ジ−ｎ−オクタノイル−３−ｎ−ブチ
リルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン等のフルオロウリジン誘導体があげられる。また、
脂溶性ビタミンとしては、酢酸トコフェロール等があげ
られる。
炎症剤、血小板凝集抑制剤、線溶促進剤、抗腫瘍剤、脂
溶性ビタミン剤などがあげられ、抗炎症剤としては、パ
ラメタゾン脂肪酸エステルなどのステロイド系抗炎症
剤、インドメタシン、もしくはその誘導体等の非ステロ
イド系抗炎症剤があげられる。また、抗腫瘍剤として
は、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプ
タノイルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカルボニ
ル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン、３’，５’−ｏ−ジ−ｉ−
ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチ
ル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、３’，
５’−ｏ−ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノイルオキ
シメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、
３’、５’−ｏ−ジ−ｎ−オクタノイル−３−ｎ−ブチ
リルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン等のフルオロウリジン誘導体があげられる。また、
脂溶性ビタミンとしては、酢酸トコフェロール等があげ
られる。
【００１９】これら薬物は、脂肪微粒子製剤中において
該薬物の薬効発現量の範囲内であるよう配合されればよ
く、その量は投与対象疾患、投与対象患者の状態、年
令、体重、栄養状態等により、適切な投与量となるよう
調整すればよいが、一例をあげるならば、例えば薬物が
フルオロウリジン誘導体のような抗腫瘍剤の場合には、
脂肪微粒子製剤中、約０．０１〜１２Ｗ／Ｖ％、好まし
くは約０．１〜６Ｗ／Ｖ％、とりわけ好ましくは約０．
３〜４Ｗ／Ｖ％程度配合するのが好ましい。
該薬物の薬効発現量の範囲内であるよう配合されればよ
く、その量は投与対象疾患、投与対象患者の状態、年
令、体重、栄養状態等により、適切な投与量となるよう
調整すればよいが、一例をあげるならば、例えば薬物が
フルオロウリジン誘導体のような抗腫瘍剤の場合には、
脂肪微粒子製剤中、約０．０１〜１２Ｗ／Ｖ％、好まし
くは約０．１〜６Ｗ／Ｖ％、とりわけ好ましくは約０．
３〜４Ｗ／Ｖ％程度配合するのが好ましい。
【００２０】更に本発明のもう一つの態様である凍結乾
燥された脂肪微粒子製剤は、上記の如き脂溶性薬物を配
合もしくは配合しない脂肪微粒子製剤を、凍結乾燥して
得られるものであって、水分が約０．１〜５％程度残存
しているものが好適である。
燥された脂肪微粒子製剤は、上記の如き脂溶性薬物を配
合もしくは配合しない脂肪微粒子製剤を、凍結乾燥して
得られるものであって、水分が約０．１〜５％程度残存
しているものが好適である。
【００２１】本発明の製剤は、いずれも常法により製す
ることが出来る。
ることが出来る。
【００２２】具体的には例えば、脂肪中に脂肪酸、要す
れば脂溶性薬物をも加えて室温ないし加温下に溶解さ
せ、これを予め乳化剤、塩基性アミノ酸、糖類及び必要
に応じて適当な補助物質を加えた水溶液中に加えて混合
し、粗乳化して平均粒子径が約１μｍ程度の粗乳化液と
したのち、有機酸を用いて所望のｐＨに調整し、更に精
乳化することにより製造することが出来る。或いは脂肪
中に脂肪酸、要すれば脂溶性薬物を加えて室温ないし加
温下に溶解させ、これに乳化剤の水分散液を加えて粗乳
化したのち塩基性アミノ酸を加え、有機酸でｐＨを調整
し、更に注射用蒸留水を加えて濃度を調整して精乳化し
たのち、糖類を添加して濃度を調整することにより製す
ることが出来る。また凍結乾燥製剤は上記で得られた脂
肪微粒子製剤を常法により凍結乾燥することにより製す
ることが出来る。
れば脂溶性薬物をも加えて室温ないし加温下に溶解さ
せ、これを予め乳化剤、塩基性アミノ酸、糖類及び必要
に応じて適当な補助物質を加えた水溶液中に加えて混合
し、粗乳化して平均粒子径が約１μｍ程度の粗乳化液と
したのち、有機酸を用いて所望のｐＨに調整し、更に精
乳化することにより製造することが出来る。或いは脂肪
中に脂肪酸、要すれば脂溶性薬物を加えて室温ないし加
温下に溶解させ、これに乳化剤の水分散液を加えて粗乳
化したのち塩基性アミノ酸を加え、有機酸でｐＨを調整
し、更に注射用蒸留水を加えて濃度を調整して精乳化し
たのち、糖類を添加して濃度を調整することにより製す
ることが出来る。また凍結乾燥製剤は上記で得られた脂
肪微粒子製剤を常法により凍結乾燥することにより製す
ることが出来る。
【００２３】粗乳化は室温ないし加温下にホモジナイザ
ー等を使用することにより容易に実施出来、また精乳化
は室温ないし加温下にガウリン型高圧ホモジナイザー、
或いはナノマイザーシステム（高圧乳化機、日本、ナノ
マイザー社製）等を使用して実施することが出来る。乳
化に際しては、乳化剤を使用するのが好都合であり、乳
化剤としては通常この技術分野で使用されるものであれ
ば特に限定されず、例えば卵黄レシチン、大豆レシチン
などの他、牛、豚等由来の天然ホスファチド、ホスファ
チジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジルグリセロールもしくはそれらの水素添加物な
どの半合成ホスファチドがあげられる。 これらの乳化
剤は、単独でもあるいは混合して使用してもよいが、そ
の配合量は全量に対して約０．５〜２０Ｗ／Ｖ％程度、
好ましくは約１〜１０Ｗ／Ｖ％程度が適当である。この
他、医薬製剤として許容される酸化防止剤、防腐剤、等
張化剤、緩衝剤等の添加剤及び補助物質等を用いること
ができ、これらは通常、この技術分野で使用されるもの
を、適当量使用することが出来る。
ー等を使用することにより容易に実施出来、また精乳化
は室温ないし加温下にガウリン型高圧ホモジナイザー、
或いはナノマイザーシステム（高圧乳化機、日本、ナノ
マイザー社製）等を使用して実施することが出来る。乳
化に際しては、乳化剤を使用するのが好都合であり、乳
化剤としては通常この技術分野で使用されるものであれ
ば特に限定されず、例えば卵黄レシチン、大豆レシチン
などの他、牛、豚等由来の天然ホスファチド、ホスファ
チジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジルグリセロールもしくはそれらの水素添加物な
どの半合成ホスファチドがあげられる。 これらの乳化
剤は、単独でもあるいは混合して使用してもよいが、そ
の配合量は全量に対して約０．５〜２０Ｗ／Ｖ％程度、
好ましくは約１〜１０Ｗ／Ｖ％程度が適当である。この
他、医薬製剤として許容される酸化防止剤、防腐剤、等
張化剤、緩衝剤等の添加剤及び補助物質等を用いること
ができ、これらは通常、この技術分野で使用されるもの
を、適当量使用することが出来る。
【００２４】凍結乾燥は、例えば上記の如く実施して得
られた脂肪微粒子製剤をろ過滅菌後、所定量を凍結乾燥
用容器に分注した後、約−４０〜−２５°Ｃの条件で予
備凍結を約１時間程度行い、約０〜１０°Ｃで約３０時
間程度、減圧下に一次乾燥を行い、ついで約１５〜２５
°Ｃで約１０時間程度、減圧下に第二次乾燥することに
より本発明の凍結乾燥製剤を製することが出来る。
られた脂肪微粒子製剤をろ過滅菌後、所定量を凍結乾燥
用容器に分注した後、約−４０〜−２５°Ｃの条件で予
備凍結を約１時間程度行い、約０〜１０°Ｃで約３０時
間程度、減圧下に一次乾燥を行い、ついで約１５〜２５
°Ｃで約１０時間程度、減圧下に第二次乾燥することに
より本発明の凍結乾燥製剤を製することが出来る。
【００２５】実験例１ （１）製剤の調製 ＜本発明製剤の製法＞ 製剤１ 大豆油１００ｇにオレイン酸５ｇをよく混和し、更に脂
溶性薬物としてパルミチン酸パラメタゾンを加え、約４
０°Ｃに加温して溶解させた。これに予め脱酸素した蒸
留水４５０ｍｌに卵黄レシチン４８ｇを分散させた分散
液を添加混合した。この混合液をウルトラ タラックス
（ホモジナイザー、イカ社製）を用いて、毎分約１００
００回転で約１０分間攪拌混合し、粗乳化液を製する。
ついでこの粗乳化液にＬ−リジン２．６ｇを加え、リン
ゴ酸でｐＨを７．５に調整し、注射用蒸留水を適宜加え
て、全容を９００ｍｌに調整する。得られる粗乳化液を
減圧下に約１０〜２０分程度放置して脱気した後、ナノ
マイザーシステムＬＡ−１１（高圧乳化機、ナノマイザ
ー社製）を用いて乳化圧１０００ｋｇ／ｃｍ2 、温度４
０°Ｃで高圧精乳化し、得られる乳化液にマルトース１
００ｇを加えて溶解させた後、全容を１Ｌに調整するこ
とにより、脂肪微粒子製剤を得る。得られた製剤を約３
ｍｌ宛、１０ｍｌ容ガラス製バイアルに分注し、凍結乾
燥機として、ミニファースト１７００（英国、エドワー
ズ社製）を用いて−２５°Ｃで６時間予備凍結した後、
０°Ｃで減圧下に３０時間一次乾燥を行い、２０°Ｃで
減圧下に８時間二次乾燥することにより、凍結乾燥製剤
を得た。
溶性薬物としてパルミチン酸パラメタゾンを加え、約４
０°Ｃに加温して溶解させた。これに予め脱酸素した蒸
留水４５０ｍｌに卵黄レシチン４８ｇを分散させた分散
液を添加混合した。この混合液をウルトラ タラックス
（ホモジナイザー、イカ社製）を用いて、毎分約１００
００回転で約１０分間攪拌混合し、粗乳化液を製する。
ついでこの粗乳化液にＬ−リジン２．６ｇを加え、リン
ゴ酸でｐＨを７．５に調整し、注射用蒸留水を適宜加え
て、全容を９００ｍｌに調整する。得られる粗乳化液を
減圧下に約１０〜２０分程度放置して脱気した後、ナノ
マイザーシステムＬＡ−１１（高圧乳化機、ナノマイザ
ー社製）を用いて乳化圧１０００ｋｇ／ｃｍ2 、温度４
０°Ｃで高圧精乳化し、得られる乳化液にマルトース１
００ｇを加えて溶解させた後、全容を１Ｌに調整するこ
とにより、脂肪微粒子製剤を得る。得られた製剤を約３
ｍｌ宛、１０ｍｌ容ガラス製バイアルに分注し、凍結乾
燥機として、ミニファースト１７００（英国、エドワー
ズ社製）を用いて−２５°Ｃで６時間予備凍結した後、
０°Ｃで減圧下に３０時間一次乾燥を行い、２０°Ｃで
減圧下に８時間二次乾燥することにより、凍結乾燥製剤
を得た。
【００２６】＜対照製剤の製法＞ 対照１ 上記製剤１におけるオレイン酸およびマルトースを使用
しない以外は、製剤１と同様に実施して凍結乾燥製剤を
得た。
しない以外は、製剤１と同様に実施して凍結乾燥製剤を
得た。
【００２７】対照２ 上記製剤１におけるオレイン酸を使用しない以外は、製
剤１と同様に実施して凍結乾燥製剤を得た。
剤１と同様に実施して凍結乾燥製剤を得た。
【００２８】（２）保存安定性試験 上記（１）で得られた各製剤について、精乳化後、凍結
乾燥直後および該製剤を４０°Ｃで１ケ月間保存後の各
段階で、微粒子の平均粒子径を測定し微粒子の安定性を
調べた。 なお、凍結乾燥製剤については、乾燥直後お
よび保存後の両方とも、製剤に注射用蒸留３ｍｌを加え
て軽く振り混ぜて復元した。
乾燥直後および該製剤を４０°Ｃで１ケ月間保存後の各
段階で、微粒子の平均粒子径を測定し微粒子の安定性を
調べた。 なお、凍結乾燥製剤については、乾燥直後お
よび保存後の両方とも、製剤に注射用蒸留３ｍｌを加え
て軽く振り混ぜて復元した。
【００２９】また平均粒子径は光散乱光度測定装置（Ｅ
ＬＳ−８００型、大塚電子製）により測定した。
ＬＳ−８００型、大塚電子製）により測定した。
【００３０】（３）結果 結果は、下記表１に示す通りであり、本発明の製剤にお
いては、精乳化後、凍結乾燥直後および保存後のいずれ
の時点でも、脂肪微粒子の平均粒子径は１００ｎｍに達
せず、安定な微粒子状態で存在しているが、対照製剤に
おいては、精乳化しても１００ｎｍ以下の微粒子は得ら
れず、しかも凍結乾燥処理や保存により、脂肪粒子径が
更に大きくなるかあるいは脂肪粒子が破壊されているこ
とがわかる。
いては、精乳化後、凍結乾燥直後および保存後のいずれ
の時点でも、脂肪微粒子の平均粒子径は１００ｎｍに達
せず、安定な微粒子状態で存在しているが、対照製剤に
おいては、精乳化しても１００ｎｍ以下の微粒子は得ら
れず、しかも凍結乾燥処理や保存により、脂肪粒子径が
更に大きくなるかあるいは脂肪粒子が破壊されているこ
とがわかる。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【実施例】実施例１ 大豆油１００ｇにオレイン酸５ｇをよく混和し、更にジ
ルチアゼム（遊離）１ｇを加え、約４０°Ｃに加温して
溶解させた。これに予め脱酸素した蒸留水４５０ｍｌに
卵黄レシチン４８ｇを分散させた分散液を添加混合し
た。この混合液をウルトラ タラックス（ホモジナイザ
ー、イカ社製）を用いて、毎分約１００００回転で約１
０分間攪拌混合し、粗乳化液を製する。ついでこの粗乳
化液にＬ−リジン２．６ｇを加えた後、リンゴ酸でｐＨ
を７．５に調整し、注射用蒸留水を適宜加えて、全容を
９００ｍｌに調整する。得られる粗乳化液を減圧下に約
１０〜２０分程度放置して脱気した後、ナノマイザーシ
ステムＬＡ−１１（高圧乳化機、ナノマイザー社製）を
用いて乳化圧１０００ｋｇ／ｃｍ2 、温度４０°Ｃで高
圧精乳化し、得られる乳化液にトレハロース１００ｇを
加えて溶解させた後、全容を１０００ｍｌに調整するこ
とにより、脂肪微粒子製剤を得る。この製剤を、−２５
°Ｃで６時間予備凍結し、０°Ｃで３０時間、２０°Ｃ
で８時間凍結乾燥することにより本発明の脂肪微粒子凍
結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥品を蒸留水で再溶
解した場合の脂肪微粒子は、平均粒子径が約９０ｎｍで
あり、凍結乾燥前と差異がなかった。
ルチアゼム（遊離）１ｇを加え、約４０°Ｃに加温して
溶解させた。これに予め脱酸素した蒸留水４５０ｍｌに
卵黄レシチン４８ｇを分散させた分散液を添加混合し
た。この混合液をウルトラ タラックス（ホモジナイザ
ー、イカ社製）を用いて、毎分約１００００回転で約１
０分間攪拌混合し、粗乳化液を製する。ついでこの粗乳
化液にＬ−リジン２．６ｇを加えた後、リンゴ酸でｐＨ
を７．５に調整し、注射用蒸留水を適宜加えて、全容を
９００ｍｌに調整する。得られる粗乳化液を減圧下に約
１０〜２０分程度放置して脱気した後、ナノマイザーシ
ステムＬＡ−１１（高圧乳化機、ナノマイザー社製）を
用いて乳化圧１０００ｋｇ／ｃｍ2 、温度４０°Ｃで高
圧精乳化し、得られる乳化液にトレハロース１００ｇを
加えて溶解させた後、全容を１０００ｍｌに調整するこ
とにより、脂肪微粒子製剤を得る。この製剤を、−２５
°Ｃで６時間予備凍結し、０°Ｃで３０時間、２０°Ｃ
で８時間凍結乾燥することにより本発明の脂肪微粒子凍
結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥品を蒸留水で再溶
解した場合の脂肪微粒子は、平均粒子径が約９０ｎｍで
あり、凍結乾燥前と差異がなかった。
【００３３】実施例２ パナセート８００（カプリン酸トリグリセリド、商品
名：日本油脂製）１００ｇ、オレイン酸５ｇ、卵黄レシ
チン４８ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、パルミチン酸パラメ
タゾン４ｇ、マルトース１００ｇを用い、以下実施例１
と同様に実施することにより、平均粒子径約７０ｎｍの
脂肪微粒子製剤を得た。この製剤を、−２５°Ｃで１０
時間予備凍結し、０°Ｃで４０時間、２０°Ｃで８時間
凍結乾燥することにより本発明の脂肪微粒子凍結乾燥製
剤を得た。
名：日本油脂製）１００ｇ、オレイン酸５ｇ、卵黄レシ
チン４８ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、パルミチン酸パラメ
タゾン４ｇ、マルトース１００ｇを用い、以下実施例１
と同様に実施することにより、平均粒子径約７０ｎｍの
脂肪微粒子製剤を得た。この製剤を、−２５°Ｃで１０
時間予備凍結し、０°Ｃで４０時間、２０°Ｃで８時間
凍結乾燥することにより本発明の脂肪微粒子凍結乾燥製
剤を得た。
【００３４】得られた凍結乾燥品を蒸留水で再溶解した
場合の脂肪微粒子は、平均粒子径が約７０ｎｍであり、
凍結乾燥前と差異がなかった。
場合の脂肪微粒子は、平均粒子径が約７０ｎｍであり、
凍結乾燥前と差異がなかった。
【００３５】実施例３ 大豆油１００ｇ、オレイン酸５ｇ、卵黄レシチン４８
ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、酢酸トコフェロール２０ｇお
よびトレハロース１００ｇを用い、以下実施例１と同様
に実施して、平均粒子径約１００ｎｍの脂肪微粒子製剤
を得た。この製剤を、−２５°Ｃで６時間予備凍結し、
０°Ｃで３０時間、２０°Ｃで８時間凍結乾燥すること
により本発明の脂肪微粒子凍結乾燥製剤を得た。得られ
た凍結乾燥品を蒸留水で再溶解した場合の脂肪微粒子
は、平均粒子径が約１００ｎｍであり、凍結乾燥前と差
異がなかった。
ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、酢酸トコフェロール２０ｇお
よびトレハロース１００ｇを用い、以下実施例１と同様
に実施して、平均粒子径約１００ｎｍの脂肪微粒子製剤
を得た。この製剤を、−２５°Ｃで６時間予備凍結し、
０°Ｃで３０時間、２０°Ｃで８時間凍結乾燥すること
により本発明の脂肪微粒子凍結乾燥製剤を得た。得られ
た凍結乾燥品を蒸留水で再溶解した場合の脂肪微粒子
は、平均粒子径が約１００ｎｍであり、凍結乾燥前と差
異がなかった。
【００３６】実施例４ １００ｇのパナセート８００、オレイン酸５ｇ、卵黄レ
シチン４８ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、３’，５’−ｏ−
ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル
−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇおよび
マルトース１００ｇを用い、以下実施例１と同様に実施
することにより、平均粒子径約９０ｎｍの脂肪微粒子製
剤を得た。この製剤を、−２５°Ｃで１０時間予備凍結
し、０°Ｃで４０時間、２０°Ｃで８時間凍結乾燥する
ことにより本発明の脂肪微粒子凍結乾燥製剤を得た。得
られた凍結乾燥品を蒸留水で再溶解した場合の脂肪微粒
子は、平均粒子径が約９０ｎｍであり、凍結乾燥前と差
異がなかった。
シチン４８ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、３’，５’−ｏ−
ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル
−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇおよび
マルトース１００ｇを用い、以下実施例１と同様に実施
することにより、平均粒子径約９０ｎｍの脂肪微粒子製
剤を得た。この製剤を、−２５°Ｃで１０時間予備凍結
し、０°Ｃで４０時間、２０°Ｃで８時間凍結乾燥する
ことにより本発明の脂肪微粒子凍結乾燥製剤を得た。得
られた凍結乾燥品を蒸留水で再溶解した場合の脂肪微粒
子は、平均粒子径が約９０ｎｍであり、凍結乾燥前と差
異がなかった。
【００３７】実施例５ 以下、下記の脂溶性薬物を用い、実施例４と同様に実施
することにより、これらの脂溶性薬物を含有する脂肪微
粒子製剤を得た。３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカ
ルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−
デオキシ−５−フルオロウリジン、３’，５’−ｏ−ジ
−ｉ−ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキ
シメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、
３’，５’−ｏ−ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノイ
ルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン、３’、５’−ｏ−ジ−ｎ−オクタノイル−３−ｎ−
ブチリルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン。
することにより、これらの脂溶性薬物を含有する脂肪微
粒子製剤を得た。３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカ
ルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−
デオキシ−５−フルオロウリジン、３’，５’−ｏ−ジ
−ｉ−ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキ
シメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、
３’，５’−ｏ−ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノイ
ルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン、３’、５’−ｏ−ジ−ｎ−オクタノイル−３−ｎ−
ブチリルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン。
【００３８】実施例６ パナセート８１０（脂肪酸トリグリセリド：脂肪酸構成
比＝カプリル酸：カプリン酸＝８５：１５、日本油脂
製）１００ｇ、リノール酸５ｇ、卵黄レシチン４８ｇ、
Ｌ−リジン２．６ｇ、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブチリ
ル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン２０ｇ、シュクロース１０ｇ
を用い、以下実施例１と同様に実施することにより、平
均粒子径約８５ｎｍの脂肪微粒子製剤を得た。この製剤
を、−３０°Ｃで８時間予備凍結し、５°Ｃで３６時
間、２５°Ｃで８時間凍結乾燥することにより本発明の
脂肪微粒子凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥品を
蒸留水で再溶解した場合の脂肪微粒子は、平均粒子径が
約９０ｎｍであり、凍結乾燥前と差異がなかった。
比＝カプリル酸：カプリン酸＝８５：１５、日本油脂
製）１００ｇ、リノール酸５ｇ、卵黄レシチン４８ｇ、
Ｌ−リジン２．６ｇ、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブチリ
ル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン２０ｇ、シュクロース１０ｇ
を用い、以下実施例１と同様に実施することにより、平
均粒子径約８５ｎｍの脂肪微粒子製剤を得た。この製剤
を、−３０°Ｃで８時間予備凍結し、５°Ｃで３６時
間、２５°Ｃで８時間凍結乾燥することにより本発明の
脂肪微粒子凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥品を
蒸留水で再溶解した場合の脂肪微粒子は、平均粒子径が
約９０ｎｍであり、凍結乾燥前と差異がなかった。
【００３９】実施例７ パナセート８７５（脂肪酸トリグリセリド：脂肪酸構成
比＝カプリル酸：カプリン酸＝７５：２５、日本油脂
製）１００ｇ、オレイン酸５ｇ、卵黄レシチン４８ｇ、
Ｌ−オルニチン２．４ｇ、酢酸トコフェロール５ｇ、マ
ルトース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施する
ことにより、平均粒子径約８０ｎｍの脂肪微粒子製剤を
得た。
比＝カプリル酸：カプリン酸＝７５：２５、日本油脂
製）１００ｇ、オレイン酸５ｇ、卵黄レシチン４８ｇ、
Ｌ−オルニチン２．４ｇ、酢酸トコフェロール５ｇ、マ
ルトース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施する
ことにより、平均粒子径約８０ｎｍの脂肪微粒子製剤を
得た。
【００４０】実施例８ パナセート８００（カプリン酸トリグリセリド、商品
名：日本油脂製）１００ｇ、リノール酸５ｇ、卵黄レシ
チン４８ｇ、Ｌ−オルニチン２．４ｇ、３’，５’−ｏ
−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチ
ル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇ、ト
レハロース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施す
ることにより、平均粒子径約９０ｎｍの脂肪微粒子製剤
を得た。
名：日本油脂製）１００ｇ、リノール酸５ｇ、卵黄レシ
チン４８ｇ、Ｌ−オルニチン２．４ｇ、３’，５’−ｏ
−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチ
ル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇ、ト
レハロース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施す
ることにより、平均粒子径約９０ｎｍの脂肪微粒子製剤
を得た。
【００４１】実施例９ 大豆油１００ｇ、ステアリン酸５ｇ、卵黄レシチン４８
ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブ
トキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル
−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇ、マル
トース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施するこ
とにより、平均粒子径約９０ｎｍの脂肪微粒子製剤を得
た。
ｇ、Ｌ−リジン２．６ｇ、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブ
トキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル
−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇ、マル
トース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施するこ
とにより、平均粒子径約９０ｎｍの脂肪微粒子製剤を得
た。
【００４２】実施例１０ パナセート８００（カプリン酸トリグリセリド、商品
名：日本油脂製）１００ｇ、ミリスチン酸５ｇ、卵黄レ
シチン４８ｇ、Ｌ−リジン２．１ｇ、３’，５’−ｏ−
ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノイルオキシメチル−
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇ、マルト
ース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施すること
により、平均粒子径約８０ｎｍの脂肪微粒子製剤を得
た。
名：日本油脂製）１００ｇ、ミリスチン酸５ｇ、卵黄レ
シチン４８ｇ、Ｌ−リジン２．１ｇ、３’，５’−ｏ−
ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノイルオキシメチル−
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２０ｇ、マルト
ース１０ｇを用い、以下実施例１と同様に実施すること
により、平均粒子径約８０ｎｍの脂肪微粒子製剤を得
た。
【００４３】参考例１ （ａ） ５−フルオロ−２’−デオキシウリジン４．９
５ｇおよびヨウ化ナトリウム１２ｇをアセトン７０ｍｌ
に加え、室温にて攪拌下、ｎ−ヘプタン酸クロルメチル
７．１９ｇおよび無水炭酸カリウムを加えた。室温にて
一夜攪拌反応させた後、減圧下で濃縮し、残査に酢酸エ
チルを加え不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水、
水で洗浄し濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）で精製するこ
とにより、３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−
デオキシ−５−フルオロウリジンの無色固体４．７７ｇ
（収率：６１．１％）を得た。得られた固体の融点は１
０４〜１０６°Ｃであった。
５ｇおよびヨウ化ナトリウム１２ｇをアセトン７０ｍｌ
に加え、室温にて攪拌下、ｎ−ヘプタン酸クロルメチル
７．１９ｇおよび無水炭酸カリウムを加えた。室温にて
一夜攪拌反応させた後、減圧下で濃縮し、残査に酢酸エ
チルを加え不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水、
水で洗浄し濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）で精製するこ
とにより、３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−
デオキシ−５−フルオロウリジンの無色固体４．７７ｇ
（収率：６１．１％）を得た。得られた固体の融点は１
０４〜１０６°Ｃであった。
【００４４】（ｂ） 上記（ａ）で得た無色固体５８３
ｍｇを塩化メチレンに溶解し、氷冷攪拌下、トリエチル
アミン１．０５ｍｌを加え、ついで酪酸クロリド４８０
ｍｇの塩化メチレン溶液を滴下した。室温にて２時間反
応させた後、反応液を冷水、冷重曹水、飽和食塩水の順
で洗浄し、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／Ｎ−ヘキ
サン＝１／４）で精製することにより、３’，５’−ｏ
−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチ
ル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジンの無色油状
物７６０ｍｇ（収率：８９．０％）を得た。得られた油
状物の大豆油中の溶解度は＞３００ｍｇ／ｍｌであっ
た。 ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）１７４０、１６９０、
１６８０、１４７０、１２８０、１１７０、１１００ 参考例２ 参考例１（ａ）で得た生成物２．２５ｇおよびクロロギ
酸ｎ−ブチル１．７４ｇを用いる他は上記（ｂ）と同様
に実施して、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカルボ
ニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−デオ
キシ−５−フルオロウリジンの無色油状物２．６３ｇ
（収率：７７．２％）を得た。 ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）１７５０、１６９０、
１６８０、１４７０、１２６０ 参考例３ 参考例１（ａ）で得た生成物１．５０ｇおよびクロロギ
酸ｉ−ブチル１．１９ｇおよびピリジン３０ｍｌを用い
る他は上記（ｂ）と同様に実施して、３’，５’−ｏ−
ジ−ｉ−ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオ
キシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジンの
淡黄色色油状物２．６３ｇ（収率：８６．５％）を得
た。
ｍｇを塩化メチレンに溶解し、氷冷攪拌下、トリエチル
アミン１．０５ｍｌを加え、ついで酪酸クロリド４８０
ｍｇの塩化メチレン溶液を滴下した。室温にて２時間反
応させた後、反応液を冷水、冷重曹水、飽和食塩水の順
で洗浄し、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／Ｎ−ヘキ
サン＝１／４）で精製することにより、３’，５’−ｏ
−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチ
ル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジンの無色油状
物７６０ｍｇ（収率：８９．０％）を得た。得られた油
状物の大豆油中の溶解度は＞３００ｍｇ／ｍｌであっ
た。 ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）１７４０、１６９０、
１６８０、１４７０、１２８０、１１７０、１１００ 参考例２ 参考例１（ａ）で得た生成物２．２５ｇおよびクロロギ
酸ｎ−ブチル１．７４ｇを用いる他は上記（ｂ）と同様
に実施して、３’，５’−ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカルボ
ニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２’−デオ
キシ−５−フルオロウリジンの無色油状物２．６３ｇ
（収率：７７．２％）を得た。 ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）１７５０、１６９０、
１６８０、１４７０、１２６０ 参考例３ 参考例１（ａ）で得た生成物１．５０ｇおよびクロロギ
酸ｉ−ブチル１．１９ｇおよびピリジン３０ｍｌを用い
る他は上記（ｂ）と同様に実施して、３’，５’−ｏ−
ジ−ｉ−ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオ
キシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジンの
淡黄色色油状物２．６３ｇ（収率：８６．５％）を得
た。
【００４５】ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）３０９
５、２９６０、２８７５、１７４８、１６９５、１６８
０ 参考例４ （ａ） ５−フルオロ−２’−デオキシウリジン３ｇ、
無水炭酸カリウム９．１０ｇ、ヨウ化ナトリウム６．５
８ｇおよびｎ−オクタン酸クロルメチル４．７０ｇ用い
る他は参考例１（ａ）と同様に実施して、３−ｎ−オク
タノイルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの無色結晶３．１７ｇ（収率：６４．７％）を
得た。得られた結晶の融点は７４．０〜７７．９Ｃであ
った。
５、２９６０、２８７５、１７４８、１６９５、１６８
０ 参考例４ （ａ） ５−フルオロ−２’−デオキシウリジン３ｇ、
無水炭酸カリウム９．１０ｇ、ヨウ化ナトリウム６．５
８ｇおよびｎ−オクタン酸クロルメチル４．７０ｇ用い
る他は参考例１（ａ）と同様に実施して、３−ｎ−オク
タノイルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの無色結晶３．１７ｇ（収率：６４．７％）を
得た。得られた結晶の融点は７４．０〜７７．９Ｃであ
った。
【００４６】（ｂ） 上記（ａ）で得た生成物１．５０
ｇ、プロピオニルクロリド１．０３ｇおよびピリジン３
０ｍｌを用いる他は参考例１（ｂ）と同様に実施して、
３’，５’−ｏ−ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノ
イルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリ
ジンの淡黄色色油状物１．０７ｇ（収率：５５．８％）
を得た。
ｇ、プロピオニルクロリド１．０３ｇおよびピリジン３
０ｍｌを用いる他は参考例１（ｂ）と同様に実施して、
３’，５’−ｏ−ジプロピオニル−３−ｎ−オクタノ
イルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロウリ
ジンの淡黄色色油状物１．０７ｇ（収率：５５．８％）
を得た。
【００４７】ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）１７４
０、１６８０ 参考例５ （ａ） ５−フルオロ−２’−デオキシウリジン２．２
ｇ、無水炭酸カリウム６．６７ｇ、ヨウ化ナトリウム
４．８２ｇおよびｎ−ブタン酸クロルメチル２．４４ｇ
を用いる他は参考例１（ａ）と同様に実施して、３−ｎ
−ブチルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの白色粉末１．８２ｇ（収率：５８．９％）を
得た。得られた粉末の融点は１０３．０〜１０５．０Ｃ
であった。
０、１６８０ 参考例５ （ａ） ５−フルオロ−２’−デオキシウリジン２．２
ｇ、無水炭酸カリウム６．６７ｇ、ヨウ化ナトリウム
４．８２ｇおよびｎ−ブタン酸クロルメチル２．４４ｇ
を用いる他は参考例１（ａ）と同様に実施して、３−ｎ
−ブチルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの白色粉末１．８２ｇ（収率：５８．９％）を
得た。得られた粉末の融点は１０３．０〜１０５．０Ｃ
であった。
【００４８】（ｂ） 上記（ａ）で得た生成物１．５０
ｇ、ｎ−オクタノイルクロリド１．７６ｇおよびピリジ
ン２０ｍｌを用いる他は参考例１（ｂ）と同様に実施し
て、３’、５’−ｏ−ジ−ｎ−オクタノイル−３−ｎ−
ブチリルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの淡黄色色油状物１．１６ｇを得た。 ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）１７４０、１６８１
ｇ、ｎ−オクタノイルクロリド１．７６ｇおよびピリジ
ン２０ｍｌを用いる他は参考例１（ｂ）と同様に実施し
て、３’、５’−ｏ−ジ−ｎ−オクタノイル−３−ｎ−
ブチリルオキシメチル−２’−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの淡黄色色油状物１．１６ｇを得た。 ＩＲ（Neat) ：νmax （ｃｍ-1）１７４０、１６８１
【００４９】
【発明の効果】安定化剤として、脂肪酸、塩基性アミノ
酸および糖類を配合した本発明の脂肪微粒子製剤は、平
均粒子径が約１００ｎｍ以下の微粒子状態で安定である
ため、この製剤に脂溶性薬物を含有せしめた場合には、
脂肪微粒子が肝臓に取り込まれることなく、血中に滞留
することが出来るため、微粒子中に脂溶性薬物を含有し
たままで薬効発現が望まれる部位に到達でき、かつ所望
の薬理作用を発現するので、ドラッグデリバリーシステ
ム（ＤＤＳ）におけるドラッグキャリアーとして非常に
有用であるという特徴を有している。また、該製剤を凍
結乾燥した製剤は、長期間保存後でも、蒸留水等の適当
な溶媒の添加により容易にかつ速やかに平均粒子径が約
１００ｎｍ以下の脂肪微粒子製剤として復元でき、その
脂肪粒子は、安定であるという極めて大きな利点を有す
るものである。
酸および糖類を配合した本発明の脂肪微粒子製剤は、平
均粒子径が約１００ｎｍ以下の微粒子状態で安定である
ため、この製剤に脂溶性薬物を含有せしめた場合には、
脂肪微粒子が肝臓に取り込まれることなく、血中に滞留
することが出来るため、微粒子中に脂溶性薬物を含有し
たままで薬効発現が望まれる部位に到達でき、かつ所望
の薬理作用を発現するので、ドラッグデリバリーシステ
ム（ＤＤＳ）におけるドラッグキャリアーとして非常に
有用であるという特徴を有している。また、該製剤を凍
結乾燥した製剤は、長期間保存後でも、蒸留水等の適当
な溶媒の添加により容易にかつ速やかに平均粒子径が約
１００ｎｍ以下の脂肪微粒子製剤として復元でき、その
脂肪粒子は、安定であるという極めて大きな利点を有す
るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大橋 元明 埼玉県川口市安行領根岸2813番地２
Claims (6)
- 【請求項１】 脂肪酸、塩基性アミノ酸および糖類を安
定化剤として含有することを特徴とする脂肪微粒子製
剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の製剤を凍結乾燥してなる
製剤。 - 【請求項３】 脂肪酸がオレイン酸、リノール酸、ミリ
スチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸またはベヘン酸
から選ばれる少なくとも１種であり、塩基性アミノ酸が
リジン、ヒスチジン、オルニチンまたはアルギニンから
選ばれる少なくとも１種であり、糖類が単糖類または二
糖類である請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】 脂肪酸がオレイン酸であり、塩基性アミ
ノ酸がリジンであり、糖類がマルトースまたはトレハロ
ースである請求項３記載の製剤。 - 【請求項５】 脂肪酸、塩基性アミノ酸および糖類を安
定化剤として含み、かつ脂溶性薬物を含有したことを特
徴とする薬物含有脂肪微粒子製剤。 - 【請求項６】 請求項５記載の製剤を凍結乾燥してなる
製剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4310621A JPH06157294A (ja) | 1992-11-19 | 1992-11-19 | 脂肪微粒子製剤 |
| EP93309195A EP0599543B1 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-18 | Pharmaceutical preparation comprising fat emulsion of fat microparticles |
| DE69305144T DE69305144T2 (de) | 1992-11-19 | 1993-11-18 | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Fettemulsion von Fettmikropartikeln |
| US08/479,143 US5650172A (en) | 1992-11-19 | 1995-06-07 | Pharmaceutical preparation comprising fat emulsion of fat microparticles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4310621A JPH06157294A (ja) | 1992-11-19 | 1992-11-19 | 脂肪微粒子製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157294A true JPH06157294A (ja) | 1994-06-03 |
Family
ID=18007467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4310621A Pending JPH06157294A (ja) | 1992-11-19 | 1992-11-19 | 脂肪微粒子製剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5650172A (ja) |
| EP (1) | EP0599543B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06157294A (ja) |
| DE (1) | DE69305144T2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009986A1 (fr) * | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Preparation lyophilisee contenant de la pge1 et son procede de production |
| KR100668492B1 (ko) * | 2000-04-08 | 2007-01-12 | 김대곤 | 기미 치료제 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2153553A1 (en) * | 1994-07-13 | 1996-01-14 | Hidekazu Suzuki | Stable lipid emulsion |
| DE19749897C1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-08-26 | Dds Drug Delivery Service Ges | Zubereitung in Form eines Lipid-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Lipid-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten |
| GB9715759D0 (en) * | 1997-07-26 | 1997-10-01 | Danbiosyst Uk | New emulsion formulations |
| AUPO871997A0 (en) * | 1997-08-25 | 1997-09-18 | Csl Limited | Dried biologically or therapeutically active preparations |
| WO1999043301A1 (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Lipid emulsions in the treatment of systemic poisoning |
| KR100602725B1 (ko) | 1998-12-11 | 2006-07-20 | 파마솔루션스, 인코포레이티드 | 물에서 불충분하게 용해되는 약제를 위한 자가-유화용조성물 |
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| WO2018129345A1 (en) | 2017-01-08 | 2018-07-12 | Resq Pharma, Inc. | Methods for decreasing injuries associated with intraoperative hypotension |
| BR112021010240A2 (pt) * | 2018-11-30 | 2021-08-17 | Evonik Operations Gmbh | preparação que compreende uma dispersão de fosfolipídeos e sais de ácidos graxos |
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| CN120643509B (zh) * | 2025-08-18 | 2025-12-05 | 杭州市滨江区浙医二院经血管植入器械研究院 | 血管内长效留存的油相药物溶液及液体灌注球囊传递方式 |
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| IT1207497B (it) * | 1985-05-29 | 1989-05-25 | Montedison Spa | Monocristalli di arseniuro di gallio a bassa densita' di dislocazioni e di elevata purezza. |
| US4816247A (en) * | 1985-09-11 | 1989-03-28 | American Cyanamid Company | Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
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1992
- 1992-11-19 JP JP4310621A patent/JPH06157294A/ja active Pending
-
1993
- 1993-11-18 DE DE69305144T patent/DE69305144T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 EP EP93309195A patent/EP0599543B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,143 patent/US5650172A/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69305144T2 (de) | 1997-02-06 |
| US5650172A (en) | 1997-07-22 |
| EP0599543A1 (en) | 1994-06-01 |
| DE69305144D1 (de) | 1996-11-07 |
| EP0599543B1 (en) | 1996-10-02 |
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