JPH06165694A - 光学活性４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】各種医薬、農薬、化粧品の製造中間体や不斉合
成触媒の製造原料として有用な化合物である光学活性４
−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体の短工程製造方法の
提供。 【構成】式〔Ｉ〕（式中Ｒは、水酸基の保護基を表わ
し、Ｗは、ＯＨ又はＯＡｃを表わす）で示されるラセミ
化合物を、水酸基を不斉アシル化する能力又はアシル基
を不斉水解する能力を有する酵素及び／又は微生物によ
り、光学選択的に第２級水酸基を不斉アシル化、又は第
２級水酸基上のアシル基を不斉水解、した後、残存する
アルコール〔II〕と生成したエステル〔III〕を、又
は、残存するエステル〔IV〕と生成したアルコール
〔Ｖ〕を分離、精製することを特徴とする光学活性の４
−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体の光学分割法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、各種の医薬、農薬、コ
スメティックスの製造中間体や不斉合成触媒の製造原料
として有用な化合物である光学活性４−ヒドロキシ−１
−ペンチン誘導体の新規な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
光学活性な４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体の合成
法として、天然物質であるＤ−マンニトールやＬ−アス
コルビン酸から得られる光学活性グリシドール誘導体を
経由する方法が知られていた Heterocycles, 16巻, p38
1 (1981), Synthesis, p116 (1983) 。しかし、これら
の方法は光学活性グリシドール誘導体を得るのに多工程
を要し、大量合成の際に不便さを有していた。本発明
は、安価で市販入手が容易なラセミグリシドール誘導体
を出発原料とし、水酸基をアシル化する能力を有する酵
素及び／又は微生物を用いて、不斉アシル化するか又は
水酸基上のアシル基を加水分解する能力を有する酵素及
び／又は微生物を用いて、不斉水解することにより短工
程で簡便に目的を達成することができる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、式〔(±) −
Ｉ〕

【０００４】

【化７】

【０００５】（式中Ｒは、水酸基の保護基を表わす）で
示されるラセミ化合物を水酸基を不斉アシル化する能力
を有する酵素及び／又は微生物により、光学選択的に第
２級水酸基を不斉アシル化した後、残存するアルコール
〔（Ｓ）−Ｉ〕

【０００６】

【化８】

【０００７】と生成したエステル〔（Ｒ）−II〕

【０００８】

【化９】

【０００９】を分離、精製することを特徴とする光学活
性の４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体の光学分割法
及び式〔(±) −II〕

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中Ｒは、水酸基の保護基を表わす）で
示されるラセミ化合物を、アシル基を不斉水解する能力
を有する酵素及び／又は微生物により、光学選択的に第
２級水酸基上のアシル基を不斉水解した後、残存するエ
ステル〔（Ｓ）−II〕

【００１２】

【化１１】

【００１３】と生成したアルコール〔（Ｒ）−Ｉ〕

【００１４】

【化１２】

【００１５】を分離、精製することを特徴とする光学活
性の４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体の光学分割法
に関する。

【００１６】本発明における光学活性４−ヒドロキシ−
１−ペンチン誘導体の製造は以下に示したチャートの各
工程からなる。

【００１７】

【化１３】

【００１８】

【化１４】

【００１９】なお、式中Ｒは以下に示す水酸基の保護基
を表す。

【００２０】未置換あるいはC₁-C₄アルキル、C₁-C₄ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、C₁-C₄アルキレンジオキ
シにより置換されていても良いアリル基を表し、好まし
くは、フェニル、2-トリル、3-トリル- 、4-トリル、2-
メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフ
ェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4,6-トリメトキシ
フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-ク
ロロフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、
4-ニトロフェニル、3,4-メチレンジオキシ、１−ナフチ
ル、２−ナフチルを表わすが、特に、4-メトキシフェニ
ルが好ましい。

【００２１】未置換あるいはフェニル部分がC₁-C₄ア
ルキル、C₁-C₄アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより置
換されていても良いベンジル基を表し、好ましくは、ベ
ンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチ
ルベンジル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジ
ル、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,
4,6-トリメトキシベンジル、2-クロロベンジル、3-クロ
ロベンジル、4-クロロベンジル、2-ニトロベンジル、3-
ニトロベンジル、4-ニトロベンジルを表す。

【００２２】３置換シリル基を表し、好ましくは、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピ
ルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリル、トリ−ｎ−ブチ
ルシリル、トリ−ｉ−ブチルシリル、トリ−ｎ−ヘキシ
ルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル−ｎ−プロ
ピルシリル、ジメチル−ｎ−ブチルシリル、ジメチル−
ｉ−ブチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリ
ル、ジメチル−ｎ−ペンチルシリル、ジメチル−ｎ−オ
クチルシリル、ジメチルシクロヘキシルシリル、ジメチ
ルテキシルシリル、ジメチル−２，３−ジメチルプロピ
ルシリル、ジメチル−２−（ビシクロヘプチル）シリ
ル、ジメチルベンジルシリル、ジメチルフェニルシリ
ル、ジメチル−ｐ−トリルシリル、ジメチルフロフェメ
シルシリル、メチルジフェニルシリル、トリフェニルシ
リル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、トリベンジルシ
リル、ジフェニルビニルシリル、ジフェニル−ｎ−ブチ
ルシリル及びフェニルメチルビニルシリル等を表す。

【００２３】C₁-C₅アシル基あるいはフェニル部分
が、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロにより置換されていても良いベンゾイル基を表し、好
ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、ピバロイル、ベンゾイル、2-メチル
ベンゾイル、3-メチルベンゾイル、4-メチルベンゾイ
ル、2-メトキシベンゾイル、3-メトキシベンゾイル、4-
メトキシベンゾイル、2,4-ジメトキシベンゾイル、2,4,
6-トリメトキシベンゾイル、2-クロロベンゾイル、3-ク
ロロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、2-ニトロベンゾ
イル、3-ニトロベンゾイル、4-ニトロベンゾイルを表
す。

【００２４】C₁-C₄アルコキシカルボニルあるいはフ
ェニル部分が、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロにより置換されていても良いアリルオキシ
カルボニル基を表し、好ましくは、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、フェ
ノキシカルボニルを表す。

【００２５】テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ
チオピラニル基、1,4-ジオキサン-2-イル基、テトラヒ
ドロフラニル基を表す。

【００２６】トリチル基、ジフェニルメチル基を表
す。

【００２７】アルコキシメチル基あるいはアリルオキ
シメチル基を表し、好ましくはメチルチオメチル、t-ブ
チルチオメチル、フェニルジメチルシリルメトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシ
メチル、4-メトキシフェノキシメチル、2-メトキシフェ
ノキシメチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシ
メチル、シロキシメチル、メトキシメチル、2-メトキシ
エトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビ
ス(2- クロロエトキシ) メチル、2-( トリメチルシリ
ル) エトキシメチル、1-(2- クロロエトキシ) エチル、
2-トリメチルシリルエチルを表す。

【００２８】次に、各工程をより詳細に説明する。

【００２９】（工程ａ） ラセミグリシドール誘導体〔（±）III 〕にアセチリド
を付加させて、ラセミ４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘
導体〔(±) −Ｉ〕を得る工程 ラセミグリシドール誘導体〔（±）III 〕は市販入手可
能なラセミグリシドールから合成できる 例えば、Ｒ＝
４−メトキシフェニル誘導体は、Heterocycles,34巻, p
173(1992) 。

【００３０】ラセミグリシドール誘導体はSynthesis, p
139(1987) に記載の方法でDMSO(ジメチルスルフォキシ
ド) 中、リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体を付
加させて、対応するラセミ４−ヒドロキシ−１−ペンチ
ン誘導体に導くことができる。この反応は−１５℃〜８
０℃、好ましくは１５℃〜５０℃で行い、リチウムアセ
チリドエチレンジアミン錯体は基質に対し１〜２等量使
用する。 （工程ｂ） ラセミ４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体〔(±) −
Ｉ〕をアセチル化し、ラセミ４−アセトキシ−１−ペン
チン誘導体〔(±) −II〕を得る工程 ラセミ４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体〔(±) −
Ｉ〕は既知の方法、例えば、ピリジンやトリエチルアミ
ンの様な塩基存在下、無水酢酸や塩化アセチルを反応さ
せてラセミ４−アセトキシ−１−ペンチン誘導体〔(±)
−II〕に導くことができる。使用する塩基やアシル化
剤の量は基質によって異なるが、好ましくは基質に対し
１〜２等量使用する。この反応は、テトラヒドロフラン
のようなエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒中で行い、
０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜３５℃で行う。

【００３１】（工程Ａ） 工程ａで得られたラセミ４−ヒドロキシ−１−ペンチン
誘導体をアシル化酵素を用いて不斉アシル化する工程 この反応は、水あるいは有機溶媒中で行うことができ
る。好ましい有機溶媒としては、酵素又は微生物を失活
せず、基質及び生成するエステル（アシル化物）と反応
しないものであれば良い。例えば、エーテル系溶媒（例
えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、t-ブチル
メチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、芳香族溶
媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジクロロエタンなど）が挙げられ、
特に、トルエン、塩化メチレンが好ましい。

【００３２】この反応は懸濁状態で行うが、適宜超音波
をかけることにより反応を著しく促進することができ
る。

【００３３】本発明に用いることができる酵素は、水酸
基を不斉アシル化する能力を有する酵素であり、リゾプ
ス属、ムコル属、アスペルギリス属、カンジダ属、シュ
ードモナス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター
属、及びバチルス属の各属に属する微生物又は動物臓器
から得られる酵素である。例えば、第１表に示した酵素
を挙げることができる。

【００３４】

【表１】

【００３５】また、本発明に用いることのできる微生物
は、リゾプス属、ムコル属、アスペルギリス属、カンジ
ダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、アクロモ
バクター属、及びバチルス属の各属に属する微生物であ
る。例えば、第１表の「起源」の項に示した微生物を挙
げることができる。

【００３６】これらの酵素又は微生物は、精製酵素、粗
酵素、酵素含有物、微生物培養液、培養物、菌体、培養
濾液及びそれらを処理した物など種々の形体で必要に応
じて用いることができる。更に酵素と微生物を組み合わ
せて用いることもできる。

【００３７】本発明の方法の実施に当たって、使用する
酵素又は微生物にもよるが、通常、有機溶媒に基質であ
る式〔(±) −Ｉ〕で表されるラセミ４−ヒドロキシ−
１−ペンチン誘導体の混合物を溶解させ、この溶液にア
シル化剤と酵素及び／又は微生物を添加し反応させる。

【００３８】アシル化剤としては、酢酸ビニル、プロピ
オン酸ビニル、オクタン酸ビニル、オレイン酸ビニル、
酢酸２−プロピレニル等の脂肪酸エノールエステル類、
トリブチリン、ブチン酸１，１，１−トリクロロエチル
等の脂肪酸エステル類、無水酢酸等の脂肪酸無水物類、
フェニル酢酸ビニル等の芳香族酸エノールエステル類等
が挙げられる。これらの中では、酢酸ビニルを用いたア
セチル化が好ましい例である。

【００３９】反応は１時間ないし数日間、攪拌又は震盪
を行う、反応は５〜５０℃で実施できるが、低温では反
応は遅くなり、高温では酵素の失活及び不斉選択性の低
下が見られることがあるので、１０〜３５℃が好まし
い。反応終了後、通常の方法によって残存するアルコー
ルと生成するエステルを分離、精製する。

【００４０】（工程Ｂ） 工程ｂで得られたラセミ４−アセトキシ−１−ペンチン
誘導体を不斉水解酵素を用いて不斉水解する工程 この反応は、水あるいは水／有機溶媒の混合系で行うこ
とができる。好ましくは、リン酸ナトリウム、リン酸カ
ルシウムのような無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウム、
クエン酸のような有機酸塩の緩衝液が挙げられる。緩衝
に用いられるこれらの塩の濃度は緩衝液の種類によって
も異なるが０．０５〜２Ｍが好ましい。又、これに適宜
アセトンなどの有機溶媒を加えて行うことができる。反
応開始時のｐＨ値は７〜１０の範囲が好ましく、反応中
は、５〜１０に保つことが好ましい。加水分解によって
生成するカルボン酸を中和するのに十分な緩衝液に酵素
及び基質を投入し、目的とする加水分解率が得られるま
で攪拌又は震盪する。

【００４１】反応温度は１０〜５０℃が好ましく、この
範囲の低温域では反応が遅くなり、高温域では酵素が部
分的に活性を失うので、２０〜４０℃が好ましい。反応
時間は、反応温度、酵素の種類、純度及び使用量等によ
って異なり、１〜２時間で反応が終了するものから反応
終了まで数日を要するものまで様々である。

【００４２】この反応に用いるリパーゼは、エステルを
不斉水解する能力を有する酵素であり工程Ａで挙げられ
たものが同様に使用できる。更に工程ＡあるいはＢで得
られる光学活性４−アセトキシ−１−ペンチン誘導体は
ヘキサンなどの有機溶媒中で再結晶することにより、ほ
ぼ純粋な製品として得ることができる。又、リパーゼ酵
素はスチレン系樹脂（例えば、ポリアミノポリスチレン
など）、カルボキシクロリド樹脂（例えば、Amberlite
IRC-50、XE-97 など）、多孔性ガラス、マイクロカプセ
ルにより固定化しても用いることができる。 （工程ｃ） 工程Ａあるいは工程Ｂで得られた光学活性４−アセトキ
シ−１−ペンチン誘導体〔II〕を加水分解し、光学活性
４−ヒドロキシ−１−ペンチン誘導体〔Ｉ〕を得る工程 光学活性４−アセトキシ−１−ペンチン誘導体は適当な
塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどを用いて加水分解し、対応する光学活性４−ヒド
ロキシ−１−ペンチン誘導体へ導くことができる。

【００４３】この反応はテトラヒドロフランやジオキサ
ン等のエーテル系溶媒や、メタノールやエタノールのよ
うなアルコール系溶媒に適宜水を加えた溶液中で行い、
０〜５０℃、好ましくは１５〜３５℃で行う。

【００４４】

【実施例】

【００４５】参考例１ （±）−１−（４−メトキシフェニルオキシ）−４−ペ
ンチン−２−オール（化合物〔(±) −Ｉ〕Ｒ＝ＰＭ
Ｐ：パラメトキシフェニル）の合成 （工程ａ）

【００４６】

【化１５】

【００４７】（ＤＬ）−Ｏ−（４−メトキシフェニル）
グリシドール〔（±）III 〕１．１ｇ（６．１ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にリチウムアセチリドエ
チレンジアミン錯体（９０％）９２０ｍｇ（９ｍｍｏ
ｌ）を室温で徐々に加え、９時間攪拌する。食塩水を加
え、さらに反応溶液が酸性になるまで濃塩酸を加え、混
合液をジエチルエールで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下溶媒留去し残留物をシリカゲル５０ｇの
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ノルマ
ルヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）流分から淡黄色油状の
（±）−１−（４−メトキシフェニルオキシ）−４−ペ
ンチン−２−オール〔(±) −Ｉ〕１．２ｇ（９５．５
％）を得た。 IR(film)ν_max:3450, 3294 cm ^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ:2.07(t, J=2.7Hz, 1H), 2.52-2.58(m,
3H → 1H, exchangeable with D₂O), 3.77(s, 3H),
3.94-4.30(m, 3H), 6.85(s, 4H) MS(m/z):206(M⁺), 124(100%) Exact mass:Calcd for C₁₂H₁₄O₃ 206.0943, Found 206.
0985

【００４８】実施例１ （工程Ａ）不斉アシル化反応（第２表、反応Ｎｏ．８）

【００４９】

【化１６】

【００５０】化合物〔（±) −Ｉ〕１２．５ｇ（６０．
７ｍｍｏｌ）：リパーゼＰＳ（天野製薬）６．０ｇ、ト
ルエン６００ｍＬ、酢酸ビニル１２ｍＬ（１３０ｍｍｏ
ｌ）の混合物を２７℃で５２時間震盪する。セライト濾
過し、溶媒を減圧下留去する。残留物をシリカゲル５０
０ｇのカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ノルマルヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）流分から無色結晶
の１−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−アセトキ
シ−４−ペンチン〔(Ｒ) −II〕７．５ｇ（４９．８
％）、酢酸エチル−ノルマルヘキサン（１：３，ｖ／
ｖ）流分から淡黄色油状の１−（４−メトキシフェニル
オキシ）−４−ペンチン−２−オール〔(Ｓ)−Ｉ〕５．
６ｇ（４４．８％）を得た。 〔(Ｒ) −II〕 光学純度７７．１％ｅｅ〔ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル工業）、イソプロパノール−
ノルマルヘキサン（１：９９，ｖ／ｖ）〕 〔(Ｓ) −Ｉ〕 光学純度＞９９％ｅｅ〔ＣＨＩＲＡＬ
ＣＥＬ ＯＤ、イソプロパノール−ノルマルヘキサン
（１：９，ｖ／ｖ）〕 〔α〕_D ³⁰:+19.831(C 1.012, CHCl₃) 粗結晶として得られた化合物〔(Ｒ) −II〕をヘキサン
を用いた再結晶化を繰り返すことによって光学純度＞９
９％ｅｅの高純度品を５．６ｇ得た。

【００５１】同様の操作を種々のリパーゼを用いて検討
した結果を第２表に示す。

【００５２】

【表２】

【００５３】実施例２ （工程Ｂ）不斉水解反応（第３表、反応Ｎｏ．１）

【００５４】

【化１７】

【００５５】ラセミ化合物〔（±）II〕２４８ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）、リパーゼＰＳ１００ｍｇ、０．１
Ｍリン酸緩衝液とアセトンの混合溶液（９：１）の混合
物を２７℃で２日間震盪する。セライトろ過し、溶媒を
減圧下留去させ、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒留去
し残留物をシリカゲル２０ｇのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ノルマルヘキサン（１：６，ｖ
／ｖ）流分から無色結晶の化合物〔（Ｓ）−II〕１１４
ｍｇ（４２％）、淡黄色油状の化合物〔（Ｒ）−Ｉ〕１
１３ｍｇ（５８％）を得た。

【００５６】同様の操作を種々のリパーゼを用いて検討
した結果を第３表に示す。

【００５７】

【表３】

【００５８】参考例２ （Ｒ）−１−（４−メトキシフェニルオキシ）−４−ペ
ンチン−２−オール（化合物〔（Ｒ) −Ｉ〕）の合成 （工程ｃ）

【００５９】

【化１８】

【００６０】化合物〔（Ｒ) −II〕２３０ｍｇ（０．９
３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に粉
末にした水酸化ナトリウム１４８ｍｇ（３．７ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。水で希釈した後、ジ
エチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下溶媒留去し、淡黄色油状の化合物〔（Ｒ) −
Ｉ〕１９０ｍｇ（９９．２％）を得た。 〔α〕_D ³⁰:-19.769(C 1.180, CHCl₃)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:91）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式〔(±) −Ｉ〕 【化１】 （式中Ｒは、水酸基の保護基を表わす）で示されるラセ
   ミ化合物を水酸基を不斉アシル化する能力を有する酵素
   及び／又は微生物により、光学選択的に第２級水酸基を
   不斉アシル化した後、残存するアルコール〔（Ｓ）−
   Ｉ〕 【化２】 と生成したエステル〔（Ｒ）−II〕 【化３】 を分離、精製することを特徴とする光学活性の４−ヒド
   ロキシ−１−ペンチン誘導体の光学分割法。
2. 【請求項２】 式〔(±) −II〕 【化４】 （式中Ｒは、水酸基の保護基を表わす）で示されるラセ
   ミ化合物を、アシル基を不斉水解する能力を有する酵素
   及び／又は微生物により、光学選択的に第２級水酸基上
   のアシル基を不斉水解した後、残存するエステル
   〔（Ｓ）−II〕 【化５】 と生成したアルコール〔（Ｒ）−Ｉ〕 【化６】 を分離、精製することを特徴とする光学活性の４−ヒド
   ロキシ−１−ペンチン誘導体の光学分割法。