JPH0616633A - １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２,６−ジメチル−１−ｎ−プロピル−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロ
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチル。 【効果】 効力のあるヘモレオロジー作用を有してお
り、循環性、特に微細循環を改善し、且つ同時に血圧に
対する影響をもたず、虚血症の処置薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な２,６−ジメチル−１−
ｎ−プロピル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)
−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメ
チル、その製造方法、および微細循環（ｍｉｃｒｏｃｉ
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ）の障害に伴われる虚血症における
薬剤としてのそれの使用に関する。この活性は末梢およ
び脳の血管系の両者で起きる。

【０００２】１,４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エ
ステル類がカルシウム−拮抗（ａｕｔａｇｏｎｉｓｔｉ
ｃ）作用またはカルシウム−働筋（ａｇｏｎｉｓｔｉ
ｃ）作用を有しており、従って血管−および循環−影響
剤として使用できることはすでに知られている〔ドイツ
公開明細書２,５０６,９８７、ドイツ公開明細書２,２
１０,６６７参照〕。

【０００３】ヨーロッパ特許２４０,８２８もヘモレオ
ロジー性質を有する低血圧症性の１,４−ジヒドロピリ
ジン類を記載している。

【０００４】本発明は、驚くべきことに効力のあるヘモ
レオロジー作用（ｈａｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ
ａｃｔｉｏｎ）を有しておりそして循環、特に微細循環
を改良し、且つ同時に血圧に対する影響を有していない
式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】の新規な２,６−ジメチル−１−ｎ−プロ
ピル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１,
４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチル
に関する。従って、それは急性および慢性の虚血症の抑
制において使用するために特に適している。

【０００７】本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、一般的
方法により、例えば 〔Ａ〕式（II）

【０００８】

【化３】

【０００９】の２−（４−トリフルオロメチルベンジリ
デン）アセト酢酸メチルを、不活性溶媒中で、適宜塩基
／酸の存在下に、直接３−ｎ−プロピルアミノ−クロト
ン酸メチルと、またはアセト酢酸メチルおよびｎ−プロ
ピルアミン塩酸塩と反応させるか、或いは 〔Ｂ〕式（III）

【００１０】

【化４】

【００１１】の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ドを、ピリジン中で、それぞれアセト酢酸メチルおよび
ｎ−プロピルアミン塩酸塩またはｎ−プロピルアミンお
よびピリジン塩酸塩と反応させるか、或いは 〔Ｃ〕最初に、保護気体雰囲気下に、ルイス酸類、好適
には四塩化チタンを、不活性溶媒中で、塩基、好適には
ピペリジンを用いて、３−ｎ−プロピルアミノクロトン
酸メチルで処理し、そして次に式（III）の４−トリフ
ルオロメチルベンズアルデヒドを加えるか、或いは 〔Ｄ〕式（IＶ）

【００１２】

【化５】

【００１３】の２,６−ジメチル−４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−１,４−ジヒドロピリジン−３,
５−ジカルボン酸ジメチルを、不活性溶媒中でそして塩
基の存在下に、アルキル化剤、好適にはヨウ化ｎ−プロ
ピルまたはトリフルオロメタンスルホン酸ｎ−プロピル
と反応させる方法により製造することができる。

【００１４】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる：

【００１５】

【化６】

【００１６】

【化７】

【００１７】

【化８】

【００１８】可能な溶媒は、水または反応条件下で変化
しない有機溶媒である。これらには好適には、アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、エーテル類、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グ
リコールモノメチルエーテルもしくはグリコールジメチ
ルエーテル、またはアミド類、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドもしくはヘキサメチル燐ア
ミド、または氷酢酸、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリルもしくはピリジンが包含される。１,２−ジメト
キシエタン、ブタノールおよびピリジンが好適である。

【００１９】個々の工程段階によるが、使用できる塩基
は水素化物類、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウム、アルコキシド類、例
えばカリウムターシャリー−ブトキシド、またはピリジ
ンである。水素化ナトリウムおよびピリジンが好適であ
る。

【００２０】使用される酸類は一般的には塩酸または硫
酸である。

【００２１】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般的には、反応は＋１０℃〜＋１５０℃の
間において、好適には＋２０℃〜＋１００℃の間におい
て、特に各溶媒の沸点において、行われる。

【００２２】反応は常圧下で実施できるが、加圧下また
は減圧下でも実施できる。一般的には、それは常圧下で
実施される。

【００２３】本発明に従う変法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを実
施する時には、反応に関与する物質の希望する比を使用
できる。しかしながら、一般的には反応をモル量の反応
物を用いて行う。本発明に従う物質は好適には単離され
そして真空中で溶媒を蒸留除去しそして残渣を再結晶化
させることにより精製され、それは適当な溶媒からの氷
冷後にのみ結晶形で得られる。ある場合には、本発明に
従う化合物をクロマトグラフィーにより精製することが
必要である。

【００２４】式（II）の化合物は既知であり、そして一
般的方法により製造することができる〔Ｈ．ドルナウ
（Ｄｏｒｎｏｗ）およびＷ．サッセンベルグ（Ｓａｓｓ
ｅｎｂｅｒｇ）、リービッヒス・アナーレン・デル・ヘ
ミイ（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）、６０
２、１４（１９５７）参照〕。

【００２５】４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
（III）も既知である〔バイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔ
ｅｉｎ）７（３）、１０１３参照〕。

【００２６】該方法で使用できるアルキル化剤は、例え
ば、ハロゲン化ｎ−プロピル、好適にはヨウ化ｎ−プロ
ピル、トリフルオロメタンスルホン酸ｎ−プロピルまた
は硫酸ジ−ｎ−プロピル、である。

【００２７】アルキル化は上記の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃の温度において、好適には＋１００℃までの室温に
おいて、常圧下で実施される。

【００２８】新規化合物は、予期できなかった有用な薬
学的活性スペクトルを示す。

【００２９】少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）およ
び３０ｍｇ／ｋｇ（経口的）までの投与量範囲において
は鼻および血圧に影響がないことと組み合わされて、赤
血球の変形性並びに白血球の活性化および付着の抑制に
影響を与えることによりそれは循環、特に微細循環性を
増加させる。

【００３０】血圧に対する影響がないことはジヒドロピ
リジン類に関する典型的な下記のモデルで測定された：
ＳＨネズミにおける尾の動脈中での測定による経口的投
与後（リヴァ・ロッシ方法）および麻酔がかけられたウ
ィスターネズミにおける静脈内投与後。（測定はカテー
テルを用いて頸動脈中で行われた）。この化合物は２種
の試験モデルにおいて一定投与量で血圧を減少させない
ため、それは血圧に対する影響を有していないと表示さ
れた。治療的投与量および血圧作用の間の差は少なくと
も１００の係数である。

【００３１】本発明に従う化合物は従って急性および慢
性の虚血疾病、例えば、間欠性跛行、心筋梗塞症、脳梗
塞症、並びに再灌流損傷およびショックの治療用薬品の
製造用に使用することができる。

【００３２】下記の試験管内および生体内試験は、本発
明に従う個々に選択された化合物の興味ある活性を示し
ている。

【００３３】Ｉ）赤血球機能 赤血球の変形性は急性または慢性の虚血疾病の初期およ
び過程中で実質的な役割を演じている。それらは血液の
粘度を決め、従って微細循環中でのそれの分布を決めて
いる。使用した試験は種々の測定因子を検出するもので
ある。

【００３４】試験ａ）は物質の抗溶血活性（ＥＤ₅₀、モ
ル／ｌ）を検出するものである。この試験では、カルシ
ウムを帯びた赤血球を高い剪断ストレス下で小さい孔の
中に通して、ヘモグロビンを放出させそしてそれらの溶
血現象の表示として測定した。ヘモグロビン放出におけ
る減少が測定量である。

【００３５】試験ｂ）は狭窄後の血管面積中で生じる低
い剪断ストレスにおけるガラス毛管（２５μｍ直径）中
での赤血球懸濁液の粘度を検出するものである。細胞外
でのカルシウムの増加が粘度を増加させる。

【００３６】ａ）赤血球中での抗溶血活性 高い剪断ストレス下では正常な赤血球が溶血性となりは
じめる。カルシウムを帯びた細胞の溶血現象は特に顕著
である。この機械的安定性の測定が物質同定用に使用さ
れる。測定量が媒体中での遊離ヘモグロビンの濃度であ
る。

【００３７】ｂ）ガラス毛管中の粘度 循環に関する生理学的相互作用をガラス毛管（直径２０
−３０μｍ）中で試験することができる。生じる粘度は
細胞の条件に依存している。カルシウムを帯びている媒
体の場合には、粘度が増加する。損傷されているが未処
理の０.７Ｐａの対照用に関する粘度における改良百分
率が示されている。試験投与量は１０^-8ｇ／ｍｌであ
る。

【００３８】

【表１】表Ｉ： 実施例番号 効果（％） 本発明に従う式（Ｉ）の化合物 １９０ II）白血球機能 微細循環をハムスターチークポーチモデル中で直接観察
した。測定量は白血球付着並びに血管直径および赤血球
沈澱速度である。付着は虚血および非虚血試験条件下で
定量化された。非虚血条件下では、付着は小さい細静脈
の面積中で定量化され、虚血条件下では（１０分間の循
環停止）小さい細動脈中で定量化された。対照実験の結
果は１００％に調節されている。選択された試験投与量
は各場合とも０.１ｍｇ／ｋｇ静脈内であり、結果は対
照の％として減少する。驚くべきことに、虚血条件下で
は物質は０.０３ｍｇ／ｋｇ静脈内において依然として
活性であったようである。これは希望する指示に関して
特に好ましいことである。

【００３９】

【表２】 表II： 実施例番号 非虚血 虚血 対照用＝１００％ 対照用＝１００％ 本発明に従う式（Ｉ）の化合物 ５５％ ３７％ III）血圧 臨床的知識によると、ジヒドロピリジン類の抗虚血活性
はしばしば血管拡張により遮断されることが示されてい
る。従って、血圧−不活性（すなわち出血学的活性およ
び低血圧症活性の間の差≧１０）であるＤＨＰ類を見い
だすことが助けとなる。下表は、経口的投与（ＳＨネズ
ミ）または静脈内投与（麻酔がかけられたウィスターネ
ズミ）に対して血圧降下が起きる投与量を示している。

【００４０】

【表３】 表III： 実施例番号 経口的(mg/kg) 静脈内(mg/kg) 本発明に従う式（Ｉ）の化合物 ＞３０ ＞１０ 表は、モデルIIと比べて、治療活性と血圧活性（静脈
内）との間の差が少なくとも１００であることを示して
いる。

【００４１】新規な活性化合物を既知の方法で不活性の
非毒性の薬学的に適している賦形薬または溶媒を用いて
一般的調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、
粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶
液、にすることができる。この場合には、治療的に適し
ている化合物は各場合とも合計混合物の約０.５−９０
重量％の濃度で、すなわち指示されている投与量範囲を
得るために充分な量で、存在すべきである。

【００４２】調合物は、例えば、活性化合物を適宜乳化
剤および／または分散剤を用いて溶媒および／または賦
形薬で伸展させることにより製造され、ここでは例えば
希釈剤として水を使用する場合には有機溶媒を適宜補助
溶媒として使用することができる。

【００４３】投与は一般的方法で、好適には経口的また
は非経口的に、特に舌下的または静脈的に、行われる。

【００４４】一般的には、静脈内投与では有効な結果を
得るためには約０.００１−１０ｍｇ／ｋｇの、好適に
は約０.０１−５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与すること
が有利であると証されており、そして経口的投与では投
与量は約０.０１−２５ｍｇ／ｋｇ、好適には０.１−１
０ｍｇ／ｋｇの体重である。

【００４５】それにもかかわらず、特に体重または適用
方式の型、薬品に対する個々の応答、それの調合方法お
よび投与を行う時間または間隔により、上記の量から逸
脱することが必要となるかもしれない。従って、ある場
合には上記の最少量より低い量で処理することで充分で
あるが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり
５、６回の個別投与量に分割することが推奨できる。

【００４６】

【実施例】製造実施例 実施例１ ２，６−ジメチル−１−ｎ−プロピル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１,４−ジヒドロピリジン
−３,５−ジカルボン酸ジメチル

【００４７】

【化９】

【００４８】（方法Ｄ）： １）２.９５ｇ（０.００８モル）の２,６−ジメチル−
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１,４−ジ
ヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルを２５
ｍｌの１,２−ジメトキシエタン中に溶解させ、そして
０.３０ｇ（０.０１モル）の８０％強度水素化ナトリウ
ムで処理し、そして３０分後に１.７０ｇ（０.０１モ
ル）のヨウ化ｎ−プロピルで処理した。混合物を室温で
３時間撹拌し、希塩酸で中和し、そして真空中で濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精
製した（塩化メチレン）。

【００４９】収量：１.０２ｇ（理論値の３１.０％）。

【００５０】融点：１０２−１０４℃。

【００５１】（方法Ｄ）： ２）アルゴン下で、５０ｍｌのジメチルホルムアミド
（ｐ.ａ.）中の０.３ｇ（０.０１モル）の８０％強度水
素化ナトリウムを０℃において１.８４ｇ（０.００５モ
ル）の２,６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸ジメチルで処理した。１.９２ｇ（０.０１モ
ル）のトリフルオロメタンスルホン酸ｎ−プロピルの３
０ｍｌの塩化メチレン中溶液（無水トリフルオロメタン
スルホン酸およびｎ−プロパノールから塩化メチレン中
で等量のピリジンの存在下で製造された）を次にゆっく
り加え、そして混合物を０℃において１時間撹拌した。
水で処理した後に、それを塩化メチレンで抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして抽出した。残渣をクロマ
トグラフィーによりシリカゲル上で塩化メチレンを用い
て精製した。

【００５２】１.１６ｇ（理論値の５６.６％）が得られ
た。

【００５３】融点：１００−１０３℃。

【００５４】（方法Ｂ）： ３）５.２２ｇ（０.０３モル）の４−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド、７.０４ｇ（０.０６モル）のアセ
ト酢酸メチルおよび２.８７ｇ（０.０３モル）のｎ−プ
ロピルアミン塩酸塩〔または１.７８ｇ（０.０３モル）
のｎ−プロピルアミンおよび３.４７ｇ（０.０３モル）
のピリジン塩酸塩〕を還流下で２０時間にわたり２０ｍ
ｌのピリジン中で撹拌した。ピリジンを蒸留除去した後
に、混合物を水および塩化メチレンの間に分配させ、有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶化させた。

【００５５】融点：１０２−１０４℃。

【００５６】収量：３.１ｇ（理論値の２５.１％）。

【００５７】方法Ｃ： ４）窒素保護下で、０.５５ｍｌ（５ミリモル）の四塩
化チタンを、そして次に１ｍｌ（１０ミリモル）のピペ
リジンを、２０ｍｌのトルエンに加え、そして混合物を
５分間撹拌した。３.１４ｇ（２０ミリモル）の３−ｎ
−プロピル−アミノクロトン酸メチルの滴々添加後に、
１.３６ｍｌ（１０ミリモル）の４−トリフルオロメチ
ルフェニルベンズアルデヒドを加え、そして混合物を室
温で３時間撹拌した。処理するために、１００ｍｌの５
％強度塩酸を加え、有機相を酢酸エチルで抽出し、そし
て酢酸エチル溶液を５％塩酸および炭酸水素ナトリウム
溶液で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させ、そして残渣をｎ−ヘプタン
中で撹拌した後に、１.５９ｇ（理論値の３８.７％）が
得られた。

【００５８】融点：１００−１０２℃。

【００５９】方法Ａ： ５）３.７２ｇ（０.０３９モル）のｎ−プロピルアミン
塩酸塩を３.９ｇ（０.０３モル）のアセト酢酸メチルお
よび８.１６ｇ（０.０３モル）の２−（４−トリフルオ
ロメチルベンジリデン）−アセト酢酸メチルの５０ｍｌ
のピリジン中溶液に加え、そして混合物を還流下で５時
間にわたり加熱した。反応生成物を真空中で濃縮し、残
渣を塩化メチレンおよび水の中に加え、水相を分離し、
塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲ
ル上で溶媒として塩化メチレンを用いて精製した。溶解
させそしてｎ−ヘプタンから再結晶化させると、１.９
３ｇ（理論値の１５.６％）が得られた。

【００６０】融点：１０２−１０４℃。

【００６１】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【００６２】１．式（Ｉ）

【００６３】

【化１０】

【００６４】で示される化合物、２,６−ジメチル−１
−ｎ−プロピル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸
ジメチル。

【００６５】２．急性および慢性の虚血症の抑制におい
て使用するための上記１の化合物。 ３．式（Ｉ）

【００６６】

【化１１】

【００６７】で示される化合物、２,６−ジメチル−１
−ｎ−プロピル−４−(４−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸
ジメチルを製造するにあたり、 〔Ａ〕式（II）

【００６８】

【化１２】

【００６９】の２−(４−トリフルオロメチルベンジリ
デン)アセト酢酸メチルを、不活性溶媒中で、適宜塩基
／酸の存在下に、直接３−ｎ−プロピルアミノ−クロト
ン酸メチルと、またはアセト酢酸メチルおよびｎ−プロ
ピルアミン塩酸塩と反応させるか、或いは 〔Ｂ〕式（III）

【００７０】

【化１３】

【００７１】の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ドを、ピリジン中で、それぞれアセト酢酸メチルおよび
ｎ−プロピルアミン塩酸塩またはｎ−プロピルアミンお
よびピリジン塩酸塩と反応させるか、或いは 〔Ｃ〕最初に、保護気体雰囲気下に、ルイス酸類、好適
には四塩化チタンを、不活性溶媒中で、塩基、好適には
ピペリジンを用いて、３−ｎ−プロピルアミノクロトン
酸メチルで処理し、そして次に式（III）の４−トリフ
ルオロメチルベンズアルデヒドを加えるか、或いは 〔Ｄ〕式（IＶ）

【００７２】

【化１４】

【００７３】の２,６−ジメチル−４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−１,４−ジヒドロピリジン−３,
５−ジカルボン酸ジメチルを、不活性溶媒中でそして塩
基の存在下に、アルキル化剤、好適にはヨウ化ｎ−プロ
ピルまたはトリフルオロメタンスルホン酸ｎ−プロピル
と反応させることを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物の
方法。

【００７４】４．上記１の化合物を含有する薬剤。

【００７５】５．上記１の化合物を、適宜一般的助剤お
よび賦形薬を用いて、適当な投与形態に転化することを
特徴とする薬剤の製造方法。

【００７６】６．微細循環の障害に伴われる虚血症の抑
制における上記１の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジークフリート・ゴルトマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・アムオステルホルツ91 (72)発明者 ブルーノ・ローゼン ドイツ連邦共和国デー5603ブユルフラー ト・マリエンブルガーシユトラーセ65 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・フアルンベーク３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示される２,６−ジメチル−１−ｎ−プロピル−４−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−１,４−ジヒド
   ロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチル。