JPH0616663A - テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体及びその製法 - Google Patents
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体及びその製法Info
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- JPH0616663A JPH0616663A JP21535492A JP21535492A JPH0616663A JP H0616663 A JPH0616663 A JP H0616663A JP 21535492 A JP21535492 A JP 21535492A JP 21535492 A JP21535492 A JP 21535492A JP H0616663 A JPH0616663 A JP H0616663A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有していて
もよいフェニル基を表し、点線は二重結合の存在又は不
存在を表す。）で示されるテトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 【効果】 この化合物は、優れたエンドトキシンショッ
ク保護作用を有するため、例えば、グラム陰性菌の重症
感染症患者に発症するエンドトキシンショックの治療薬
として有用である。
もよいフェニル基を表し、点線は二重結合の存在又は不
存在を表す。）で示されるテトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 【効果】 この化合物は、優れたエンドトキシンショッ
ク保護作用を有するため、例えば、グラム陰性菌の重症
感染症患者に発症するエンドトキシンショックの治療薬
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エンドトキシンショッ
ク保護作用を有する新規テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン誘導体及びその製法に関する。
ク保護作用を有する新規テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平３−２２３２７７号には、４−
〔４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−４−オキソブタン酸エチルエステル等の
ベンゾチオフェン誘導体が、血小板凝集抑制作用を示し
ていることが開示されている。一方、グラム陰性菌の重
症感染症患者に発症するエンドトキシンショックの治療
薬として、従来、ステロイドホルモン、アプロチニン
（プロテアーゼ阻害薬）、ドブタミン（強心薬）等が用
いられている。
〔４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−４−オキソブタン酸エチルエステル等の
ベンゾチオフェン誘導体が、血小板凝集抑制作用を示し
ていることが開示されている。一方、グラム陰性菌の重
症感染症患者に発症するエンドトキシンショックの治療
薬として、従来、ステロイドホルモン、アプロチニン
（プロテアーゼ阻害薬）、ドブタミン（強心薬）等が用
いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたエン
ドトキシンショック保護作用を有する新規化合物を提供
するものである。
ドトキシンショック保護作用を有する新規化合物を提供
するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明に係るテトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体は一般式〔Ｉ〕
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化９】
【０００６】（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基
を有していてもよいフェニル基を表し、点線は二重結合
の存在又は不存在を表す。）で示される。
を有していてもよいフェニル基を表し、点線は二重結合
の存在又は不存在を表す。）で示される。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
Ｒ１が１）低級アルキル基、又は２）低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、水酸基、シア
ノ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級
アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよ
いフェニル基である化合物があげられる。
Ｒ１が１）低級アルキル基、又は２）低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、水酸基、シア
ノ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級
アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよ
いフェニル基である化合物があげられる。
【０００８】本発明の目的物〔Ｉ〕において、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基の具体例としては、炭素数
１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル基及びアルコ
キシ基があげられる。
キル基及び低級アルコキシ基の具体例としては、炭素数
１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル基及びアルコ
キシ基があげられる。
【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕の内、Ｒ１がアミノ
基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミ
ノ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基
である化合物は、その薬理的に許容しうる塩の形にする
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、フマ
ル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩をあげ
ることができる。
基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミ
ノ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基
である化合物は、その薬理的に許容しうる塩の形にする
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、フマ
ル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩をあげ
ることができる。
【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、１〜２００ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１〜２０ｍｇ／
ｋｇであるのが好ましい。
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、１〜２００ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１〜２０ｍｇ／
ｋｇであるのが好ましい。
【００１１】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、例えば
一般式〔ＩＩ〕
一般式〔ＩＩ〕
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩を一般式〔ＩＩＩ〕
る。）で示される化合物又はその塩を一般式〔ＩＩＩ〕
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｘは反応性残基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応
させることにより製造することができる。
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応
させることにより製造することができる。
【００１６】又、目的物〔Ｉ〕の内、点線が二重結合の
不存在を表す化合物、即ち一般式〔Ｉ−Ａ〕
不存在を表す化合物、即ち一般式〔Ｉ−Ａ〕
【００１７】
【化１２】
【００１８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕
る。）で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕
【００１９】
【化１３】
【００２０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を、ヒドラジンと反応させるこ
とにより製造することができる。又、目的物〔Ｉ〕の
内、点線が二重結合の存在を表す化合物、即ち一般式
〔Ｉ−Ｂ〕
る。）で示される化合物を、ヒドラジンと反応させるこ
とにより製造することができる。又、目的物〔Ｉ〕の
内、点線が二重結合の存在を表す化合物、即ち一般式
〔Ｉ−Ｂ〕
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、化合物〔Ｉ−Ａ〕を酸化す
ることにより製造することができる。
る。）で示される化合物は、化合物〔Ｉ−Ａ〕を酸化す
ることにより製造することができる。
【００２３】上記本発明の製法において、化合物〔Ｉ
Ｉ〕と化合物〔ＩＩＩ〕の縮合反応は、適当な溶媒中、
脱酸剤の存在又は非存在下で適宜実施することができ
る。化合物〔ＩＩＩ〕の反応性残基（Ｘ）としては、求
核的に離れる基、例えば、ハロゲン原子、もしくはアル
コキシ基を、又、化合物〔ＩＩＩ〕が対称スルホン酸無
水物の場合は、低級アルキルスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル基置換ベンゼン
スルホニルオキシ基等を好適に用いることができる。
Ｉ〕と化合物〔ＩＩＩ〕の縮合反応は、適当な溶媒中、
脱酸剤の存在又は非存在下で適宜実施することができ
る。化合物〔ＩＩＩ〕の反応性残基（Ｘ）としては、求
核的に離れる基、例えば、ハロゲン原子、もしくはアル
コキシ基を、又、化合物〔ＩＩＩ〕が対称スルホン酸無
水物の場合は、低級アルキルスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル基置換ベンゼン
スルホニルオキシ基等を好適に用いることができる。
【００２４】脱酸剤としては、例えば、トリ低級アルキ
ルアミン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、ピリジン、
２，６−ルチジンの如き有機塩基や、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属の如き無
機塩基等を好適に用いることができる。
ルアミン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、ピリジン、
２，６−ルチジンの如き有機塩基や、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属の如き無
機塩基等を好適に用いることができる。
【００２５】溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル類、アセ
トニトリル、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジン等、及びこれら溶媒と水との組合
せがあげられる。本縮合反応は、−７８℃〜反応混合物
の沸点で幅広く実施でき、例えば−１０℃〜１５０℃、
とりわけ−１０℃〜６０℃で好適に実施することができ
る。
溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル類、アセ
トニトリル、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジン等、及びこれら溶媒と水との組合
せがあげられる。本縮合反応は、−７８℃〜反応混合物
の沸点で幅広く実施でき、例えば−１０℃〜１５０℃、
とりわけ−１０℃〜６０℃で好適に実施することができ
る。
【００２６】化合物〔ＩＶ〕とヒドラジンとの反応は、
適当な溶媒中、又は溶媒の非存在下で適宜実施すること
ができる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶
媒であればよく、例えば、低級アルコール、酢酸、プロ
ピオン酸等の低級脂肪酸、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類等があげられる。ヒドラジンは、水和物であって
もよい。この反応は、室温〜反応混合物の沸点で幅広く
実施でき、例えば１０℃〜２００℃、とりわけ２０℃〜
１５０℃で好適に実施することができる。
適当な溶媒中、又は溶媒の非存在下で適宜実施すること
ができる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶
媒であればよく、例えば、低級アルコール、酢酸、プロ
ピオン酸等の低級脂肪酸、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類等があげられる。ヒドラジンは、水和物であって
もよい。この反応は、室温〜反応混合物の沸点で幅広く
実施でき、例えば１０℃〜２００℃、とりわけ２０℃〜
１５０℃で好適に実施することができる。
【００２７】化合物〔Ｉ−Ａ〕の酸化は常法に従って行
うことができ、例えば、適当な溶媒中、化合物〔Ｉ−
Ａ〕を塩基性条件下３−ニトロベンゼンスルホン酸ナト
リウムで処理するか、又は、酸性条件下ジメチルスルホ
キシドを用いて酸化還元的に反応させるか、あるいは、
臭素−酢酸等により脱水素反応に付すことにより好適に
行うことができる。溶媒としては、水、酢酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸の酢酸溶液等
を好適に用いることができる。
うことができ、例えば、適当な溶媒中、化合物〔Ｉ−
Ａ〕を塩基性条件下３−ニトロベンゼンスルホン酸ナト
リウムで処理するか、又は、酸性条件下ジメチルスルホ
キシドを用いて酸化還元的に反応させるか、あるいは、
臭素−酢酸等により脱水素反応に付すことにより好適に
行うことができる。溶媒としては、水、酢酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸の酢酸溶液等
を好適に用いることができる。
【００２８】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物
であり、例えば、（１）一般式〔Ｖ〕
であり、例えば、（１）一般式〔Ｖ〕
【００２９】
【化１５】
【００３０】（式中、Ｙは水素原子又はクロル原子を表
す。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、
（２）適当な溶媒中、触媒（無水塩化アルミニウム等、
一般にフリーデルクラフト反応に用いられるルイス酸触
媒、あるいは硫酸、ポリリン酸系触媒）の存在下で無水
コハク酸と反応させ、（３）記号Ｙがクロル原子である
場合には、接触還元してクロル原子を除去し、（４）得
られた化合物を適当な溶媒中、ヒドラジンと反応させた
後、（５）常法に従い保護基を除去することにより製造
することができる。
す。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、
（２）適当な溶媒中、触媒（無水塩化アルミニウム等、
一般にフリーデルクラフト反応に用いられるルイス酸触
媒、あるいは硫酸、ポリリン酸系触媒）の存在下で無水
コハク酸と反応させ、（３）記号Ｙがクロル原子である
場合には、接触還元してクロル原子を除去し、（４）得
られた化合物を適当な溶媒中、ヒドラジンと反応させた
後、（５）常法に従い保護基を除去することにより製造
することができる。
【００３１】一方、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕も新規
化合物であり、例えば、（１）上記アミノ置換ベンゾチ
オフェン化合物〔Ｖ〕を適当な溶媒中、脱酸剤（トリ低
級アルキルアミン等、前記アミン類及び無機塩基）の存
在又は非存在下でスルホン化合物〔ＩＩＩ〕と反応さ
せ、（２）得られた化合物を適当な溶媒中、触媒（無水
塩化アルミニウム等のフリーデルクラフト反応触媒）の
存在下で無水コハク酸と反応させ、（３）記号Ｙがクロ
ル原子である場合には、接触還元してクロル原子を除去
することにより製造することができる。
化合物であり、例えば、（１）上記アミノ置換ベンゾチ
オフェン化合物〔Ｖ〕を適当な溶媒中、脱酸剤（トリ低
級アルキルアミン等、前記アミン類及び無機塩基）の存
在又は非存在下でスルホン化合物〔ＩＩＩ〕と反応さ
せ、（２）得られた化合物を適当な溶媒中、触媒（無水
塩化アルミニウム等のフリーデルクラフト反応触媒）の
存在下で無水コハク酸と反応させ、（３）記号Ｙがクロ
ル原子である場合には、接触還元してクロル原子を除去
することにより製造することができる。
【００３２】
実験例 （エンドトキシンにより誘発されるマウス致死に対する
保護作用）約２４時間絶食させたｄｄｙ系雄性マウス
に、０．２５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ＣＭＣ）水溶液に溶解または懸濁した検体を経口投与
（１００ｍｇ／ｋｇ）した。３０分後、生理食塩水に溶
解した大腸菌由来エンドトキシン（リポポリサッカライ
ド）を１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇを腹腔内投与した。
ＣＭＣ水溶液を経口投与した対照群の生存率が２０％に
なった時点（エンドトキシン投与後、約２０時間後）で
検体投与群の生存率を求めた。その結果、２−〔４，５
−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕
−５−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンの生存率は９
０％であった。
保護作用）約２４時間絶食させたｄｄｙ系雄性マウス
に、０．２５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ＣＭＣ）水溶液に溶解または懸濁した検体を経口投与
（１００ｍｇ／ｋｇ）した。３０分後、生理食塩水に溶
解した大腸菌由来エンドトキシン（リポポリサッカライ
ド）を１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇを腹腔内投与した。
ＣＭＣ水溶液を経口投与した対照群の生存率が２０％に
なった時点（エンドトキシン投与後、約２０時間後）で
検体投与群の生存率を求めた。その結果、２−〔４，５
−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕
−５−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンの生存率は９
０％であった。
【００３３】
実施例１ （１） ５−〔（２−メチルフェニル）スルホニルアミ
ノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン２．２５ｇと無水コハク酸１．６１ｇのジクロロ
エタン２５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウ
ム４．３９ｇを加え、次いで、室温で３時間攪拌する。
反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られ
た有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、
２−（３−カルボキシプロピオニル）−５−〔（２−メ
チルフェニル）スルホニルアミノ〕−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン３．４７ｇを得
る。
ノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン２．２５ｇと無水コハク酸１．６１ｇのジクロロ
エタン２５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウ
ム４．３９ｇを加え、次いで、室温で３時間攪拌する。
反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られ
た有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、
２−（３−カルボキシプロピオニル）−５−〔（２−メ
チルフェニル）スルホニルアミノ〕−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン３．４７ｇを得
る。
【００３４】（２） 上記で得られた化合物３．４７ｇ
のエタノール３０ｍｌ溶液にヒドラジン１水和物２．１
８ｇを加え、３時間加熱還流する。冷却後、析出する結
晶をろ取することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−〔（２−
メチルフェニル）スルホニルアミノ〕−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン２．３１ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：２０４−２０６℃
のエタノール３０ｍｌ溶液にヒドラジン１水和物２．１
８ｇを加え、３時間加熱還流する。冷却後、析出する結
晶をろ取することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−〔（２−
メチルフェニル）スルホニルアミノ〕−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン２．３１ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：２０４−２０６℃
【００３５】実施例２−６ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して、下記第１
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００３６】
【表１】
【００３７】実施例７ ２−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕−５−〔（２−メチルフェニル）スルホニ
ルアミノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン１．４１ｇを２５％臭化水素−酢酸溶
液８ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホキシド０．２５ｍｌ
を加え、室温で２時間攪拌する。次いで反応液にジイソ
プロピルエーテルを加え、析出する結晶をろ取すること
により、２−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕−５−〔（２−メチルフェニル）スルホニルアミ
ノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン１．００ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２４２−２４７℃
−６−イル〕−５−〔（２−メチルフェニル）スルホニ
ルアミノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン１．４１ｇを２５％臭化水素−酢酸溶
液８ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホキシド０．２５ｍｌ
を加え、室温で２時間攪拌する。次いで反応液にジイソ
プロピルエーテルを加え、析出する結晶をろ取すること
により、２−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕−５−〔（２−メチルフェニル）スルホニルアミ
ノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン１．００ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２４２−２４７℃
【００３８】実施例８−１２ 対応原料化合物を実施例７と同様に処理して、下記第２
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００３９】
【表２】
【００４０】実施例１３ ２−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕−５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン・ヨウ化水素酸塩１．３４
ｇとトリエチルアミン１．２ｍｌの１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジン２０ｍｌ溶液にベンゼンスルホニル
クロリド７６５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌する。反
応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をニトロ
メタンより再結晶することにより、２−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−
（フェニルスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン１．２２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１２−２１３℃
−６−イル〕−５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン・ヨウ化水素酸塩１．３４
ｇとトリエチルアミン１．２ｍｌの１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジン２０ｍｌ溶液にベンゼンスルホニル
クロリド７６５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌する。反
応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をニトロ
メタンより再結晶することにより、２−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−
（フェニルスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン１．２２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１２−２１３℃
【００４１】実施例１４ （１） ２−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕−６−メトキシカルボニルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン１．０１ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、水酸化
カリウム５６０ｍｇの水５ｍｌ溶液を加え、室温で３時
間攪拌する。反応液からメタノールを留去し、残査を酢
酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去することによ
り、２−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕−６−アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンの結晶０．５ｇを得
る。
Ｈ）−オン−６−イル〕−６−メトキシカルボニルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン１．０１ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、水酸化
カリウム５６０ｍｇの水５ｍｌ溶液を加え、室温で３時
間攪拌する。反応液からメタノールを留去し、残査を酢
酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去することによ
り、２−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕−６−アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンの結晶０．５ｇを得
る。
【００４２】（２） 上記で得られた化合物０．５ｇを
酢酸エチル１５ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
かし、炭酸カリウム１．５４ｇの水１０ｍｌ溶液を加
え、攪拌する。次いで、氷冷下、ベンゼンスルホン酸ク
ロリド０．７ｇを加え、室温で１．５時間攪拌する。有
機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
た結晶をテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルよ
り再結晶することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−６−フェニル
スルホニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン０．５２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃
酢酸エチル１５ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
かし、炭酸カリウム１．５４ｇの水１０ｍｌ溶液を加
え、攪拌する。次いで、氷冷下、ベンゼンスルホン酸ク
ロリド０．７ｇを加え、室温で１．５時間攪拌する。有
機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
た結晶をテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルよ
り再結晶することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−６−フェニル
スルホニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン０．５２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃
【００４３】実施例１５−１６ 対応原料化合物を実施例１３と同様に処理して、下記第
３表記載の化合物を得る。
３表記載の化合物を得る。
【００４４】
【表３】
【００４５】参考例１ ５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩２．００ｇとトリエチルアミ
ン２．４０ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に、氷冷下、
２−メチルベンゼンスルホン酸クロリド２．１１ｇの塩
化メチレン５ｍｌ溶液を滴下し、１時間攪拌する。反応
液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶を酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより、５−
〔（２−メチルフェニル）スルホニルアミノ〕−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン２．
５８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３０−１３２℃
〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩２．００ｇとトリエチルアミ
ン２．４０ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に、氷冷下、
２−メチルベンゼンスルホン酸クロリド２．１１ｇの塩
化メチレン５ｍｌ溶液を滴下し、１時間攪拌する。反応
液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶を酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより、５−
〔（２−メチルフェニル）スルホニルアミノ〕−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン２．
５８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３０−１３２℃
【００４６】参考例２−６ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第４
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００４７】
【表４】
【００４８】参考例７ （１） ５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩３．７９ｇとトリエチル
アミン４．０４ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、氷冷
下、クロロ炭酸メチル１．８９ｇを滴下し、室温で２時
間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、有機層を分取し、
乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をイソプロピル
エーテルより再結晶することにより、５−メトキシカル
ボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン３．８０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１０８−１０９℃
ンゾ〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩３．７９ｇとトリエチル
アミン４．０４ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、氷冷
下、クロロ炭酸メチル１．８９ｇを滴下し、室温で２時
間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、有機層を分取し、
乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をイソプロピル
エーテルより再結晶することにより、５−メトキシカル
ボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン３．８０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１０８−１０９℃
【００４９】（２） 上記で得られた化合物５．００ｇ
と無水コハク酸５．９２ｇのジクロロエタン１２５ｍｌ
懸濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム１５．６８ｇ
を攪拌しながら加え、室温で、終夜攪拌する。反応液を
氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、２−（３
−カルボキシプロピオニル）−５−メトキシカルボニル
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン７．０２ｇを得る。
と無水コハク酸５．９２ｇのジクロロエタン１２５ｍｌ
懸濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム１５．６８ｇ
を攪拌しながら加え、室温で、終夜攪拌する。反応液を
氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、２−（３
−カルボキシプロピオニル）−５−メトキシカルボニル
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン７．０２ｇを得る。
【００５０】（３） 上記で得られた化合物７．０２ｇ
のエタノール２００ｍｌ溶液に、ヒドラジン１水和物
５．９５ｇを加え、１．５時間加熱還流する。反応液か
ら溶媒を留去し、得られた結晶をメタノールより再結晶
することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−メトキシカルボニ
ルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン５．８７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２０５−２０６℃
のエタノール２００ｍｌ溶液に、ヒドラジン１水和物
５．９５ｇを加え、１．５時間加熱還流する。反応液か
ら溶媒を留去し、得られた結晶をメタノールより再結晶
することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−メトキシカルボニ
ルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン５．８７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２０５−２０６℃
【００５１】（４） 上記で得られた化合物２．３５ｇ
のクロロホルム７０ｍｌ溶液に、９７％ヨウ化トリメチ
ルシラン３．２６ｇを滴下し、２時間加熱還流する。冷
却後、反応液にメタノール７ｍｌを加え、攪拌する。析
出する結晶をろ取することにより、２−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン・ヨウ化水素酸塩２．７８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：＞３００℃
のクロロホルム７０ｍｌ溶液に、９７％ヨウ化トリメチ
ルシラン３．２６ｇを滴下し、２時間加熱還流する。冷
却後、反応液にメタノール７ｍｌを加え、攪拌する。析
出する結晶をろ取することにより、２−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン・ヨウ化水素酸塩２．７８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：＞３００℃
【００５２】参考例８ （１） ２−クロロ−５−アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩を参考例７
−（１）と同様に処理して、２−クロロ−５−メトキシ
カルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェンを得る。 ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩を参考例７
−（１）と同様に処理して、２−クロロ−５−メトキシ
カルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェンを得る。 ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃
【００５３】（２） 上記で得られた化合物２．５１ｇ
と無水コハク酸２．５６ｇのジクロロエタン５０ｍｌ懸
濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム６．８０ｇを攪
拌しながら加え、室温で、７時間攪拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去することにより、２−クロロ−３−
（３−カルボキシプロピオニル）−５−メトキシカルボ
ニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン２．８３ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃
と無水コハク酸２．５６ｇのジクロロエタン５０ｍｌ懸
濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム６．８０ｇを攪
拌しながら加え、室温で、７時間攪拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去することにより、２−クロロ−３−
（３−カルボキシプロピオニル）−５−メトキシカルボ
ニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン２．８３ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃
【００５４】（３） 上記で得られた化合物２．８３ｇ
とトリエチルアミン３．５ｍｌのメタノール５０ｍｌ溶
液に、１０％パラジウム−炭素１６０ｍｇを加え、室
温、常圧で２時間接触還元する。反応液から１０％パラ
ジウム−炭素を除き、溶媒を留去する。残査を５％塩酸
で中和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去することにより、３−（３−カルボ
キシプロピオニル）−５−メトキシカルボニルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
２．４５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８７−１８８℃
とトリエチルアミン３．５ｍｌのメタノール５０ｍｌ溶
液に、１０％パラジウム−炭素１６０ｍｇを加え、室
温、常圧で２時間接触還元する。反応液から１０％パラ
ジウム−炭素を除き、溶媒を留去する。残査を５％塩酸
で中和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去することにより、３−（３−カルボ
キシプロピオニル）−５−メトキシカルボニルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
２．４５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８７−１８８℃
【００５５】（４） 上記で得られた化合物２．４５ｇ
のエタノール１００ｍｌ溶液に、ヒドラジン１水和物
２．０ｇを加え、１時間加熱還流する。反応液から溶媒
を留去し、得られた結晶をメタノールより再結晶するこ
とにより、３−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕−５−メトキシカルボニルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン２．１８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２２３−２２４℃
のエタノール１００ｍｌ溶液に、ヒドラジン１水和物
２．０ｇを加え、１時間加熱還流する。反応液から溶媒
を留去し、得られた結晶をメタノールより再結晶するこ
とにより、３−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕−５−メトキシカルボニルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン２．１８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２２３−２２４℃
【００５６】（５） 上記で得られた化合物を参考例７
−（４）と同様に処理して、３−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−アミノ
−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン・ヨウ化水素酸塩を得る。 ｍ．ｐ．：＞３００℃
−（４）と同様に処理して、３−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−５−アミノ
−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン・ヨウ化水素酸塩を得る。 ｍ．ｐ．：＞３００℃
【００５７】参考例９ （１） ６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩を参考例７−（１）と同
様に処理して、６−メトキシカルボニルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得
る。 ｍ．ｐ．：１５６−１５７℃
ンゾ〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩を参考例７−（１）と同
様に処理して、６−メトキシカルボニルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得
る。 ｍ．ｐ．：１５６−１５７℃
【００５８】（２） 上記で得られた化合物１．０６ｇ
と無水コハク酸１．２６ｇのジクロロエタン２５ｍｌ懸
濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム３．３２ｇを攪
拌しながら加え、室温で、１時間攪拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去することにより得られた結晶を、テトラヒドロフラン
−イソプロピルエーテルより再結晶することにより、２
−（３−カルボキシプロピオニル）−６−メトキシカル
ボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン１．１０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１１４−１１６℃
と無水コハク酸１．２６ｇのジクロロエタン２５ｍｌ懸
濁液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム３．３２ｇを攪
拌しながら加え、室温で、１時間攪拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去することにより得られた結晶を、テトラヒドロフラン
−イソプロピルエーテルより再結晶することにより、２
−（３−カルボキシプロピオニル）−６−メトキシカル
ボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン１．１０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１１４−１１６℃
【００５９】（３） 上記で得られた化合物１．１０ｇ
の酢酸１０ｍｌ溶液に、ヒドラジン１水和物１．００ｇ
を加え、１時間加熱還流する。反応液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−６−メトキシカル
ボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン１．０１ｇをフォーム状物として得
る。 １Ｒｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：３２８０，１６９
０，１６６０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋）
の酢酸１０ｍｌ溶液に、ヒドラジン１水和物１．００ｇ
を加え、１時間加熱還流する。反応液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去することにより、２−〔４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−６−メトキシカル
ボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン１．０１ｇをフォーム状物として得
る。 １Ｒｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：３２８０，１６９
０，１６６０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋）
【００６０】
【発明の効果】本発明の目的物であるテトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容
し得る塩は、優れたエンドトキシンショック保護作用を
有するため、例えば、グラム陰性菌の重症感染症患者に
発症するエンドトキシンショックの治療薬として有用で
ある。
ゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容
し得る塩は、優れたエンドトキシンショック保護作用を
有するため、例えば、グラム陰性菌の重症感染症患者に
発症するエンドトキシンショックの治療薬として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田村 浩司 埼玉県大宮市北袋２−385 田辺製薬大宮 寮 (72)発明者 佐々木 靖彦 埼玉県浦和市神田85−１浦和ニューハイツ 410
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有していて
もよいフェニル基を表し、点線は二重結合の存在又は不
存在を表す。）で示されるテトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が１）低級アルキル基、又は２）低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ
基、水酸基、シアノ基、アミノ基、モノ低級アルキルア
ミノ基及びジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置
換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、点線は二重結合の存在又は不存在を表す。）で
示される化合物又はその塩を一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有していて
もよいフェニル基、Ｘは反応性残基を表す。）で示され
る化合物と反応させ、所望により生成物をその薬理的に
許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体又はその薬
理的に許容し得る塩の製法。 - 【請求項４】 一般式〔ＩＶ〕 【化５】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有していて
もよいフェニル基を表す。）で示される化合物をヒドラ
ジンと反応させ、所望により生成物をその薬理的に許容
し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−Ａ〕 【化６】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体又はその薬
理的に許容し得る塩の製法。 - 【請求項５】 一般式〔Ｉ−Ａ〕 【化７】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有していて
もよいフェニル基を表す。）で示される化合物を酸化す
ることを特徴とする一般式〔Ｉ−Ｂ〕 【化８】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体又はその薬
理的に許容し得る塩の製法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21535492A JPH0616663A (ja) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体及びその製法 |
| CA002099743A CA2099743A1 (en) | 1992-07-02 | 1993-06-29 | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
| TW082105218A TW222268B (ja) | 1992-07-02 | 1993-06-30 | |
| EP93110611A EP0579059B1 (en) | 1992-07-02 | 1993-07-02 | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
| DK93110611T DK0579059T3 (da) | 1992-07-02 | 1993-07-02 | Pyridazinonderivater og fremgangsmåder til fremstilling af samme |
| AT93110611T ATE179972T1 (de) | 1992-07-02 | 1993-07-02 | Pyridazinone-derivate und verfahren zur deren herstellung |
| KR1019930012432A KR940005586A (ko) | 1992-07-02 | 1993-07-02 | 피리다지논 유도체 및 그의 제조방법 |
| DE69324854T DE69324854D1 (de) | 1992-07-02 | 1993-07-02 | Pyridazinone-Derivate und Verfahren zur deren Herstellung |
| US08/767,444 US5739132A (en) | 1992-07-02 | 1996-12-16 | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21535492A JPH0616663A (ja) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616663A true JPH0616663A (ja) | 1994-01-25 |
Family
ID=16670911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21535492A Pending JPH0616663A (ja) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0616663A (ja) |
-
1992
- 1992-07-02 JP JP21535492A patent/JPH0616663A/ja active Pending
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