JPH06172221A - 多相解放特性を有する凝集親水性錯体 - Google Patents

多相解放特性を有する凝集親水性錯体

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JPH06172221A
JPH06172221A JP5204461A JP20446193A JPH06172221A JP H06172221 A JPH06172221 A JP H06172221A JP 5204461 A JP5204461 A JP 5204461A JP 20446193 A JP20446193 A JP 20446193A JP H06172221 A JPH06172221 A JP H06172221A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】治療活性薬剤の多相制御解放を行なわせること
ができる制御解放固形投与配合物を提供するものとす
る。 【構成】治療活性薬剤と、ヘテロ分散ゴムマトリックス
と、薬学許容希釈剤と、治療活性薬剤の多相制御解放を
行なわせるのに有効な量の薬学許容界面活性剤および／
または湿潤剤とを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、多相解放特性(multi-p
hasic release characteristics)を有する凝集親水性錯
体(agglomerated hydrophilic complex)に関する。
【０００２】
【従来の技術】制御解放製品の利点は、薬剤の分野にお
いて周知であり、薬剤の所望の血液レベルを比較的長時
間に亘って保持するとともに、投与の回数を少なくする
ことにより患者の協力を得易くすることができるという
利点を有している。かかる利点を得るために、種々の方
法がとられてきた。
【０００３】例えば、種々のヒドロゲルを制御解放薬剤
において使用することが示されている。かかるヒドロゲ
ルの幾つかは合成物質であるが、ほとんどは半合成物質
でありまたは天然に産するものである。幾つかのもの
は、合成物質と非合成物質の双方を含む。しかしなが
ら、かかる系の幾つかは、特別の処理および製造装置が
必要であり、また幾つかは薬剤解放が変動し易い。
【０００４】経口の制御解放給送系は、理想的には、解
放の速度とプロフィルが生理学的要件および時間治療上
の(chronotherapeutic) 要件に合致することができるよ
うに適合自在とすべきである。
【０００５】ほとんどの場合、経口給送系の解放速度
は、ゼロ次(zero order)、一次、二次、疑似一次などの
ような解放機構に従って分類されるが、多くの薬剤化合
物は他の複雑な機構を通じて薬剤を解放する。
【０００６】一次機構(first order mechanism) は、反
応速度が反応物質の濃度により決まる（従って、反応体
の一乗(first power) により決まる）という状態を云
う。かかる機構の場合には、物質は１つ以上の生成物に
直接分解する。
【０００７】二次機構は、実験により定められた反応速
度が２つの反応体のそれぞれの濃度に比例、即ち、１つ
の反応体の濃度の二乗に比例するときに生ずる。
【０００８】疑似一次反応(pseudo first order reacti
on) は、一般的には、あたかも一次機構により支配を受
けているように挙動する二次反応として定義されてお
り、例えば、一方の反応物質の量がもう一方の物質と比
較して著しく過剰に存在しあるいは一定濃度に保持され
ることにより処理されるときに生ずる。かかる場合に
は、反応速度は処理物質(manipulated substance) によ
り定められる。
【０００９】ゼロ次機構は、反応速度が反応物質の濃度
に依存しない（従って、反応体のゼロ乗に依存する場合
を云い、制限因子は反応物質（例えば、薬剤）の濃度以
外のものである。ゼロ次機構の制限因子は、例えば、反
応物質の溶解度または光化学反応における光の強さとす
ることができる。
【００１０】しかしながら、上記したように、多くの化
学反応は、ゼロ次、一次または二次などの単純な反応で
はなく、２つ以上の反応の組み合わせからなる。
【００１１】更に、温度、ｐＨ、食品影響変動性(food
effect variability) 、イオンおよびイオン強度依存
性、粘度依存性、腐食／エロ−ジョン変動性、内容の均
一性に関する問題、流動および重量の均一性に関する問
題、担持能力および機械的強度に関する問題、加水分
解、光化学分解、（薬剤と、緩衝剤、保存剤などのよう
な配合物中の他の成分との相互作用のごとき）成分間の
相互作用、低誘電率の溶媒の濃度（反応が反対荷電のイ
オンを含む場合）などをはじめとする他の因子が反応速
度に影響を及ぼす場合がある。
【００１２】一般に、ゼロ次解放特性を提供する制御解
放薬剤配合物は、かかる機構により理論的には一定の薬
剤レベルが得られることになるから、最も望ましいと考
えられている。これは、吸着速度などではなく離脱速度
が、配合物からの薬剤の解放速度を決定することを前提
とするものである。
【００１３】しかしながら、胃においては著しい可溶性
を示さず、吸収が長時間行なわれるのが望ましい薬剤の
場合には、双峰解放(bimodal release) 機構が望ましい
と考えられる。
【００１４】双峰または多相解放は、当初は大きい速度
で行なわれ、その後、吸収が最大となる小腸の上部を投
与形態物が通過するときにはゆっくりとした速度とな
り、最後に吸収がこれまでよりも低くなる腸の他端を投
与形態物が通過するときに再び大きい速度なることに特
徴がある。
【００１５】双峰解放は、数多くの理由から有利である
と考えられ、かかる理由として、双峰解放により、配合
者は（配合物が胃にあるときに）作用を素早く開始させ
ることにより胃腸管における薬剤の吸収速度の変化を補
償することができるとともに、（例えば、配合物が大腸
にあるときに）比較的大きい解放速度とすることにより
比較的緩慢な吸収を補償することができるという理由が
挙げられる。しかしながら、このような理由に限定され
るものではない。
【００１６】双峰解放配合物は、これまで数多くの異な
る態様で提供されてきた。例えば、国際公表第ＷＯ／８
７／０００４４号には、双峰解放特性を持つとされてい
るヒドロキシプロピルメチルセルロ−スを含む治療配合
物が記載されている。
【００１７】更に、「ジャ−ナル・オブ・コントロ−ル
ド・リリ−ス(Journal of Controlled Release) 」第９
巻（１９８９年）、第１６９乃至１７５頁に掲載のエイ
・シ−・シャ−(A.C. Shah) 等の「経口薬剤給送の双峰
制御解放を行なうゲルマトリックス系」("Gel-Mtrix Sy
tems Exhibiting Bimodal Controlled Release")と題す
る論文には、ある「種」のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−スエ−テルは、双峰薬剤解放プロフィルを示すこ
とが判明したと報告されている。「インタ−ナショナル
・ジャ−ナル・オブ・ファ−マシュ−ティックス」(Int
ernational Journal of Pharmaceutics)第７７巻（１９
９１年）、第１７７乃至１８１頁に掲載のピ−・ジュン
チェディ(P. Giunchedi)等の「『複ユニット』親水性マ
トリックスからのケトプロフェンの脈動吸収("Ketoprof
en Pulsatile Absorption From 'Multiple Unit' Hydro
philic Matrices"」と題する論文には、同じ組成の４つ
の親水性マトリックスにより構成される複ユニット配合
物からなるケトプロフェンの長時間解放経口配合物が記
載されており、各マトリックスは、薬剤５０ｍｇを含
み、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス［Methocel
（登録商標）］からつくられ、ゼラチンカプセルに入れ
られている。脈動プラズマレベル（投与後２時間目およ
び８時間目に２つのピ−ク）が得られたとされており、
一方、生体外試験においては著しく一定の薬剤解放が得
られたとされている。「ドラッグ・ディベロプメント・
アンド・インダストリアル・ファ−マシ−(Drug Develo
pment AndIndustrial Pharmacy)」第１５巻（第１４乃
至１６巻）、第２５８３乃至２５９６頁（１９８９年）
に掲載のユ−・コンテ(U. Conte)等の「新しいイブプロ
フェンパルス化解放経口投与形態物("A New Ibuprofen
Pulsed Release Oral DosageForm") 」と題する論文に
は、パルス化解放パタ−ンが、２層が投与薬剤を含み、
中間層が薬剤層を分離する制御成分（ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロ−スの混合物）として作用する３層構造
のタブレットから得られたことが報告されている。コン
トロ−ルド・リリ−ス・ソサイエティ・インコ−ポレイ
ティッド(Controlled Release Society, Inc.)のプロシ
−ディングズ・オブ・インタ−ナショナル・シンポジウ
ム・オブ・コントロ−ルド・リリ−ス・バイオアクティ
ブ・マテリアルズ(Proced. Intern. Symp. Control. Re
l. Bioact. Mater.)第１８巻（１９９１年）に掲載のケ
イ・エイ・カ−ン(K.A. Kahn) 等の「ブルフェン遅延の
薬学的観点および生体内機能−イブプロフェンＳＲマト
リックスタブレット("Pharmaceutical Aspects And In-
Vivo Performance of Brufen Retard - An Ibuprofen S
R Matrix Tablet") 」と題する論文には、双峰解放パタ
−ンを提供すると云われているイブプロフェンを８００
ｍｇ含む配合物が記載されており、ここで利用されてい
るこの解放遅延剤はキサンタンゴム(xanthan gum) であ
る。
【００１８】本発明の譲受人の所有に係る米国特許第
４，９９４，２７６号、同第５，１２８，１４３号およ
び同第５，１３５，７５７号には、薬剤および潤滑剤粉
末を加え、通常の湿式粒状化を行なってから直接圧縮を
行ない、あるいはこれらの処理を組み合わせて行なうこ
とにより経口固形投与形態物に加工することができる相
乗ヘテロ分散(heterodisperse)ポリサッカリド（例え
ば、いなごまめゴムのようなヘテロポリサッカリドと架
橋することができるポリサッカリドゴムと組み合わせた
キサンタンゴムのようなヘテロポリサッカリド）からな
る制御解放賦形剤が報告されている。この配合物からの
薬剤の解放は、ゼロ次または一次機構に従って行なわれ
る。
【００１９】米国特許第４，９９４，２７６号、同第
５，１２８，１４３号および同第５，１３５，７５７号
に開示されている制御解放賦形剤は、本発明の譲受人で
あるニュ−ヨ−ク州、パタ−ソン(Patterson) に所在す
るエドワ−ド・メンデル・カンパニ−・インコ−ポレイ
テッド(Edward Mendell Co., Inc.)から商標「ＴＩＭＥ
Ｒｘ」が付されたものを商業的に入手することができ
る。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、治療活性薬剤の多相または２相制御解放を行なわせ
ることができる配合物を提供することにある。
【００２１】本発明の別の目的は、米国特許第４，９９
４，２７６号、同第５，１２８，１４３号および同第
５，１３５，７５７号に開示されている賦形剤を含む配
合物により得られる薬剤解放の機構をゼロ次または一次
から２相または多相機構に変換する手段を提供すること
にある。
【００２２】本発明の別の目的は、薬剤と混合してタブ
レット化することにより、タブレットが水性流体、胃腸
液などに曝されたときに活性剤を多相解放することがで
きる制御解放多相賦形剤を提供することにある。
【００２３】本発明の別の目的は、２相または多相速度
論(kinetics)に従って治療活性薬剤を解放する制御解放
タブレットを提供することにある。
【００２４】本発明の上記目的および他の目的は、本発
明により達成される。
【００２５】
【課題を解決するための手段】本発明の一の観点によれ
ば、胃腸管における滑性薬剤吸収用の制御解放固形経口
投与配合物が提供されている。この配合物は、治療効果
を発揮するのに有効な量の薬剤と、ヘテロ多糖類ゴムと
水溶液の存在下で前記ヘテロ多糖類ゴムを架橋すること
ができるホモ多糖類ゴムとの比が約１：３乃至約３：１
となるようにヘテロ多糖類ゴムとホモ多糖類ゴムとを含
むヘテロ分散ゴムマトリックからなる制御解放賦形剤
と、単糖類、二糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混
合物から選ばれ、前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対
する比が約３：７乃至約７：３である不活性薬学希釈剤
と、前記配合物が水性粒体に曝されたときに前記薬剤の
多相解放を行なわせるのに有効な量の薬学許容界面活性
剤または湿潤剤とを備えることを特徴とする構成に係
る。
【００２６】本発明のこの観点によれば、更に、（ｉ）
約１：１の比のキサンタンおよびいなごまめゴムからな
るヘテロ分散ゴムマトリックスと、（ｉｉ）単糖類、二
糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物から選ば
れ、前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対する比が約
３：７乃至約７：３である不活性薬学許容希釈剤と、
（ｉｉｉ）治療効果を発揮するのに有効な量の薬剤と、
（ｉｖ）約１乃至約１０重量パ−セントの薬学許容界面
活性剤または湿潤剤とからなり、前記界面活性剤または
湿潤剤は陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両
性界面活性剤、非イオン界面活性剤およびこれらの任意
の混合物よりなる群から選ばれ、前記薬剤は水性流体に
曝されると多相解放を行なうことを特徴とする構成の制
御解放固形経口投与配合物が提供されている。
【００２７】本発明の別の観点によれば、上記した固形
経口投与配合物を患者に経口投与するすることを特徴と
する人間の患者の治療方法が提供されている。
【００２８】更に、本発明の別の観点によれば、水性流
体または胃液に曝されると治療活性薬剤の多相解放を行
なう固形経口投与配合物を製造する方法が提供されてい
る。この方法は、ヘテロ多糖類ゴムと水溶液の存在下で
前記ヘテロ多糖類ゴムを架橋することができるホモ多糖
類ゴムとの比が約１：３乃至約３：１となるようにヘテ
ロ多糖類ゴムとホモ多糖類ゴムとを混合してヘテロ分散
ゴムマトリックスを形成する工程と、単糖類、二糖類、
多価アルコ−ルおよびこれらの混合物から選ばれる不活
性薬学希釈剤を前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対す
る比が約３：７乃至約７：３となるように加える工程
と、治療効果を発揮するのに有効な量の薬剤を添加する
工程と、水性流体に曝されると前記薬剤の多相解放を行
なわせるのに有効な量の薬学許容界面活性剤または湿潤
剤を加える工程とを備えることを特徴とする構成に係
る。
【００２９】本発明のこの観点によれば、更に、組み込
まれている薬剤の多相解放を行なう制御解放投与配合物
を製造する方法が提供されている。この方法は、（ｉ）
ヘテロ多糖類ゴムと水溶液の存在下で前記ヘテロ多糖類
ゴムを架橋することができるホモ多糖類ゴムとの比が約
１：３乃至約３：１となるように組み合わされたヘテロ
多糖類ゴムおよびホモ多糖類ゴムと、（ｉｉ）単糖類、
二糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物から選ば
れ、前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対する比が約
３：７乃至約７：３である不活性薬学許容希釈剤と、
（ｉｉｉ）薬学許容界面活性剤または湿潤剤とを混合す
ることにより制御解放多相賦形剤を得る工程と、治療有
効量の薬剤を前記制御解放多相賦形剤に添加する工程
と、前記制御解放多相賦形剤と薬剤との前記混合物をタ
ブレット化する工程とを備え、前記界面活性剤または湿
潤剤は前記タブレットが水性流体に曝されたときに前記
タブレットからの前記薬剤の多相解放を行なわせるのに
十分な量が含まれることを特徴とする構成に係る。
【００３０】本発明の更に別の観点によれば、制御解放
多相薬剤賦形剤が提供されている。この賦形剤は、ヘテ
ロ多糖類ゴムと水溶液の存在下で前記ヘテロ多糖類ゴム
を架橋することができるホモ多糖類ゴムとの比が約１：
３乃至約３：１となるようにヘテロ多糖類ゴムとホモ多
糖類ゴムとを含むヘテロ分散ゴムマトリックと、単糖
類、二糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物から
選ばれ、前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対する比が
約３：７乃至約７：３である不活性薬学希釈剤と、約１
乃至約２０重量パ−セントの薬学許容界面活性剤または
湿潤剤とを備えることを特徴とする構成に係る。
【００３１】
【作用】上記のように、本発明の制御解放配合物は、ヘ
テロ分散多糖類成分およびサッカリド成分からなる制御
解放賦形剤と、界面活性剤および／または湿潤剤からな
る別成分と、治療活性薬剤(therapeutically active me
dicant) とからなる。即ち、驚いたことに、米国特許第
４，９９４，２７６号、同第５，１２８，１４３号およ
び同第５，１３５，７５７号に開示されている制御解放
賦形剤における薬学許容即ち薬学的に許容することがで
きる界面活性剤および／または湿潤剤の組み合わせは、
解放パタ−ンを変化させるのに使用することができると
ともに、架橋、ゲル強度およびゲル−ゾル転移の変化を
通じて最終配合物の２相または多相プロフィルを形成す
るのに使用することができることがわかった。
【００３２】また、本発明の制御解放固形経口投与配合
物は、ヘテロ多糖類ゴムと、水溶液の存在下で前記ヘテ
ロ多糖類ゴム(heteropolysaccharide gum)を架橋するこ
とができるホモ多糖類ゴム(homopolysaccharide gum)と
からなるヘテロ分散物質を含み、前記ヘテロ多糖類ゴム
の前記ホモ多糖類ゴムに対する比は約１：３乃至約３：
１であり、更に単糖類、二糖類、多価アルコ−ルおよび
これらの混合物よりなる郡から選ばれる不活性薬剤希釈
剤を含み、該不活性希釈剤の前記ヘテロ分散物質の比は
約３：７乃至約７：３であり、しかも治療活性剤の多相
解放を行なわせるのに有効な量の薬学許容界面活性剤ま
たは湿潤剤を含む。好ましい実施例においては、本発明
の配合物は、タブレットの形態をなしている。
【００３３】更に、本発明に係る固形経口投与配合物の
製造方法においては、ヘテロ多糖類ゴムと、水溶液の存
在下で前記ヘテロ多糖類ゴムを架橋することができるホ
モ多糖類ゴムとを、前記ヘテロ多糖類ゴムの前記ホモ多
糖類ゴムに対する比が約１：３乃至約３：１となるよう
に混合して、ヘテロ分散ゴムマトリックスを得る。次い
で、不活性薬剤希釈剤の前記ヘテロ分散ゴムマトリック
に対する比が約３：７乃至約７：３となるように、不活
性希釈剤をヘテロ分散ゴムマトリックスに加える。
【００３４】有効量の薬剤を加えて治療作用を付与す
る。有効量の薬学許容界面活性剤または湿潤剤を加え、
投与配合物が水性流体に曝されたときに前記薬剤の多相
解放を行なわせる。
【００３５】更にまた、本発明の制御解放多相薬剤賦形
剤は、ヘテロ多糖類ゴムと、水溶液の存在下で前記ヘテ
ロ多糖類ゴムを架橋することができるホモ多糖類ゴムと
からなるヘテロ分散ゴムマトリックスと、単糖類、二糖
類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物よりなる郡か
ら選ばれる不活性薬剤希釈剤と、約１乃至約２０重量パ
−セントの薬学許容界面活性剤または湿潤剤とからな
る。制御解放多相賦形剤におけるヘテロ多糖類ゴムのホ
モ多糖類ゴムに対する比および不活性希釈剤のヘテロ分
散ゴムマトリックスに対する比は、最終配合物に関して
上記した通りである。
【００３６】また、本発明の制御解放投与配合物の製造
方法は、制御解放多相賦形剤を上記にようにしてつくる
工程と、治療有効量の薬剤を潤滑剤のような薬学的に必
要な添加剤とともに混合して混合物を形成する工程と、
混合物をタブレット化する工程とを備える。
【００３７】
【実施例】以下、本発明を添付図面に示す実施例に関し
て説明する。本明細書において使用されている「ヘテロ
多糖類」なる語は、２種類以上の糖単位を含む水溶性多
糖類を云うものであり、ヘテロ多糖類は分枝または螺旋
形状を有するとともに、優れた水吸い上げ特性と大きな
増粘特性を有する。本発明に従ってヘテロ多糖類と架橋
することができる適宜のホモ多糖類ゴムと混合しかつ水
溶液、胃液などに曝すと、ゴムは緊密に充填し、構造を
強くしかつ大きいゲル強度を有する親水性ゴムマトリッ
クスを提供する数多くの分子間結合が形成される。
【００３８】好ましいヘテロ多糖類であるキサンタンゴ
ムは、微生物により、例えば、細菌であるキサントモナ
スコンペストリスを用いた発酵によりつくられる。最も
好ましいのは、高分子量（＞１０6 ）ヘテロ多糖類であ
るキサンタンゴムである。
【００３９】他の好ましいヘテロ多糖類には、脱アシル
化キサンタンゴム、そのカルボキシメチルエ−テル、お
よびプロピレングリコ−ルエステルのようなキサンタン
ゴムの誘導体がある。
【００４０】ヘテロ多糖類と架橋することができる本発
明において使用されるホモ多糖類ゴムには、ガラクトマ
ンナン、即ち、マンノ−スおよびガラクト−スだけから
なるポリ多糖類がある。
【００４１】ガラクトマンナンとヘテロ多糖類との相互
作用の機構として、ヘテロ多糖類の螺旋領域とガラクト
マンナンの未置換マンノ−ス領域との相互作用が考えら
れる。未置換マンノ−ス領域をより高い割合で有するラ
ガクトマンナンは、ヘテロ多糖類と一層大きな相互作用
を発揮することが判明した。従って、マンノ−スのガラ
クト−スに対する比率が一層大きいいなごまめゴムは、
グア−およびヒドロキシプロピルグア−のような他のガ
ラクトマンナンと比べて特に好ましい。
【００４２】賦形剤の不活性充填剤は、単糖類、二糖類
および／またはこれらの混合物をはじめとする薬学的に
許容することができる、即ち、薬学許容サッカリドから
なるのが好ましい。適宜の不活性薬剤充填剤には、例え
ば、スクロ−ス、デキストロ−ス、ラクト−ス、微結晶
セルロ−ス、フルクト−ス、キシリト−ル、ソルビト−
ル、これらの混合物などがある。しかしながら、ラクト
−ス、デキストロ−ス、スクロ−スまたはこれらの混合
物のような可溶性薬剤充填剤を使用するのが好ましい。
【００４３】本発明の賦形剤は、種々の粒度分布に亘っ
て均一な充填特性を有しており、薬剤および潤滑剤粉末
を添加してから直接圧縮するかまたは従来の湿式粒状化
によりタブレットに形成することができる。
【００４４】本発明に従ってつくられる特定の賦形剤系
の性状および特性は、ポリマの溶解度、ガラス転移温度
などに関してはホモおよびヘテロ多糖類成分の個々の特
性に一部依存するとともに、溶解流体−賦形剤の相互作
用を改良する場合における異なるホモおよびヘテロ多糖
類間の相乗作用およびホモおよびヘテロ多糖類と不活性
サッカリド成分との間の相乗作用にも依存する。
【００４５】ヘテロ多糖類のホモ分散系は、一般に、ゲ
ルを形成することなく高い粘度を発揮する著しく規則的
な(highly ordered)螺旋状またはダブル螺旋状の分子配
座を形成する。これに対して、ホモ多糖類のホモ分散系
は、多くの場合、低温では緩慢に溶解するだけで、しか
も未ゲル状態にある。ゲル化には一般に２つの工程が必
要とされるが、これは、ヒドロ分散多糖類物質からなる
高分子の迅速水和工程と、その後の分子の会合によるゲ
ルの形成工程である。緩慢な解放親水性マトリックスを
形成するのに必要なこれら２つの重要な特性は、物質の
特定の組み合わせにより本発明において最大とされる。
溶解流体に長時間曝すと、可溶化を促進することによ
り、分子は会合してゲル化を行なうことができるととも
に、リボンまたは螺旋状の「円滑な」("smooth")領域に
おける高分子間の架橋が生ずる。
【００４６】本発明のヘテロ分散賦形剤は、相乗作用を
呈するヘテロおよびホモ多糖類の双方を含む。ヘテロ多
糖類成分は、ホモ多糖類のゲル化を一層迅速に行なわせ
るように作用し、ホモ多糖類は通常は遊離のヘテロ多糖
類螺旋体を架橋させる作用を行なう。得られるゲルは一
層迅速に形成され、一層強固となる。キサンタンゴムの
ようなヘテロ多糖類は、迅速な水和を行なわせる優れた
水吸い上げ特性を有する。一方、キサンタンゴムと、キ
サンタンゴムの剛性のある螺旋状規則構造を架橋するこ
とができるホモ多糖類ゴム（即ち、ガラクトマンナンの
未置換マンノ−ス領域）との組み合わせは、マトリック
スの粘度を期待値よりも大きくする（即ち、ゲル強度を
大きくする）ように相乗的に作用する。キサンタンゴム
といなごまめゴムとの組み合わせは、他のホモ多糖類ゴ
ムのあるなしに拘らず、特に好ましい。しかしながら、
水溶液に曝したときに相乗効果を発揮することが知られ
ているホモ多糖類ゴムの組み合わせは、本発明に従って
行なうことができる。相乗効果(synergistic effect)と
は、２つ以上の組み合わせにより、各単独のガムにより
得られるよりも大きい粘度および／または迅速な水和が
得られることを意味するものである。
【００４７】更に、本発明のガムの組み合わせに関する
相乗作用はまた、２つのホモ多糖類間または２つのヘテ
ロ多糖類間においても生ずる。
【００４８】本発明においては、ヘテロ多糖類ゴムのホ
モ多糖類物質に対する比が約１：１である場合にタブレ
ットの制御解放特性が最適になると同時に、ヘテロ多糖
類ゴムがヘテロ分散多糖類物質の約２０乃至約８０パ−
セント以上であると許容することができる緩慢な解放生
成物が得られることがわかった。
【００４９】本発明の賦形剤系の個々におよび相乗的に
作用する粘度改質およびゲル形成特性により、所定の賦
形剤系における種々の考えられる解放制御機構が提供さ
れる。かかる挙動のある部分が、例えば、ポリマ・エン
ジニアリング・サイエンス(Polymer Eng. Sci.) 第２０
巻（１９８０年）、第２乃至１３頁に掲載のフリッシュ
(Frisch)の論文「ガラス状のポリマにおける収着および
輸送−検討(Sorptionand Transport in Glassy Polymer
s - A Review") 、ベルリンおよびロンドンのスプリン
ガ−・バ−ラグ(Szpringer Verlag)から発行されたファ
ン・アンド・サイン(Fan & Singh) 著の「制御解放：定
量処理("Controlled Release: A Quantitative Treatme
nt")」第１１１−１５６頁およびインタ−ナショナル・
エイチ・ファ−マシュ−ティカルズ(Int. H. Pharm.)第
１５巻（１９８３年）、第２５乃至３５頁に掲載のコル
スメイヤ(Korsmeyer) 等の「多孔質親水性ポリマからの
溶質解放機構("Mechanisms of Solute Release from Po
rous Hydrophilic Polymers") 」と題する論文に記載さ
れている。
【００５０】本発明のタブレットの溶解の速度制限工程
は、大部分は、水（または胃液）がタブレットに浸透し
て多糖類および薬剤を溶解することに依存すると考えら
れる。更に、配合物に界面活性剤が存在すると、粒体の
初期浸透が一層迅速に行なわれるとともに、配合物から
の薬剤解放における初期「破裂」を行なわせることがで
きると考えられる。薬剤解放の２回目の破裂は、タブレ
ットの一方の側からの流体が反対側の流体と遭遇すると
きに界面活性剤の更なる作用により生ずる。かかる前提
は、単なる説明のためのものであり、本発明の範囲を限
定するものではない。
【００５１】キサンタンゴムのような本発明の賦形剤を
構成するある種の成分の化学性により、賦形剤が、薬剤
の溶解度に対して実質上不感受性を呈しかつ同様に胃腸
管の長さに沿ったｐＨの変化に対して不感受性を呈する
自己緩衝剤であると考えられる。
【００５２】本発明の最終配合物は、薬剤の多相解放を
行なわせるのに十分な量の界面活性剤または湿潤剤を含
む。ある好ましい実施例においては、界面活性剤または
湿潤剤は、最終配合物の約１乃至約１０重量パ−セント
を構成する。しかしながら、本発明の配合物に含まれる
界面活性剤または湿潤剤の量の上限は、１０％よりも高
くすることができ、限界は、最終生成物が薬学許容配合
物を提供することができるものとすべきである。例え
ば、タブレットの場合には、含まれる界面活性剤または
湿潤剤の量の上限は、薬学許容タブレット、例えば、約
１％未満の脆砕性と６乃至８ｋｇの硬度を有するタブレ
ットの製造により定められる。
【００５３】本発明において使用することができる界面
活性剤には、一般に、薬学許容陰イオン界面活性剤、陽
イオン界面活性剤、両性（両親媒性／両染性(amphophil
ic)）界面活性剤および非イオン界面活性剤がある。適
宜の薬学許容陰イオン界面活性剤には、例えば、１価の
アルキルカルボキシレ−ト、アシルラクチレ−ト(acyl
lactylate)、アルキルエ−テルカルボキシレ−ト、Ｎ−
アシルサルコシネ−ト(N-acyl sarcosinate)、多価アル
キルカ−ボネ−ト、Ｎ−アシルグルタメ−ト、脂肪酸−
ポリペプチド縮合体、硫酸エステル、硫酸アルキル（ラ
ウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む）、エトキシル
化(ethoxylated) 硫酸アルキル、エステル結合スルホネ
−ト(ester linked sulfonate)（ドクセ−トナトリウム
(docusate sodium) またはジオクチルナトリウムスクシ
ネ−ト(dioctyl sodium succinate)（ＤＳＳ）、アルフ
ァオレフィンスルホネ−トおよび燐酸化(phosphated)エ
トキシル化アルコ−ルがある。リウム（ＳＬＳ）を含
む）、エトキシル化(ethoxylated) 硫酸アルキル、エス
テル結合スルホネ−ト(ester linked sulfonate)（ドク
セ−トナトリウム(docusate sodium) またはジオクチル
ナトリウムスクシネ−ト(dioctyl sodium succinate)
（ＤＳＳ）、アルファオレフィンスルホネ−トおよび燐
酸化(phosphated)エトキシル化アルコ−ルがある。
【００５４】適宜の薬学許容陽イオン界面活性剤には、
例えば、モノアルキル第４アンモニウム塩、ジアルキル
第４アンモニウム化合物、アミドアミンおよびアミンイ
ミド(aminimide) がある。
【００５５】適宜の薬学許容両性（両親媒性／両染性）
界面活性剤には、例えば、Ｎ−置換アルキルアミド、Ｎ
−アルキルベタイン、スルホベタインおよびＮ−アルキ
ルδアミノプロピオネ−トがある。
【００５６】適宜の薬学許容湿潤（可溶化）剤には、例
えば、ポリオキシエチレン化合物、エトキシル化アルコ
−ル、エトキシル化エステル、エトキシル化アミド、ポ
リオキシプロピレン化合物、プロポキシル化アルコ−
ル、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマ、プ
ロポキシル化エステル、アルカノ−ルアミド、アミンオ
キサイド、多価アルコ−ルの脂肪酸エステル、エチレン
グリコ−ルエステル、ジエチレングリコ−ルエステル、
プロピレングリコ−ルエステル、グリセリルエステル、
ポリグリセリル脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、
スクロ−スエステルおよびグルコ−ス（デキストロ−
ス）エステルのような薬学許容非イオン界面活性剤があ
る。
【００５７】他の適宜の薬学許容湿潤（可溶化）剤に
は、アカシア、塩化ベンズアルコニウム、コレステロ−
ル、乳化ワックス、ドクセ−トナトリウム(docusate so
dium)、グリセリルモノステアレ−ト、ラノリンアルコ
−ル、レシチン、ポルオキサマ−(poloxamer) 、ポルオ
キシエチレン(poloxyethylene)ヒマシ油誘導体、ポルオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポルオキシエ
チレンステアレ−ト、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビ
タンエステル、ステアリン酸およびトリエタノ−ルアミ
ンがある。
【００５８】界面活性剤／湿潤剤混合系もまた本発明に
関して有用である。かかる混合系には、例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウム／ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）
６０００およびラウリル硫酸ナトリウム／ＰＥＧ６００
０／ステアリン酸がある。単相から２相または多相解放
への、本発明の賦形剤からの薬剤の解放機構の変化は更
に、賦形剤の製造の際の工程の変更によりまたは配合の
変更により変えあるいは高めることができる。２相また
は多相解放プロフィルにおける更なる修正は、相乗作用
修正成分の添加により行なうことができる。例えば、こ
れは、相乗作用がｐＨのイオン強度により得られる相互
に作用する多糖類の選択の結果として得ることができ
る。更に、薬剤解放に及ぼす種々のサッカリドの影響
は、種々の多糖類の影響に比べて著しく小さいが、サッ
カリド成分も変えることができ、薬剤解放の微調整を行
なう上で依然として重要である。所定のヘテロ分散多糖
類成分を有する賦形剤系を含むタブレット配合物の溶解
プロフィルもまた、ホモ多糖類に対するヘテロ多糖類の
割合を変えることにより修正することができる。あるい
はまたは更に、薬剤解放プロフィルは更に、賦形剤系に
おけるサッカリドに対するヘテロ分散多糖類の割合を変
えることにより制御することができる。
【００５９】結腸吸収を最適にするために望ましいと考
えられる、単相または多相解放の開始の遅れは、中心配
合物を変更させあるいはタブレットコ−ティングを行な
って薬剤解放パタ−ンを更に修正することにより得るこ
とができる。
【００６０】本発明の制御解放賦形剤の薬剤解放機構
は、界面活性剤／湿潤剤の添加のほかに、タブレット化
に用いられる処理、即ち、直接圧縮、湿式粒状化あるい
は双方の組み合わせを変えることにより、および配合自
体を変更（即ち、不活性サッカリドに対するヘテロ分散
多糖類の割合などを変更）することにより更に修正する
ことができる。
【００６１】カルシウムまたはマグネシウム石鹸をはじ
めとする広く許容される薬学潤滑剤の有効量を、薬剤が
加えられるときあるいは前記した投与形態に圧縮される
前に添加される賦形剤の上記成分に加えることができ
る。最も好ましいのは、固形の投与配合物の約０．５乃
至３重量％のステアリン酸マグネシウムである。
【００６２】ヘテロ分散多糖類物質（即ち、キサンタン
ゴムといなごまめゴムとの混合物）と不活性サカッリド
希釈剤との組み合わせにより、配合者は、所望の活性薬
剤および任意の潤滑剤を賦形剤と混合し、次いで混合物
を圧縮して緩慢解放タブレットを形成することだけが必
要となる、使用が簡単な製品を提供することができる。
賦形剤は、ゴムと、圧縮性スクロ−ス、ラクト−スまた
はデキストロ−スのような可溶性賦形剤との物理的混合
物から形成することができるが、ゴムを普通の(plain)
（即ち、結晶）スクロ−ス、ラクト−ス、デキストロ−
スなどとともに粒状化しあるいは凝集させて賦形剤を形
成するのが好ましい。粒状形態は、流動性および圧縮性
を最適にすることができ、タブレット化し、カプセルに
おいて配合し、押出し、しかも活性薬剤とともに球形に
し(spheronize)にしてペレットを形成することができる
といった利点を有する。
【００６３】本発明に従ってつくられる薬剤賦形剤は、
凝集技術に従ってつくることにより許容することができ
る賦形剤製品を得ることができる。湿式粒状化技術にお
いて、所望量のヘテロ多糖類ゴム、ホモ多糖類ゴム、お
よび不活性サッカリド希釈剤を一緒に混合し、次いで、
水、プロピレングリコ−ル、グリセロ−ル、アルコ−ル
などのような加湿剤を加えて湿潤体を形成する。次に、
湿潤体を乾燥して乾燥体を形成する。次に、乾燥体を通
常の装置により粉砕してグラニュ−ルを形成する。従っ
て、賦形剤製品は容易に使用することができる。
【００６４】賦形剤は易流動性であり、かつ、直接圧縮
することができる。従って、賦形剤は治療活性薬剤およ
び任意の潤滑剤と所望の割合で混合することができる
（乾式粒状化）。あるいは、賦形剤の全てまたは一部を
活性成分とともに湿式粒状化処理し、その後タブレット
化することができる。タブレットの均一なバッチをつく
るのに十分な量の最終混合物を、通常の製造規模のタブ
レット化装置において通常の圧縮圧、即ち、約１４０乃
至１１２ｋｇ／ｃｍ2 （約２０００乃至１６００ポンド
／平方インチ）でタブレット化に供する。しかしなが
ら、混合物は、胃液に曝したときに水和が困難となる程
度まで圧縮すべきではない。
【００６５】タブレット製造方法として直接圧縮を行な
う場合の制限の１つに、タブレットのサイズがある。活
性成分の量が多い場合には、薬剤の配合者は、活性成分
を他の賦形剤とともに湿式粒状化して正しい圧縮強度を
有する、許容することができるタブレットのサイズを得
るように選定することができる。湿式粒状化処理はタブ
レットの所望の物理的特性にある程度寄与するので、湿
式粒状化において必要とされる充填剤／バインダまたは
賦形剤の量は通常、直接圧縮の場合よりも少なくなる。
【００６６】丸いタブレットの平均タブレットサイズ
は、約５００ｍｇ乃至７５０ｍｇであり、カプセル形状
のタブレットの場合には約７５０ｍｇ乃至１０００ｍｇ
であるのが好ましい。本発明の粒状化賦形剤の平均粒度
は、約５０ミクロン乃至約４００ミクロン、好ましくは
約１８５ミクロン乃至約２６５ミクロンの範囲にある。
粒状体の粒度は、狭い意味で臨界的はなく、重要な因子
は、グラニュ−ルが薬学許容タブレットを形成する直接
圧縮性の賦形剤を形成することができるような平均粒度
を有するものでなけれならないということである。本発
明の粒状体の所望のタップ密度および嵩密度は通常、約
０．３乃至約０．８ｇ／ｍｌであり、平均密度は約０．
５乃至約０．７ｇ／ｍｌである。最良の結果は、本発明
の粒状体から形成されるタブレットが約６乃至約８ｋｇ
の硬度を有する場合に得られる。本発明に従って得られ
る粒状体の流動性は、約２５乃至約４０ｇ／秒である。
装備が施された回転タブレット装置を使用して緻密にさ
れるタブレットは、不活性サッカリド成分とは特に無関
係の強度プロフィルを有することがわかった。タブレッ
ト表面の走査電子顕微鏡写真より、タブレット表面と破
面の双方において圧縮の際の著しい塑性変形が定量的に
明らかになるとともに、溶媒の初期侵入と溶液の排出を
起こす表面の細孔が明示されている。
【００６７】種々の治療活性剤を本発明に関して使用す
ることができる。本発明の組成物において使用すること
ができる治療活性剤（例えば、薬剤）には、水溶性およ
び水不溶性の薬剤の双方がある。かかる治療活性剤に
は、例えば、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネ
−ト、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよび
デキスクロルフェニラミンマレエ−ト）、鎮痛剤（例え
ば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホ
ン、オキシコドンなど）、抗炎症剤（例えば、ナプロキ
シン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェ
ン、アセトアミノフェン、アスピリン、スリンダク）、
胃腸薬および制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗
てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメ−トお
よびニトレゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジペ
ン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジリン）、
鎮咳剤および去炎症剤（例えば、コデインホスフェ−
ト）、抗喘息剤（例えば、セオフィリン）、鎮痙剤（例
えば、アトロピン、スコポルアミン）、ホルモン（例え
ば、インシュリン、ヘパリン）、利尿剤（例えば、エル
トアクリミン酸、ベンドロフルアジド）、抗低血圧剤
（例えば、プロプラノロ−ル、クロニジン）、気管支拡
張剤（例えば、アルブテロ−ル）、抗炎症ステロイド
（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレ
ドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、
痔核予防剤、催眠剤、向精神薬、制瀉薬、ムコ多糖類加
水分解酵素(mucolytics)、鎮静剤、充血除去剤、弛緩
剤、制酸剤、ビタミンおよび興奮剤（フェニルプロパノ
−ルアミンのような食欲抑制剤を含む）がある。上記列
挙は、限定的なものではない。
【００６８】薬剤のヘテロ分散多糖類に対する割合は、
一部分は、薬剤の相対的な溶解度と所望の解放速度に基
づく。
【００６９】コンピュ−タによる薬剤速度論モデル(pha
rmacokinetic model) を使用して、条件独立生体外(con
dition-independent in-vitro)薬剤プロフィルから生体
内薬剤血液レベルを予測することができる。
【００７０】以下の実施例は、本発明の種々の観点を示
す。これらの実施例は、特許請求の範囲を限定するもの
ではない。
【００７１】実施例１（先行技術） 適宜の量のプロプラノロ−ル塩酸塩を、ホモ分散多糖類
（いなごまめゴム）およびヘテロ分散多糖類制御解放賦
形剤（キサンタンゴム／いなごまめゴム１：１）と、不
活性薬剤希釈剤（サッカリド成分）と、１％ステアリン
酸マグネシウムとを含むタブレットを、米国特許第４，
９９４，２７６号、同第５，１２８，１４３号および同
第５，１３５，７５７号に記載のようにして、直接圧縮
によりまたは高速ミキサ処理装置（英国、スト−ク・オ
ン・トレント(Stoke on Trent)のベ−カ−・パ−キンス
・リミテッド(Baker Perkins Ltd.)）による湿式粒状化
によりつくった。タブレットを約１４ｋＰの圧潰力まで
緻密化し、生体外試験を５０回転／分の撹拌速度で自動
化溶解装置およびＵＳＰパドル法(paddle method)を使
用して行なった。溶解試験の全てを蒸留水中で行なっ
た。
【００７２】プロプラノロ−ル塩酸塩タブレットの生体
外プロフィルは、ホモ分散多糖類を使用した一次プロフ
ィルを有し、一方、ヘテロ分散多糖類賦形剤はゼロ次解
放プロフィルを有することがわかった。
【００７３】実施例２（先行技術） 表１に記載の量のキサンタンゴム、いなごまめゴムおよ
びデキストロ−スを混合し、得られた混合物を２分間乾
式混合（ベイカ−・パ−キンスの［装置＃５４０７］ブ
レンダ、ブレンダの設定（チョッパ＝１０００ｒｐｍ、
インペラ＝８００ｒｐｍ））に供した。
【００７４】
【表１】
【００７５】次いで、水（１１５ｍｌ）をゆっくり加
え、混合物を１．５分間混合した。次に、混合物をオ−
ブンにおいて５０℃で一晩乾燥した。次いで、混合物を
２０メッシュのスクリ−ンを使用してスクリ−ン処理
し、２０メッシュよりも大きい粒子を廃棄した。
【００７６】次に、粒状化した緩慢解放賦形剤３５４．
５グラムとフェニルプロパノ−ルアミンＨＣｌ３５．５
グラムを２クォ−ト(quart) のＶ−ブレンダに添加し、
１０分間混合した。次に、ラブリタブ(Lubritab （商
標））８グラムを加え、混合物を５分間混合した。その
後、ステアリン酸マグネシウム２．０グラムを加え、混
合物を５分間混合した。最後に、混合物をタブレット化
して、重量が約８４６ｍｇで約５乃至７Ｋｐのタブレッ
トを得た。実施例２に関するその他のデ−タは表２に示
す通りであった。
【００７７】
【表２】
【００７８】実施例３乃至１０ 実施例３においては、ゴムおよびデキストロ−スを混合
し、水１３０ｍｌを加え、混合物を空気流動床乾燥機に
おいて７０℃で４５分間乾燥を行なった点を除いて、実
施例２と同様にして緩慢解放粒状体をつくった（タイ
プ：Ｓｔｒｅａ−１）。実施例３の緩慢解放粒状体の成
分は、表３に示す通りであった。
【００７９】
【表３】
【００８０】次に、粒状化した緩慢解放賦形剤３３６．
４グラムとフェニルプロパノ−ルアミンＨＣｌ３３．６
グラムを２クォ−トのＶ−ブレンダに添加し、１０分間
混合した。次に、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム）２０．０グラムとラブリタブ(Lubritab （商標））
８グラムを加え、混合物を５分間混合した。その後、ス
テアリン酸マグネシウム２．０グラムを加え、混合物を
５分間混合した。最後に、混合物をタブレット化して、
重量が約８９２ｍｇで約５乃至７Ｋｐのタブレットを得
た。実施例３に関するその他のデ−タは表４に示す通り
であった。
【００８１】
【表４】
【００８２】実施例４乃至１０を実施例３と同様にして
行なった。実施例４乃至１０のそれぞれにおいて、配合
物を、薬剤：ゴムを１：５にして乾式混合に供した。各
配合物におけるキサンタンゴム／いなごまめゴム／デキ
ストロ−ス混合物におけるゴムの量は５０％であった。
各配合物は、フェニルプロパノ−ルアミンＨＣｌ７５ｍ
ｇと緩慢解放賦形剤粒状体７５０ｍｇとを含んでおり、
この混合物は２クオ−トのＶ−ブレンダにおいて１０分
間混合に供した。次に、ラブリタブ２％を界面活性剤と
ともに加え、５分間混合した。使用した界面活性剤は、
ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはドクセ−トナト
リウムであった。最後に、ステアリン酸マグネシウム
０．５％を加え、混合物を５分間混合し、所定重量のタ
ブレットを形成した。タブレットの重量、実施例３乃至
１０において使用した界面活性剤の量（パ−セント）お
よび種類は表５に示す通りであった。
【００８３】
【表５】
【００８４】実施例１１および１２ 溶解試験−時間に対する溶解％および解放速度 次に、時間に対する薬剤の溶解パ−セントと薬剤（フェ
ニルプロパノ−ルアミンＨＣｌ）の解放速度を測定する
ために、実施例２乃至１０のタブレットに関して溶解試
験を行なった。溶解試験は、１０００ｍｌの容積を有す
るＤＩ水媒体においてパドル法により行なった。ミキサ
の回転は１００ｒｐｍ、高さは２．５ｃｍ、温度は３７
℃、使用した波長は２１０ｎｍであった。検量因子(cal
ibrationfactor)は、次式に従って得た。 検量因子＝標準の濃度＊１００／サンプルの濃度＊標準
の吸光度
【００８５】溶解した薬剤のパ−セントを次式に従って
得た。 薬剤の％＝検量因子＊サンプルの吸光度
【００８６】実施例の２乃至１０に関する溶解および解
放速度のデ−タは、６個のタブレットの溶解試験に基づ
くものであった。図１乃至図９は、実施例２のタブレッ
ト（界面活性剤の添加なし）および実施例３乃至１０の
タブレット（界面活性剤を含む）により得られた溶解曲
線（時間に対する溶解パ−セントを表わす）をそれぞれ
示すグラフ図である。図１０乃至図１８は、実施例２の
タブレット（界面活性剤の添加なし）および実施例３乃
至１０のタブレット（界面活性剤を含む）により得られ
た溶解曲線（時間に対する溶解パ−セントを表わす）を
それぞれ示すグラフ図である。これらの結果から容易に
わかるように、実施例３乃至１０の配合物は、フェニル
プロパノ−ルアミンＨＣｌの多相解放を行なっている。
【００８７】実施例１３および１６ 多相投与配合物の制御解放賦形剤の調製 本発明に係る多相投与配合物の制御解放賦形剤を次のよ
うにしてつくった。
【００８８】実施例１３および１４においてはそれぞ
れ、キサンタンゴム２５０グラム、いなごまめゴム２５
０グラム、界面活性剤５０グラムおよびデキストロ−ス
４５０グラムをミキサ（ベイカ−・パ−キンスのブレン
ダ）において２分間混合に供した。ブレンダの設定はチ
ョッパが１０００ｒｐｍで、インペラが８００ｒｐｍで
あった。
【００８９】実施例１５および１６においては、界面活
性剤１００グラムとデキストロ−ス４００グラムを、キ
サンタンゴム２５０グラムおよびいなごまめゴム２５０
グラムとともに２分間混合した。
【００９０】実施例１３および１６の界面活性剤は、ラ
ウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であり、実施例１４お
よび１５では界面活性剤はドクセ−トナトリムスクシネ
−ト（ＤＳＳ）であった。
【００９１】次に、混合物に水約１１２ｍｌを加えて更
に１．５分間混合を行なった。ここで混合生成物はグラ
ニュ−ルの形態をなしていたが、この生成物をブレンダ
から取り出し、空気流動床乾燥機（タイプ：Ｓｔｒｅａ
−１）において７０℃で３０分間乾燥に供した。次い
で、乾燥した粒状体を２０メッシュのスクリ−ンに通し
た。
【００９２】実施例１３および１４においては、混合物
の最終組成は、重量で、キサンタンゴムが２５．０％、
いなごまめゴムが２５．０％、界面活性剤が５．０％、
デキストロ−スが４５．０％であった。実施例１５およ
び１６においては、混合物の最終組成は、重量で、キサ
ンタンゴムが２５．０％、いなごまめゴムが２５．０
％、界面活性剤が１０．０％、デキストロ−スが４０．
０％であった。
【００９３】実施例１３乃至１６の生成物は、多相投与
配合物の制御解放賦形剤として直ちに使用することがで
きるものであった。この生成物を、１つ以上の活性成分
および他の薬剤に必要な添加物と混合し、タブレットに
形成した。
【００９４】実施例１３乃至１６において使用した制御
解放賦形剤の成分の重量およびパ−セントは、表６乃至
９に示す通りであった。
【００９５】
【表６】
【００９６】
【表７】
【００９７】
【表８】
【００９８】
【表９】
【００９９】実施例１７乃至２１ 制御解放タブレットの調製 本発明に係る制御解放タブレットを次のようにしてつく
った。
【０１００】実施例１７乃至１９においては、本発明の
賦形剤２７８．４３グラムを先づ、フェニルプロパノ−
ルアミンＨＣｌ２７．８２グラムと２クオ−トのＶ−ブ
レンダにおいて１０分間混合した。
【０１０１】実施例１３の賦形剤は実施例１７において
使用され、実施例１４の賦形剤は実施例１８において使
用され、実施例１６の賦形剤は実施例１９において使用
された。実施例１７乃至１９において、混合物の混合を
当初行なってから、ラブリタブ７グラムとＭＣＣ−５０
Ｍ３５グラムを各混合物と更に５分間混合した。次い
で、ステアリン酸マグネシウム１．７５グラムを実施例
１７−１９の混合物に加え、更に５分間混合を行なっ
た。
【０１０２】最後に、実施例１７乃至１９の混合物をタ
ブレット化し、約９４２．８ｍｇと約２．０Ｋｐのタブ
レットを得た。
【０１０３】実施例１７乃至１９においては、混合物の
最終組成は、重量で、賦形剤が７９．５％、フェニルプ
ロパノ−ルアミンＨＣｌが７．９５％、ラブリタブが
２．０％、ＭＣＣ−５０Ｍ（微結晶セルロ−ス）が１
０．０％、ステアリン酸マグネシウムが０．５％であっ
た。実施例１７乃至１９のその他のデ−タは表１０乃至
１２に示す通りであった。
【０１０４】
【表１０】
【０１０５】
【表１１】
【０１０６】
【表１２】
【０１０７】実施例２０においては、実施例１３の賦形
剤２９２．５０グラムを、フェニルプロパノ−ルアミン
ＨＣｌ４８．７５グラムと２クオ−トのＶ−ブレンダに
おいて１０分間混合した。
【０１０８】初期混合を行なってから、ラブリタブ７グ
ラムとステアリン酸マグネシウム１．７５グラムを混合
物に添加し、更に５分間混合を行なった。
【０１０９】最後に、混合物をタブレット化し、約５３
８．４６ｍｇと約２０Ｋｐのタブレットをつくった。
【０１１０】実施例２０においては、混合物の最終組成
は、重量で、実施例１３の賦形剤が８３．５７％、フェ
ニルプロパノ−ルアミンＨＣｌが１３．９３％、ラブリ
タブが２．０％、ステアリン酸マグネシウムが０．５％
であった。実施例２０のその他のデ−タは表１３に示す
通りであった。
【０１１１】
【表１３】
【０１１２】実施例２１においては、実施例１５の賦形
剤４８７．５０グラムを、フェニルプロパノ−ルアミン
ＨＣｌ４８．７５グラムと２クオ−トのＶ−ブレンダに
おいて１０分間混合した。
【０１１３】初期混合を行なってから、ラブリタブ１１
グラムとステアリン酸マグネシウム２．７５グラムを混
合物に添加し、更に５分間混合を行なった。
【０１１４】次いで、混合物をタブレット化し、約８４
６．１５ｍｇと約２．０Ｋｐのタブレットをつくった。
【０１１５】実施例２１においては、混合物の最終組成
は、重量で、実施例１５の賦形剤が８８．６４％、フェ
ニルプロパノ−ルアミンＨＣｌが８．８６％、ラブリタ
ブが２．０％、ステアリン酸マグネシウムが０．５％で
あった。実施例２１のその他のデ−タは表１４に示す通
りであった。
【０１１６】
【表１４】
【０１１７】上記実施例は、本発明を限定するものでは
ない。本発明の数多くの修正は当業者に自明であり、か
かる修正は特許請求の範囲に含まれるものである。
【０１１８】
【発明の効果】本発明は、以上のように構成されている
から、制御解放固形経口投与配合物は、治療活性薬剤の
多相または２相制御解放を行なわせることができるとと
もに、かかる配合物を有効に提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２のタブレット（界面活性剤を含まず）
により得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わ
す）溶解曲線を示すグラフ図である。
【図２】実施例３のタブレット（界面活性剤を含む）に
より得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。
【図３】実施例４のタブレット（界面活性剤を含む）に
より得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。
【図４】実施例５のタブレット（界面活性剤を含む）に
より得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。
【図５】実施例６のタブレット（界面活性剤を含む）に
より得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。
【図６】実施例７のタブレット（界面活性剤を含む）に
より得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。
【図７】実施例８のタブレット（界面活性剤を含む）に
より得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。
【図８】実施例９のタブレット（界面活性剤を含む）に
より得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。
【図９】実施例１０のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する溶解パ−セントを表わ
す）溶解曲線を示すグラフ図である。
【図１０】実施例２（界面活性剤を含まず）のタブレッ
トにより得られる溶解曲線（時間に対する解放速度を表
わす）を示すグラフ図である。
【図１１】実施例３のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する解放速度を表わす）溶解
曲線を示すグラフ図である。
【図１２】実施例４のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する解放速度を表わす）溶解
曲線を示すグラフ図である。
【図１３】実施例５のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する解放速度を表わす）溶解
曲線を示すグラフ図である。
【図１４】実施例６のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する解放速度を表わす）溶解
曲線を示すグラフ図である。
【図１５】実施例７のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する解放速度を表わす）溶解
曲線を示すグラフ図である。
【図１６】実施例８のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する解放速度を表わす）溶解
曲線を示すグラフ図である。
【図１７】実施例９のタブレット（界面活性剤を含む）
により得られる（時間に対する解放速度を表わす）溶解
曲線を示すグラフ図である。
【図１８】実施例１０のタブレット（界面活性剤を含
む）により得られる（時間に対する解放速度を表わす）
溶解曲線を示すグラフ図である。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胃腸管における活性薬剤吸収用の制御解
    放固形経口投与配合物において、 治療効果を発揮するのに有効な量の薬剤と、 ヘテロ多糖類ゴムと水溶液の存在下で前記ヘテロ多糖類
    ゴムを架橋することができるホモ多糖類ゴムとの比が約
    １：３乃至約３：１となるようにヘテロ多糖類ゴムとホ
    モ多糖類ゴムとを含むヘテロ分散ゴムマトリックからな
    る制御解放賦形剤と、 単糖類、二糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物
    から選ばれ、前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対する
    比が約３：７乃至約７：３である不活性薬学希釈剤と、 前記配合物が水性粒体に曝されたときに前記薬剤の多相
    解放を行なわせるのに有効な量の薬学許容界面活性剤ま
    たは湿潤剤とを備えることを特徴とする制御解放固形経
    口投与配合物。
  2. 【請求項２】 （ｉ）約１：１の比のキサンタンゴムお
    よびいなごまめゴムからなるヘテロ分散ゴムマトリック
    スと、 （ｉｉ）単糖類、二糖類、多価アルコ−ルおよびこれら
    の混合物から選ばれ、 前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対する比が約３：７
    乃至約７：３である不活性薬学許容希釈剤と、 （ｉｉｉ）治療効果を発揮するのに有効な量の薬剤と、 （ｉｖ）約１乃至約１０重量パ−セントの薬学許容界面
    活性剤または湿潤剤とからなり、 前記界面活性剤または湿潤剤は陰イオン界面活性剤、陽
    イオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性
    剤およびこれらの任意の混合物よりなる群から選ばれ、
    前記薬剤は水性流体に曝されると多相解放を行なうこと
    を特徴とする制御解放固形経口投与配合物。
  3. 【請求項３】 前記ヘテロ多糖類ゴムはキサンタンゴム
    からなり、前記ホモ多糖類ゴムはいなごまめゴムからな
    ることを特徴とする請求項１または２に記載の固形経口
    投与配合物。
  4. 【請求項４】 前記界面活性剤または湿潤剤は、重量
    で、前記配合物の約１乃至約１０パ−セントを構成する
    ことを特徴とする請求項１に記載の固形経口投与配合
    物。
  5. 【請求項５】 ２相速度論に従って前記薬剤を解放する
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の固形経口投
    与配合物。
  6. 【請求項６】 前記不活性希釈剤の前記ヘテロ分散ゴム
    マトリックスに対する比は約１：１であることを特徴と
    する請求項１または２に記載の固形経口投与配合物。
  7. 【請求項７】 前記界面活性剤または湿潤剤は薬学許容
    陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性（両親
    媒性／両染性）界面活性剤、非イオン界面活性剤および
    これらの任意の混合物よりなる群から選ばれることを特
    徴とする請求項１または２に記載の固形経口投与配合
    物。
  8. 【請求項８】 前記界面活性剤または湿潤剤は１価のア
    ルキルカルボキシレ−ト、アシルラクチレ−ト、アルキ
    ルエ−テルカルボキシレ−ト、Ｎ−アシルサルコシネ−
    ト、多価アルキルカ−ボネ−ト、Ｎ−アシルグルタメ−
    ト、脂肪酸−ポリペプチド縮合体、硫酸エステル、アル
    キル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム(SLS) を含む）、
    エトキシル化アルキル硫酸塩、エステル結合スルホネ−
    ト（ドクセ−トナトリウムまたはジオクチルナトリウム
    スクシネ−ト(DSS) を含む）、アルファオレフィンスル
    ホネ−トおよび燐酸化エトキシル化アルコ−ルよりなる
    群から選ばれる陰イオン界面活性剤、モノアルキル第４
    アンモニウム塩、ジアルキル第４アンモニウム化合物、
    アミドアミンおよびアミンイミドよりなる群から選ばれ
    る陽イオン界面活性剤、Ｎ−置換アルキルアミド、Ｎ−
    アルキルベタイン、スルホベタインおよびＮ−アルキル
    δ−アミノプロプリオネ−トよりなる群から選ばれる両
    性界面活性剤、ポリオキシエチレン化合物、エトキシル
    化アルコ−ル、エトキシル化エステル、エトキシル化ア
    ミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシル化ア
    ルコ−ル、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリ
    マ、プロポキシル化エステル、アルカノ−ルアミド、ア
    ミンオキサイド、多価アルコ−ルの脂肪酸エステル、エ
    チレングリコ−ルエステル、ジエチレングリコ−ルエス
    テル、プロピレングリコ−ルエステル、グリセリルエス
    テル、ポリグリセリド脂肪酸エステル、ソルビタンエス
    テル、スクロ−スエステルおよびグルコ−ス（デキスト
    ロ−ス）エステルよりなる群から選ばれる非イオン界面
    活性剤、またはこれらの任意の混合物であることを特徴
    とする請求項７に記載の固形経口投与配合物。
  9. 【請求項９】 前記界面活性剤または湿潤剤はアカシ
    ア、塩化ベンズアルコニウム、コレステロ−ル、乳化ワ
    ックス、ドクセ−トナトリウム、グリセリルモノステア
    レ−ト、ラノリンアルコ−ル、レシチン、ポルオキサマ
    −、ポルオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポルオキシエ
    チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポルオキシエチレン
    ステアレ−ト、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエ
    ステル、ステアリン酸、トリエタノ−ルアミンおよびこ
    れらの任意の混合物よりなる群から選ばれる湿潤剤であ
    ることを特徴とする請求項１に記載の固形経口投与配合
    物。
  10. 【請求項１０】 前記界面活性剤または湿潤剤はラウリ
    ル硫酸ナトリウム／ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）
    ６０００およびラウリル硫酸ナトリウム／ＰＥＧ６００
    ０／ステアリン酸よりなる群から選ばれることを特徴と
    する請求項７に記載の固形経口投与配合物。
  11. 【請求項１１】 前記界面活性剤または湿潤剤は、ラウ
    リル硫酸ナトリウム、ドクセ−トナトリウムまたはラウ
    リル硫酸ナトリウムとドクセ−トナトリウムとの組み合
    わせからなることを特徴とする請求項７に記載の固形経
    口投与配合物。
  12. 【請求項１２】 前記治療活性薬剤は、抗ヒスタミン
    剤、鎮痛剤、抗炎症剤、胃腸薬、制吐剤、抗てんかん
    剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去炎症剤、抗喘息剤、鎮痙
    剤、ホルモン、利尿剤、抗低血圧剤、気管支拡張剤、抗
    炎症ステロイド、抗生物質、痔核予防剤、催眠剤、向精
    神薬、制瀉薬、ムコ多糖類加水分解酵素、鎮静剤、充血
    除去剤、弛緩剤、制酸剤、ビタミンおよび興奮剤よりな
    る群から選ばれることを特徴とする請求項１乃至１１の
    いずれかに記載の固形経口投与配合物。
  13. 【請求項１３】 タブレットであることを特徴とする請
    求項１乃至１２のいずれかに記載の固形経口投与配合
    物。
  14. 【請求項１４】 請求項１乃至１３のいずれかに記載の
    固形経口投与配合物を患者に経口投与するすることを特
    徴とする人間の患者の治療方法。
  15. 【請求項１５】 水性流体または胃液に曝されると治療
    活性薬剤の多相解放を行なう固形経口投与配合物を製造
    する方法において、 ヘテロ多糖類ゴムと水溶液の存在下で前記ヘテロ多糖類
    ゴムを架橋することができるホモ多糖類ゴムとの比が約
    １：３乃至約３：１となるようにヘテロ多糖類ゴムとホ
    モ多糖類ゴムとを混合してヘテロ分散ゴムマトリックス
    を形成する工程と、 単糖類、二糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物
    から選ばれる不活性薬学希釈剤を前記ヘテロ分散ゴムマ
    トリックスに対する比が約３：７乃至約７：３となるよ
    うに加える工程と、 治療効果を発揮するのに有効な量の薬剤を添加する工程
    と、 水性流体に曝されると前記薬剤の多相解放を行なうこと
    ができるように有効な量の薬学許容界面活性剤または湿
    潤剤を加える工程とを備えることを特徴とする固形経口
    投与配合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 組み込まれている薬剤の多相解放を行
    なう制御解放投与配合物を製造する方法において、
    （ｉ）ヘテロ多糖類ゴムと水溶液の存在下で前記ヘテロ
    多糖類ゴムを架橋することができるホモ多糖類ゴムとの
    比が約１：３乃至約３：１となるように組み合わされた
    ヘテロ多糖類ゴムおよびホモ多糖類ゴムと、（ｉｉ）単
    糖類、二糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物か
    ら選ばれ、前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対する比
    が約３：７乃至約７：３である不活性薬学許容希釈剤
    と、（ｉｉｉ）薬学許容界面活性剤または湿潤剤とを混
    合することにより制御解放多相賦形剤を得る工程と、 治療有効量の薬剤を前記制御解放多相賦形剤に添加する
    工程と、 前記制御解放多相賦形剤と薬剤との前記混合物をタブレ
    ット化する工程とを備え、 前記界面活性剤または湿潤剤は前記タブレットが水性流
    体に曝されたときに前記タブレットからの前記薬剤の多
    相解放を行なわせるのに十分な量が含まれることを特徴
    とする制御解放投与配合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 最終混合物を圧縮してタブレットを形
    成する工程を更に備えることを特徴とする請求項１５ま
    たは１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 約１乃至約１０重量パ−セントの界面
    活性剤または湿潤剤が加えられることを特徴とする請求
    項１５または１６に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記界面活性剤または湿潤剤は陰イオ
    ン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、
    非イオン界面活性剤およびこれらの任意の混合物よりな
    る群から選ばれることを特徴とする請求項１５または１
    ６に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ヘテロ多糖類ゴムと水溶液の存在下で
    前記ヘテロ多糖類ゴムを架橋することができるホモ多糖
    類ゴムとの比が約１：３乃至約３：１となるようにヘテ
    ロ多糖類ゴムとホモ多糖類ゴムとを含むヘテロ分散ゴム
    マトリックと、 単糖類、二糖類、多価アルコ−ルおよびこれらの混合物
    から選ばれ、前記ヘテロ分散ゴムマトリックスに対する
    比が約３：７乃至約７：３である不活性薬学希釈剤と、 約１乃至約２０重量パ−セントの薬学許容界面活性剤ま
    たは湿潤剤とを備えることを特徴とする制御解放多相薬
    剤賦形剤。
  21. 【請求項２１】 前記ヘテロ多糖類ゴムはキサンタンゴ
    ムからなり、前記ホモ多糖類ゴムはいなごまめゴムから
    なり、前記不活性希釈剤はラクト−ス、デキストロ−
    ス、スクロ−ス、フルクト−ス、微結晶セルロ−ス、キ
    シリト−ル、ソルビト−ルまたはこれらの混合物からな
    ることを特徴とする請求項２０に記載の薬剤賦形剤。
  22. 【請求項２２】 前記界面活性剤または湿潤剤は、前記
    配合物の約１乃至約１０重量パ−セントを構成すること
    を特徴とする請求項２０に記載の薬剤賦形剤。
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