JPH0617312B2

JPH0617312B2 - 血管閉塞剤

Info

Publication number: JPH0617312B2
Application number: JP60001274A
Authority: JP
Inventors: 盛夫正木; 徹清水; 正一三宅
Original assignee: MIDORI JUJI KK
Current assignee: MIDORI JUJI KK
Priority date: 1985-01-07
Filing date: 1985-01-07
Publication date: 1994-03-09
Anticipated expiration: 2009-03-09
Also published as: JPS61161220A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ヒトフィブリンを有効成分とする棒状の血管
閉塞剤に関する。さらに詳しくは、経動脈塞栓術におけ
る閉塞物質としてヒトフィブリンを用いる医薬用用途に
関する。

〔従来技術〕

近年、癌治療法の一つとして、経動脈塞栓術が研究され
つつある。この経動脈塞栓術とは、大腿部の血管から癌
細胞に栄養を供給している動脈、即ち、栄養動脈付近ま
でカテーテルを挿入し、このカテーテルを通して、塞栓
物質を栄養動脈まで送り込んでこの栄養動脈を閉塞す
る、という術式であるが、その結果、癌細胞への栄養の
供給が断たれ、癌細胞の増殖抑制あるいは死滅がもたら
される。

この閉塞物質としては、細い血管カテーテルを通じて
注入する必要がある為に、細断加工が容易で、入手し
やすく、組織に対する毒性がなく、抗原性や強い異
物反応を示さず、適当な期間（通常１ヵ月〜２ヵ月程
度）をおいて吸収されるなどの条件を兼ね備えた物質が
理想的である。従来、この塞栓物質として自己凝血塊、
筋肉片、金属球、ゼラチンスポンジ、シリコン球、ポリ
ビニルアルコールスポンジ、シアノアクリレートなどが
用いられてきたが、特に、上記５つの条件を一応満たす
ものとして、ゼラチンスポンジが最も広く用いられてき
た。ゼラチンスポンジは、非抗原性ではあるが、生体内
では異物として処理される。即ち、血管に注入後、ゼラ
チンスポンジを中心とした血栓形成が起こり、その後吸
収される。血管造影によって、このゼラチンスポンジの
効果を調べると、ひとまず閉塞された動脈が３日〜１週
間程度で再疎通することから、阻血効果は一時的である
と考えられ、悪性腫瘍に対する塞栓に用いる物質として
は、未だ不充分と考えられる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、前記〜の条件を満足し、特に生体
適合性にすぐれ、しかも異物反応を殆ど伴わず、生体に
吸収される血管閉塞剤を提供することにある。

本発明の目的をさらに具体的に説明すると、ある一定期
間血管内に止まり、血管を閉塞することで癌細胞への栄
養を遮断し、癌細胞の死滅後、分解吸収され、血管を再
疎通せしめる血管閉塞剤を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、上記条件を満たす塞栓物質につい
て検討したところ、ヒトフィブリンが異物反応性もな
く、組織吸収性も優れていることを利用し、これを加工
して棒状化することにより、血管閉塞剤として有用であ
ることを見出して本発明を完成した。

即ち、本発明は、ヒトフィブリン（以下、フィブリンと
略す）を有効成分とする棒状の血管閉塞剤に関する。

本発明において用いられるフィブリンは、栄養動脈に挿
入可能であり、かつ栄養動脈を閉塞するに十分な形状で
あればよい。例えば、ヒトの栄養動脈に投与するものに
あっては、直径0.3〜3.0mm、長さ１０〜３０mmの棒状
（円柱状）のものが好ましい。通常は棒状に調製したフ
ィブリン（以下フィブリン棒という）を適当な長さに切
断して使用する。

本発明において用いられるフィブリン棒は、ヒトの血漿
から得られるフィブリノゲンを原料として調製される。
生体適合性の観点からヒトを対象とする場合にはヒトの
血漿から得られるフィブリノゲンを原料として用いる方
がより好ましいからである。かようなフィブリノゲンと
しては、厚生省薬務局監修の生物学的製剤基準（1979年
第201〜203頁）に従って製造された医療用乾燥フィブリ
ノゲンを使用することができ、この市販品として商品名
「フィブリノゲン−ミドリ」〔ミドリ十字社製〕の粉末
がある。これは乾燥フィブリノゲンに凝固性蛋白質およ
び安定化剤としてクエン酸ナトリウムおよびグルコー
ス、フルクトース、マンニット等の単糖類を添加してお
り、使用に際して注射用蒸留水、もしくはpH６〜７の低
塩濃度緩衝液に溶解させる。

フィブリン棒は、以下に詳述するように、ヒト血漿由来
フィブリノゲンに固化剤としてトロンビンおよび塩化カ
ルシウムを加えて固化することによって製造される。よ
り詳細には、本発明で用いられるフィブリン棒は次のよ
うにして製造される。

フィブリノゲン末を、注射用蒸留水、適当な緩衝液等に
溶解して、１〜４ｗ／ｖ％の濃度のフィブリノゲン溶液
を調製、pHを5.3〜６に調整する。これに、塩化カルシ
ウム溶液（終濃度0.08〜0.32Ｍ）およびトロンビン溶液
（終濃度１〜１０ｕ／ml）を加えて混合し、直ちに適当
な内径のチューブに室温で２〜３時間静置後、固化した
フィブリン棒を押し出す。なお、このときフィブリノゲ
ン溶液の濃度とチューブの内径とを適当に組み合わせる
ことによって、フィブリン棒を希望する直径に調整する
ことができる。

かくして得られるフィブリン棒は、塩類などを除去する
為、流水中に一夜放置して洗浄した後、適当な方法でフ
ィブリン棒中の水分を吸い取る。例えば、段階的にエタ
ノール濃度を変化せしめた冷エタノール水溶液に浸漬す
る。水分を除去したフィブリン棒は、肝炎ウイルスなど
を不活化する為、１２１℃、１５〜６０分間、好ましく
は１２１℃、２０分間の加熱滅菌、特にオートクレーブ
滅菌に付される。

かくして調製されたフィブリン棒は、適宜の長さに切断
し、そのまま血管閉塞剤として使用されるが、通常は柔
軟化液（例えば、高濃度エタノールなど）に浸漬して保
存される。当該柔軟化液中には、さらに等張化剤（例え
ば、塩化ナトリウムなど）、殺菌剤（例えば、アクリフ
ラビンなど）などを配合しておくことが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明により得られる血管閉塞剤は、ヒトフィブリンを
有効成分とするため、異物反応が起こらず、毒性も軽減
される。また、加工性、柔軟性、強度も極めて良好で、
血管によくフィットして閉塞させる。さらに、一定期間
たてば、フィブリン棒は分解吸収されるので、血管は再
疎通し障害は残らない。

本発明により得られる血管閉塞剤は、特に経動脈閉塞術
において有用である。

血管閉塞用としては、身体の最適部位の血管（殆どの場
合は大腿静脈）から、プラスチック製のカテーテルを、
癌細胞に栄養を供給している栄養動脈付近まで挿入し、
このカテーテルを経由して血管閉塞剤を先の栄養動脈ま
で送り込んで栄養動脈を閉塞して、栄養動脈内の癌細胞
の血流を止める。この血管閉塞剤を一定期間血管内に留
めることによって、癌細胞への栄養の供給をこの一定期
間（１ヵ月程度）遮断し、かくして癌細胞の増殖抑制あ
るいは死滅がもたらされる。そして、その後血管閉塞剤
は分解され、血管を再疎通せしめうる。

実施例１市販品として、商品名「フィブリノゲン−ミドリ」〔ミ
ドリ十字社製〕１バイアル（凝固性蛋白１ｇ含有）に、
注射用蒸留水４０mlを添加し、37℃に加温を行い、溶解
させる。0.1Ｎ水酸化ナトリウムにてpH5.70に調整後、
塩化カルシウム溶液1.6Ｍを５ml、ヒトトロンビン溶液
１０ｕ／mlを５ml添加する。最終濃度は、フィブリノゲ
ン２ｗ／ｖ％、塩化カルシウム0.16Ｍ及びヒトトロンビ
ン１ｕ／mlとなる。この混合溶液をすばやく天然ゴム製
内径４mmのチューブに注入し、室温で３時間静置する。
チューブからフィブリン棒を取り出し、流水（水道水）
中で一夜放置後、フィブリン棒体積の４倍量の液量で、
１２時間毎に段階的に濃度を変えた冷エタノール（＋５
℃）中に浸漬する。即ち、エタノール濃度を１０ｖ／ｖ
％→３０ｖ／ｖ％→５０ｖ／ｖ％→７０ｖ／ｖ％→９５
ｖ／ｖ％と段階的に変化させる。次に、このエタノール
処理済フィブリン棒を注射用蒸留水に１２時間浸漬し、
室温２２〜２３℃、湿度５７〜６０％の環境下に１時間
静置し風乾を行う。そして、１２１℃、２０分間のオー
トクレーブ滅菌を行い、無菌的にバイアル瓶中の柔軟化
液（エタノール７０ｖ／ｖ％、塩化ナトリウム0.9ｗ／
ｖ％、アクリフラビン0.0005ｗ／ｖ％）に浸漬し、密栓
する。その結果、直径1.67mmの均等なフィブリン棒が得
られた。

実験例１実施例１により得られる血管閉塞剤の性質を検討した。

引張り強度：血管閉塞剤であるフィブリン棒を柔軟化液から取り出
し、1.5cmに切り、生理食塩液中、室温で１時間浸漬す
る。そして、フィブリン棒の一方を固定し、片方に一定
の重量をかけていき、棒断裂時の荷重を求める。この棒
の断裂点における断面１mm²当たりの荷重、即ち、引張
り強度(g/mm²)を測定する。結果は、40.2g/mm²であっ
た。

弾力性：血管閉塞剤であるフィブリン棒を柔軟化液から取り出
し、4.0cmに切り、生理食塩液中、室温で１時間浸漬す
る。そして、この棒を真中で折り曲げ、断裂するかどう
かで弾力性の有無を見る。その結果、フィブリン棒を二
つに折り曲げ、両端をくっつけても断裂は起こらなかっ
た。

プラスミン消化抵抗性：血管閉塞剤であるフィブリン棒を柔軟化液から取り出
し、1.0cmに切り、生理食塩液中、室温で１時間浸漬す
る。この棒を、4.5CU／mlのプラスミン（ミドリ十字社
製）溶液中に浸漬し、３７℃で７日間インキュベート
後、このプラスミン溶液についてＦＤＰＬキット（帝国
臓器社製、ヒト用）を用い、ラテックス凝集法により、
ＦＤＰ（fibrinogen and fibrin degradation product
s）量を求めた。ただし、このプラスミン溶液は希釈せ
ずに原液を被験液とし、このプラスミン溶液によってラ
テックスが凝集しなかった場合（フィブリノゲン濃度５
ｕｇ／ml以下）をプラスミン消化抵抗性あり、凝集した
場合をプラスミン消化抵抗性なしと判定した。滅菌した
血管閉塞剤では、プラスミン溶液の原液においても凝集
せず、プラスミン消化抵抗性ありと判定した。

実験例２直径0.5mm、長さ２cmのフィブリン棒を、カテーテルを
介して、ウサギの股動脈内に挿入し、その股動脈内に留
置せしめたとき、このフィブリン棒を留置せしめた部位
から末梢側の股動脈の血流が阻害され、一ヵ月後におい
ても血管が再疎通していなかったことから、経動脈塞栓
術において用いる血管閉塞剤として充分に効果が期待さ
れる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒトフィブリンを有効成分とする棒状の血
管閉塞剤。