JPH06183963A - チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 - Google Patents
チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤Info
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- JPH06183963A JPH06183963A JP34040392A JP34040392A JPH06183963A JP H06183963 A JPH06183963 A JP H06183963A JP 34040392 A JP34040392 A JP 34040392A JP 34040392 A JP34040392 A JP 34040392A JP H06183963 A JPH06183963 A JP H06183963A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 硫酸化チロシンまたはその生理学的に許容
しうる塩を有効成分として含有するチロシン特異的リン
酸化酵素阻害剤、及び制癌剤。 【効果】 低毒性であり、かつ顕著なチロシン特異的
リン酸化酵素阻害活性及び制癌作用を有する。
しうる塩を有効成分として含有するチロシン特異的リン
酸化酵素阻害剤、及び制癌剤。 【効果】 低毒性であり、かつ顕著なチロシン特異的
リン酸化酵素阻害活性及び制癌作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、硫酸化チロシンまたは
その生理学的に許容しうる塩を有効成分とするチロシン
特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤に関する。
その生理学的に許容しうる塩を有効成分とするチロシン
特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤に関する。
【０００２】
【従来技術】放射線や化学発癌剤あるいはウイルスによ
る癌は、しばしば染色体異常、即ち遺伝子異常を伴う。
癌を引き起こす狂った遺伝子は、癌遺伝子と呼ばれ、そ
の癌原遺伝子（PROTO-ONCOGENE）として正常細胞に存在
する。PROTO-ONCOGENEそのままでは、発癌力はない。こ
れまでに数十種類の癌遺伝子が同定されているが、この
癌遺伝子の中でチロシン特異的リン酸化酵素をコードす
る遺伝子群があり、これらの癌遺伝子は発癌や癌細胞の
増殖に関係すると考えられている（福島医学雑誌４１巻
４号 (1991)379-395 頁）。このような癌遺伝子として
は、ｓｒｃ（ラウス肉腫ウイルス），ｙｅｓ（Ｙ７３肉
腫ウイルス），ｆｐｓ（ 藤波肉腫ウイルス），ｍｏｓ
（モロニー肉腫ウイルス），ｆｅｓ（ネコ肉腫ウイル
ス），ｅｒｂ Ｂ（トリ急性赤芽球症ウイルス）など数
多くのものが知られている。このように癌遺伝子に由来
するチロシン特異的リン酸化酵素は、正常細胞の癌化お
よび癌細胞の増殖に関与すると考えられているので、そ
の酵素活性を特異的に阻害できる薬剤は、発癌の予防お
よび癌治療に有用である。特開昭６２−１０６０１７号
公報にはチロシン特異的リン酸化酵素阻害活性を有する
５，７−ジヒドロキシ−４’−置換−イソフラボン−２
−カルボン酸又はそのエチルエステルを有効成分とする
制癌剤が開示されている。
る癌は、しばしば染色体異常、即ち遺伝子異常を伴う。
癌を引き起こす狂った遺伝子は、癌遺伝子と呼ばれ、そ
の癌原遺伝子（PROTO-ONCOGENE）として正常細胞に存在
する。PROTO-ONCOGENEそのままでは、発癌力はない。こ
れまでに数十種類の癌遺伝子が同定されているが、この
癌遺伝子の中でチロシン特異的リン酸化酵素をコードす
る遺伝子群があり、これらの癌遺伝子は発癌や癌細胞の
増殖に関係すると考えられている（福島医学雑誌４１巻
４号 (1991)379-395 頁）。このような癌遺伝子として
は、ｓｒｃ（ラウス肉腫ウイルス），ｙｅｓ（Ｙ７３肉
腫ウイルス），ｆｐｓ（ 藤波肉腫ウイルス），ｍｏｓ
（モロニー肉腫ウイルス），ｆｅｓ（ネコ肉腫ウイル
ス），ｅｒｂ Ｂ（トリ急性赤芽球症ウイルス）など数
多くのものが知られている。このように癌遺伝子に由来
するチロシン特異的リン酸化酵素は、正常細胞の癌化お
よび癌細胞の増殖に関与すると考えられているので、そ
の酵素活性を特異的に阻害できる薬剤は、発癌の予防お
よび癌治療に有用である。特開昭６２−１０６０１７号
公報にはチロシン特異的リン酸化酵素阻害活性を有する
５，７−ジヒドロキシ−４’−置換−イソフラボン−２
−カルボン酸又はそのエチルエステルを有効成分とする
制癌剤が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
はチロシン特異的リン酸化酵素の活性を阻害することが
できるチロシン特異的リン酸化酵素阻害剤を提供するこ
とである。本発明の他の目的はチロシン特異的リン酸化
酵素阻害活性を有する薬剤を有効成分として含有する制
癌剤を提供することである。
はチロシン特異的リン酸化酵素の活性を阻害することが
できるチロシン特異的リン酸化酵素阻害剤を提供するこ
とである。本発明の他の目的はチロシン特異的リン酸化
酵素阻害活性を有する薬剤を有効成分として含有する制
癌剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記目的を
達成するため、チロシン特異的リン酸化酵素阻害活性を
有する化合物について探索した結果、硫酸化チロシン及
びその塩が、癌遺伝子由来チロシン特異的リン酸化酵素
に対して強い阻害作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。本発明は、硫酸化チロシンまたはそ
の生理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するチ
ロシン特異的リン酸化酵素阻害剤を提供するものであ
る。本発明はまた、硫酸化チロシンまたはその生理学的
に許容しうる塩を有効成分として含有する制癌剤を提供
するものである。以下、本発明を詳細に説明する。本発
明の硫酸化チロシンにおけるチロシンはＤ体でもＬ体で
もＤＬ体でもよい。この硫酸化チロシンの生理学的に許
容しうる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、
テトラブチルアンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩
など、公知の金属塩、無機酸塩、有機酸塩などが挙げら
れる。
達成するため、チロシン特異的リン酸化酵素阻害活性を
有する化合物について探索した結果、硫酸化チロシン及
びその塩が、癌遺伝子由来チロシン特異的リン酸化酵素
に対して強い阻害作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。本発明は、硫酸化チロシンまたはそ
の生理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するチ
ロシン特異的リン酸化酵素阻害剤を提供するものであ
る。本発明はまた、硫酸化チロシンまたはその生理学的
に許容しうる塩を有効成分として含有する制癌剤を提供
するものである。以下、本発明を詳細に説明する。本発
明の硫酸化チロシンにおけるチロシンはＤ体でもＬ体で
もＤＬ体でもよい。この硫酸化チロシンの生理学的に許
容しうる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、
テトラブチルアンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩
など、公知の金属塩、無機酸塩、有機酸塩などが挙げら
れる。
【０００５】硫酸化チロシンは、Reitz 等により、１９
４６年にその合成が報告されている（H. C. Reitz et a
l., J. Am. Chem. Soc., Vol. 68, p1024 (1946)) 。１
９５４年には、初めて蛋白質の成分として見出され(F.
R. Bettelheim. J. Am. Chem.Soc., Vol. 76, p2838(19
54))、また硫酸化チロシンは遊離状態で哺乳動物の尿中
に存在することが知られている（R. A. John, et al.,
Biochem. J. Vol. 94,p37 (1965))。このようにチロシ
ン及びそのペプチド、蛋白中のチロシン残基の硫酸エス
テル化は、動物、植物、微生物などの生体内で、一般に
解毒や生理作用発現のために行われていて、かつ硫酸化
チロシン及びこれを含有するペプチド、蛋白が生体成分
として存在していることが知られている（総説；W. B.
Huttner,Method in Enzymology (F. Wold and K. Molda
ve, eds.) Vol.107, pp200-223(1984)) 。その後、数々
の報告があるが、硫酸化チロシンのチロシン特異的リン
酸化酵素阻害作用については全く知られていなかった。
４６年にその合成が報告されている（H. C. Reitz et a
l., J. Am. Chem. Soc., Vol. 68, p1024 (1946)) 。１
９５４年には、初めて蛋白質の成分として見出され(F.
R. Bettelheim. J. Am. Chem.Soc., Vol. 76, p2838(19
54))、また硫酸化チロシンは遊離状態で哺乳動物の尿中
に存在することが知られている（R. A. John, et al.,
Biochem. J. Vol. 94,p37 (1965))。このようにチロシ
ン及びそのペプチド、蛋白中のチロシン残基の硫酸エス
テル化は、動物、植物、微生物などの生体内で、一般に
解毒や生理作用発現のために行われていて、かつ硫酸化
チロシン及びこれを含有するペプチド、蛋白が生体成分
として存在していることが知られている（総説；W. B.
Huttner,Method in Enzymology (F. Wold and K. Molda
ve, eds.) Vol.107, pp200-223(1984)) 。その後、数々
の報告があるが、硫酸化チロシンのチロシン特異的リン
酸化酵素阻害作用については全く知られていなかった。
【０００６】本発明の硫酸化チロシンは、チロシンを酵
素的に、または化学的に処理することによって製造する
ことができる。例えば酵素的方法としては、(1) Saidh
a, T、 Arch. Biochem. Biophys., 272、 237-244 (198
9)；及び(2) Llu, M-C、 Biochem. Int., 21、 815-821
(1991) が知られている。化学的方法としては、硫酸化
チロシンを含んだ蛋白を分解する方法やチロシンを硫酸
エステル化する方法がある。後者の場合には公知の硫酸
エステル化試薬を用いることができるが、硫酸、クロル
スルホン酸、三酸化イオウ、トリメチルシリルスルホン
酸クロリドなどが適当であり、一例として先に述べた R
eitz等の報告がある（H. C. Reitz et al., J. Am. Che
m. Soc., Vol. 68, p1024 (1946))。また、硫酸化チロ
シンの塩としては、カリウム塩（F. R. Jevons, Bioche
m. J. 89,621(1963)) 、バリウム塩（L. Moroder, Hopp
e-Seyler's Z. Physiol. Chem., 360,787 (1979))、ナ
トリウム塩（W. B. Huttner, Method in Enzymology(F.
Wold and K. Moldave, eds.) vol. 107, pp200-223 (1
984))等が知られている。
素的に、または化学的に処理することによって製造する
ことができる。例えば酵素的方法としては、(1) Saidh
a, T、 Arch. Biochem. Biophys., 272、 237-244 (198
9)；及び(2) Llu, M-C、 Biochem. Int., 21、 815-821
(1991) が知られている。化学的方法としては、硫酸化
チロシンを含んだ蛋白を分解する方法やチロシンを硫酸
エステル化する方法がある。後者の場合には公知の硫酸
エステル化試薬を用いることができるが、硫酸、クロル
スルホン酸、三酸化イオウ、トリメチルシリルスルホン
酸クロリドなどが適当であり、一例として先に述べた R
eitz等の報告がある（H. C. Reitz et al., J. Am. Che
m. Soc., Vol. 68, p1024 (1946))。また、硫酸化チロ
シンの塩としては、カリウム塩（F. R. Jevons, Bioche
m. J. 89,621(1963)) 、バリウム塩（L. Moroder, Hopp
e-Seyler's Z. Physiol. Chem., 360,787 (1979))、ナ
トリウム塩（W. B. Huttner, Method in Enzymology(F.
Wold and K. Moldave, eds.) vol. 107, pp200-223 (1
984))等が知られている。
【０００７】本発明のチロシン特異的リン酸化酵素阻害
剤は、制癌剤の有効成分としての用途の他、チロシン特
異的リン酸化酵素に起因する各種疾病の治療、予防用の
薬剤として、またチロシン特異的リン酸化酵素の研究用
試薬としても使用することができる。本発明の制癌剤
は、その有効成分である硫酸化チロシンまたはその生理
学的に許容しうる塩の他に、乳糖、澱粉、デキストリ
ン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、合成及び天然
ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミ
ニウム、ステアリン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム
等の賦形剤、補助剤、及び添加剤等の製剤添加物を含ん
でいてもよい。これらの剤の種類及び添加量は、制癌剤
の投与方法及び剤形によって適宜選択することができ
る。本発明の制癌剤の投与方法としては、静脈内投与、
点滴、経口投与、皮下投与、腹腔内投与などが挙げら
れ、剤形としては注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って
製造することができる。本発明の制癌剤における有効成
分である硫酸化チロシンまたはその生理学的に許容しう
る塩の含有量は、症状、投与経路及び剤形などに応じて
適宜選択することができる。また本発明の制癌剤の投与
量は、病気の進行状態、投与形態により大きく異なる。
しかし、成人の場合、有効成分として約１mg〜１０ｇ／
日が適当である。
剤は、制癌剤の有効成分としての用途の他、チロシン特
異的リン酸化酵素に起因する各種疾病の治療、予防用の
薬剤として、またチロシン特異的リン酸化酵素の研究用
試薬としても使用することができる。本発明の制癌剤
は、その有効成分である硫酸化チロシンまたはその生理
学的に許容しうる塩の他に、乳糖、澱粉、デキストリ
ン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、合成及び天然
ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミ
ニウム、ステアリン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム
等の賦形剤、補助剤、及び添加剤等の製剤添加物を含ん
でいてもよい。これらの剤の種類及び添加量は、制癌剤
の投与方法及び剤形によって適宜選択することができ
る。本発明の制癌剤の投与方法としては、静脈内投与、
点滴、経口投与、皮下投与、腹腔内投与などが挙げら
れ、剤形としては注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って
製造することができる。本発明の制癌剤における有効成
分である硫酸化チロシンまたはその生理学的に許容しう
る塩の含有量は、症状、投与経路及び剤形などに応じて
適宜選択することができる。また本発明の制癌剤の投与
量は、病気の進行状態、投与形態により大きく異なる。
しかし、成人の場合、有効成分として約１mg〜１０ｇ／
日が適当である。
【０００８】以下合成例、試験例、実施例により本発明
をさらに詳細に説明する。合成例 Ｌ−硫酸化チロシンナトリウムの合成 Ｌ−チロシン２ｇ、三酸化イオウトリメチルアンモニウ
ム塩５ｇ、及びピリジン２０mlを５５℃にて、窒素雰囲
気下９３時間反応させた。反応終了後、二層となるの
で、上清のピリジン層を除去後、塩化メチレンでピリジ
ンを洗浄した。これを冷却した１２ｇの炭酸水素ナトリ
ウムを含む水２００mlに注ぎ、不溶物は濾過して除去し
た。次いで濾液にテトラブチルアンモニウムハイドロジ
ェンスルフェイト6.８ｇ、炭酸水素ナトリウム1.８ｇを
含む水１００mlを加え、塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮・乾固し
た。残査に、アンバーライトＩＲ １２０Ｂ（Ｎａ+ )
２００mlと水２００mlを加え、室温で一夜攪拌した。濾
過によりアンバーライトを除去後、水溶液を塩化メチレ
ンで洗浄し、凍結乾燥した。その結果、２ｇの白色ない
し淡黄白色の粉末としてＬ−硫酸化チロシンナトリウム
を得た。
をさらに詳細に説明する。合成例 Ｌ−硫酸化チロシンナトリウムの合成 Ｌ−チロシン２ｇ、三酸化イオウトリメチルアンモニウ
ム塩５ｇ、及びピリジン２０mlを５５℃にて、窒素雰囲
気下９３時間反応させた。反応終了後、二層となるの
で、上清のピリジン層を除去後、塩化メチレンでピリジ
ンを洗浄した。これを冷却した１２ｇの炭酸水素ナトリ
ウムを含む水２００mlに注ぎ、不溶物は濾過して除去し
た。次いで濾液にテトラブチルアンモニウムハイドロジ
ェンスルフェイト6.８ｇ、炭酸水素ナトリウム1.８ｇを
含む水１００mlを加え、塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮・乾固し
た。残査に、アンバーライトＩＲ １２０Ｂ（Ｎａ+ )
２００mlと水２００mlを加え、室温で一夜攪拌した。濾
過によりアンバーライトを除去後、水溶液を塩化メチレ
ンで洗浄し、凍結乾燥した。その結果、２ｇの白色ない
し淡黄白色の粉末としてＬ−硫酸化チロシンナトリウム
を得た。
【０００９】このようにして合成したＬ−硫酸化チロシ
ンナトリウムのＩＲ、ＵＶスペクトルを測定した。その
結果は下記のとおりであった。 ＩＲ： νmax, cm -1 (KBr) 3475, 1660, 1510, 1250, 1060, 1020, 880 ＵＶ： λmax, nm (H2O) ２６３（ε＝2.6 × 1０2) λmax, nm (0.01 Ｎ塩酸) ２６３（ε＝5.0 × 1０2) さらにこの試料を0.１Ｎ塩酸溶液中で８０℃、１０分間
加熱したところ、フェノール性水酸基に特有のλmax,２
７６nmのＵＶ吸収が出現し、Ｌ−チロシンの吸収と同一
の吸収ピークを示した。また、この塩酸加水分解物を高
速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、単一ピ
ークを示し、Ｌ−チロシンの保持時間と一致した。上記
ＵＶ測定から明らかなように、この試料では２８０nm付
近のフェノール性水酸基由来のＵＶ吸収が消失してい
る。従って、ここで合成されたＬ−硫酸化チロシンナト
リウムは、下式で示されるチロシンのフェノール性水酸
基の硫酸エステルのナトリウム塩であると考えられる。 Ｒ1 ＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 −ＯＳＯ
3 Ｒ2 式中Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも一方はナトリウム原子で
あり、他方は水素原子又はナトリウム原子である。
ンナトリウムのＩＲ、ＵＶスペクトルを測定した。その
結果は下記のとおりであった。 ＩＲ： νmax, cm -1 (KBr) 3475, 1660, 1510, 1250, 1060, 1020, 880 ＵＶ： λmax, nm (H2O) ２６３（ε＝2.6 × 1０2) λmax, nm (0.01 Ｎ塩酸) ２６３（ε＝5.0 × 1０2) さらにこの試料を0.１Ｎ塩酸溶液中で８０℃、１０分間
加熱したところ、フェノール性水酸基に特有のλmax,２
７６nmのＵＶ吸収が出現し、Ｌ−チロシンの吸収と同一
の吸収ピークを示した。また、この塩酸加水分解物を高
速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、単一ピ
ークを示し、Ｌ−チロシンの保持時間と一致した。上記
ＵＶ測定から明らかなように、この試料では２８０nm付
近のフェノール性水酸基由来のＵＶ吸収が消失してい
る。従って、ここで合成されたＬ−硫酸化チロシンナト
リウムは、下式で示されるチロシンのフェノール性水酸
基の硫酸エステルのナトリウム塩であると考えられる。 Ｒ1 ＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 −ＯＳＯ
3 Ｒ2 式中Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも一方はナトリウム原子で
あり、他方は水素原子又はナトリウム原子である。
【００１０】（試験例）癌遺伝子由来チロシン特異的リ
ン酸化酵素阻害活性 測定方法：ヒト上皮性癌細胞増殖因子受容体（ＥＧＦレ
セプター，Ａ４３１細胞）チロシン特異的リン酸化酵素
活性の測定法（S. Choen 等、J. Biol. Chem., Vol. 2
55, 4834-4842(1980)) ＥＧＦレセプターを多量に含むことの知られているヒト
上皮性癌細胞（Ａ４３１細胞）より調製した細胞膜を酵
素源として用いた。３０μｌ中に、５０ｍＭＨｅｐｅｓ
−ＮａＯＨ ｐＨ７．２，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 ，３．
３ｍＭ ＭｎＣｌ2 ，１ｍＭ ＤＴＴ，各種濃度のＬ−
硫酸化チロシンナトリウム、および〔γ−32Ｐ〕ＡＴ
Ｐ，Ａ４３１細胞細胞膜を含む反応液を０℃、３０分間
反応させた後、反応を停止させた。反応液を８％ポリア
クリルアミドゲル電気泳動−オートラジオグラフィーで
解析して、分子量１６万のＥＧＦレセプターのリン酸化
の程度をデンシトメーターで測定し、Ｌ−硫酸化チロシ
ンナトリウムの阻害濃度を求めた。なお、Ａ４３１細胞
からの細胞膜調製は次のごとく行った。７％牛胎児血清
（ギブコ社製）を含むダルベッコのＭＥＭ（日本水産
（株）製）培地で培養したＡ４３１細胞を集め、コーエ
ン等の方法（S. Choen 等、J. Biol. Chem., Vol. 25
7, 1523-1531(1982))により細胞膜小胞を調製した。そ
の結果、Ｌ−硫酸化チロシンナトリウムの５０％阻害濃
度は、１６μｇ／ｍｌであった。このように本発明の硫
酸化チロシンは、強い癌遺伝子由来チロシン特異的リン
酸化酵素の阻害活性を示した。
ン酸化酵素阻害活性 測定方法：ヒト上皮性癌細胞増殖因子受容体（ＥＧＦレ
セプター，Ａ４３１細胞）チロシン特異的リン酸化酵素
活性の測定法（S. Choen 等、J. Biol. Chem., Vol. 2
55, 4834-4842(1980)) ＥＧＦレセプターを多量に含むことの知られているヒト
上皮性癌細胞（Ａ４３１細胞）より調製した細胞膜を酵
素源として用いた。３０μｌ中に、５０ｍＭＨｅｐｅｓ
−ＮａＯＨ ｐＨ７．２，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 ，３．
３ｍＭ ＭｎＣｌ2 ，１ｍＭ ＤＴＴ，各種濃度のＬ−
硫酸化チロシンナトリウム、および〔γ−32Ｐ〕ＡＴ
Ｐ，Ａ４３１細胞細胞膜を含む反応液を０℃、３０分間
反応させた後、反応を停止させた。反応液を８％ポリア
クリルアミドゲル電気泳動−オートラジオグラフィーで
解析して、分子量１６万のＥＧＦレセプターのリン酸化
の程度をデンシトメーターで測定し、Ｌ−硫酸化チロシ
ンナトリウムの阻害濃度を求めた。なお、Ａ４３１細胞
からの細胞膜調製は次のごとく行った。７％牛胎児血清
（ギブコ社製）を含むダルベッコのＭＥＭ（日本水産
（株）製）培地で培養したＡ４３１細胞を集め、コーエ
ン等の方法（S. Choen 等、J. Biol. Chem., Vol. 25
7, 1523-1531(1982))により細胞膜小胞を調製した。そ
の結果、Ｌ−硫酸化チロシンナトリウムの５０％阻害濃
度は、１６μｇ／ｍｌであった。このように本発明の硫
酸化チロシンは、強い癌遺伝子由来チロシン特異的リン
酸化酵素の阻害活性を示した。
【００１１】（毒性） Ａ）Ｔ細胞増殖に対する影響 試験例と同様にしてＨＴＬＶ− IIIＢ非感染ＭＴ−４細
胞の増殖に及ぼす薬剤の影響を観察した。その結果を表
１に示す。
胞の増殖に及ぼす薬剤の影響を観察した。その結果を表
１に示す。
【表１】 Ｂ）マウス白血病細胞Ｌ１２１０細胞の増殖抑制 マウス白血病細胞Ｌ１２１０細胞液に、Ｌ−硫酸化チロ
シンナトリウムを２５０μｇ／ｍｌの濃度で添加し、４
日間培養した。無添加の対照と比較して、ほとんど増殖
抑制を示さなかった。 Ｃ）マウスを使用した急性毒性試験 ＩＣＲ４週齢、雄マウスに５００ｍｇ／ＫｇのＬ−硫酸
化チロシンナトリウムを腹腔内投与したところ、何等顕
著な毒性は観察されなかった。
シンナトリウムを２５０μｇ／ｍｌの濃度で添加し、４
日間培養した。無添加の対照と比較して、ほとんど増殖
抑制を示さなかった。 Ｃ）マウスを使用した急性毒性試験 ＩＣＲ４週齢、雄マウスに５００ｍｇ／ＫｇのＬ−硫酸
化チロシンナトリウムを腹腔内投与したところ、何等顕
著な毒性は観察されなかった。
【００１２】
【実施例】製剤例１（注射・点滴剤） 有効成分であるＬ−硫酸化チロシンナトリウムを500mg
含有するように粉末ブドウ糖５ｇを加えてバイアルに無
菌的に分配し、密封した上、窒素、ヘリウム等の不活性
ガスを封入して冷暗所に保存する。使用前に0.85％生理
食塩水500ml を添加して静脈内注射剤として１日10〜50
0ml を症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。製剤例２（注射剤・点滴剤） 有効成分であるＬ−硫酸化チロシンナトリウムを50mg使
用した他は、製剤例１と同様の方法により軽症用静脈内
注射剤を製造し、１日、10〜500ml を症状に応じて静脈
内注射または点滴で投与する。製剤例３（注射剤、カプセル剤） 有効成分であるＬ−硫酸化チロシンナトリウム30mgを精
製ゴマ油１ｇ及びステアリン酸アルミニウムゲル100mg
に溶解し密封した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを
封入して冷暗所に保存し、皮下注射用製剤とする。症状
に応じて１日に、１回、１〜10mlを皮下注射で投与す
る。また、前記製剤を0.5ml ずつカプセルに分注して経
口用カプセル剤とし、１日、１〜10カプセルを症状に応
じて経口投与する。
含有するように粉末ブドウ糖５ｇを加えてバイアルに無
菌的に分配し、密封した上、窒素、ヘリウム等の不活性
ガスを封入して冷暗所に保存する。使用前に0.85％生理
食塩水500ml を添加して静脈内注射剤として１日10〜50
0ml を症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。製剤例２（注射剤・点滴剤） 有効成分であるＬ−硫酸化チロシンナトリウムを50mg使
用した他は、製剤例１と同様の方法により軽症用静脈内
注射剤を製造し、１日、10〜500ml を症状に応じて静脈
内注射または点滴で投与する。製剤例３（注射剤、カプセル剤） 有効成分であるＬ−硫酸化チロシンナトリウム30mgを精
製ゴマ油１ｇ及びステアリン酸アルミニウムゲル100mg
に溶解し密封した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを
封入して冷暗所に保存し、皮下注射用製剤とする。症状
に応じて１日に、１回、１〜10mlを皮下注射で投与す
る。また、前記製剤を0.5ml ずつカプセルに分注して経
口用カプセル剤とし、１日、１〜10カプセルを症状に応
じて経口投与する。
【００１３】製剤例４（腸溶性錠剤） 以下の成分組成で腸溶性錠剤大人用（イ）及び小人用
（ロ）各々1,000 個を製造した。 [A] （イ） （ロ） Ｌ−硫酸化チロシンナトリウム 100 (g) 50 (g) 乳糖 99.4 49.7 ヒドロキシプロピルセルロース 0.6 0.3 ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0 [B] （イ） （ロ） 酢酸フタル酸セルロース 6.0(g) 4.0(g) ヒドロキシプロピルメチル 6.0 4.0 セルロースフタレート [A] の成分を各々取り、よく混合し、この混合物を直接
に加圧するか、またはよく練合した後、押し出し型製粒
機のスクリーンを通して顆粒成形を行い、十分によく乾
燥したものを加圧して錠剤を製造した。次に、成形され
た錠剤によく溶解させた[B] の基材を被覆して腸溶性の
錠剤とする。
（ロ）各々1,000 個を製造した。 [A] （イ） （ロ） Ｌ−硫酸化チロシンナトリウム 100 (g) 50 (g) 乳糖 99.4 49.7 ヒドロキシプロピルセルロース 0.6 0.3 ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0 [B] （イ） （ロ） 酢酸フタル酸セルロース 6.0(g) 4.0(g) ヒドロキシプロピルメチル 6.0 4.0 セルロースフタレート [A] の成分を各々取り、よく混合し、この混合物を直接
に加圧するか、またはよく練合した後、押し出し型製粒
機のスクリーンを通して顆粒成形を行い、十分によく乾
燥したものを加圧して錠剤を製造した。次に、成形され
た錠剤によく溶解させた[B] の基材を被覆して腸溶性の
錠剤とする。
【００１４】製剤例５（腸溶性顆粒剤） 以下の成分で腸溶性顆粒剤1,000gを製造した。 [A] Ｌ−硫酸化チロシンナトリウム 100 (g) 乳糖 737 ヒドロキシプロピルセルロース 3 [B] 酢酸フタル酸セルロース 80 (g) ヒドロキシプロピルメチル 80 セルロースフタレート [A] の成分を各々取り、よく混合した後、常法に従って
粒状に成形し、それをよく乾燥して篩別し、ビン、ヒー
トシール包装などに適した顆粒剤を製造した。次に、こ
の顆粒を浮遊流動させながら、溶解した[B] の基材を被
覆し、腸溶性の顆粒剤とする。
粒状に成形し、それをよく乾燥して篩別し、ビン、ヒー
トシール包装などに適した顆粒剤を製造した。次に、こ
の顆粒を浮遊流動させながら、溶解した[B] の基材を被
覆し、腸溶性の顆粒剤とする。
【００１５】製剤例６（腸溶性カプセル剤） 以下の成分で腸溶性カプセル剤1,000 個を製造した。
（イ）は大人用、（ロ）は小人用である。 [A] （イ） （ロ） Ｌ−硫酸化チロシンナトリウム 100 (g) 50 (g) 乳糖 24.6 74.4 ヒドロキシプロピルセルロース 0.4 0.4 [B] （イ） （ロ） 酢酸フタル酸セルロース 10 (g) 10 (g) ヒドロキシプロピルメチル 10 10 セルロースフタレート 上記の成分で製剤例５に記載したのと同様の方法でカプ
セルに適した腸溶性の顆粒剤を製造し、その組成物をカ
プセルに充填して腸溶性カプセルとした。
（イ）は大人用、（ロ）は小人用である。 [A] （イ） （ロ） Ｌ−硫酸化チロシンナトリウム 100 (g) 50 (g) 乳糖 24.6 74.4 ヒドロキシプロピルセルロース 0.4 0.4 [B] （イ） （ロ） 酢酸フタル酸セルロース 10 (g) 10 (g) ヒドロキシプロピルメチル 10 10 セルロースフタレート 上記の成分で製剤例５に記載したのと同様の方法でカプ
セルに適した腸溶性の顆粒剤を製造し、その組成物をカ
プセルに充填して腸溶性カプセルとした。
【００１６】
【発明の効果】本発明の有効成分である硫酸化チロシン
及びその生理学的に許容しうる塩は、低毒性であり、か
つ顕著なチロシン特異的リン酸化酵素阻害活性及び制癌
作用を有する。
及びその生理学的に許容しうる塩は、低毒性であり、か
つ顕著なチロシン特異的リン酸化酵素阻害活性及び制癌
作用を有する。
Claims (2)
- 【請求項１】 硫酸化チロシンまたはその生理学的に許
容しうる塩を有効成分として含有するチロシン特異的リ
ン酸化酵素阻害剤。 - 【請求項２】 硫酸化チロシンまたはその生理学的に許
容しうる塩を有効成分として含有する制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34040392A JP3406334B2 (ja) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34040392A JP3406334B2 (ja) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06183963A true JPH06183963A (ja) | 1994-07-05 |
| JP3406334B2 JP3406334B2 (ja) | 2003-05-12 |
Family
ID=18336620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34040392A Expired - Lifetime JP3406334B2 (ja) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3406334B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020194563A1 (ja) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | 国立大学法人東北大学 | フェノール類に起因する症状又は疾患の予防若しくは改善剤 |
-
1992
- 1992-12-21 JP JP34040392A patent/JP3406334B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020194563A1 (ja) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | 国立大学法人東北大学 | フェノール類に起因する症状又は疾患の予防若しくは改善剤 |
| JPWO2020194563A1 (ja) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3406334B2 (ja) | 2003-05-12 |
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