JPH06184193A - 新規なヘキサペプチド及びその塩、並びにそれらの製造方法 - Google Patents
新規なヘキサペプチド及びその塩、並びにそれらの製造方法Info
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- JPH06184193A JPH06184193A JP4344108A JP34410892A JPH06184193A JP H06184193 A JPH06184193 A JP H06184193A JP 4344108 A JP4344108 A JP 4344108A JP 34410892 A JP34410892 A JP 34410892A JP H06184193 A JPH06184193 A JP H06184193A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗アレルギー作用等の薬理作用をもち、かつ保
存安定性に優れ、生体内の酵素等で分解を受けにくいペ
プチドを提供する。 【構成】次の（Ｉ）〜（III）のヘキサペプチド又はそ
の塩。R-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH（Ｉ）、R-Ala-
Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH（II）、R-Ala-βAsp-Ser-β
Asp-Gly-Lys-OH（III）〔ただし、ＲはＨまたはアシル
基を示す。〕 式（Ｉ）のヘキサペプチド又はその塩は、Fmoc-Lys(Bo
c)-結合樹脂に、Fmoc-Gly-OPfp、Fmoc-Asp(OtBu)-OPf
p、Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt、Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt及び
Fmoc-Ala-OPfpを順次反応させ、次いで、無水低級脂肪
酸含有溶液で処理し、又は無水低級脂肪酸含有溶液で処
理することなく引き続き、ＴＦＡ含有試薬で樹脂を処理
し、ペプチドを樹脂から切り離すとともに、ペプチド側
鎖の保護基を外して、製造する。
存安定性に優れ、生体内の酵素等で分解を受けにくいペ
プチドを提供する。 【構成】次の（Ｉ）〜（III）のヘキサペプチド又はそ
の塩。R-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH（Ｉ）、R-Ala-
Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH（II）、R-Ala-βAsp-Ser-β
Asp-Gly-Lys-OH（III）〔ただし、ＲはＨまたはアシル
基を示す。〕 式（Ｉ）のヘキサペプチド又はその塩は、Fmoc-Lys(Bo
c)-結合樹脂に、Fmoc-Gly-OPfp、Fmoc-Asp(OtBu)-OPf
p、Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt、Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt及び
Fmoc-Ala-OPfpを順次反応させ、次いで、無水低級脂肪
酸含有溶液で処理し、又は無水低級脂肪酸含有溶液で処
理することなく引き続き、ＴＦＡ含有試薬で樹脂を処理
し、ペプチドを樹脂から切り離すとともに、ペプチド側
鎖の保護基を外して、製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗アレルギー剤等の医
薬品又は研究用試薬として有用な新規なヘキサペプチド
及びその塩、並びにそれらの製造方法に関する。
薬品又は研究用試薬として有用な新規なヘキサペプチド
及びその塩、並びにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー性疾患の予防及び治療のため
に、ペプチド類がいくつか提案されている。例えば、特
開昭５１−１１８７０２号（特公昭６０−２３１８号）
公報に開示されたペプチドは、H-Asp-Ser-Asp-Pro-Arg-
OH で示されるペンタペプチドで、IgE抗体のFc領域のア
ミノ酸残基５個から成る。また、IgE抗体のFc領域に類
似するペプチドで更に抗アレルギー作用の高いヘキサペ
プチドH-Ala-Asp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH が特開平３−２
９１２９９号公報に開示されている。
に、ペプチド類がいくつか提案されている。例えば、特
開昭５１−１１８７０２号（特公昭６０−２３１８号）
公報に開示されたペプチドは、H-Asp-Ser-Asp-Pro-Arg-
OH で示されるペンタペプチドで、IgE抗体のFc領域のア
ミノ酸残基５個から成る。また、IgE抗体のFc領域に類
似するペプチドで更に抗アレルギー作用の高いヘキサペ
プチドH-Ala-Asp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH が特開平３−２
９１２９９号公報に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記特開平３
−２９１２９９号公報で開示されたヘキサペプチド（H-
Ala-Asp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH）は、そのアミノ酸配列中
に-Asp-Ser-及び-Asp-Gly-の配列をもつのでα−β転位
を起こしやすく、保存安定性に問題がある。また、動物
に投与したとき生体内の酵素等で分解を受けやすい。本
発明は、抗アレルギー作用等の薬理作用をそのまま保持
し、かつ保存安定性に優れ、生体内の酵素等で分解を受
けにくいペプチドを提供することを目的とする。
−２９１２９９号公報で開示されたヘキサペプチド（H-
Ala-Asp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH）は、そのアミノ酸配列中
に-Asp-Ser-及び-Asp-Gly-の配列をもつのでα−β転位
を起こしやすく、保存安定性に問題がある。また、動物
に投与したとき生体内の酵素等で分解を受けやすい。本
発明は、抗アレルギー作用等の薬理作用をそのまま保持
し、かつ保存安定性に優れ、生体内の酵素等で分解を受
けにくいペプチドを提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明者らはヘキサペプチド（H-Ala-Asp-Ser-Asp-
Gly-Lys-OH）の種々の化学的類似体を合成し、それらの
理化学的性状を検討した結果、配列中のα−アスパラギ
ン酸残基の一部をβ−アスパラギン酸に置換すると、ペ
プチドの化学的及び生化学的安定性が高まることを見出
し、本発明を完成した。
め、本発明者らはヘキサペプチド（H-Ala-Asp-Ser-Asp-
Gly-Lys-OH）の種々の化学的類似体を合成し、それらの
理化学的性状を検討した結果、配列中のα−アスパラギ
ン酸残基の一部をβ−アスパラギン酸に置換すると、ペ
プチドの化学的及び生化学的安定性が高まることを見出
し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）〜（II
I）の新規なヘキサペプチド、又はその塩に関する。 R-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH （Ｉ） R-Ala-Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH （II） R-Ala-βAsp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH （III） 〔ただし、式（Ｉ）〜（III）中、ＲはＨまたはアシル
基を示す。〕
I）の新規なヘキサペプチド、又はその塩に関する。 R-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH （Ｉ） R-Ala-Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH （II） R-Ala-βAsp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH （III） 〔ただし、式（Ｉ）〜（III）中、ＲはＨまたはアシル
基を示す。〕
【０００６】また本発明は、上記式（Ｉ）〜（III）の
新規なヘキサペプチド、又はその塩の製造方法にも関す
る。式（Ｉ）のヘキサペプチド、又はその塩は、Ｌｙｓ
のαアミノ基がＦｍｏｃ基で、かつβアミノ基がＢｏｃ
基で保護され、そのカルボキシル基を介して樹脂に結合
したＬｙｓ結合樹脂に、Fmoc-Gly-OPfpを加え反応さ
せ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄
を行い、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfpを加え反応させ、洗浄−
ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fm
oc-Ser(tBu)-ODhbtを加え反応させ、洗浄−ピペリジン
によるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Asp-OBz
l／Ｂｏｐ／ＨＯＢｔを加え反応させ、洗浄−ピペリジ
ンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Ala-O
Pfpを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ
基の脱保護−洗浄を行い、次いで、無水低級脂肪酸含有
溶液で処理し、又は無水低級脂肪酸含有溶液で処理する
ことなく引き続き、ＴＦＡ含有試薬で樹脂を処理し、ペ
プチドを樹脂から切り離すとともに、ペプチド側鎖の保
護基を外し、その後精製して製造する。
新規なヘキサペプチド、又はその塩の製造方法にも関す
る。式（Ｉ）のヘキサペプチド、又はその塩は、Ｌｙｓ
のαアミノ基がＦｍｏｃ基で、かつβアミノ基がＢｏｃ
基で保護され、そのカルボキシル基を介して樹脂に結合
したＬｙｓ結合樹脂に、Fmoc-Gly-OPfpを加え反応さ
せ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄
を行い、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfpを加え反応させ、洗浄−
ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fm
oc-Ser(tBu)-ODhbtを加え反応させ、洗浄−ピペリジン
によるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Asp-OBz
l／Ｂｏｐ／ＨＯＢｔを加え反応させ、洗浄−ピペリジ
ンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Ala-O
Pfpを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ
基の脱保護−洗浄を行い、次いで、無水低級脂肪酸含有
溶液で処理し、又は無水低級脂肪酸含有溶液で処理する
ことなく引き続き、ＴＦＡ含有試薬で樹脂を処理し、ペ
プチドを樹脂から切り離すとともに、ペプチド側鎖の保
護基を外し、その後精製して製造する。
【０００７】式（II）のヘキサペプチド、又はその塩
は、Ｌｙｓ結合樹脂に順次反応させる試薬の順序が、Fm
oc-Gly-OPfp、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ／ＨＯＢｔ、Fmoc
-Ser(tBu)-ODhbt、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp及びFmoc-Ala-O
Pfpである点を除いて、上記と同様にして製造する。
は、Ｌｙｓ結合樹脂に順次反応させる試薬の順序が、Fm
oc-Gly-OPfp、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ／ＨＯＢｔ、Fmoc
-Ser(tBu)-ODhbt、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp及びFmoc-Ala-O
Pfpである点を除いて、上記と同様にして製造する。
【０００８】式（III）のヘキサペプチド、又はその塩
は、Ｌｙｓ結合樹脂に順次反応させる試薬の順序が、Fm
oc-Gly-OPfp、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ／ＨＯＢｔ、Fmoc
-Ser(tBu)-ODhbt、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ試薬／ＨＯＢ
ｔ及びFmoc-Ala-OPfpである点を除いて、上記と同様に
して製造する。
は、Ｌｙｓ結合樹脂に順次反応させる試薬の順序が、Fm
oc-Gly-OPfp、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ／ＨＯＢｔ、Fmoc
-Ser(tBu)-ODhbt、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ試薬／ＨＯＢ
ｔ及びFmoc-Ala-OPfpである点を除いて、上記と同様に
して製造する。
【０００９】なお、本明細書中で用いた略号は以下の意
味を示す。また、それぞれのアミノ酸はグリシンを除き
全てＬ体で、ペプチドは慣用の表し方に従い、Ｎ末端を
左側に、Ｃ末端を右側に示している。 Ala:アラニン Asp:アスパラギン酸 Ser:セリン Gly:グリシン Lys:リジン βAsp:β−アスパラギン酸 Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル tBu:tert-ブチル Bzl:ベンジル Boc:tert-ブトキシカルボニル TFA:トリフルオロ酢酸 Pfp：ペンタフルオロフェニル Dhbt：3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
-3-イル Ac:アセチル DMF:N,N-ジメチルホルムアミド Bop:ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフォナー
ト
味を示す。また、それぞれのアミノ酸はグリシンを除き
全てＬ体で、ペプチドは慣用の表し方に従い、Ｎ末端を
左側に、Ｃ末端を右側に示している。 Ala:アラニン Asp:アスパラギン酸 Ser:セリン Gly:グリシン Lys:リジン βAsp:β−アスパラギン酸 Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル tBu:tert-ブチル Bzl:ベンジル Boc:tert-ブトキシカルボニル TFA:トリフルオロ酢酸 Pfp：ペンタフルオロフェニル Dhbt：3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
-3-イル Ac:アセチル DMF:N,N-ジメチルホルムアミド Bop:ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフォナー
ト
【００１０】上記したペプチドの合成方法は、通常、固
相合成法と呼ばれるもので、手動により、好ましくはペ
プチド自動合成機により、操作する。
相合成法と呼ばれるもので、手動により、好ましくはペ
プチド自動合成機により、操作する。
【００１１】Ｌｙｓを結合した固相樹脂としては、クロ
ルメチル樹脂、オキシメチル樹脂、ｐ−アルコキシベン
ジルアルコール樹脂、ポリアクリルアミド樹脂等があ
り、また遊離ペプチド合成用又は側鎖保護基保存型ペプ
チド合成用のいずれでもよく、市販品も容易に入手でき
る。
ルメチル樹脂、オキシメチル樹脂、ｐ−アルコキシベン
ジルアルコール樹脂、ポリアクリルアミド樹脂等があ
り、また遊離ペプチド合成用又は側鎖保護基保存型ペプ
チド合成用のいずれでもよく、市販品も容易に入手でき
る。
【００１２】上記したペプチドの合成方法において、ペ
プチド鎖中へのβ−アスパラギン酸残基の導入は、カス
トロらによって開発されたBop法（Tet. Lett.,1219(197
5))によるもので、Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt（モル比で
１／１／１）を混合し、N-メチルモルホリン（モル比で
１．５）とともに、カップリング反応することにより行
う。
プチド鎖中へのβ−アスパラギン酸残基の導入は、カス
トロらによって開発されたBop法（Tet. Lett.,1219(197
5))によるもので、Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt（モル比で
１／１／１）を混合し、N-メチルモルホリン（モル比で
１．５）とともに、カップリング反応することにより行
う。
【００１３】Ｎ末端Ａｌａのアミノ基をアシル化するた
めの無水低級脂肪酸としては、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸等があり、これらはＤＭＦに溶かして用いる。
めの無水低級脂肪酸としては、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸等があり、これらはＤＭＦに溶かして用いる。
【００１４】本発明で用いるN-(9-フルオレニルメトキ
シカルボニル）-L-アスパラギン酸−α−ベンジルエス
テル（Fmoc-Asp-OBzl)は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、L-アスパラギン酸−α−ベンジルエス
テルを水−アセトン混合液に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ムを加え、反応液のpHを約８に調整し、N-(9-フルオレ
ニルメトキシカルボニル）-N-スクシンイミディルカー
ボネートを加え氷冷下で３０分間撹拌し、更に室温で２
時間撹拌し、反応液に濃塩酸を加え、pHを約２に調整
し、エーテルを加えて振り混ぜ、エーテル層をとり、そ
のエーテル抽出液に硫酸ナトリウムを加えて脱水し、減
圧下でエーテルを飛ばし、ヘキサンを加え熟成後、結晶
を分離する。
シカルボニル）-L-アスパラギン酸−α−ベンジルエス
テル（Fmoc-Asp-OBzl)は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、L-アスパラギン酸−α−ベンジルエス
テルを水−アセトン混合液に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ムを加え、反応液のpHを約８に調整し、N-(9-フルオレ
ニルメトキシカルボニル）-N-スクシンイミディルカー
ボネートを加え氷冷下で３０分間撹拌し、更に室温で２
時間撹拌し、反応液に濃塩酸を加え、pHを約２に調整
し、エーテルを加えて振り混ぜ、エーテル層をとり、そ
のエーテル抽出液に硫酸ナトリウムを加えて脱水し、減
圧下でエーテルを飛ばし、ヘキサンを加え熟成後、結晶
を分離する。
【００１５】原料に用いる他の保護アミノ酸あるいはそ
の活性エステル、すなわち、Fmoc-Ala-OPfp、Fmoc-Gly-
OPfp、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp及びFmoc-Ser(tBu)-ODhbt
は、市販品（試薬グレード）を容易に入手できる。
の活性エステル、すなわち、Fmoc-Ala-OPfp、Fmoc-Gly-
OPfp、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp及びFmoc-Ser(tBu)-ODhbt
は、市販品（試薬グレード）を容易に入手できる。
【００１６】ペプチドを樹脂から切り離すとともに、ペ
プチド側鎖の保護基を外すためのＴＦＡ含有試薬として
は、アニソール、フェノールもしくはチオアニソール捕
捉剤を含有する塩化水素溶液、同臭化水素溶液、同無水
ふっ化水素酸溶液、同ＴＦＡ溶液、同トリフルオロメタ
ンスルホン酸／ＴＦＡ溶液、同トリメチルシリルブロマ
イド／ＴＦＡ溶液、同トリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホン酸／ＴＦＡ溶液等がある。
プチド側鎖の保護基を外すためのＴＦＡ含有試薬として
は、アニソール、フェノールもしくはチオアニソール捕
捉剤を含有する塩化水素溶液、同臭化水素溶液、同無水
ふっ化水素酸溶液、同ＴＦＡ溶液、同トリフルオロメタ
ンスルホン酸／ＴＦＡ溶液、同トリメチルシリルブロマ
イド／ＴＦＡ溶液、同トリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホン酸／ＴＦＡ溶液等がある。
【００１７】ペプチドの縮合反応、その他の操作時の温
度は室温で行う。またペプチドの縮合反応間の洗浄は、
ＤＭＦにより行う。
度は室温で行う。またペプチドの縮合反応間の洗浄は、
ＤＭＦにより行う。
【００１８】樹脂から切り離された後のペプチドの分離
・精製は、慣用の手段、例えば逆相高速液体クロマトグ
ラフィー、ゲル濾過等により行う。
・精製は、慣用の手段、例えば逆相高速液体クロマトグ
ラフィー、ゲル濾過等により行う。
【００１９】本発明のペプチドの塩としては、塩酸塩、
臭化水素塩等の無機塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、トリメタンスルホン酸塩、トリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩等の有機塩等があり、これらは相
当する酸を製造工程中または最終段階で加えて、その塩
とすることができる。またイオン交換樹脂を用いること
により、薬学的に許容される塩に変換することができ
る。薬学的に許容される塩の好ましい例は、塩酸塩、硫
酸塩、りん酸塩等の無機塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ
ール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機塩、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
等が挙げられる。
臭化水素塩等の無機塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、トリメタンスルホン酸塩、トリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩等の有機塩等があり、これらは相
当する酸を製造工程中または最終段階で加えて、その塩
とすることができる。またイオン交換樹脂を用いること
により、薬学的に許容される塩に変換することができ
る。薬学的に許容される塩の好ましい例は、塩酸塩、硫
酸塩、りん酸塩等の無機塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ
ール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機塩、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
等が挙げられる。
【００２０】
【実施例】 実施例１ H-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH（ＴＦＡ
塩）の合成 ペプチド合成装置は全自動ペプチドシンセサイザー9050
型（ミリジェン／バイオサーチ社製）を使用し、固相樹
脂はFmoc-Lys(Boc)-PepSyn KA(ミリジェン／バイオサー
チ社製、0.08meq、遊離ペプチド合成用）2.2ｇを使用し
た。反応の進行に伴い、Ｃ端から順次Fmoc-Gly-OPfp, F
moc-Asp(OtBu)-OPfp, Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt, Fmoc-Asp-
OBzl/Bop/HOBt及びFmoc-Ala-OPfpをそれぞれ０.８ミリ
モル反応させた。ペプチド鎖の伸張反応が全て終了した
後、ピペリジンを流し、ペプチドのFmoc基を外した。固
相にTFA／フェノール（容量比で９５／５）溶液を流し
て、樹脂担体からペプチドを脱離するとともに側鎖を外
し、粗ペプチドを０．２２ｇの収量で得た。得られた粗
ペプチドをマイクロボンダスフェアー５μＣ１８−１０
０Å（ウォーターズ社製、径３．９ｍｍ、長さ１５ｃ
ｍ）をカラムとする逆相高速液体クロマトグラフィー
〔溶離液Ａ液（０．１％ＴＦＡ／水）とＢ液（０．１％
ＴＦＡ／アセトニトリル）の９９：１から３０：７０へ
の３０分グラジェント溶出〕にかけ、精製した。精製ペ
プチドのクロマトグラムを図１に示した。また、保持時
間６分の主ピークのアミノ酸組成分析の結果を表１に示
した。
塩）の合成 ペプチド合成装置は全自動ペプチドシンセサイザー9050
型（ミリジェン／バイオサーチ社製）を使用し、固相樹
脂はFmoc-Lys(Boc)-PepSyn KA(ミリジェン／バイオサー
チ社製、0.08meq、遊離ペプチド合成用）2.2ｇを使用し
た。反応の進行に伴い、Ｃ端から順次Fmoc-Gly-OPfp, F
moc-Asp(OtBu)-OPfp, Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt, Fmoc-Asp-
OBzl/Bop/HOBt及びFmoc-Ala-OPfpをそれぞれ０.８ミリ
モル反応させた。ペプチド鎖の伸張反応が全て終了した
後、ピペリジンを流し、ペプチドのFmoc基を外した。固
相にTFA／フェノール（容量比で９５／５）溶液を流し
て、樹脂担体からペプチドを脱離するとともに側鎖を外
し、粗ペプチドを０．２２ｇの収量で得た。得られた粗
ペプチドをマイクロボンダスフェアー５μＣ１８−１０
０Å（ウォーターズ社製、径３．９ｍｍ、長さ１５ｃ
ｍ）をカラムとする逆相高速液体クロマトグラフィー
〔溶離液Ａ液（０．１％ＴＦＡ／水）とＢ液（０．１％
ＴＦＡ／アセトニトリル）の９９：１から３０：７０へ
の３０分グラジェント溶出〕にかけ、精製した。精製ペ
プチドのクロマトグラムを図１に示した。また、保持時
間６分の主ピークのアミノ酸組成分析の結果を表１に示
した。
【表１】 表１ アミノ酸組成分析の結果 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ アミノ酸 組成比（カッコ内は理論値） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ａｌａ ０．９７ （１） Ａｓｐ ２．３ （２） Ｓｅｒ ０．９３ （１） Ｇｌｙ １．０ （１） Ｌｙｓ １．１ （１） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２１】塩酸加水分解の条件は、６Ｍ塩酸中、１５
０℃、１時間で、加水分解液をPICO-TAGアミノ酸分析機
（ウォーターズ社製）により分析したものである。表１
はアミノ酸配列から予想される値と一致することを示し
ている。
０℃、１時間で、加水分解液をPICO-TAGアミノ酸分析機
（ウォーターズ社製）により分析したものである。表１
はアミノ酸配列から予想される値と一致することを示し
ている。
【００２２】次に、得られた精製ペプチドを気相ペプチ
ドシークエンサー（島津製作所製、PSQ-1）を用いエド
マン分解法を適用してアミノ酸配列の分析を行った。こ
の方法は、ペプチドのＮ末端から順次切り出したアミノ
酸残基を同定しアミノ酸配列を求めるものである。配列
中にβAspを含有する場合、その部分でエドマン分解反
応がそれ以上進まないため、それ以降のアミノ酸収量の
急激な減少が観測される。その分析の結果、Ａｌａは検
出できたが、それに対し他のアミノ酸（Ａｓｐ、Ｓｅ
ｒ、Ｇｌｙ又はＬｙｓ）の検出量は、Ａｌａの検出量に
対して相対的に非常に少ないものであった。このことに
より、βAspは本ペプチドのＮ末端から２残基目に組み
込まれていることを確認した。
ドシークエンサー（島津製作所製、PSQ-1）を用いエド
マン分解法を適用してアミノ酸配列の分析を行った。こ
の方法は、ペプチドのＮ末端から順次切り出したアミノ
酸残基を同定しアミノ酸配列を求めるものである。配列
中にβAspを含有する場合、その部分でエドマン分解反
応がそれ以上進まないため、それ以降のアミノ酸収量の
急激な減少が観測される。その分析の結果、Ａｌａは検
出できたが、それに対し他のアミノ酸（Ａｓｐ、Ｓｅ
ｒ、Ｇｌｙ又はＬｙｓ）の検出量は、Ａｌａの検出量に
対して相対的に非常に少ないものであった。このことに
より、βAspは本ペプチドのＮ末端から２残基目に組み
込まれていることを確認した。
【００２３】実施例２ H-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys-
OH 酢酸塩の調製 実施例１で得られるペプチドH-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-
Lys-OHは、固相樹脂からの切り出し及び側鎖の脱保護に
ＴＦＡ溶液を用いるため、ＴＦＡ塩として得られる。そ
こで、このペプチドの酢酸塩を得るため、陰イオン交換
樹脂Ｄｏｗｅｘ１×８００−４００（Ｃｌ型）を１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液、精製水、引き続いて１Ｎ酢酸溶液
を流して酢酸型とした後、この樹脂１ｇに対して前記ペ
プチドＴＦＡ塩を数ｍｇ（５０％酢酸溶液）を流した。
得られたペプチドにＴＦＡが含まれていないことは、19
F-NMR（Brucker社製、核磁気共鳴装置AC-250）により確
認した。
OH 酢酸塩の調製 実施例１で得られるペプチドH-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-
Lys-OHは、固相樹脂からの切り出し及び側鎖の脱保護に
ＴＦＡ溶液を用いるため、ＴＦＡ塩として得られる。そ
こで、このペプチドの酢酸塩を得るため、陰イオン交換
樹脂Ｄｏｗｅｘ１×８００−４００（Ｃｌ型）を１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液、精製水、引き続いて１Ｎ酢酸溶液
を流して酢酸型とした後、この樹脂１ｇに対して前記ペ
プチドＴＦＡ塩を数ｍｇ（５０％酢酸溶液）を流した。
得られたペプチドにＴＦＡが含まれていないことは、19
F-NMR（Brucker社製、核磁気共鳴装置AC-250）により確
認した。
【００２４】実施例３ Ac-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys
-OHの合成 実施例１におけるピペリジンによるペプチドのFmoc基の
脱保護反応のあとに、０．５Ｍ無水酢酸／ＤＭＦ溶液を
固相樹脂に流し、Ｎ末端のアセチル化を行った。固相樹
脂からのペプチドの切り出し、ペプチド側鎖の脱保護及
びペプチドの精製は実施例１と同様に行い、アセチル基
の導入は1H-NMRにより確認した。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6, ppm)：δ1.85(s, 3H, アセチ
ル基）
-OHの合成 実施例１におけるピペリジンによるペプチドのFmoc基の
脱保護反応のあとに、０．５Ｍ無水酢酸／ＤＭＦ溶液を
固相樹脂に流し、Ｎ末端のアセチル化を行った。固相樹
脂からのペプチドの切り出し、ペプチド側鎖の脱保護及
びペプチドの精製は実施例１と同様に行い、アセチル基
の導入は1H-NMRにより確認した。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6, ppm)：δ1.85(s, 3H, アセチ
ル基）
【００２５】実施例４ H-Ala-Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys-
OH（ＴＦＡ塩）の合成 Ｃ端から順次Fmoc-Gly-OPfp, Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt,
Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt, Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp及びFmoc-
Ala-OPfpをそれぞれ０．８ミリモル反応させたほかは、
実施例１と同様にして、ペプチドH-Ala-Asp-Ser-βAsp-
Gly-Lys-OHを合成した。粗ペプチドの収量は０．２２ｇ
で、これを実施例１と同一条件で逆相高速液体クロマト
グラフィーにかけると、保持時間５分でペプチドが溶出
した（図２）。
OH（ＴＦＡ塩）の合成 Ｃ端から順次Fmoc-Gly-OPfp, Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt,
Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt, Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp及びFmoc-
Ala-OPfpをそれぞれ０．８ミリモル反応させたほかは、
実施例１と同様にして、ペプチドH-Ala-Asp-Ser-βAsp-
Gly-Lys-OHを合成した。粗ペプチドの収量は０．２２ｇ
で、これを実施例１と同一条件で逆相高速液体クロマト
グラフィーにかけると、保持時間５分でペプチドが溶出
した（図２）。
【００２６】保持時間５分の主ピークをとり、実施例１
と同様にアミノ酸の組成分析を行った（表２）。表２の
分析結果はアミノ酸配列から予想される値とほぼ一致し
た。
と同様にアミノ酸の組成分析を行った（表２）。表２の
分析結果はアミノ酸配列から予想される値とほぼ一致し
た。
【表２】 表２ アミノ酸組成分析の結果 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ アミノ酸 組成比（カッコ内は理論値） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ａｌａ ０．９２ （１） Ａｓｐ ２．１ （２） Ｓｅｒ ０．９１ （１） Ｇｌｙ ０．９９ （１） Ｌｙｓ １．１ （１） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２７】得られた精製ペプチドを実施例１と同様
に、気相ペプチドシークエンサーを用いエドマン分解法
を適用してアミノ酸配列の分析を行うと、Ａｌａ、Ａｓ
ｐ及びＳｅｒはほぼ等モル量検出できたが、それ以降の
Ａｓｐ、Ｇｌｙ及びＬｙｓは、微量しか検出できなかっ
た。このことから、βAspは本ペプチドのＮ末端から４
残基目に組み込まれていることを確認した。
に、気相ペプチドシークエンサーを用いエドマン分解法
を適用してアミノ酸配列の分析を行うと、Ａｌａ、Ａｓ
ｐ及びＳｅｒはほぼ等モル量検出できたが、それ以降の
Ａｓｐ、Ｇｌｙ及びＬｙｓは、微量しか検出できなかっ
た。このことから、βAspは本ペプチドのＮ末端から４
残基目に組み込まれていることを確認した。
【００２８】実施例５ H-Ala-Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys-
OH 酢酸塩の調製 実施例２と同様にして、陰イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ
１×８００−４００（酢酸型）樹脂１ｇに対し実施例４
で得たペプチドＴＦＡ塩の数ｍｇ（５０％酢酸溶液）を
流し、調製した。得られたペプチドにＴＦＡが含まれて
いないことは、19F-NMRにより確認した。
OH 酢酸塩の調製 実施例２と同様にして、陰イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ
１×８００−４００（酢酸型）樹脂１ｇに対し実施例４
で得たペプチドＴＦＡ塩の数ｍｇ（５０％酢酸溶液）を
流し、調製した。得られたペプチドにＴＦＡが含まれて
いないことは、19F-NMRにより確認した。
【００２９】実施例６ Ac-Ala-Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys
-OHの合成 実施例４におけるピペリジンによるFmoc基の脱保護反応
のあとに、０．５Ｍ無水酢酸／ＤＭＦ溶液を固相樹脂に
流し、Ｎ末端のアセチル化を行った。固相樹脂からのペ
プチドの切り出し、ペプチド側鎖の脱保護及びペプチド
の精製は実施例４と同様に行い、アセチル基の導入は1H
-NMRにより確認した。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6, ppm)：δ1.85(s, 3H, アセチ
ル基）
-OHの合成 実施例４におけるピペリジンによるFmoc基の脱保護反応
のあとに、０．５Ｍ無水酢酸／ＤＭＦ溶液を固相樹脂に
流し、Ｎ末端のアセチル化を行った。固相樹脂からのペ
プチドの切り出し、ペプチド側鎖の脱保護及びペプチド
の精製は実施例４と同様に行い、アセチル基の導入は1H
-NMRにより確認した。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6, ppm)：δ1.85(s, 3H, アセチ
ル基）
【００３０】実施例７ H-Ala-βAsp-Ser-βAsp-Gly-Ly
s-OH（ＴＦＡ塩）の合成 Ｃ端から順次Fmoc-Gly-OPfp, Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt,
Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt, Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt及びFm
oc-Ala-OPfpをそれぞれ０．８ミリモル反応させたほか
は、実施例１と同様にして、ペプチドH-Ala-βAsp-Ser-
βAsp-Gly-Lys-OHを合成した。粗ペプチドの収量は０．
２２ｇで、これを実施例１と同一条件で逆相高速液体ク
ロマトグラフィーにかけると、保持時間４．５分でペプ
チドが溶出した（図３）。
s-OH（ＴＦＡ塩）の合成 Ｃ端から順次Fmoc-Gly-OPfp, Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt,
Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt, Fmoc-Asp-OBzl/Bop/HOBt及びFm
oc-Ala-OPfpをそれぞれ０．８ミリモル反応させたほか
は、実施例１と同様にして、ペプチドH-Ala-βAsp-Ser-
βAsp-Gly-Lys-OHを合成した。粗ペプチドの収量は０．
２２ｇで、これを実施例１と同一条件で逆相高速液体ク
ロマトグラフィーにかけると、保持時間４．５分でペプ
チドが溶出した（図３）。
【００３１】保持時間４．５分の主ピークをとり、、実
施例１と同様にアミノ酸の組成分析を行った（表３）。
表３の分析結果はアミノ酸配列から予想される値とほぼ
一致した。
施例１と同様にアミノ酸の組成分析を行った（表３）。
表３の分析結果はアミノ酸配列から予想される値とほぼ
一致した。
【表３】 表３ アミノ酸組成分析の結果 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ アミノ酸 組成比（カッコ内は理論値） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ａｌａ ０．９４ （１） Ａｓｐ ２．２ （２） Ｓｅｒ ０．９７ （１） Ｇｌｙ １．１ （１） Ｌｙｓ １．１ （１） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３２】実施例８ H-Ala-βAsp-Ser-βAsp-Gly-Ly
s-OH 酢酸塩の調製 実施例２と同様にして、陰イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ
１×８００−４００（酢酸型）樹脂１ｇに対し実施例７
で得たペプチドＴＦＡ塩の数ｍｇ（５０％酢酸溶液）を
流し、調製した。得られたペプチドにＴＦＡが含まれて
いないことは、19F-NMRにより確認した。
s-OH 酢酸塩の調製 実施例２と同様にして、陰イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ
１×８００−４００（酢酸型）樹脂１ｇに対し実施例７
で得たペプチドＴＦＡ塩の数ｍｇ（５０％酢酸溶液）を
流し、調製した。得られたペプチドにＴＦＡが含まれて
いないことは、19F-NMRにより確認した。
【００３３】実施例９ Ac-Ala-βAsp-Ser-βAsp-Gly-L
ys-OHの合成 実施例７におけるペプチド鎖の伸張反応及びピペリジン
によるFmoc基の脱保護反応のあとに、０．５Ｍ無水酢酸
／ＤＭＦ溶液を固相樹脂に流し、Ｎ末端のアセチル化を
行った。固相樹脂からのペプチドの切り出し、ペプチド
側鎖の脱保護及びペプチドの精製は実施例７と同様に行
い、アセチル基の導入は1H-NMRにより確認した。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6, ppm)：δ1.85(s, 3H, アセチ
ル基）。
ys-OHの合成 実施例７におけるペプチド鎖の伸張反応及びピペリジン
によるFmoc基の脱保護反応のあとに、０．５Ｍ無水酢酸
／ＤＭＦ溶液を固相樹脂に流し、Ｎ末端のアセチル化を
行った。固相樹脂からのペプチドの切り出し、ペプチド
側鎖の脱保護及びペプチドの精製は実施例７と同様に行
い、アセチル基の導入は1H-NMRにより確認した。1 H-NMR(250MHz, DMSO-d6, ppm)：δ1.85(s, 3H, アセチ
ル基）。
【００３４】
【発明の効果】本発明により、抗アレルギー剤等の医薬
品又は研究用試薬として有用な新規なヘキサペプチド及
びその塩、並びにそれらの製造方法を提供することがで
きた。
品又は研究用試薬として有用な新規なヘキサペプチド及
びその塩、並びにそれらの製造方法を提供することがで
きた。
【００３５】
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：βAsp 存在位置：２ 配列 Ala Xaa Ser Asp Gly Lys 1 5
【００３６】配列番号：２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：βAsp 存在位置：４ 配列 Ala Asp Ser Xaa Gly Lys 1 5
【００３７】配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：βAsp 存在位置：２，４ 配列 Ala Xaa Ser Xaa Gly Lys 1 5
【図１】式（Ｉ）のペプチドの逆相液体クロマトグラム
である。
である。
【図２】式（II）のペプチドの逆相液体クロマトグラム
である。
である。
【図３】式（III）のペプチドの逆相液体クロマトグラ
ムである。
ムである。
Claims (6)
- 【請求項１】次の式（Ｉ） R-Ala-βAsp-Ser-Asp-Gly-Lys-OH （Ｉ） 〔式（Ｉ）中、ＲはＨまたはアシル基を示す。〕で表さ
れるヘキサペプチド、又はその塩。 - 【請求項２】次の式（II） R-Ala-Asp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH （II） 〔式（II）中、Ｒは式（Ｉ）中における意味と同じ。〕
で表されるヘキサペプチド、又はその塩。 - 【請求項３】次の式（III） R-Ala-βAsp-Ser-βAsp-Gly-Lys-OH （III） 〔式（III）中、Ｒは式（Ｉ）中における意味と同
じ。〕で表されるヘキサペプチド、又はその塩。 - 【請求項４】Ｌｙｓのαアミノ基がＦｍｏｃ基で、かつ
βアミノ基がＢｏｃ基で保護され、そのカルボキシル基
を介して樹脂に結合したＬｙｓ結合樹脂に、Fmoc-Gly-O
Pfpを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ
基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfpを加え
反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護
−洗浄を行い、Fmoc-Ser(tBu)-ODhbtを加え反応させ、
洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行
い、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ／ＨＯＢｔを加え反応さ
せ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄
を行い、Fmoc-Ala-OPfpを加え反応させ、洗浄−ピペリ
ジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、次いで、
無水低級脂肪酸含有溶液で処理し、又は無水低級脂肪酸
含有溶液で処理することなく引き続き、ＴＦＡ含有試薬
で樹脂を処理し、ペプチドを樹脂から切り離すととも
に、ペプチド側鎖の保護基を外すことを特徴とする、請
求項１のヘキサペプチド、又はその塩の製造方法。 - 【請求項５】Ｌｙｓのαアミノ基がＦｍｏｃ基で、かつ
βアミノ基がＢｏｃ基で保護され、そのカルボキシル基
を介して樹脂に結合したＬｙｓ結合樹脂に、Fmoc-Gly-O
Pfpを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ
基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ／Ｈ
ＯＢｔを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏ
ｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Ser(tBu)-ODhbtを加
え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保
護−洗浄を行い、Fmoc-Asp(OtBu)-OPfpを加え反応さ
せ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄
を行い、Fmoc-Ala-OPfpを加え反応させ、洗浄−ピペリ
ジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、次いで、
無水低級脂肪酸含有溶液で処理し、又は無水低級脂肪酸
含有溶液処理することなく引き続き、ＴＦＡ含有試薬で
樹脂を処理し、ペプチドを樹脂から切り離すとともに、
ペプチド側鎖の保護基を外すことを特徴とする、請求項
２のヘキサペプチド、又はその塩の製造方法。 - 【請求項６】Ｌｙｓのαアミノ基がＦｍｏｃ基で、かつ
βアミノ基がＢｏｃ基で保護され、そのカルボキシル基
を介して樹脂に結合したＬｙｓ結合樹脂に、Fmoc-Gly-O
Pfpを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ
基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ試薬
／ＨＯＢｔを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦ
ｍｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Ser(tBu)-ODhbt
を加え室温で反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏ
ｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Asp-OBzl／Ｂｏｐ／
ＨＯＢｔを加え反応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍ
ｏｃ基の脱保護−洗浄を行い、Fmoc-Ala-OPfpを加え反
応させ、洗浄−ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護−
洗浄を行い、次いで、無水低級脂肪酸含有溶液で処理
し、又は無水低級脂肪酸含有溶液処理することなく引き
続き、ＴＦＡ含有試薬で樹脂を処理し、ペプチドを樹脂
から切り離すとともに、ペプチド側鎖の保護基を外すこ
とを特徴とする、請求項３のヘキサペプチド、又はその
塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4344108A JPH06184193A (ja) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | 新規なヘキサペプチド及びその塩、並びにそれらの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4344108A JPH06184193A (ja) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | 新規なヘキサペプチド及びその塩、並びにそれらの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06184193A true JPH06184193A (ja) | 1994-07-05 |
Family
ID=18366704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4344108A Pending JPH06184193A (ja) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | 新規なヘキサペプチド及びその塩、並びにそれらの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06184193A (ja) |
-
1992
- 1992-12-24 JP JP4344108A patent/JPH06184193A/ja active Pending
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