JPS6121239B2 - - Google Patents
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- JPS6121239B2 JPS6121239B2 JP52155753A JP15575377A JPS6121239B2 JP S6121239 B2 JPS6121239 B2 JP S6121239B2 JP 52155753 A JP52155753 A JP 52155753A JP 15575377 A JP15575377 A JP 15575377A JP S6121239 B2 JPS6121239 B2 JP S6121239B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明はガストリン効果を有する、新規なα−
アミノアシル基含有ペプチド、これを含む薬品組
成物、並びにその製法に関する。 本発明に係る新規なペプチドは下記一般式で
示される。 Ａ−Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙ 上式中、Ａはtert−ブトキシカルボニルアミノ
オキシアセチル（BOC−OGly）基、（アミノオキ
シ）アセチル（Ｈ−OGly）基、tert−ブトキシ
カルボニルアミノオキシ−Ｌ−プロピオニル
（BOC−Ｌ−OAla）基又はtert−ブトキシカルボ
ニルアミノオキシ−Ｄ−プロピオニル（BOC−
Ｄ−OAla）基を表わし、Ｂはメチオニル、ロイ
シル、ノルロイシル、ノルバリル又は２−アミノ
デカノイル基を表わし、Ｙは水素又はカルボキシ
メトキシ基を表わす。 上記ペプチドの酸付加塩及び錯体もまた本発明
の範囲に含まれる。 よく知られているように、生物学的に活性なガ
ストリン中心、胃酸分泌を刺激する17アミノ酸か
らなるペプチドホルモン、は式Ｈ−Trp−Met−
Asp−Phe−NH2で示されるカルボキシ末端テト
ラペプチドアミドである。このテトラペプチドア
ミドの胃酸分泌刺激作用は全体ホルモンのそれよ
りも約１桁ほぼ低い。テトラペプチドアミドＨ−
Trp−Met−Asp−Phe−NH2を合成するための方
法はいくつか知られている（J.C.Anderson他、
J.Chem.Soc.，C108−1967−；Smirnov他、
Khimia prirodnykh soedinenii，７，94−1971
−；Portelli，M.及びRenzi，G.，Borin，G.E.，
I.Farmaco Ed.Sci.，28，322−1973−；J.M.
Davey他、J.Chem，Soc.，C555−1966−；ハン
ガリー特許第153299号明細書；M.Dabrowska
他、Rocyniki Chemii，46，1295−1972−）。100
種以上の上記テトラペプチドアミドの類似物及び
置換誘導体も開示されている（J.M.Davey他、J..
Chem.Soc.C555−1966−；J.S.Morley，Proc.
Roy.Soc.，170B，97−1968−；M.Portelli及びG.
Renzi，Il Pharmaco Ed.Sci.，28，316−1973
−；ハンガリー特許第153375号明細書）。これら
の化合物のうち、もつとも活性な誘導体である式
BOC−β−Ala−Trp−Met−Asp−Phe−NH2で
示されるペンタペプチドアミドは「ペンタガスト
リン」の名で得られ、最大胃酸分泌能の測定にお
ける指示薬として利用される。 アミノ酸の一部が他のものにより置換されてい
るような、ペンタガストリン及び上記テトラペプ
チドアミドの類似物のいくつかは開示されている
（J.Morley，Proc.Roy.Soc.，170B，97−1968
−；E.Wiinsch 及びK.H.Deimer，Hoppe−
Seyler′s Z.Physiol.Chem.，353，1246−1972
−；Morley他、J.Chem.Soc.，C522，726，
910，809，715−1968−；Kenner他、J.Chem.
Soc.C762−1967−；A.von Dungen他、Liebigs
Ann.Chem.，860−1976−；特公昭46−17234号
公報；特公昭46−16743号公報）。しかしながら、
これらの化合物は全てペンタガストリンよりも活
性が低い。 α−（アミノオキシ）カルボン酸を含むペプチ
ドは多くの蛋白質分解酸素の作用に抵抗する（L.
Kisfaludy，M.Lｏ¨ｗ，T.De′ve′nyi，Acta
Biochim.Biophys.Acad.Sci.Hung.，６，393−
1971−）。従つて、例えば、末端アミノ基上に
α．（アミノオキシ）カルボン酸を含むACTH類
似物の持続作用は、おそらく、α−（アミノオキ
シ）アシル基がアミノペプチダ−ゼタイプの酵素
の攻撃に対して分子を保護するということに帰結
される（ハンガリー特許第167655号明細書）。 しかるに、末端アミノ基上に（アミノオキシ）
カルボン酸を含むペンタガストリン類似物は極め
て活性な化合物であり、特に（アミノオキシ）ア
セチル、α−Ｌ−及び−Ｄ−（アミノオキシ）プ
ロピオニル−及びβ−（アミノオキシ）プロピオ
ニル誘導体の活性が顕著であるということが見出
されたのである。これらの誘導体のあるものはペ
ンタガストリンそれ自体よりも活性である。 一般式Ｉの化合物は、本発明の方法に従つて、
下記一般式： Ｈ−Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙ 〔上式中、Ｂ及びＹは前記規定に同一のものを
表わす〕 で示される化合物を下記一般式： A1−Ｘ 〔上式中、A1は前記Ａに対して規定したもの
のうち（アミノオキシ）アセチル基以外のものを
表わし、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲン原子（好ま
しくは塩素原子）、ピバロイルオキシ基、一般式
Ｒ−Ｏ−CO2−（ここでＲは低級アルキル基、好
ましくはエチル又はイソブチル基を表わす）の
基、任意のニトロ置換基又は１個又はそれ以上の
ハロゲン置換基を有するフエノキシ基（好ましく
はｐ−ニトロフエノキシ、２，４，６−トリクロ
ロフエノキシ、２，３，５−トリクロロフエノキ
シ、ペンタクロロフエノキシ又はペンタフルオロ
フエノキシ基）又はＮ−サクシンイミドオキシ基
を表わす〕で示される（アミノオキシ）アシル基
含有化合物と反応させることにより製造すること
ができる。 一般式A1−ＸにおいてＸがヒドロキシ基であ
る化合物を用いる場合、アシル化はジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下に実施されるのが好
ましい。 所望ならば、一般式の化合物をその生理許容
性酸付加塩又は錯体に変成してもよく、塩を他の
生理許容性塩又は内塩に変成してもよく、あるい
は一般式の遊離酸をその塩から解離させてもよ
い。 好ましい一般式A1−Ｘの化合物はピバロン酸
（pivaloic acid）又は炭酸ヘミエステルにより生
成される混合無水物又は活性エステルである。後
者の化合物のうちでは、ハロゲン化フエニルエス
テル、主にペンタクロロフエニル及びペンタフル
オロフエニルエステル、が特に好ましい。 出発物質として用いられる一般式Ｈ−Trp−Ｂ
−Asp−Phe−NH−Ｙのテトラペプチドアミド
は当業者によく知られる方法に従う断片的縮合乃
至は段階縮合により製造することができる。これ
らの方法のうちでは、例えば、アジド、混合無水
物、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び活性化
エステル法を特に挙げることができる。 必要ならば、反応に与からない官能基は適当な
保護基により保護される。保護基のうちでは、加
水分解、アシドリシス又は接触水素化により除去
され得るような基がもつとも好ましい。カルボキ
シ基は、例えば、ベンジルアルコール、tert−ブ
タノール又はｐ−クロロベンジルアルコールによ
り保護することができ、一方ホルミン、トシル、
トリチル、トリフルオロアセチル、ｏ−ニトロス
ルフエニル、フタリル及びｐ−クロロカルボベン
ゾキシ基、特にカルボベンゾキシ及びtert−ブト
キシカルボニル基がアミノオキシ及びアミノ基を
保護するのに用いることができる。 保護基を適当に選択することにより、単一工程
で保護基を除去することのできる、あるいは、公
知の方法、例えば加水分解、アシドリシス、接触
水素化など、によつて選択的に保護基を除去する
ことのできる化合物を製造することができる。 本発明の好ましい方法によれば、保護されたＮ
−末端（アミノオキシ）アシル基を分子に導入す
るのに、ペンタハロフエニルエステル法が用いら
れる。この場合、活性エステルはＣ−末端Ｈ−
Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙと反応される。 テトラペプチドアミドＨ−Trp−Ｂ−Asp−
Phe−NH2は、Ｚ−Phe−OHから、これを公知の
方法により先ずＺ−Phe−NH2に変成することに
よつて製造される。次いで保護基がはずされ、Ｃ
−末端テトラペプチドアミド（Ｈ−Trp−Ｂ−
Asp−Phe−NH2）が、適当な保護アミノ酸（Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミド）エステル又は−ペン
タハロフエニルエステルを用いて、段階的に形成
される。 化合物Ｈ−Trp−Ｂ−Aps−Phe−NH−Ｏ−
CH2−CO2HはＨ−Phe−OGly−OHから製造さ
れる。この後者の化合物は（アミノオキシ）酢酸
をＺ−Phe−OHの混合無水物又は活性化エステ
ルでアシル化し、得られる化合物を、保護基を除
去するために、氷酢酸中において臭化水素で処理
することにより製造することができる。 BOC−Phe−OHを上記２つの合成法における
出発物質として用いることもできる。保護基
（BOC）はあまり激しくない条件下に酸で処理す
ることによつて化合物BOC−Phe−NH2及びBOC
−Phe−OGly−OHから除去することができる。 アスパラギン酸のβ−カルボキシ基を保護する
エステル結合はジペプチド、トリペプチド又はテ
トラペプチド段階で選択的にはずすことができ
る。この保護基はまたアミノ保護基とともに、ア
シドリシス又は、Ｙが水素以外のものである場合
には、接触水素化によつて除去することもでき
る。 最終製品は単純な再結晶、沈澱、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフイ又はカルボキシメチ
ルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフイ
により精製することができる。 製造方法に依存して、これらの新規な化合物は
遊離酸として、あるいは、塩の形で得られる。有
機酸又は鉱酸との塩はそれ自体公知の方法によ
り、あるいは、精製処理の結果として内塩に変成
することができる。 本発明に係る新規な化合物の生物学的活性を
Pissidig及びClark（Gut.，８，196−1967−）に
より修正されたGhosh及びSchild（Br.J.
Pharmac.Chemoth.，13，54−1958−）及びLai
（Gut.，５，327−1964−）の方法により試験し
た。この薬理試験により、これらの化合物に起因
する胃酸分泌は往々にして同じ投与量のペンタガ
ストリンにより得られるそれよりも20〜80％高い
ことが認められた。これら新規な化合物が、ペン
タガストリンとは違つて、小腸から再吸収もさ
れ、体重100ｇ当り20μｇの量で小腸内に投与さ
れた場合に、0.2μｇ／100ｇのペンタガストリン
の静脈内投与により得られる効果と同等の効果を
示すということは極めて注目すべきことである。
これらとは違つて、ペンタガストリンはより多量
で腸内投与されても胃酸分泌を増加させない。ま
た、これら新規な化合物のあるものは直腸からの
再吸収後胃酸分泌を高度に増加させるということ
も注目すべきことである。これらの新規化合物が
小腸及び直腸からの再吸収後にも活性であり、時
にはペンタガストリンよりも活性であるというこ
とを考慮するならば、これらの化合物は診断及び
治療において新規な、有利な方法で利用すること
ができる。 本発明に係る化合物の活動度及び再吸収のデー
タを下記表１に示す。
アミノアシル基含有ペプチド、これを含む薬品組
成物、並びにその製法に関する。 本発明に係る新規なペプチドは下記一般式で
示される。 Ａ−Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙ 上式中、Ａはtert−ブトキシカルボニルアミノ
オキシアセチル（BOC−OGly）基、（アミノオキ
シ）アセチル（Ｈ−OGly）基、tert−ブトキシ
カルボニルアミノオキシ−Ｌ−プロピオニル
（BOC−Ｌ−OAla）基又はtert−ブトキシカルボ
ニルアミノオキシ−Ｄ−プロピオニル（BOC−
Ｄ−OAla）基を表わし、Ｂはメチオニル、ロイ
シル、ノルロイシル、ノルバリル又は２−アミノ
デカノイル基を表わし、Ｙは水素又はカルボキシ
メトキシ基を表わす。 上記ペプチドの酸付加塩及び錯体もまた本発明
の範囲に含まれる。 よく知られているように、生物学的に活性なガ
ストリン中心、胃酸分泌を刺激する17アミノ酸か
らなるペプチドホルモン、は式Ｈ−Trp−Met−
Asp−Phe−NH2で示されるカルボキシ末端テト
ラペプチドアミドである。このテトラペプチドア
ミドの胃酸分泌刺激作用は全体ホルモンのそれよ
りも約１桁ほぼ低い。テトラペプチドアミドＨ−
Trp−Met−Asp−Phe−NH2を合成するための方
法はいくつか知られている（J.C.Anderson他、
J.Chem.Soc.，C108−1967−；Smirnov他、
Khimia prirodnykh soedinenii，７，94−1971
−；Portelli，M.及びRenzi，G.，Borin，G.E.，
I.Farmaco Ed.Sci.，28，322−1973−；J.M.
Davey他、J.Chem，Soc.，C555−1966−；ハン
ガリー特許第153299号明細書；M.Dabrowska
他、Rocyniki Chemii，46，1295−1972−）。100
種以上の上記テトラペプチドアミドの類似物及び
置換誘導体も開示されている（J.M.Davey他、J..
Chem.Soc.C555−1966−；J.S.Morley，Proc.
Roy.Soc.，170B，97−1968−；M.Portelli及びG.
Renzi，Il Pharmaco Ed.Sci.，28，316−1973
−；ハンガリー特許第153375号明細書）。これら
の化合物のうち、もつとも活性な誘導体である式
BOC−β−Ala−Trp−Met−Asp−Phe−NH2で
示されるペンタペプチドアミドは「ペンタガスト
リン」の名で得られ、最大胃酸分泌能の測定にお
ける指示薬として利用される。 アミノ酸の一部が他のものにより置換されてい
るような、ペンタガストリン及び上記テトラペプ
チドアミドの類似物のいくつかは開示されている
（J.Morley，Proc.Roy.Soc.，170B，97−1968
−；E.Wiinsch 及びK.H.Deimer，Hoppe−
Seyler′s Z.Physiol.Chem.，353，1246−1972
−；Morley他、J.Chem.Soc.，C522，726，
910，809，715−1968−；Kenner他、J.Chem.
Soc.C762−1967−；A.von Dungen他、Liebigs
Ann.Chem.，860−1976−；特公昭46−17234号
公報；特公昭46−16743号公報）。しかしながら、
これらの化合物は全てペンタガストリンよりも活
性が低い。 α−（アミノオキシ）カルボン酸を含むペプチ
ドは多くの蛋白質分解酸素の作用に抵抗する（L.
Kisfaludy，M.Lｏ¨ｗ，T.De′ve′nyi，Acta
Biochim.Biophys.Acad.Sci.Hung.，６，393−
1971−）。従つて、例えば、末端アミノ基上に
α．（アミノオキシ）カルボン酸を含むACTH類
似物の持続作用は、おそらく、α−（アミノオキ
シ）アシル基がアミノペプチダ−ゼタイプの酵素
の攻撃に対して分子を保護するということに帰結
される（ハンガリー特許第167655号明細書）。 しかるに、末端アミノ基上に（アミノオキシ）
カルボン酸を含むペンタガストリン類似物は極め
て活性な化合物であり、特に（アミノオキシ）ア
セチル、α−Ｌ−及び−Ｄ−（アミノオキシ）プ
ロピオニル−及びβ−（アミノオキシ）プロピオ
ニル誘導体の活性が顕著であるということが見出
されたのである。これらの誘導体のあるものはペ
ンタガストリンそれ自体よりも活性である。 一般式Ｉの化合物は、本発明の方法に従つて、
下記一般式： Ｈ−Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙ 〔上式中、Ｂ及びＹは前記規定に同一のものを
表わす〕 で示される化合物を下記一般式： A1−Ｘ 〔上式中、A1は前記Ａに対して規定したもの
のうち（アミノオキシ）アセチル基以外のものを
表わし、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲン原子（好ま
しくは塩素原子）、ピバロイルオキシ基、一般式
Ｒ−Ｏ−CO2−（ここでＲは低級アルキル基、好
ましくはエチル又はイソブチル基を表わす）の
基、任意のニトロ置換基又は１個又はそれ以上の
ハロゲン置換基を有するフエノキシ基（好ましく
はｐ−ニトロフエノキシ、２，４，６−トリクロ
ロフエノキシ、２，３，５−トリクロロフエノキ
シ、ペンタクロロフエノキシ又はペンタフルオロ
フエノキシ基）又はＮ−サクシンイミドオキシ基
を表わす〕で示される（アミノオキシ）アシル基
含有化合物と反応させることにより製造すること
ができる。 一般式A1−ＸにおいてＸがヒドロキシ基であ
る化合物を用いる場合、アシル化はジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下に実施されるのが好
ましい。 所望ならば、一般式の化合物をその生理許容
性酸付加塩又は錯体に変成してもよく、塩を他の
生理許容性塩又は内塩に変成してもよく、あるい
は一般式の遊離酸をその塩から解離させてもよ
い。 好ましい一般式A1−Ｘの化合物はピバロン酸
（pivaloic acid）又は炭酸ヘミエステルにより生
成される混合無水物又は活性エステルである。後
者の化合物のうちでは、ハロゲン化フエニルエス
テル、主にペンタクロロフエニル及びペンタフル
オロフエニルエステル、が特に好ましい。 出発物質として用いられる一般式Ｈ−Trp−Ｂ
−Asp−Phe−NH−Ｙのテトラペプチドアミド
は当業者によく知られる方法に従う断片的縮合乃
至は段階縮合により製造することができる。これ
らの方法のうちでは、例えば、アジド、混合無水
物、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び活性化
エステル法を特に挙げることができる。 必要ならば、反応に与からない官能基は適当な
保護基により保護される。保護基のうちでは、加
水分解、アシドリシス又は接触水素化により除去
され得るような基がもつとも好ましい。カルボキ
シ基は、例えば、ベンジルアルコール、tert−ブ
タノール又はｐ−クロロベンジルアルコールによ
り保護することができ、一方ホルミン、トシル、
トリチル、トリフルオロアセチル、ｏ−ニトロス
ルフエニル、フタリル及びｐ−クロロカルボベン
ゾキシ基、特にカルボベンゾキシ及びtert−ブト
キシカルボニル基がアミノオキシ及びアミノ基を
保護するのに用いることができる。 保護基を適当に選択することにより、単一工程
で保護基を除去することのできる、あるいは、公
知の方法、例えば加水分解、アシドリシス、接触
水素化など、によつて選択的に保護基を除去する
ことのできる化合物を製造することができる。 本発明の好ましい方法によれば、保護されたＮ
−末端（アミノオキシ）アシル基を分子に導入す
るのに、ペンタハロフエニルエステル法が用いら
れる。この場合、活性エステルはＣ−末端Ｈ−
Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙと反応される。 テトラペプチドアミドＨ−Trp−Ｂ−Asp−
Phe−NH2は、Ｚ−Phe−OHから、これを公知の
方法により先ずＺ−Phe−NH2に変成することに
よつて製造される。次いで保護基がはずされ、Ｃ
−末端テトラペプチドアミド（Ｈ−Trp−Ｂ−
Asp−Phe−NH2）が、適当な保護アミノ酸（Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミド）エステル又は−ペン
タハロフエニルエステルを用いて、段階的に形成
される。 化合物Ｈ−Trp−Ｂ−Aps−Phe−NH−Ｏ−
CH2−CO2HはＨ−Phe−OGly−OHから製造さ
れる。この後者の化合物は（アミノオキシ）酢酸
をＺ−Phe−OHの混合無水物又は活性化エステ
ルでアシル化し、得られる化合物を、保護基を除
去するために、氷酢酸中において臭化水素で処理
することにより製造することができる。 BOC−Phe−OHを上記２つの合成法における
出発物質として用いることもできる。保護基
（BOC）はあまり激しくない条件下に酸で処理す
ることによつて化合物BOC−Phe−NH2及びBOC
−Phe−OGly−OHから除去することができる。 アスパラギン酸のβ−カルボキシ基を保護する
エステル結合はジペプチド、トリペプチド又はテ
トラペプチド段階で選択的にはずすことができ
る。この保護基はまたアミノ保護基とともに、ア
シドリシス又は、Ｙが水素以外のものである場合
には、接触水素化によつて除去することもでき
る。 最終製品は単純な再結晶、沈澱、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフイ又はカルボキシメチ
ルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフイ
により精製することができる。 製造方法に依存して、これらの新規な化合物は
遊離酸として、あるいは、塩の形で得られる。有
機酸又は鉱酸との塩はそれ自体公知の方法によ
り、あるいは、精製処理の結果として内塩に変成
することができる。 本発明に係る新規な化合物の生物学的活性を
Pissidig及びClark（Gut.，８，196−1967−）に
より修正されたGhosh及びSchild（Br.J.
Pharmac.Chemoth.，13，54−1958−）及びLai
（Gut.，５，327−1964−）の方法により試験し
た。この薬理試験により、これらの化合物に起因
する胃酸分泌は往々にして同じ投与量のペンタガ
ストリンにより得られるそれよりも20〜80％高い
ことが認められた。これら新規な化合物が、ペン
タガストリンとは違つて、小腸から再吸収もさ
れ、体重100ｇ当り20μｇの量で小腸内に投与さ
れた場合に、0.2μｇ／100ｇのペンタガストリン
の静脈内投与により得られる効果と同等の効果を
示すということは極めて注目すべきことである。
これらとは違つて、ペンタガストリンはより多量
で腸内投与されても胃酸分泌を増加させない。ま
た、これら新規な化合物のあるものは直腸からの
再吸収後胃酸分泌を高度に増加させるということ
も注目すべきことである。これらの新規化合物が
小腸及び直腸からの再吸収後にも活性であり、時
にはペンタガストリンよりも活性であるというこ
とを考慮するならば、これらの化合物は診断及び
治療において新規な、有利な方法で利用すること
ができる。 本発明に係る化合物の活動度及び再吸収のデー
タを下記表１に示す。
【表】
「生理許容性錯体」なる語はペプチドに対し持
続性作用を与えるある種の有機又は無機物質とで
形成される新規ペプチドからなる化合物を意味す
る。これらの有機物質としては、例えば、ある種
のゼラチンタイプの、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸エステル、ポリ（フロレチンホス
フエート）、アミノ酸ポリマー又は他のポリマー
又はコポリマーを挙げることができる。無機物質
としては、ある種の金属（例えば亜鉛）の無水物
及び比較的難溶性の塩（例えば燐酸塩及びピロ燐
酸塩）を用いることができる。上記の効果は新規
ペプチドと水に不溶な錯体を形成するある種の硅
酸塩によつても達成することができるが、かかる
錯体の構造は現在のところ明らかでない。 本発明に係るペプチド並びにそれらの塩及び錯
体は経腸投与のために医薬組成物に変成すること
ができる。これらの組成物は、活性化合物のほか
に、製薬に応用できる有機もしくは無機の担体、
希釈剤及び／又は助剤を含んでいてもよい。医薬
組成物は、例えば固形物、担体としてペプチドと
反応しない化合物（例えば炭水化物）を含む凍結
乾燥物質、又は不活性な防腐剤及び／又は安定剤
を含んでいてもよい濃厚なもしくは希釈な懸濁液
もしくはエマルジヨンであつてもよい。 本発明に係る医薬組成物は最大胃酸分泌の測定
における指数薬として用いることができる。これ
らはまた胃酸分泌が少いかもしくは全く無い患者
の治療に用いることができる。これらの組成物は
前萎縮性胃炎や胃酸低下性愁訴の治療に有利に用
いることができる。ペンタガストリンは粘膜の回
復に有利な栄養作用を示すから、これらの新規な
組成物は胃の粘膜の萎縮プロセスに連なる障害の
治療に有利に用いることができる。 尚、この明細書中に用いる略号は文献（J.Biol.
Chem.，247，977−1972−）中に用いられている
略号と同一のものと示す。更に、他の略号の意味
を下記に示す。 OGly：α−（アミノオキシ）酢酸 OAla：α−（アミノオキシ）プロピオン酸 DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド PCPOH：ペンタクロロフエノール PFPOH：ペンタフルオロフエノール SuOH：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド DMF ：ジメチルホルムアミド HMFA：ヘキサメチル燐酸トリアミド 以下、例によつて本発明を更に詳しく説明す
る。尚、例中に示す融点はDr.Tottoli型（Ｂｕ¨
chi）装置により測定した。薄層クロマトグラム
はStahlに準じて調製されたシリカゲル層
（Kieselgel Ｇ）上で調製され、溶出剤として下
記の溶剤混合物を用いた。尚、記号Ｐ−AA−Ｗ
はピリジン、酢酸及び水の20：６：11混合物を示
す。 １ クロロホルム：メタノール 95：５ ２ クロロホルム：メタノール ９：１ ３ クロロホルム：ｎ−ヘキサン：酢酸
８：１：１ ４ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ９：１ ５ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ８：２ ６ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ７：３ ７ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ３：２ ８ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ １：１ ９ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ２：３ 10 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ 85：15 薄層クロマトグラムをニンヒドリン溶液で展延
した。クロマトグラフシートをニンヒドリン溶液
でスプレーし、105℃で約５分間乾燥し、塩素ガ
スに付し、ガス抜きし、最後にヨウ化ｏ−トルイ
ジンカリウム溶液で処理した。 カラムクロマトグラフイによる精製は粒径62〜
200μｍのシリカゲル（Kieselgel Ｇ）により行
つた。 例 １ 工程 １ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミド 80mlの乾燥テトラヒドロフランに12.0ｇ（40ミ
リモル）のＺ−Phe−OHを溶解し、この溶液に
5.60ml（40ミリモル）のトリエチルアミンを添加
する。溶液を−10℃に冷却し、3.80ml（40ミリモ
ル）のクロロ蟻酸エステルを滴加する。得られた
懸濁液を−10℃で10分間撹拌し、次いで気体アン
モニアを１時間導入する。この反応の間、混合物
を水で冷却する。翌日、反応混合物を真空で蒸発
させ、結晶残留物を40mlの温水（40〜50℃）で粉
砕する。8.84ｇの重量の粗成物を脱色しながら４
倍量のエタノールより再結晶する。6.55ｇ（55
％）のＺ−Phe−NH2が得られる。融点165〜160
℃。Ｒ４ ｆ＝0.75。 工程 ２ Ｌ−フエニルアラニンアミドヒドロブロマイド 工程１に述べたようにして製造した6.55ｇ422
ミリモル）のＺ−Phe−NH2を13mlの酢酸に溶解
し、酢酸中5n臭化水素30mlを添加する。５分の
撹拌後、沈澱が分離する。懸濁液を１時間放置
し、次いで乾燥エーテルで希釈し、過する。粗
製物を240mlのエタノールに溶解し、溶液を脱色
し、生成物を740mlのエーテルで沈澱させる。
4.90ｇ（91％）のＨ−Phe−NH2−HBrが得られ
る。これは白色の結晶物であり、クロマトグラフ
的に均一である。（薄層クロマトグラムには２つ
のスポツトが表われ、その１つは生成物のもので
あり、他は臭化水素のものである）。融点249〜
250℃。Ｒ８ ｆ＝0.50。Ｒ８ ｆ．HBr＝0.35。 工程 ３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ルチル−β−（tert−ブチルエステル）−Ｌ−フ
エニルアラニンアミド 工程２に述べたようにして製造された9.45ｇ
（38.5ミリモル）のＨ−Phe−NH2・HBrを、塩基
を解離させるために、100mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中5.40ml（38.5ミリモル）のトリエチルア
ミンで処理し、16.2ｇ（38.5ミリモル）のＺ−
Asp（ＯtBu）−OSuを添加する。翌日、反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物を500mlの酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を10％クエン酸溶液で３回、そ
して５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄す
る。溶液を加熱下に木炭で脱色し、過し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、再び過し、真空で濃縮
する。分離した物質を約200mlの同じ溶剤に溶解
し、次いで最終生成物を結晶化させる。15.17ｇ
（84％）のＺ−Asp（ＯtBu）Phe−NH2が得ら
れ、これはクロマトグラフ的に均一で、160〜161
℃の融点を有する。Ｒ４ ｆ＝0.70。 工程 ４ Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチルエステ
ル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 2.0ｇの炭素上パラジウム触媒を、1.0のメタ
ノール中工程３で製造した15.17ｇ（32.3ミリモ
ル）のＺ−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2の溶液に添
加し、気体水素を撹拌混合物に吹き込む。２時間
後、懸濁液を過し、液を真空で蒸発させ、固
体残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、懸
濁液を冷所で一夜間放置する。分離した物質を
別する。10.40ｇ（95.8％）のＨ−Asp（ＯtBu）−
Phe−NH2が得られる。融点121.0〜121.5℃。Ｒ４ ｆ
＝0.35。 工程 ５ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオ
ニル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチル
エステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 工程４で製造された10.4ｇ（31ミリモル）のＨ
−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2及び11.1ｇ（32ミリ
モル）のBOC−Met−OSuを100mlのクロロホル
ムに溶解し、溶液を一夜間放置する。翌日、反応
混合物を３回水洗し、クロロホルム溶液を乾燥
し、真空で蒸発させる。残留物をエーテルで粉砕
し、混合物を冷所に放置し、沈澱を別する。
14.5ｇ（82.7％）の粗製物が得られる。融点148
〜149℃。粗製物を40mlのメタノールに溶解し、
溶液を木炭で脱色し、過し、液を40mlのエー
テルで稀釈する。12.80ｇ（73％）のBOC−Met
−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2が得られる。融点151
〜152℃。Ｒ４ ｆ＝0.65。 工程 ６ Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンアミドヒドロクロライド 工程５で製造された12.50ｇ（22.1ミリモル）の
BOC−Met−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を25mlの
温酢酸に溶解し、溶液を冷却し、酢酸エチル中
7.4n塩酸30mlを添加する。５分後、反応混合物は
混濁し、オイルが分離する。10分後混合物をエー
テルで稀釈し、得られた懸濁液過する。得られ
た粗製物（重量10.24ｇ；100％以上）を40mlのメ
タノールに溶解し、200mlの酢酸エチルを添加し
て生成物を沈澱させる。別するに困難な物質が
分離する。混合物を冷所に一夜間放置し、次いで
過する。9.0ｇ（91％）のＨ−Met−Asp−Phe
−NH2・HClが得られる。融点187〜189℃。Ｒ６ ｆ
＝0.27。 工程 ７ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンアミド 工程６で製造された9.0ｇ（20.1ミリモル）の
Ｈ−Met−Asp−Phe−NH2・HCl及び8.42ｇ（21
ミリモル）のBOC−Trp−OSuを150mlのジメチ
ルホルムアミドに濁懸させ、2.83ml（20.1ミリモ
ル）のトリエチルアミンを添加する。反応混合物
を一夜間撹拌し、次いで1.0の氷水及び3.75ml
の酢酸の混合物上に注ぐ。懸濁液を氷が融けるま
で放置し、次いで過する。沈澱を水洗し、次い
で大量のエーテルで洗浄する。得られた粗製物
（重量13.3ｇ；95％、融点203〜204℃）を約30倍
の80％水性エタノールより２回再結晶する。9.67
ｇ（69％）のBOC−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2が得られる。融点212〜214℃（分解）。Ｒ５ ｆ＝
0.43。 工程 ８ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド−水
塩 工程７で得られた9.23ｇ（13.2ミリモル）の
BOC−Trp−Met−Asp−Phe−NH2を、０℃に
おいて、32mlのトリフルオロ酢酸、８mlの水及び
４mlのアニソールの撹拌混合物中に注ぎ入れる。
窒素を２時間吹き込み、次いで溶液を冷却下に
270mlのエーテルで稀釈する。得られた懸濁液を
過し、沈澱を大量のエーテルで洗浄し、デシケ
ーター中で乾燥する。粗製物を60mlのメタノール
に溶解し、トリフルオロアセテートを240mlのエ
ーテルで沈澱させる。精製された塩を340mlの水
及び29mlの1n水酸化ナトリウム溶液の混合物に
溶解し、遊離テトラペプチドアミドを13.2mlの酢
酸で沈澱させる。懸濁液を冷所に短時間放置し、
次いで沈澱を別し、大量の水で洗浄する。6.70
ｇ（82.4％）のＨ−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2・H2Oが得られる。融点235〜238℃。Ｒ６ ｆ＝
0.35。元素分析C29H36O6N6S・H2O（分子量
614.725） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.6 6.2 13.7 実験値（％） 56.4 6.2 13.6 工程 ９ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシ酢酸ペ
ンタクロロフエニルエステル 8.0ｇ（41.8ミリモル）のBOC−OGly−OH及
び11.1ｇ（42.0ミリモル）のペンタクロロフエノ
ールを160mlの乾燥ジオキサンに溶解する。溶液
を５℃以下に冷却し、8.6ｇ（42.0ミリモル）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加する。反
応混合物を室温で一夜間放置し、分離したジシク
ロヘキシル尿素（DCU）を別する。液を真
空で蒸発させ、固体残留物をジオキサン及びエタ
ノールの混合物から再結晶する。13.7ｇ（74.3
％）のBOC−OGly−OPCPが得られる。融点167
〜168℃。Ｒ３ ｆ＝0.7。 元素分析C13H12O5NCl5（分子量439.51） Ｃ Ｈ Ｎ
Cl 計算値（％） 35.52 2.75 3.18 40.33 実験値（％） 35.37 2.90 3.31 40.12 工程 10 （tert−ブトキシカルボニルアミノオキシ）ア
セチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンア
ミド 工程８で製造された1.79ｇ（3.0ミリモル）の
Ｈ−Trp−Met−Phe−NH2・H2Oを、30mlのジ
メチルホルムアミド中で、工程９で製造された
1.18ｇ（3.3ミリモル）のBOC−OGly−OPCPと
反応させる。４時間後、反応混合物を真空で蒸発
させ、残留物を酢酸エチルで粉砕する。粗製物
（重量2.11ｇ％；91％、融点178〜184℃；分解）
を20mlのメタノールに溶解し、溶液を脱色し、生
成物を水で沈澱させる。1.50ｇ（64.8％）の白色
の結晶BOC−OGly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2が得られる。融点193〜194℃。Ｒ５ ｆ＝0.40。
〔α〕D＝−16.2°（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。 元素分析C36H47O10N7S（分子量769.85） Ｃ Ｈ Ｓ 計算値（％） 56.1 6.1 4.16 実験値（％） 56.4 6.3 4.07 例 ２ （アミノオキシ）アセチル−Ｌ−トリプトフイ
ル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンアミド 例１の工程10に述べたようにして製造された
1.0ｇ（1.3ミリモル）のBOC−OGly−Trp−Met
−Asp−Phe−NH2を４mlのトリフルオロ酢酸、
１mlの水及び0.5mlのアニソールの撹拌混合物に
注ぎ入れ、窒素を２時間吹き込む。反応混合物を
40mlのエーテルで稀釈し、トリフルオロアセテー
トを分離する。1.02ｇの塩を34mlの水及び2.9ml
の1n水酸化ナトリウム溶液の混合物に溶解し、
遊離アミドを、1.32mlの酢酸を混合物に添加し
て、沈澱させる。沈澱を別し、完全に水洗し、
デシケーター中で乾燥する。0.6ｇ（69％）の
HOGly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2が得られ
る。融点183〜184℃。Ｒ６ ｆ＝0.5。〔α〕D＝−31.6
゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C31H39O8N7S（分子量669.763） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 55.59 5.87 14.60 4.79 実験値（％） 55.41 5.93 14.41 4.71 例 ３ 工程 １ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−Ｌ−プロピオン酸ペンタクロロフエニル
エステル 4.10ｇ（20ミリモル）のBOC−Ｄ−OAla及び
5.32ｇ（20ミリモル）のペンタクロロフエノール
を20mlのジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を
０℃に冷却し、4.12ｇ（20ミリモル）のDCCを添
加する。反応混合物を０℃で30分撹拌し、次いで
室温で一夜間枚置する。分離したDCUを別
し、液を真空で蒸発させ、結晶残留物を乾燥エ
ーテルで粉砕する。6.25ｇの重量の粗製物を別
し、エタノールから結晶化する。5.80ｇ（63％）
のBOC−Ｄ−OAla−OPCPが得られる。融点122
〜124℃。Ｒ３ ｆ＝0.85。〔α〕D＝−68.87゜（Ｃ＝
1.0、ジオキサン中）。 元素分析C14H14O5NC5（分子量453.537） Ｃ Ｈ Cl 計算値（％） 37.07 3.11 39.08 実験値（％） 37.22 3.07 39.27 工程 ２ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−Ｌ−プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンアミド 例１の工程８に述べたようにして製造した0.70
ｇ（1.22ミリモル）のＨ−Trp−Met−Asp−Phe
−NH2・H2Oを、50mlのジメチルホルムアミド
中、0.35ml（2.5ミリモル）のトリエチルアミン
の存在下に、例３の工程１で製造された0.59ｇ
（1.30ミリモル）のBOC−Ｌ−OAla−OPCPと反
応させる。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、
残留物を酢酸エチルで粉砕し、過する。得られ
た重量0.69ｇの粗製物を15mlの酢酸エチルと混合
し、混合物を沸点まで加熱し、懸濁液を熱時過
する。精製された物質（重量0.50ｇ）を少量の溶
剤混合物６に溶解し、溶液を40ｇのシリカゲルで
充填したカラム上に注ぎ、カラムを溶剤混合物５
で溶出させる。クロマトグラフ的に均一なBOC
−Ｌ−OAla−Trp−Met−Asp−Phe−NH230ｇ
が純粋な留分から分離される。融点199℃（分
解）。Ｒ４ ｆ＝0.15。Ｒ５ ｆ＝0.30。 元素分析C37H49O10N7S（分子量783.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.69 6.30 12.51 実験値（％） 56.50 6.29 12.34 例 ４ 工程 １ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチルエ
ステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 例１の工程４に述べたようにして製造された
5.0ｇ（14.9ミリモル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Phe
−NH2を50mlのクロロホルム中で5.5ｇ（15.2ミリ
モル）のＺ−Leu−OSuと反応させる。初期にお
いて透明な反応混合物は反応の進行とともにゲル
化し、次いで固化する。混合物をクロロホルムで
稀釈し、一夜間撹拌し、次いで真空で蒸発させ
る。残留物を水で粉砕し、過する。重量8.6
ｇ、融点170℃の粗製物を45mlのエタノールより
結晶化する。7.26ｇ（83.5％）のＺ−Leu−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2が得られる。融点180〜181
℃。Ｒ４ ｆ＝0.6。〔α〕D＝−36.8゜（Ｃ＝1.0、エタ
ノール中）。 元素分析C31H42O7N4（分子量582.68） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.90 7.27 9.62 実験値（％） 63.70 7.41 9.73 工 程 ２ Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert
−ブチルエステル）−Ｌ−フエニルアラニンア
ミド 上記工程１で製造された6.76ｇ（11.6ミリモ
ル）のＺ−Leu−Asp−（ＯtBu）Phe−NH2を300
mlのメタノールに溶解する。1.0ｇの炭素上パラ
ジウム触媒を添加し、撹拌混合物に水素を吹き込
む。1.5時間後触媒を別し、液を蒸発させ
る。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕する。得られた
5.2ｇ（99.5％）のＨ−Len−Asp（ＯtBu）Phe−
NH2（Ｒ４ ｆ＝0.1）を更に精製することなく次の工
程に用いる。 工程 ３ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−
β−（tert−ブチルエステル）−Ｌ−フエニルア
ラニンアミド 上記工程２で得られた5.2ｇ（11.5ミリモル）
のＨ−Leu−Asp（ＯtBu）Phe−NH2及び4.82ｇ
（12.0ミリモル）のBOC−Trp−OSuを100mlの
DMFに溶解し、この溶液を放置する。翌日、反
応混合物を真空で蒸発させ、固体残留物を水で粉
砕し、過する。8.95ｇ（100％以上）の重量の
粗製物を脱色しながら70mlの70％エタノールから
再結晶する。7.19ｇ（84.5％）のBOC−Trp−
Leu−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2が得られる。融
点176〜177℃。Ｒ４ ｆ＝0.65。生成物のサンプルを
10倍量の80％エタノールから再結晶する。分析用
サンプルは180〜182℃で溶融する。〔α〕D＝−
35.3°（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.74 7.41 11.47 実験値（％） 63.62 7.62 11.17 工程 ４ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド 上記工程３で得られた6.59ｇ（9.0ミリモル）
のBOC−Trp−Leu−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2
を60mlのトリフルオロ酢酸及び６mlのアニソール
の混合物中に注ぎ入れる。反応混合物を室温で２
時間撹拌し、次いで乾燥エーテルで稀釈する。ペ
ースト状の物質を別し、デシケーター中水酸化
ナトリウム及び五酸化燐上で乾燥する。粗製物を
水で粉砕して5.61ｇのトリフルオロアセテートを
得る。融点178〜186℃（分解）。この塩を少量の
エタノールを含む温水に溶解し、溶液のPHを1n
水酸化ナトリウム溶液により、冷却下に７に調整
する。分離した沈澱を別し、水洗し、エタノー
ルで洗浄し、次いで30mlのDMFに溶解し、60ml
のエタノールで沈澱させる。2.28ｇにＨ−Trp−
Leu−Asp−Phe−NH2が得られる。これはクロ
マトグラフ的に均一な生成物で、227〜230℃の融
点（分解）を有する。Ｒ６ ｆ＝0.55。 元素分析C30H38N6O6（分子量578.67） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.26 6.62 14.52 実験値（％） 22.02 6.80 14.38 工程 ５ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）アセチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンアミド 上記工程４で得られた1.0ｇ（1.82ミリモル）
のＨ−Trp−Leu−Asp−Phe−NH2及び0.88ｇ
（2.0ミリモル）のBOC−OGly−OPCPを10mlの
DMFに溶解し、これに0.27ml（1.82ミリモル）の
トリエチルアミンを添加する。翌日、反応混合物
を真空で蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、
得られた懸濁液を冷所に放置し、次いで過す
る。得られた重量1.42ｇ、融点102〜120℃（分
解）の粗製物を10倍量の酢酸エチルと混合し、混
合物を沸謄させ、懸濁液を熱時過する。得られ
た重量1.06ｇの物質を溶剤混合物５に溶解し、溶
液を80ｇのシリカゲルを充填したカラム上に注
ぎ、カラムを溶剤混合物１０で溶出する。純粋な
留分を一緒にする。0.58ｇのBOC−OGly−Trp
−Leu−Asp−Phe−NH2が得られる。融点187℃
（分解）。〔α〕D＝−24.9゜（Ｃ＝0.5、メチルホル
ムアミド中）。Ｒ６ ｆ＝0.7。Ｒ４ ｆ＝0.15。 元素分析C37H49O10N7（分子量751.85） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.11 6.57 13.04 実験値（％） 59.28 6.40 12.75 例 ５ 工程 １ Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミドヒドロクロライド 例４の工程２で製造された6.91ｇ（15.4ミリモ
ル）のＨ−Leu−Asp−（ＯtBu）−Phe−NH2を塩
酸を含む50mlの酢酸中に注ぎ入れる。45分後、溶
液を乾燥エーテルで稀釈し、この懸濁液を冷所に
短時間放置し、次いで過する。沈澱を乾燥エー
テルで完全に洗浄する。6.20ｇ（94％）のＨ−
Leu−Asp−Phe−NH2・HCl（Ｒ６ ｆ＝0.2）が得ら
れる。この物質を更に精製することなく次の工程
に用いる。 工程 ２ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フエニルアラニンアミド 上記工程１で製造された6.2ｇ（14.5ミリモ
ル）のＨ−Leu−Asp−Phe−NH2・HCIを、70ml
のDMF中2.24ml（16.0ミリモル）のトリエチルア
ミンの存在下に、6.42ｇ（16.0ミリモル）のBOC
−Trp−OSuと反応させる。４時間後、反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物を水で粉砕し、過
する。重量10.6ｇの粗製物をメタノール及び酢酸
エチルの混合物中で２回沸謄させ、生成物を冷所
に放置し、次いで過する。7.1ｇ（72.1％）の
BOC−Trp−Leu−Asp−Phe−NH2が得られ
る。融点218〜221℃（分解）。Ｒ５ ｆ＝0.4。この物
質を更に精製することなく次の工程に用いる。 工程 ３ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド 上記工程３で製造された7.1ｇ（10.5ミリモ
ル）のBOC−Trp−Leu−Asp−Phe−NH2をジ
オキサン中60mlの塩酸中に注ぎ入れる。反応混合
物は最初濁つているが、３分内に透明となる。10
分後、溶液を乾燥エーテルで稀釈し、分離した油
状物質を固化し、別する。得られた6.96ｇのヒ
ドロクロライドを150mlの温水に溶解する。溶液
のPHを冷却下に固体炭酸水素ナトリウムを用いて
７に調整する。得られた懸濁液を過し、沈澱を
大量の水で洗浄する。5.05ｇ（83.1％）のＨ−
Trp−Leu−Asp−Phe−NH2が得られる。これは
クロマトグラフ的に均一で、228〜230℃の融点
（分解）を有する。この生成物は例４の工程４で
得られたものと同一である。 工程 ４ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−Ｄ−プロピオン酸ペンタクロロフエニル
エステル 4.10ｇ（20ミリモル）のBOC−Ｄ−OAla−OH
及び5.32ｇ（20ミリモル）のペンタクロロフエノ
ールを20mlのジメチルホルムアミドに溶解し、溶
液を０℃に冷却し、4.12ｇ（20ミリモル）のDCC
を添加する。反応混合物を０℃で0.5時間撹拌
し、次いで室温で一夜間放置する。分離した
DCUを別し、液を真空で蒸発させ、結晶残
留物をエーテルで粉砕する。重量6.25ｇの得られ
た粗製物をエタノールより結晶化する。5.80ｇ
（64％）のBOC−Ｄ−OAla−OPCPが得られる。
融点123〜124℃。Ｒ３ ｆ＝0.85。〔α〕D＝＋68.95゜
（Ｃ＝1.0、ジオキサン中）。 元素分析C14H14O5NCI5（分子量453.537） Ｃ Ｈ Cl 計算値（％） 37.10 3.10 39.10 実験値（％） 37.16 3.29 39.01 工程 ５ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンアミド 例４の工程４又は上記工程３で製造された1.74
ｇ（3.0ミリモル）のＨ−Trp−Leu−Asp−Phe
−NH2及び上記工程４で得られた1.50ｇ（3.3ミリ
モル）のBOC−Ｄ−OAIa−OPCPを20mlのDMF
中0.42ml（3.0ミリモル）のトリエチルアミンの
存在下に反応させる。翌日、反応混合物を真空で
蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕する。得られ
た重量2.61ｇ（100％以上）の粗製物を少量の溶
剤混合物５に溶解し、溶液を100ｇのシリカゲル
で充填したカラム上に注ぎ、溶剤混合物５で溶出
する。純粋な留分を集め、結晶残留物を50mlの80
％エタノールから再結晶する。1.07ｇ（46.7％）
のBOC−Ｄ−OAla−Trp−Leu−Asp−Phe−
NH2が得られる。これは210℃で分解する。〔α〕D
＝−60゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド中〕。
Ｒ４ ｆ＝0.15。Ｒ５ ｆ＝0.40。 元素分析C38H51O10N7（分子量765.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.59 6.71 12.80 実験値（％） 59.37 6.90 13.10 例 ６ 工程 １ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
フエニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 6.97ｇ（40.5ミリモル）のアミノオキシ酢酸ヒ
ドロブロマイドを100mlのDMF中6.3ml（45ミリ
モル）のトリエチルアミンの存在下に14.68ｇ
（40.5ミリモル）のBOC−Phe−OSuと反応させ
る。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、油状酸
留物を100mlのクロロホルムに溶解し、クロロホ
ルム溶液を1n塩酸で３回洗浄する。有機溶液を
乾燥し、真空で蒸発させ、油状酸留物をジイソプ
ロピルエーテルで固化する。粗製物を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテル溶剤系より沈澱させて
精製する。９・70ｇ（74％）のBOC−Phe−
OGly−OHが得られる。融点136〜137℃。Ｒ５ ｆ＝
0.4。〔α〕D＝−17.8〔（Ｃ＝1.0、エタノール
中）。 元素分析C16H22O6N2（分子量338.36） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.80 6.55 8.28 実験値（％） 56.59 6.41 8.42 工程 ２ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ルチル−β−（tert−ブチルエステル）−α−
（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル） 18.8ｇ（40ミリモル）のBOC−Asp−（ＯtBu）
−OH・DCHAを240mlのエーテル及び、1.2mlの
濃塩酸を含む240mlの水の間で分液する。エーテ
ル相を80mlの水中0.4mlの濃硫酸の溶液で、次い
で水で洗浄する。エーテル溶液を乾燥し、真空で
蒸発する。 得られた11.45ｇ（39.7ミリモル）の油状BOC
−Asp（ＯtBu）−OH及び4.6ｇ（40ミリモル）の
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドを100mlの乾燥ジ
オキサンに溶解する。溶液を凍結するまで冷却
し、次いで8.25ｇ（40ミリモル）のDCCを添加す
る。反応混合物を室温で一夜間撹拌し、分離した
DCUを別し、液を蒸発させる。油状残留物
をｎ−ヘキサン及びジイソプロピルエーテルの混
合物で固化する。得られた重量13.8ｇ、融点98〜
102℃の粗製物を３倍量のイソプロパノールより
再結晶する。12.1ｇ（78.3％）の白色の結晶BOC
−Asp（ＯtBu）−OSuが得られる。融点103〜105
℃。〔α〕D＝−25.6゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン
中）。 元素分析C17H26O8N2（分子量386.39） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 52.84 6.78 7.25 実験値（％） 52.97 6.90 7.21 工程 ３ ２−（Ｌ−フエニルアラニルアミノオキシ）酢
酸ヒドロクロライド 上記工程１で製造された5.8ｇ（17.1ミリモル）
のBOC−Phe−OGly−OHを10mlの酢酸エチルに
溶解し、60mlの酢酸エチル中4n塩酸を注ぎ入れ
る。混合物を１時間撹拌し、次いで溶剤を油状生
成物から傾瀉し、生成物を新たな酢酸エチルで固
化する。4.53ｇ（96.6％）のＨ−Phe−OGly−
OH・HClが得られる。融点75〜80℃。Ｒ８ ｆ＝0.2
（生成物はクロマトグラフ的に均一）。この生成物
は吸湿性であるためデシケーター中でしか貯蔵で
きない。 工程 ４ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アスパルチル−β−（tert−ブチルエステル）−
Ｌ−フエニルアラルニルアミノオキシ｝酢酸 上記工程３で得られた7.0ｇ（25.5ミリモル）
のＨ−Phe−OGly−OH・HClを150mlのDMFに
溶解し、7.15ml（51ミリモル）のトリエチルアミ
ンを添加する。上記工程２で得られた9.30ｇ（24
ミリモル）のBOC−Asp（ＯtBu）−OSuを得れた
懸濁液中に注ぎ入れ、固体を溶解させる。反応混
合物を一夜間放置する。次いで混合物を真空で蒸
発させ、油状残留物を150mlのクロロホルムに溶
解し、クロロホルム溶液を1n塩酸及び水で３回
洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させる。残留物をジ
イソプロピルエーテルで処理して固化し、得られ
た重量10.35ｇの粗製物をエーテル及びｎ−ヘキ
サンの混合物から２回沈澱させる。8.63ｇ（70.7
％）のBOC−Asp（ＯtBu）−Phe−OGly−OHが
得られる。融点83〜85℃（分解）。〔α〕D＝−30.6
゜（Ｃ＝1.36、エタノール中）。Ｒ５ ｆ＝0.45。クロ
マトグラフイによれば、この生成物は少量の不純
物を含んでいる。 工程 ５ ２−（Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ルアミノオキシ）酢酸ヒドロクロライド 上記工程４で製造された8.50ｇ（16.7ミリモ
ル）のBOC−Asp（ＯtBu）−Phe−OGly−OHを
撹拌下に酢酸エチル中5n塩酸70ml（350ミリモ
ル）中に注ぎ入れる。出発物質は直ちに溶解し、
最終生成物は５分後に結晶物質として分離し始め
る。75分後懸液を過し、沈澱を酢酸エチルで洗
浄する。6.22ｇ（95.8％）の結晶Ｈ−Asp−Phe
−OGly−OH・HClが得られる。融点160〜163
℃。Ｒ９ ｆ＝0.25。 工程 ６ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラルニルアミノオキシ｝酢酸 上記工程５で得られた6.1ｇ（15.6ミリモル）
のＨ−Asp−Phe−OGly−OH・HClを50mlの
DMFに溶解し、これに6.55ml（46.8ミリモル）の
トリエチルアミンを添加し、次いで得られた懸濁
液に6.38ｇ（15.6ミリモル）のBOC−Met−OSu
を溶解する。反応混合物を室温で一夜間放置し、
次いで真空で蒸発させる。油状残留物をジイソプ
ロピルエーテルで固化し、重量6.3ｇ（69％）の
粗製物を過により単離する。粗製物を少量の溶
剤混合物７に溶解し、溶液を110ｇのシリカゲル
を充填したカラム上に注ぐ。カラムを溶剤混合物
７により８〜10ml／hrの速度で溶出する。純粋な
留分を集め、真空で蒸発させ、油状残留物をジイ
ソプロピルエーテルで固化する。得られた重量
4.4ｇの生成物を15mlのメタノールに溶解し、10
倍量の乾燥エーテルで沈澱させる。3.26ｇ（35.7
％）の無定形の、クロマトグラフ的に均一な
BOC−Met−Asp−Phe−OGly−OHが得られ
る。Ｒ７ ｆ＝0.30。〔α〕D＝−37.2゜（Ｃ＝1.0、エタ
ノール中）。 元素分析C25H36O10N4S（分子量584.65） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 51.36 6.21 9.58 5.48 実験値（％） 51.50 6.07 9.43 5.47 工程 ７ ２−（Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フエニルアラニルアミノオキシ）酢酸ヒドロ
クロライド 上記工程６で製造された0.50ｇ（0.85ミリモ
ル）のBOC−Met−Asp−OGly−OHを酢酸エチ
ル中塩酸５mlで１時間処理する。懸濁液を過
し、沈澱を酢酸エチルで完全に洗浄し、デシケー
ター中で乾燥する。0.41ｇ（91％）の無定形Ｈ−
Met−Asp−Phe−OGly−OH・HClが得られる。
Ｒ７ ｆ＝0.05。Ｒ８ ｆ＝0.2。クロマトグラフイによれ
ば、この生成物は少量の不純物を含んでいる。 工程 ８ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニルアミノオキシ｝
酢酸 上記工程７で製造された3.0ｇ（4.79ミリモ
ル）のＨ−Met−Asp−Phe−OGly−OH・HClを
50mlのDMFに懸濁させ、この撹拌混合物に1.4ml
（10ミリモル）のトリエチルアミン及び2.35ｇ
（5.0ミリモル）のBOC−Trp−OPFPを添加す
る。1.5時間後、反応混合物をを真空で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を1n塩
酸で３回洗浄し、次で水洗する。酢酸エチル溶液
を乾燥し、脱色し、真空で蒸発させて最終容量10
mlとする。これに乾燥エーテルを添加して目的形
成物を沈澱させる。懸濁液を冷所に放置し、次い
で過する。粗製物（重量3.04ｇ）を５mlのエタ
ノールに溶解し、200mlのエーテルで沈澱させ
る。2.17ｇ（58.8％）の無定形BOC−Trp−Met
−Asp−Phe−OGly−OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.3。
〔α〕D＝−19.9゜（Ｃ＝0.75、ジメチルホルムア
ミド中）。クロマトグラフイによれば、この生成
物はわずかな不純物を含んでいる。 工程 ９ ２−（Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニルアミ
ノオキシ）酢酸 上記工程８で得られた2.17ｇ（2.81ミリモル）
のBOC−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−OHを
８mlのトリフルオロ酢酸、２mlの水及び１mlのア
ニソールの撹拌混合物中に注ぎ入れ、窒素を２時
間吹き込む。溶液を60mlのエーテルで稀釈し、分
離した生成物を別し、デシケーター中で乾燥す
る。得られた2.0ｇのトリフルオロアセテートを
８mlの2n水酸化ナトリウム溶液に溶解し、溶液
のPHを10％水性塩酸で４に調整する。分離した沈
澱を別し、水洗する。1.34ｇ（71％）の無定形
Ｈ−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−OHを得る。
Ｒ７ ｆ＝0.1。少量の不純物を含む（クロマトグラフ
イで確認）生成物を精製することなく次の反応に
用いる。 工程 10 ３−ブロモプロピオン酸 44.0ｇ（0.49モル）のβ−アラニン及び200ｇ
（1.68モル）のKBrを1.0の2.5n硫酸に溶解し、
42.4ｇ（0.76モル）の亜硝酸ナトリウムを室温で
少しづつ添加する。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで200mlづつのエーテルで２回抽出す
る。エーテル溶液を水で３回洗浄し、乾燥し、真
空で蒸発させる。重量19.8ｇの粗製物を脱色しな
がら30mlにｎ−ヘキサンから再結晶する。18.1ｇ
（24％）の３−ブロモプロピオン酸を得る。融点
59〜60℃。 工程 11 ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩 7.7ｇ（0.30モル）の金属ナトリウムを450mlの
エタノールに溶解し、これに165mlのエタノール
中26.6ｇ（0.20モル）のＮ−（tert−ブトキシカル
ボニル）ヒドロキシアミンの溶液及び165mlのエ
タノール中上記工程10で得られた28.7ｇ（0.188
モル）の３−ブロモプロピオン酸の溶液を添加す
る。反応混合物を50〜55℃で２日間撹拌し、真空
で蒸発させ、残留物を350mlの水に溶解する。水
溶液を100mlづつ酢酸エチルで３回洗浄し、クエ
ン酸でPH３に酸性化し、塩化ナトリウムで飽和
し、100mlづつの酢酸エチルで５回抽出する。酢
酸エチル溶液をいつしよにし、３回水洗し、乾燥
し、真空で蒸発させる。重量27.5ｇの油状残留物
上に100mlのｎ−ヘキサンを層となさしめ、23.3
ml（118ミリモル）ジシクロヘキシルアミンを冷
却した混合物に少しづつ添加する。固体沈澱を冷
所に放置し、次いで別し、エーテルで洗浄す
る。重量44.93ｇ、融点128〜135℃の粗製物を50
mlのメタノールに溶解し、溶液を脱色し、目的生
成物を200mlのエーテルで沈澱させる。25.0ｇ
（34％）のBOC−β−OAla−OH・DCHAを得
る。融点148〜149℃。Ｒ３ ｆ＝0.5。Ｒ３ ｆ塩＝0.25。 母液から、更に9.3ｇ（12.8％）の生成物を単
離することができる。融点144〜145℃。 元素分析C20H38O5N2（分子量386.52） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.14 9.91 7.25 実験値（％） 61.99 10.02 7.09 工程 12 ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）プロピオン酸ペンタフルオロフエニルエス
テル 上記工程11で得られた1.10ｇ（2.85ミリモル）
のBOC−β−OAla−OH・DCHAを40mlのエーテ
ル及び３mlの2n硫酸の間で分液する。エーテル
相を水相硫酸で再洗し、次いで硫酸相をいつしよ
にし、エーテルで洗浄する。エーテル溶液をいつ
しよにし、乾燥し、真空で蒸発させる。得られた
0.34ｇ（1.66ミリモル）の油状物質及び0.31ｇ
（1.8ミリモル）のペンタフルオロフエノールを10
mlの乾燥ジオキサンに溶解し、これに５℃で0.37
ｇ（1.8ミリモル）のDCCを添加する。反応混合
物を室温で1.5時間撹拌し、分離したDCUを別
し、液を真空で蒸発させる。残留物をｎ−ヘキ
サンに溶解し、溶液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で３回洗浄し、乾燥し、脱色し、真空で蒸発
させる。油状残留物をｎ−ペンタンで固化させ
る。0.33ｇ（酸に対して55％）のBOC−β−
OAla−OPFPを得る。融点58〜59℃。Ｒ３ ｆ＝
0.65。 元素分析C14H14O5NF5（分子量371.27） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 45.29 3.80 3.77 実験値（％） 45.43 3.65 3.90 工程 13 ２−｛３−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−フエニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 上記工程９で得られた0.32ｇ（0.48ミリモル）
のＨ−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−OH及び上
記工程12で製造された0.23ｇ（0.60ミリモル）の
BOC−β−OAla−OPFPを10mlのDMFに溶解
し、これに0.14ml（1.0ミリモル）のトリエチル
アミンを添加する。3.5時間後反応混合物を真空
で蒸発させ、残留物をエーテルで固化させ、0.31
ｇの重量の粗製物の少量の溶剤混合物６に溶解
し、溶液を20ｇのシリカゲルを充填したカラム上
に注ぎ、カラムを溶剤混合物６により５ml／hrの
速度で溶出する。純粋な留分を集め、真空で蒸発
させ、残留物を乾燥エーテルで単離させる。0.14
ｇ（34％）の無定形の、クロマトグラフ的に均一
なBOC−β−OAla−Trp−Met−Asp−Phe−
OGly−OHを得る。Ｒ６ ｆ＝0.1。Ｒ７ ｆ＝0.3。 元素分析C39H51O13N7S（分子量857.94） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.60 5.99 11.43 実験値（％） 54.40 6.10 11.27 例 ７ ２−｛２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）アセチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メ
チオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニルアミノオキシ｝酢酸 例６の工程９で製造された0.34ｇのＨ−Trp−
Met−Asp−Phe−OGly−OHを10mlのDMFに溶
解し、0.14ml（１ミリモル）のトリエチルアミン
及び例１の工程９で製造された0.28ｇ（0.6ミリ
モル）のBOC−OGly−OPCPを添加する。３時
間後、反応混合物を真空で蒸発させ、粗製物をエ
ーテルで固化させる。重量0.43ｇの粗製物を少量
の溶剤混合物６に溶解し、溶液を20ｇのシリカゲ
ルを充填したカラム上に注ぎ、カラムを溶剤混合
物６により10ml／hrの速度で溶出する。純粋な留
分を集め、真空で蒸発させる。0.15ｇ（31％）の
無定形BOC−OGly−Trp−Met−Asp−Phe−
OGly−OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.4。 元素分析C38H49O13N13S（分子量843.92） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.08 5.85 11.61 実験値（％） 53.95 5.97 11.70 例 ８ ２−｛２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノオキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 例５の工程４で製造された0.23ｇ（0.60ミリモ
ル）のBOC−Ｄ−OAla−OPCP及び0.34ｇ（0.50
ミリモル）のＨ−Trp−Met−Asp−Phe−OGly
−OHを10mlのDMFに溶解し、これに0.14ml（1.0
ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。３時
間後反応混合物で蒸発させ、残留物をエーテルで
固化させ、別する。重さ0.41ｇの粗製物を少量
の溶剤混合物７に溶解し、溶液を40ｇのシリカゲ
ルを充填したカラム上に注ぎ、カラムを溶剤混合
物７により10ml／hrの速度で溶出する。純粋な留
分を集め、真空で蒸発させ、残留物を乾燥エーテ
ルで単離させる。0.11ｇ（25.6％）の無定形BOC
−Ｄ−OAla−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−
OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.25。 元素分析C39H51O13N7S（分子量857.94） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.60 5.99 11.43 実験値（％） 54.41 5.87 11.32 例 ９ ２−｛２−Ｌ−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノオキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 例８の操作を繰り返す。但しここでは例３の工
程１で製造されたBOC−Ｌ−OAla−OPCPを出
発物質として用いる。重さ0.33ｇの粗製物をシリ
カゲル上で精製し、0.13ｇのクロマトグラフ的に
均一なBOC−Ｌ−OAla−Trp−Met−Asp−Phe
−OGly−OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.25。 元素分析C39H51O13N7S（分子量857.94） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.60 5.99 11.43 実験値（％） 54.47 6.04 11.41 例 10 工程 １ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シンペンタフルオロフエニルエステル 10.0ｇ（24.3ミリモル）のBOC−Nle−OH・
DCHAを75mlのエーテル及び25mlの2n水性硫酸
の混合物に添加し、混合物を溶解が完了するまで
振盪する。相分離し、エーテル溶液を25mlの2n
水性硫酸及び水で再洗浄する。エーテル溶液を真
空で蒸発させる。得られた5.44ｇの油状残留物及
び4.42ｇ（24ミリモル）のペンタフルオロフエノ
ールを30mlの酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に
冷却し、4.63ｇ（22.5ミリモル）のジシクロヘキ
シルカルボジイミドを添加する。懸濁液を冷所に
１時間放置し、次いで過し、液を真空で蒸発
させる。酸留物を50mlのｎ−ヘキサンに溶解し、
溶液を20mlづつの５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で５回洗浄し、20mlづつの水で２回洗浄する。有
機溶液を乾燥し、真空で蒸発させる。冷却すると
油状残留物が固化する。8.12ｇ（91％）のBOC−
NIe−OPFPを得る。融点55〜57℃。〔α〕D＝−
26.8゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン中）。Ｒ２ ｆ＝0.80。Ｒ
４ ｆ＝0.85。 元素分析C17H20O4NF5（分子量397.35） Ｃ Ｈ Ｆ 計算値（％） 51.39 5.07 23.91 実験値（％） 51.51 4.68 24.06 工程 ２ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチル
エステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 例１の工程４で製造された1.68ｇ（5.0ミリモ
ル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2及び上記工
程１で得られた2.2ｇ（5.5ミリモル）のBOC−
Nle−OPFP0.7ml（5.0ミリモル）のトリエチルア
ミンの存在下に10mlのDMFに溶解する。３時間
後、反応混合物を真空で蒸発させ、固体残留物を
エーテルと混合し、冷時に過する。2.23ｇ
（81.8％のBOC−NIe−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2
を得る。融点164〜165℃。この生成物のサンプル
を酢酸エチルより再結晶する。融点165〜167℃。
Ｒ４ ｆ＝0.70。〔α〕D＝−2.2゜（Ｃ＝1.0、ジメチル
ホルムアミド中）。 元素分析C28H44O7N4（分子量548・66） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.29 8.08 10.24 実験値（％） 61.34 7.70 10.40 工程 ３ Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンアミドヒドロクロライド 1.90ｇ（3.47ミリモル）のBOC−Nle−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2を酢酸中4n塩酸15mlに溶解
する。１時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、
固体残留物をエーテルで過する。1.48ｇ（98
％）のＨ−Nle−Asp−Phe−NH2・HClを得る。
〔α〕D＝−15.4゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。Ｒ７ ｆ＝0.35。生成物は195℃で分解する。 工程 ４ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
フイル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンアミド 1.35ｇ（3.15ミリモル）のＨ−Nle−Asp−Phe
−NH2・HCl及び1.26ｇ（3.15ミリモル）のBOC
−Trp−OSuを0.88ml（6.3ミリモル）のトリエチ
ルアミンの存在下に40mlのDMFに溶解する。反
応混合物を一夜間撹拌し、真空で蒸発させ、油状
残留物を稀酢酸水溶液で固化させる。懸濁液を冷
時過し、沈澱を水及びエーテルで洗浄する。
1.92ｇ（89.7％）のBOC−Trp−Nle−Asp−Phe
−NH2を得る。〔α〕D＝−28.8゜（Ｃ＝1.0、ジメ
チルホルムアミド中）。Ｒ５ ｆ＝0.50。この生成物は
196℃で分解する。これを更に精製することなく
次の工程に用いる。 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドヒ
ドロクロライド 1.85ｇ（2.73ミリモル）のBOC−Trp−Nle−
Asp−Phe−NH2をジオキサン中8n塩酸50mlで処
理する。１時間後、溶液を真空で蒸発させ、ゲル
状残留物をアセトンと混合し、過する。1.17ｇ
（69.7％）のＨ−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2・
HClを得る。この生成物は235℃で分解する。
〔α〕D＝−28.4゜。Ｒ７ ｆ＝0.55。真正サンプルの物
理定数｛J.S・Morley及びJ.S.Smith，J.Chem.
SOC.，C726（1968）｝は分解点235℃、〔α〕D＝
−28.3゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）
である。 工程 ６ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ノルロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンラミド 1.0ｇ（1.62ミリモル）のＨ−Trp−Nle−Asp
−Phe−NH2・HClを例５の工程４で製造された
0.74ｇ（1.62ミリモル）のBOC−Ｄ−OAla−
OPCPと、0.68ml（4.86ミリモル）のトリエチル
アミンの存在下、10mlのDMF中で反応させる。
翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、ゲル状残留
物をエーテルと混合し、過し、エーテル及び水
で洗浄する。重さ1.36ｇの粗製物を溶出剤として
溶剤混合物１０を用いてカラムクロマトグラフイ
に付す。純粋な留分を集め、真空で蒸発させ、固
体残留物を50％水性エタノールと混合し、混合物
を過する。0.25ｇのBOC−Ｄ−OAla−Trp−
Asp−Phe−NH2を得る。融点217〜218℃（分
解）。Ｒ３ ｆ＝0.30。Ｒ１０ ｆ＝0.15。〔α〕D＝＋4.3
゜
（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C38H51O10N7（分子量765.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.59 6.71 12.80 実験値（％） 59.40 6.55 12.83 例 11 工程 １ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリ
ンペンタフルオロフエニルエステル 8.0ｇ（20ミリモル）のBOC−Nva−OH・
DCHAを60mlのエーテル及び20mlの2n水性硫酸
の混合物に添加し、これを完全に溶解するまで振
盪する。エーテル溶液を分離し、20mlの2n水性
硫酸及び洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させる。油
状残留物及び3.72ｇ（20ミリモル）のペンタフル
オロフエニルを25mlの酢酸エチルに溶解し、溶液
をＯ℃に冷却し、3.92ｇ（19ミリモル）のDCCを
添加し、反応を１時間行う。次に、懸濁液を過
し、液を真空で蒸発させ、油状残留物を50mlの
ｎ−ヘキサンに溶解する。溶液を20mlづつの５％
炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、そして20mlづ
つの水で２回洗浄し、真空で蒸発させる。油状残
留物は冷却すると固化する。6.21ｇ（81％）の
BOC−Nva−OPFPを得る。融点60〜62℃・Ｒ３ ｆ
＝0.70。〔α〕D＝−32.3゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン
中）。 元素分析C16H18O4NF5（分子量383.32） Ｃ Ｈ Ｆ 計算値（％） 50.14 4.73 24.78 実験値（％） 50.06 4.64 24.63 工程 ２ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリ
ル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチルエ
ステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 例１の工程４で製造された1.68ｇ（5.0ミリモ
ル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を、10mlの
DMF中0.70ml（５ミリモル）のトリエチルアミ
ンの存在下に、2.12ｇ（5.5ミリモル）のBOC−
Nva−OPFPと反応させる。４時間後、反応混合
物を真空で蒸発させ、油状残留物をエーテルで固
化させる。2.30ｇ（86.2％）のBOC−Nva−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2を得る。融点169〜170℃。
Ｒ４ ｆ＝0.65。〔α〕D＝−41.6゜（Ｃ＝1.0、メタノー
ル中）。 元素分析C27H42O7N4（分子量534.64） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.65 7.92 10.48 実験値（％） 60.60 7.77 10.33 工程 ３ Ｌ−ノルバリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンアミドヒドロクロライド 1.90ｇ（3.55ミリモル）のBOC−Nva−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2を10mlの酢酸中4n塩酸で１
時間処理する。溶液を蒸発させ、固体残留物をエ
ーテルと混合し、混合物を過する。1.45ｇ
（98.3％）のＨ−Nva−Asp−Phe−NH2・HClを
得る。〔α〕D＝−15.0（Ｃ＝1.0、ジメチルホルム
アミド中）。Ｒ７ ｆ＝0.15。この生成物は204℃で分
解する。 工程 ４ Ｈ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
フイル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フエニルアラニンアミド 1.24ｇ（3.0ミリモル）のＨ−Nva−Asp−Phe
−NH2・HClを、15mlのDMF中0.84ml（6.0ミリ
モル）のトリエチルアミンの存在下に、1.20ｇ
（3.0ミリモル）のBOC−Trp−OSuと反応させ
る。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物
を水で固化させる。懸濁液を過し、過ケーキ
を大量の水だ洗浄する。得られた重さ2.0ｇの粗
製物を30mlの80％エタノールから再結晶する。
1.47ｇ（73.9％）のBOC−Trp−Nva−Asp−Phe
−NH2を得る。融点207〜208℃。Ｒ５ ｆ＝0.35。
〔α〕D＝−43.4゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。 元素分析C34H44O8N6（分子量664.77） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.63 6.67 12.64 実験値（％） 61.37 6.80 12.57 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドヒド
ロクロライド 1.80ｇ（2.72ミリモル）のBOC−Trp−Nva−
Asp−Phe−NH2を0.98ml（14ミリモル）のメル
カプトエタノールの存在下にジオキサン中4n塩
酸20mlと反応させる。15分後溶液を真空で蒸発さ
せ、固体残留物をエーテルと混合し、混合物を
過する。1.67ｇ（98.0％）のＨ−Trp−Nva−
Asp−Phe−NH2・HClを得る。融点200〜202
℃。Ｒ７ ｆ＝0.25。〔α〕D＝−30.0゜（Ｃ＝1.0、ジメ
チルホルムアミド中）。 工程 ６ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ノルバリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミド 1.55ｇ（2.52ミリモル）のＨ−Trp−Nva−
Asp−Phe−N2・HClを、20mlのDMF中106ml
（7.56ミリモル）のトリエチルアミンの存在下
に、例５の工程４で製造した1.14ｇ（2.52ミリモ
ル）のBOC−Ｄ−OAla−OPCPと反応させる。
翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を水
と混合し、混合物を過する。沈澱を水及びエー
テルで洗浄する。重さ2.36ｇの粗製物を溶出剤と
して溶剤混合物１０を用い、シリカゲルカラム上
でクロマトグラフイに付す。0.82ｇ４（43.4％）
のBOC−Ｄ−OAla−Trp−Nva−Asp−Phe−
NH2を得る。融点220〜221℃（分解）。Ｒ１０ ｆ＝
0.20。Ｒ５ ｆ＝0.30。〔α〕D＝＋3.7゜（Ｃ＝1.0、ジ
メチルホルムアミド中）。 元素分析C37H49D10N7（分子量751.85） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.11 6.57 13.04 実験値（％） 59.57 6.70 13.21 例 12 工程 １ ２−Ｌ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
カプリン酸ペンタフルオロフエニルエステル 4.52ｇ（14.7ミリモル）のBOC−Ade−OH及
び2.94ｇ（16.0ミリモル）のペンタフルオロフエ
ノールを40mlの酢酸エチルに溶解し、これに０℃
で2.99ｇ（14.5ミリモル）のDCCを添加する。反
応混合物を室温で１時間、そして０℃で１時間撹
拌する。分離したDCUを別し、液を真空で
蒸発させ、油状残留物を40mlのｎ−ヘキサンに溶
解する。溶液を20mlづつの５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で５回、そして20mlづつの水で２回洗浄
する。次いで乾燥し、真空で蒸発させる。油状残
留物は冷却すると固化する。5.82ｇ（87.5％）の
BOC−Ｌ−Ade−OPFPを得る。融点45〜46℃。
Ｒ２ ｆ＝0.85。〔α〕D＝−18。１゜（Ｃ＝1.0、ジオ
キサン中）。 元素分析C21H28O4NF5（分子量434.45） Ｃ Ｈ Ｆ 計算値（％） 55.63 6.22 20.95 実験値（％） 55.56 5.96 20.89 工程 ２ ２−Ｌ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
デカノイル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−
ブチルエステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミ
ド 例１の工程４で製造された1.0ｇ（3.0ミリモ
ル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Pbe−NH2を、10mlの
DMF中0.42ml（3.0ミリモル）のトリエチルアミ
ンの存在下に、1.36ｇ（3.0ミリモル）のBOC−
Ade−OPFPと反応させる。1.5時間後反応混合物
を真空で蒸発させ、残留物をエーテルで固化させ
る。懸濁液を冷時過する。1.65ｇ（90.8％）の
BOC−Ｌ−Ade−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を得
る。融点142〜143℃。Ｒ４ ｆ＝0.70。〔α〕D＝−32.4
゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C32H52O7N4（分子量604.77） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.55 8.67 9.27 実験値（％） 63.34 8.70 9.26 工程 ３ ２−Ｌ−アミノデカノイル−Ｌ−アスパラチル
Ｌ−フエニルアラニンアミドヒドロクロライド 1.45ｇ（2.39ミリモル）のBOC−Ｌ−Ade−
Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を酢酸中4n塩酸15mlで
処理する。１時間後、溶液を真空で蒸発させ、固
体残留物とエーテルと混合する。混合物を過す
る。1.03ｇ（88.9％）のＨ−Ｌ−Ade−Asp−
Phe−NH2・HClを得る。融点180〜181℃。Ｒ７ ｆ＝
0.35。〔α〕D＝−12.1゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホル
ムアミド中）。 工程 ４ Ｎ〓−tert−ブトキシカルボニル−Nind−ホル
ミル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｌ−アミノデ
カノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニンアミド 0.90ｇ（1.86ミリモル）のＨ−Ｌ−Ade−Asp
−Phe−NH2・HClを、15mlのDMF中0.52ml（3.7
ミリモル）のトリエチルアミンの存在下に、0.93
ｇ（1.86ミリモル）のBOC−Trp（For）OPFP
と反応させる。翌日、反応混合物を真空で蒸発さ
せ、残留物を水で固化させる。懸濁液を過し、
沈澱物を水及びエーテルで洗浄する。1.20ｇ
（87.5％）のBOC−Trp（For）−Ｌ−Ade−Asp
−Phe−NH2を得る。融点204℃（分解）。〔α〕D
＝−29.1゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド
中）。Ｒ５ ｆ＝0.45。 元素分析C40H54O8N6（分子量762.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.97 7.14 11.02 実験値（％） 62.71 7.14 11.06 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−２−Ｌ−アミノデカノイ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
アミドヒドロクロライド 1.05ｇ（1.37ミリモル）のBOC−Trp（For）−
Ｌ−Ade−Asp−Phe−NH2を0.49ml（7.0ミリモ
ル）のメルカプトエタノールの存在下にジオキサ
ン中4n塩酸10mlで処理する。15分後反応混合物
を真空で蒸発させ、残留物をエーテルの存在下に
過する。0.91ｇ（99％）のＨ−Trp−Ｌ−Ape
−Asp−Phe−NH2・HClを得る。融点240℃（分
解）。〔α〕D＝−25.6゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホル
ムアミド中）。Ｒ７ ｆ＝0.40。 工程 ６ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシアセチ
ル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｌ−アミノデカ
ノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンアミド 0.85ｇ（1.22ミリモル）のＨ−Trp−Ｌ−Ade
−Asp−Phe−NH2・HClを、10mlのDMF中0.51
ml（3.66ミリモル）のトリエチルアミンの存在下
に、例１の工程９で得られた0.54ｇ（1.22ミリモ
ル）のBOC−OGly−OPFPと反応させる。日、
反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を水で固化
させ、懸濁液を過し、沈澱を水及びエーテルで
洗浄する。重さ0.95ｇの粗製物を溶出剤として溶
剤混合物１０を用い、シリカゲル上でカラムクロ
マトグラフイに付す。純粋な留分を蒸発させて
0.43ｇのBOC−OGly−Trp−Ｌ−Ade−Asp−
Phe−NH2を得る。融点216〜217℃（分解）。Ｒ５ ｆ
＝0.35。Ｒ１０ ｆ＝0.25。〔α〕D＝−18.7゜（Ｃ＝
1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C41H57O10N7（分子量808.01） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.95 7.71 12.13 実験値（％） 60.92 7.07 12.09 例 13 工程 １ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
カプリン酸ペンタフルオロフエニルエステル 例12の工程１の操作を繰り返す。但し、出発物
質としてＤ異性体を用いる。標記の化合物が75.0
％の収率で得られる。融点45〜46.5℃。Ｒ２ ｆ＝
0.85。〔ａ〕D＝＋18.1゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン
中）。 工程 ２ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
デカノイル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−
ブチルエステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミ
ド 1.20ｇ（3.37ミリモル）のＨ−Asp（ＯtBu）−
Phe−NH2（例１の工程４で製造）を、10mlの
DMF中0.49ml（3.5ミリモル）のトリエチルアミ
ンの存在下に、1.49ｇ（3.5ミリモル）のBOC−
Ｄ−Ade−OPFPと反応させる。翌日、反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエ
ーテルと混合し、混合物を過する。1.26ｇ
（61.8％）のBOC−Ｄ−Ade−Asp（ＯtBu）−Pbe
−NH2を得る。融点168〜170℃。Ｒ４ ｆ＝0.80。
〔α〕D＝−36.9゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。 元素分析C32H52O7N4（分子量604.77） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.55 8.67 9.27 実験値（％） 63.70 8.80 9.52 工程 ３ ２−Ｄ−アミノデカノイル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンアミドヒドロクロライ
ド 1.10ｇ（1.82ミリモル）のBOC−Ｄ−Ade−
Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を酢酸中4n塩酸12mlで
処理する。１時間後反応混合物を真空で蒸発さ
せ、固体残留物をエーテルと混合し、混合物を
過する。0.87ｇ（99％）のＨ−Ｄ−Ade−Phe−
NH2・HClを得る。Ｒ７ ｆ＝0.50。〔α〕D＝76.1゜
（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 この生成物は198〜200℃で分解する。 工程 ４ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
フイル−２−Ｄ−アミノデカノイル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド 0.80ｇ（1.65ミリモル）のＨ−Ｄ−Ade−Asp
−Phe−NH2・HClを、10mlのDMF中0.70ml（5.0
ミリモル）のトリエチルアミンの存在下に、0.80
ｇ（1.70ミリモル）のBOC−Trp−OPFPと反応
させる。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、残
留物を冷水で固化させる。懸濁液を過し、沈澱
をエーテル、稀酢酸水溶液及び水で洗浄する。
1.01ｇ（83.8％）のBOC−Trp−Ｄ−Ade−Asp
−Phe−NH2を得る。融点196℃（分解）。Ｒ５ ｆ＝
0.50。〔α〕D＝−55.6（Ｃ＝1.0、ジメチルホルム
アミド中）。 元素分C39H54O8N6（分子量734.87） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.74 7.41 11.44 実験値（％） 63.68 7.30 11.40 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−２−Ｄ−アミノデカノイ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
アミドヒドロクロライド 0.90ｇ（1.22ミリモル）のBOC−Trp−Ｄ−
Ade−Asp−Phe−NH2を、0.43ml（6.1ミリモ
ル）のメルカプトエタノールの存在下に、ジオキ
サン中4n塩酸10mlで処理する。10分後反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物をエーテルと混合
し、混合物を過する。0.75ｇ（91.4％）のＨ−
Trp−Ｄ−Ade−Asp−Phe−NH2・HClを得る。
融点205〜207℃（分解）。Ｒ７ ｆ＝0.45。〔α〕D＝−
23.1゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 工程 ６ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシアセチ
ル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｄ−アミノデカ
ノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンアミド 0.69ｇ（1.02ミリモル）のＨ−Trp−Ｄ−Ade
−Asp−Phe−NH2・HClを、10mlのDMF中0.42
ml（3.0ミリモル）のトリエチルアミンの存在下
に、例１の工程９で製造された0.45ｇ（1.10ミリ
モル）のBOC−OGly−OPCPと反応させる。翌
日、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を水で
固化し、得られた懸濁液を過し、沈澱を水及び
エーテルで洗浄する。得られた重さ0.63ｇの粗製
物を、溶出剤として溶剤混合物１０を用い、シリ
カゲル上でカラムクロマトグラフイに付する。
0.45ｇのBOC−OGly−Trp−Ｄ−Ade−Asp−
Phe−NH2を得る。融点162〜165℃（分解）。Ｒ５ ｆ
＝0.60。Ｒ１０ ｆ＝0.40。〔α〕D＝−17.6゜（Ｃ＝
1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C41H57O10N7（分子量808.01） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.95 7.11 12.13 実験値（％） 60.71 7.20 12.12
続性作用を与えるある種の有機又は無機物質とで
形成される新規ペプチドからなる化合物を意味す
る。これらの有機物質としては、例えば、ある種
のゼラチンタイプの、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸エステル、ポリ（フロレチンホス
フエート）、アミノ酸ポリマー又は他のポリマー
又はコポリマーを挙げることができる。無機物質
としては、ある種の金属（例えば亜鉛）の無水物
及び比較的難溶性の塩（例えば燐酸塩及びピロ燐
酸塩）を用いることができる。上記の効果は新規
ペプチドと水に不溶な錯体を形成するある種の硅
酸塩によつても達成することができるが、かかる
錯体の構造は現在のところ明らかでない。 本発明に係るペプチド並びにそれらの塩及び錯
体は経腸投与のために医薬組成物に変成すること
ができる。これらの組成物は、活性化合物のほか
に、製薬に応用できる有機もしくは無機の担体、
希釈剤及び／又は助剤を含んでいてもよい。医薬
組成物は、例えば固形物、担体としてペプチドと
反応しない化合物（例えば炭水化物）を含む凍結
乾燥物質、又は不活性な防腐剤及び／又は安定剤
を含んでいてもよい濃厚なもしくは希釈な懸濁液
もしくはエマルジヨンであつてもよい。 本発明に係る医薬組成物は最大胃酸分泌の測定
における指数薬として用いることができる。これ
らはまた胃酸分泌が少いかもしくは全く無い患者
の治療に用いることができる。これらの組成物は
前萎縮性胃炎や胃酸低下性愁訴の治療に有利に用
いることができる。ペンタガストリンは粘膜の回
復に有利な栄養作用を示すから、これらの新規な
組成物は胃の粘膜の萎縮プロセスに連なる障害の
治療に有利に用いることができる。 尚、この明細書中に用いる略号は文献（J.Biol.
Chem.，247，977−1972−）中に用いられている
略号と同一のものと示す。更に、他の略号の意味
を下記に示す。 OGly：α−（アミノオキシ）酢酸 OAla：α−（アミノオキシ）プロピオン酸 DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド PCPOH：ペンタクロロフエノール PFPOH：ペンタフルオロフエノール SuOH：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド DMF ：ジメチルホルムアミド HMFA：ヘキサメチル燐酸トリアミド 以下、例によつて本発明を更に詳しく説明す
る。尚、例中に示す融点はDr.Tottoli型（Ｂｕ¨
chi）装置により測定した。薄層クロマトグラム
はStahlに準じて調製されたシリカゲル層
（Kieselgel Ｇ）上で調製され、溶出剤として下
記の溶剤混合物を用いた。尚、記号Ｐ−AA−Ｗ
はピリジン、酢酸及び水の20：６：11混合物を示
す。 １ クロロホルム：メタノール 95：５ ２ クロロホルム：メタノール ９：１ ３ クロロホルム：ｎ−ヘキサン：酢酸
８：１：１ ４ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ９：１ ５ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ８：２ ６ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ７：３ ７ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ３：２ ８ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ １：１ ９ 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ ２：３ 10 酢酸エチル：Ｐ−AA−Ｗ 85：15 薄層クロマトグラムをニンヒドリン溶液で展延
した。クロマトグラフシートをニンヒドリン溶液
でスプレーし、105℃で約５分間乾燥し、塩素ガ
スに付し、ガス抜きし、最後にヨウ化ｏ−トルイ
ジンカリウム溶液で処理した。 カラムクロマトグラフイによる精製は粒径62〜
200μｍのシリカゲル（Kieselgel Ｇ）により行
つた。 例 １ 工程 １ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミド 80mlの乾燥テトラヒドロフランに12.0ｇ（40ミ
リモル）のＺ−Phe−OHを溶解し、この溶液に
5.60ml（40ミリモル）のトリエチルアミンを添加
する。溶液を−10℃に冷却し、3.80ml（40ミリモ
ル）のクロロ蟻酸エステルを滴加する。得られた
懸濁液を−10℃で10分間撹拌し、次いで気体アン
モニアを１時間導入する。この反応の間、混合物
を水で冷却する。翌日、反応混合物を真空で蒸発
させ、結晶残留物を40mlの温水（40〜50℃）で粉
砕する。8.84ｇの重量の粗成物を脱色しながら４
倍量のエタノールより再結晶する。6.55ｇ（55
％）のＺ−Phe−NH2が得られる。融点165〜160
℃。Ｒ４ ｆ＝0.75。 工程 ２ Ｌ−フエニルアラニンアミドヒドロブロマイド 工程１に述べたようにして製造した6.55ｇ422
ミリモル）のＺ−Phe−NH2を13mlの酢酸に溶解
し、酢酸中5n臭化水素30mlを添加する。５分の
撹拌後、沈澱が分離する。懸濁液を１時間放置
し、次いで乾燥エーテルで希釈し、過する。粗
製物を240mlのエタノールに溶解し、溶液を脱色
し、生成物を740mlのエーテルで沈澱させる。
4.90ｇ（91％）のＨ−Phe−NH2−HBrが得られ
る。これは白色の結晶物であり、クロマトグラフ
的に均一である。（薄層クロマトグラムには２つ
のスポツトが表われ、その１つは生成物のもので
あり、他は臭化水素のものである）。融点249〜
250℃。Ｒ８ ｆ＝0.50。Ｒ８ ｆ．HBr＝0.35。 工程 ３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ルチル−β−（tert−ブチルエステル）−Ｌ−フ
エニルアラニンアミド 工程２に述べたようにして製造された9.45ｇ
（38.5ミリモル）のＨ−Phe−NH2・HBrを、塩基
を解離させるために、100mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中5.40ml（38.5ミリモル）のトリエチルア
ミンで処理し、16.2ｇ（38.5ミリモル）のＺ−
Asp（ＯtBu）−OSuを添加する。翌日、反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物を500mlの酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を10％クエン酸溶液で３回、そ
して５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄す
る。溶液を加熱下に木炭で脱色し、過し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、再び過し、真空で濃縮
する。分離した物質を約200mlの同じ溶剤に溶解
し、次いで最終生成物を結晶化させる。15.17ｇ
（84％）のＺ−Asp（ＯtBu）Phe−NH2が得ら
れ、これはクロマトグラフ的に均一で、160〜161
℃の融点を有する。Ｒ４ ｆ＝0.70。 工程 ４ Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチルエステ
ル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 2.0ｇの炭素上パラジウム触媒を、1.0のメタ
ノール中工程３で製造した15.17ｇ（32.3ミリモ
ル）のＺ−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2の溶液に添
加し、気体水素を撹拌混合物に吹き込む。２時間
後、懸濁液を過し、液を真空で蒸発させ、固
体残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、懸
濁液を冷所で一夜間放置する。分離した物質を
別する。10.40ｇ（95.8％）のＨ−Asp（ＯtBu）−
Phe−NH2が得られる。融点121.0〜121.5℃。Ｒ４ ｆ
＝0.35。 工程 ５ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオ
ニル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチル
エステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 工程４で製造された10.4ｇ（31ミリモル）のＨ
−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2及び11.1ｇ（32ミリ
モル）のBOC−Met−OSuを100mlのクロロホル
ムに溶解し、溶液を一夜間放置する。翌日、反応
混合物を３回水洗し、クロロホルム溶液を乾燥
し、真空で蒸発させる。残留物をエーテルで粉砕
し、混合物を冷所に放置し、沈澱を別する。
14.5ｇ（82.7％）の粗製物が得られる。融点148
〜149℃。粗製物を40mlのメタノールに溶解し、
溶液を木炭で脱色し、過し、液を40mlのエー
テルで稀釈する。12.80ｇ（73％）のBOC−Met
−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2が得られる。融点151
〜152℃。Ｒ４ ｆ＝0.65。 工程 ６ Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンアミドヒドロクロライド 工程５で製造された12.50ｇ（22.1ミリモル）の
BOC−Met−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を25mlの
温酢酸に溶解し、溶液を冷却し、酢酸エチル中
7.4n塩酸30mlを添加する。５分後、反応混合物は
混濁し、オイルが分離する。10分後混合物をエー
テルで稀釈し、得られた懸濁液過する。得られ
た粗製物（重量10.24ｇ；100％以上）を40mlのメ
タノールに溶解し、200mlの酢酸エチルを添加し
て生成物を沈澱させる。別するに困難な物質が
分離する。混合物を冷所に一夜間放置し、次いで
過する。9.0ｇ（91％）のＨ−Met−Asp−Phe
−NH2・HClが得られる。融点187〜189℃。Ｒ６ ｆ
＝0.27。 工程 ７ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンアミド 工程６で製造された9.0ｇ（20.1ミリモル）の
Ｈ−Met−Asp−Phe−NH2・HCl及び8.42ｇ（21
ミリモル）のBOC−Trp−OSuを150mlのジメチ
ルホルムアミドに濁懸させ、2.83ml（20.1ミリモ
ル）のトリエチルアミンを添加する。反応混合物
を一夜間撹拌し、次いで1.0の氷水及び3.75ml
の酢酸の混合物上に注ぐ。懸濁液を氷が融けるま
で放置し、次いで過する。沈澱を水洗し、次い
で大量のエーテルで洗浄する。得られた粗製物
（重量13.3ｇ；95％、融点203〜204℃）を約30倍
の80％水性エタノールより２回再結晶する。9.67
ｇ（69％）のBOC−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2が得られる。融点212〜214℃（分解）。Ｒ５ ｆ＝
0.43。 工程 ８ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド−水
塩 工程７で得られた9.23ｇ（13.2ミリモル）の
BOC−Trp−Met−Asp−Phe−NH2を、０℃に
おいて、32mlのトリフルオロ酢酸、８mlの水及び
４mlのアニソールの撹拌混合物中に注ぎ入れる。
窒素を２時間吹き込み、次いで溶液を冷却下に
270mlのエーテルで稀釈する。得られた懸濁液を
過し、沈澱を大量のエーテルで洗浄し、デシケ
ーター中で乾燥する。粗製物を60mlのメタノール
に溶解し、トリフルオロアセテートを240mlのエ
ーテルで沈澱させる。精製された塩を340mlの水
及び29mlの1n水酸化ナトリウム溶液の混合物に
溶解し、遊離テトラペプチドアミドを13.2mlの酢
酸で沈澱させる。懸濁液を冷所に短時間放置し、
次いで沈澱を別し、大量の水で洗浄する。6.70
ｇ（82.4％）のＨ−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2・H2Oが得られる。融点235〜238℃。Ｒ６ ｆ＝
0.35。元素分析C29H36O6N6S・H2O（分子量
614.725） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.6 6.2 13.7 実験値（％） 56.4 6.2 13.6 工程 ９ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシ酢酸ペ
ンタクロロフエニルエステル 8.0ｇ（41.8ミリモル）のBOC−OGly−OH及
び11.1ｇ（42.0ミリモル）のペンタクロロフエノ
ールを160mlの乾燥ジオキサンに溶解する。溶液
を５℃以下に冷却し、8.6ｇ（42.0ミリモル）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加する。反
応混合物を室温で一夜間放置し、分離したジシク
ロヘキシル尿素（DCU）を別する。液を真
空で蒸発させ、固体残留物をジオキサン及びエタ
ノールの混合物から再結晶する。13.7ｇ（74.3
％）のBOC−OGly−OPCPが得られる。融点167
〜168℃。Ｒ３ ｆ＝0.7。 元素分析C13H12O5NCl5（分子量439.51） Ｃ Ｈ Ｎ
Cl 計算値（％） 35.52 2.75 3.18 40.33 実験値（％） 35.37 2.90 3.31 40.12 工程 10 （tert−ブトキシカルボニルアミノオキシ）ア
セチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンア
ミド 工程８で製造された1.79ｇ（3.0ミリモル）の
Ｈ−Trp−Met−Phe−NH2・H2Oを、30mlのジ
メチルホルムアミド中で、工程９で製造された
1.18ｇ（3.3ミリモル）のBOC−OGly−OPCPと
反応させる。４時間後、反応混合物を真空で蒸発
させ、残留物を酢酸エチルで粉砕する。粗製物
（重量2.11ｇ％；91％、融点178〜184℃；分解）
を20mlのメタノールに溶解し、溶液を脱色し、生
成物を水で沈澱させる。1.50ｇ（64.8％）の白色
の結晶BOC−OGly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2が得られる。融点193〜194℃。Ｒ５ ｆ＝0.40。
〔α〕D＝−16.2°（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。 元素分析C36H47O10N7S（分子量769.85） Ｃ Ｈ Ｓ 計算値（％） 56.1 6.1 4.16 実験値（％） 56.4 6.3 4.07 例 ２ （アミノオキシ）アセチル−Ｌ−トリプトフイ
ル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンアミド 例１の工程10に述べたようにして製造された
1.0ｇ（1.3ミリモル）のBOC−OGly−Trp−Met
−Asp−Phe−NH2を４mlのトリフルオロ酢酸、
１mlの水及び0.5mlのアニソールの撹拌混合物に
注ぎ入れ、窒素を２時間吹き込む。反応混合物を
40mlのエーテルで稀釈し、トリフルオロアセテー
トを分離する。1.02ｇの塩を34mlの水及び2.9ml
の1n水酸化ナトリウム溶液の混合物に溶解し、
遊離アミドを、1.32mlの酢酸を混合物に添加し
て、沈澱させる。沈澱を別し、完全に水洗し、
デシケーター中で乾燥する。0.6ｇ（69％）の
HOGly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2が得られ
る。融点183〜184℃。Ｒ６ ｆ＝0.5。〔α〕D＝−31.6
゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C31H39O8N7S（分子量669.763） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 55.59 5.87 14.60 4.79 実験値（％） 55.41 5.93 14.41 4.71 例 ３ 工程 １ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−Ｌ−プロピオン酸ペンタクロロフエニル
エステル 4.10ｇ（20ミリモル）のBOC−Ｄ−OAla及び
5.32ｇ（20ミリモル）のペンタクロロフエノール
を20mlのジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を
０℃に冷却し、4.12ｇ（20ミリモル）のDCCを添
加する。反応混合物を０℃で30分撹拌し、次いで
室温で一夜間枚置する。分離したDCUを別
し、液を真空で蒸発させ、結晶残留物を乾燥エ
ーテルで粉砕する。6.25ｇの重量の粗製物を別
し、エタノールから結晶化する。5.80ｇ（63％）
のBOC−Ｄ−OAla−OPCPが得られる。融点122
〜124℃。Ｒ３ ｆ＝0.85。〔α〕D＝−68.87゜（Ｃ＝
1.0、ジオキサン中）。 元素分析C14H14O5NC5（分子量453.537） Ｃ Ｈ Cl 計算値（％） 37.07 3.11 39.08 実験値（％） 37.22 3.07 39.27 工程 ２ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−Ｌ−プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンアミド 例１の工程８に述べたようにして製造した0.70
ｇ（1.22ミリモル）のＨ−Trp−Met−Asp−Phe
−NH2・H2Oを、50mlのジメチルホルムアミド
中、0.35ml（2.5ミリモル）のトリエチルアミン
の存在下に、例３の工程１で製造された0.59ｇ
（1.30ミリモル）のBOC−Ｌ−OAla−OPCPと反
応させる。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、
残留物を酢酸エチルで粉砕し、過する。得られ
た重量0.69ｇの粗製物を15mlの酢酸エチルと混合
し、混合物を沸点まで加熱し、懸濁液を熱時過
する。精製された物質（重量0.50ｇ）を少量の溶
剤混合物６に溶解し、溶液を40ｇのシリカゲルで
充填したカラム上に注ぎ、カラムを溶剤混合物５
で溶出させる。クロマトグラフ的に均一なBOC
−Ｌ−OAla−Trp−Met−Asp−Phe−NH230ｇ
が純粋な留分から分離される。融点199℃（分
解）。Ｒ４ ｆ＝0.15。Ｒ５ ｆ＝0.30。 元素分析C37H49O10N7S（分子量783.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.69 6.30 12.51 実験値（％） 56.50 6.29 12.34 例 ４ 工程 １ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチルエ
ステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 例１の工程４に述べたようにして製造された
5.0ｇ（14.9ミリモル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Phe
−NH2を50mlのクロロホルム中で5.5ｇ（15.2ミリ
モル）のＺ−Leu−OSuと反応させる。初期にお
いて透明な反応混合物は反応の進行とともにゲル
化し、次いで固化する。混合物をクロロホルムで
稀釈し、一夜間撹拌し、次いで真空で蒸発させ
る。残留物を水で粉砕し、過する。重量8.6
ｇ、融点170℃の粗製物を45mlのエタノールより
結晶化する。7.26ｇ（83.5％）のＺ−Leu−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2が得られる。融点180〜181
℃。Ｒ４ ｆ＝0.6。〔α〕D＝−36.8゜（Ｃ＝1.0、エタ
ノール中）。 元素分析C31H42O7N4（分子量582.68） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.90 7.27 9.62 実験値（％） 63.70 7.41 9.73 工 程 ２ Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert
−ブチルエステル）−Ｌ−フエニルアラニンア
ミド 上記工程１で製造された6.76ｇ（11.6ミリモ
ル）のＺ−Leu−Asp−（ＯtBu）Phe−NH2を300
mlのメタノールに溶解する。1.0ｇの炭素上パラ
ジウム触媒を添加し、撹拌混合物に水素を吹き込
む。1.5時間後触媒を別し、液を蒸発させ
る。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕する。得られた
5.2ｇ（99.5％）のＨ−Len−Asp（ＯtBu）Phe−
NH2（Ｒ４ ｆ＝0.1）を更に精製することなく次の工
程に用いる。 工程 ３ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−
β−（tert−ブチルエステル）−Ｌ−フエニルア
ラニンアミド 上記工程２で得られた5.2ｇ（11.5ミリモル）
のＨ−Leu−Asp（ＯtBu）Phe−NH2及び4.82ｇ
（12.0ミリモル）のBOC−Trp−OSuを100mlの
DMFに溶解し、この溶液を放置する。翌日、反
応混合物を真空で蒸発させ、固体残留物を水で粉
砕し、過する。8.95ｇ（100％以上）の重量の
粗製物を脱色しながら70mlの70％エタノールから
再結晶する。7.19ｇ（84.5％）のBOC−Trp−
Leu−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2が得られる。融
点176〜177℃。Ｒ４ ｆ＝0.65。生成物のサンプルを
10倍量の80％エタノールから再結晶する。分析用
サンプルは180〜182℃で溶融する。〔α〕D＝−
35.3°（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.74 7.41 11.47 実験値（％） 63.62 7.62 11.17 工程 ４ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド 上記工程３で得られた6.59ｇ（9.0ミリモル）
のBOC−Trp−Leu−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2
を60mlのトリフルオロ酢酸及び６mlのアニソール
の混合物中に注ぎ入れる。反応混合物を室温で２
時間撹拌し、次いで乾燥エーテルで稀釈する。ペ
ースト状の物質を別し、デシケーター中水酸化
ナトリウム及び五酸化燐上で乾燥する。粗製物を
水で粉砕して5.61ｇのトリフルオロアセテートを
得る。融点178〜186℃（分解）。この塩を少量の
エタノールを含む温水に溶解し、溶液のPHを1n
水酸化ナトリウム溶液により、冷却下に７に調整
する。分離した沈澱を別し、水洗し、エタノー
ルで洗浄し、次いで30mlのDMFに溶解し、60ml
のエタノールで沈澱させる。2.28ｇにＨ−Trp−
Leu−Asp−Phe−NH2が得られる。これはクロ
マトグラフ的に均一な生成物で、227〜230℃の融
点（分解）を有する。Ｒ６ ｆ＝0.55。 元素分析C30H38N6O6（分子量578.67） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.26 6.62 14.52 実験値（％） 22.02 6.80 14.38 工程 ５ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）アセチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンアミド 上記工程４で得られた1.0ｇ（1.82ミリモル）
のＨ−Trp−Leu−Asp−Phe−NH2及び0.88ｇ
（2.0ミリモル）のBOC−OGly−OPCPを10mlの
DMFに溶解し、これに0.27ml（1.82ミリモル）の
トリエチルアミンを添加する。翌日、反応混合物
を真空で蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、
得られた懸濁液を冷所に放置し、次いで過す
る。得られた重量1.42ｇ、融点102〜120℃（分
解）の粗製物を10倍量の酢酸エチルと混合し、混
合物を沸謄させ、懸濁液を熱時過する。得られ
た重量1.06ｇの物質を溶剤混合物５に溶解し、溶
液を80ｇのシリカゲルを充填したカラム上に注
ぎ、カラムを溶剤混合物１０で溶出する。純粋な
留分を一緒にする。0.58ｇのBOC−OGly−Trp
−Leu−Asp−Phe−NH2が得られる。融点187℃
（分解）。〔α〕D＝−24.9゜（Ｃ＝0.5、メチルホル
ムアミド中）。Ｒ６ ｆ＝0.7。Ｒ４ ｆ＝0.15。 元素分析C37H49O10N7（分子量751.85） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.11 6.57 13.04 実験値（％） 59.28 6.40 12.75 例 ５ 工程 １ Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミドヒドロクロライド 例４の工程２で製造された6.91ｇ（15.4ミリモ
ル）のＨ−Leu−Asp−（ＯtBu）−Phe−NH2を塩
酸を含む50mlの酢酸中に注ぎ入れる。45分後、溶
液を乾燥エーテルで稀釈し、この懸濁液を冷所に
短時間放置し、次いで過する。沈澱を乾燥エー
テルで完全に洗浄する。6.20ｇ（94％）のＨ−
Leu−Asp−Phe−NH2・HCl（Ｒ６ ｆ＝0.2）が得ら
れる。この物質を更に精製することなく次の工程
に用いる。 工程 ２ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フエニルアラニンアミド 上記工程１で製造された6.2ｇ（14.5ミリモ
ル）のＨ−Leu−Asp−Phe−NH2・HCIを、70ml
のDMF中2.24ml（16.0ミリモル）のトリエチルア
ミンの存在下に、6.42ｇ（16.0ミリモル）のBOC
−Trp−OSuと反応させる。４時間後、反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物を水で粉砕し、過
する。重量10.6ｇの粗製物をメタノール及び酢酸
エチルの混合物中で２回沸謄させ、生成物を冷所
に放置し、次いで過する。7.1ｇ（72.1％）の
BOC−Trp−Leu−Asp−Phe−NH2が得られ
る。融点218〜221℃（分解）。Ｒ５ ｆ＝0.4。この物
質を更に精製することなく次の工程に用いる。 工程 ３ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド 上記工程３で製造された7.1ｇ（10.5ミリモ
ル）のBOC−Trp−Leu−Asp−Phe−NH2をジ
オキサン中60mlの塩酸中に注ぎ入れる。反応混合
物は最初濁つているが、３分内に透明となる。10
分後、溶液を乾燥エーテルで稀釈し、分離した油
状物質を固化し、別する。得られた6.96ｇのヒ
ドロクロライドを150mlの温水に溶解する。溶液
のPHを冷却下に固体炭酸水素ナトリウムを用いて
７に調整する。得られた懸濁液を過し、沈澱を
大量の水で洗浄する。5.05ｇ（83.1％）のＨ−
Trp−Leu−Asp−Phe−NH2が得られる。これは
クロマトグラフ的に均一で、228〜230℃の融点
（分解）を有する。この生成物は例４の工程４で
得られたものと同一である。 工程 ４ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−Ｄ−プロピオン酸ペンタクロロフエニル
エステル 4.10ｇ（20ミリモル）のBOC−Ｄ−OAla−OH
及び5.32ｇ（20ミリモル）のペンタクロロフエノ
ールを20mlのジメチルホルムアミドに溶解し、溶
液を０℃に冷却し、4.12ｇ（20ミリモル）のDCC
を添加する。反応混合物を０℃で0.5時間撹拌
し、次いで室温で一夜間放置する。分離した
DCUを別し、液を真空で蒸発させ、結晶残
留物をエーテルで粉砕する。重量6.25ｇの得られ
た粗製物をエタノールより結晶化する。5.80ｇ
（64％）のBOC−Ｄ−OAla−OPCPが得られる。
融点123〜124℃。Ｒ３ ｆ＝0.85。〔α〕D＝＋68.95゜
（Ｃ＝1.0、ジオキサン中）。 元素分析C14H14O5NCI5（分子量453.537） Ｃ Ｈ Cl 計算値（％） 37.10 3.10 39.10 実験値（％） 37.16 3.29 39.01 工程 ５ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンアミド 例４の工程４又は上記工程３で製造された1.74
ｇ（3.0ミリモル）のＨ−Trp−Leu−Asp−Phe
−NH2及び上記工程４で得られた1.50ｇ（3.3ミリ
モル）のBOC−Ｄ−OAIa−OPCPを20mlのDMF
中0.42ml（3.0ミリモル）のトリエチルアミンの
存在下に反応させる。翌日、反応混合物を真空で
蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕する。得られ
た重量2.61ｇ（100％以上）の粗製物を少量の溶
剤混合物５に溶解し、溶液を100ｇのシリカゲル
で充填したカラム上に注ぎ、溶剤混合物５で溶出
する。純粋な留分を集め、結晶残留物を50mlの80
％エタノールから再結晶する。1.07ｇ（46.7％）
のBOC−Ｄ−OAla−Trp−Leu−Asp−Phe−
NH2が得られる。これは210℃で分解する。〔α〕D
＝−60゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド中〕。
Ｒ４ ｆ＝0.15。Ｒ５ ｆ＝0.40。 元素分析C38H51O10N7（分子量765.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.59 6.71 12.80 実験値（％） 59.37 6.90 13.10 例 ６ 工程 １ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
フエニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 6.97ｇ（40.5ミリモル）のアミノオキシ酢酸ヒ
ドロブロマイドを100mlのDMF中6.3ml（45ミリ
モル）のトリエチルアミンの存在下に14.68ｇ
（40.5ミリモル）のBOC−Phe−OSuと反応させ
る。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、油状酸
留物を100mlのクロロホルムに溶解し、クロロホ
ルム溶液を1n塩酸で３回洗浄する。有機溶液を
乾燥し、真空で蒸発させ、油状酸留物をジイソプ
ロピルエーテルで固化する。粗製物を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテル溶剤系より沈澱させて
精製する。９・70ｇ（74％）のBOC−Phe−
OGly−OHが得られる。融点136〜137℃。Ｒ５ ｆ＝
0.4。〔α〕D＝−17.8〔（Ｃ＝1.0、エタノール
中）。 元素分析C16H22O6N2（分子量338.36） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.80 6.55 8.28 実験値（％） 56.59 6.41 8.42 工程 ２ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ルチル−β−（tert−ブチルエステル）−α−
（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル） 18.8ｇ（40ミリモル）のBOC−Asp−（ＯtBu）
−OH・DCHAを240mlのエーテル及び、1.2mlの
濃塩酸を含む240mlの水の間で分液する。エーテ
ル相を80mlの水中0.4mlの濃硫酸の溶液で、次い
で水で洗浄する。エーテル溶液を乾燥し、真空で
蒸発する。 得られた11.45ｇ（39.7ミリモル）の油状BOC
−Asp（ＯtBu）−OH及び4.6ｇ（40ミリモル）の
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドを100mlの乾燥ジ
オキサンに溶解する。溶液を凍結するまで冷却
し、次いで8.25ｇ（40ミリモル）のDCCを添加す
る。反応混合物を室温で一夜間撹拌し、分離した
DCUを別し、液を蒸発させる。油状残留物
をｎ−ヘキサン及びジイソプロピルエーテルの混
合物で固化する。得られた重量13.8ｇ、融点98〜
102℃の粗製物を３倍量のイソプロパノールより
再結晶する。12.1ｇ（78.3％）の白色の結晶BOC
−Asp（ＯtBu）−OSuが得られる。融点103〜105
℃。〔α〕D＝−25.6゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン
中）。 元素分析C17H26O8N2（分子量386.39） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 52.84 6.78 7.25 実験値（％） 52.97 6.90 7.21 工程 ３ ２−（Ｌ−フエニルアラニルアミノオキシ）酢
酸ヒドロクロライド 上記工程１で製造された5.8ｇ（17.1ミリモル）
のBOC−Phe−OGly−OHを10mlの酢酸エチルに
溶解し、60mlの酢酸エチル中4n塩酸を注ぎ入れ
る。混合物を１時間撹拌し、次いで溶剤を油状生
成物から傾瀉し、生成物を新たな酢酸エチルで固
化する。4.53ｇ（96.6％）のＨ−Phe−OGly−
OH・HClが得られる。融点75〜80℃。Ｒ８ ｆ＝0.2
（生成物はクロマトグラフ的に均一）。この生成物
は吸湿性であるためデシケーター中でしか貯蔵で
きない。 工程 ４ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アスパルチル−β−（tert−ブチルエステル）−
Ｌ−フエニルアラルニルアミノオキシ｝酢酸 上記工程３で得られた7.0ｇ（25.5ミリモル）
のＨ−Phe−OGly−OH・HClを150mlのDMFに
溶解し、7.15ml（51ミリモル）のトリエチルアミ
ンを添加する。上記工程２で得られた9.30ｇ（24
ミリモル）のBOC−Asp（ＯtBu）−OSuを得れた
懸濁液中に注ぎ入れ、固体を溶解させる。反応混
合物を一夜間放置する。次いで混合物を真空で蒸
発させ、油状残留物を150mlのクロロホルムに溶
解し、クロロホルム溶液を1n塩酸及び水で３回
洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させる。残留物をジ
イソプロピルエーテルで処理して固化し、得られ
た重量10.35ｇの粗製物をエーテル及びｎ−ヘキ
サンの混合物から２回沈澱させる。8.63ｇ（70.7
％）のBOC−Asp（ＯtBu）−Phe−OGly−OHが
得られる。融点83〜85℃（分解）。〔α〕D＝−30.6
゜（Ｃ＝1.36、エタノール中）。Ｒ５ ｆ＝0.45。クロ
マトグラフイによれば、この生成物は少量の不純
物を含んでいる。 工程 ５ ２−（Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ルアミノオキシ）酢酸ヒドロクロライド 上記工程４で製造された8.50ｇ（16.7ミリモ
ル）のBOC−Asp（ＯtBu）−Phe−OGly−OHを
撹拌下に酢酸エチル中5n塩酸70ml（350ミリモ
ル）中に注ぎ入れる。出発物質は直ちに溶解し、
最終生成物は５分後に結晶物質として分離し始め
る。75分後懸液を過し、沈澱を酢酸エチルで洗
浄する。6.22ｇ（95.8％）の結晶Ｈ−Asp−Phe
−OGly−OH・HClが得られる。融点160〜163
℃。Ｒ９ ｆ＝0.25。 工程 ６ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラルニルアミノオキシ｝酢酸 上記工程５で得られた6.1ｇ（15.6ミリモル）
のＨ−Asp−Phe−OGly−OH・HClを50mlの
DMFに溶解し、これに6.55ml（46.8ミリモル）の
トリエチルアミンを添加し、次いで得られた懸濁
液に6.38ｇ（15.6ミリモル）のBOC−Met−OSu
を溶解する。反応混合物を室温で一夜間放置し、
次いで真空で蒸発させる。油状残留物をジイソプ
ロピルエーテルで固化し、重量6.3ｇ（69％）の
粗製物を過により単離する。粗製物を少量の溶
剤混合物７に溶解し、溶液を110ｇのシリカゲル
を充填したカラム上に注ぐ。カラムを溶剤混合物
７により８〜10ml／hrの速度で溶出する。純粋な
留分を集め、真空で蒸発させ、油状残留物をジイ
ソプロピルエーテルで固化する。得られた重量
4.4ｇの生成物を15mlのメタノールに溶解し、10
倍量の乾燥エーテルで沈澱させる。3.26ｇ（35.7
％）の無定形の、クロマトグラフ的に均一な
BOC−Met−Asp−Phe−OGly−OHが得られ
る。Ｒ７ ｆ＝0.30。〔α〕D＝−37.2゜（Ｃ＝1.0、エタ
ノール中）。 元素分析C25H36O10N4S（分子量584.65） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 51.36 6.21 9.58 5.48 実験値（％） 51.50 6.07 9.43 5.47 工程 ７ ２−（Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フエニルアラニルアミノオキシ）酢酸ヒドロ
クロライド 上記工程６で製造された0.50ｇ（0.85ミリモ
ル）のBOC−Met−Asp−OGly−OHを酢酸エチ
ル中塩酸５mlで１時間処理する。懸濁液を過
し、沈澱を酢酸エチルで完全に洗浄し、デシケー
ター中で乾燥する。0.41ｇ（91％）の無定形Ｈ−
Met−Asp−Phe−OGly−OH・HClが得られる。
Ｒ７ ｆ＝0.05。Ｒ８ ｆ＝0.2。クロマトグラフイによれ
ば、この生成物は少量の不純物を含んでいる。 工程 ８ ２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニルアミノオキシ｝
酢酸 上記工程７で製造された3.0ｇ（4.79ミリモ
ル）のＨ−Met−Asp−Phe−OGly−OH・HClを
50mlのDMFに懸濁させ、この撹拌混合物に1.4ml
（10ミリモル）のトリエチルアミン及び2.35ｇ
（5.0ミリモル）のBOC−Trp−OPFPを添加す
る。1.5時間後、反応混合物をを真空で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を1n塩
酸で３回洗浄し、次で水洗する。酢酸エチル溶液
を乾燥し、脱色し、真空で蒸発させて最終容量10
mlとする。これに乾燥エーテルを添加して目的形
成物を沈澱させる。懸濁液を冷所に放置し、次い
で過する。粗製物（重量3.04ｇ）を５mlのエタ
ノールに溶解し、200mlのエーテルで沈澱させ
る。2.17ｇ（58.8％）の無定形BOC−Trp−Met
−Asp−Phe−OGly−OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.3。
〔α〕D＝−19.9゜（Ｃ＝0.75、ジメチルホルムア
ミド中）。クロマトグラフイによれば、この生成
物はわずかな不純物を含んでいる。 工程 ９ ２−（Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニルアミ
ノオキシ）酢酸 上記工程８で得られた2.17ｇ（2.81ミリモル）
のBOC−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−OHを
８mlのトリフルオロ酢酸、２mlの水及び１mlのア
ニソールの撹拌混合物中に注ぎ入れ、窒素を２時
間吹き込む。溶液を60mlのエーテルで稀釈し、分
離した生成物を別し、デシケーター中で乾燥す
る。得られた2.0ｇのトリフルオロアセテートを
８mlの2n水酸化ナトリウム溶液に溶解し、溶液
のPHを10％水性塩酸で４に調整する。分離した沈
澱を別し、水洗する。1.34ｇ（71％）の無定形
Ｈ−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−OHを得る。
Ｒ７ ｆ＝0.1。少量の不純物を含む（クロマトグラフ
イで確認）生成物を精製することなく次の反応に
用いる。 工程 10 ３−ブロモプロピオン酸 44.0ｇ（0.49モル）のβ−アラニン及び200ｇ
（1.68モル）のKBrを1.0の2.5n硫酸に溶解し、
42.4ｇ（0.76モル）の亜硝酸ナトリウムを室温で
少しづつ添加する。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで200mlづつのエーテルで２回抽出す
る。エーテル溶液を水で３回洗浄し、乾燥し、真
空で蒸発させる。重量19.8ｇの粗製物を脱色しな
がら30mlにｎ−ヘキサンから再結晶する。18.1ｇ
（24％）の３−ブロモプロピオン酸を得る。融点
59〜60℃。 工程 11 ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩 7.7ｇ（0.30モル）の金属ナトリウムを450mlの
エタノールに溶解し、これに165mlのエタノール
中26.6ｇ（0.20モル）のＮ−（tert−ブトキシカル
ボニル）ヒドロキシアミンの溶液及び165mlのエ
タノール中上記工程10で得られた28.7ｇ（0.188
モル）の３−ブロモプロピオン酸の溶液を添加す
る。反応混合物を50〜55℃で２日間撹拌し、真空
で蒸発させ、残留物を350mlの水に溶解する。水
溶液を100mlづつ酢酸エチルで３回洗浄し、クエ
ン酸でPH３に酸性化し、塩化ナトリウムで飽和
し、100mlづつの酢酸エチルで５回抽出する。酢
酸エチル溶液をいつしよにし、３回水洗し、乾燥
し、真空で蒸発させる。重量27.5ｇの油状残留物
上に100mlのｎ−ヘキサンを層となさしめ、23.3
ml（118ミリモル）ジシクロヘキシルアミンを冷
却した混合物に少しづつ添加する。固体沈澱を冷
所に放置し、次いで別し、エーテルで洗浄す
る。重量44.93ｇ、融点128〜135℃の粗製物を50
mlのメタノールに溶解し、溶液を脱色し、目的生
成物を200mlのエーテルで沈澱させる。25.0ｇ
（34％）のBOC−β−OAla−OH・DCHAを得
る。融点148〜149℃。Ｒ３ ｆ＝0.5。Ｒ３ ｆ塩＝0.25。 母液から、更に9.3ｇ（12.8％）の生成物を単
離することができる。融点144〜145℃。 元素分析C20H38O5N2（分子量386.52） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.14 9.91 7.25 実験値（％） 61.99 10.02 7.09 工程 12 ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）プロピオン酸ペンタフルオロフエニルエス
テル 上記工程11で得られた1.10ｇ（2.85ミリモル）
のBOC−β−OAla−OH・DCHAを40mlのエーテ
ル及び３mlの2n硫酸の間で分液する。エーテル
相を水相硫酸で再洗し、次いで硫酸相をいつしよ
にし、エーテルで洗浄する。エーテル溶液をいつ
しよにし、乾燥し、真空で蒸発させる。得られた
0.34ｇ（1.66ミリモル）の油状物質及び0.31ｇ
（1.8ミリモル）のペンタフルオロフエノールを10
mlの乾燥ジオキサンに溶解し、これに５℃で0.37
ｇ（1.8ミリモル）のDCCを添加する。反応混合
物を室温で1.5時間撹拌し、分離したDCUを別
し、液を真空で蒸発させる。残留物をｎ−ヘキ
サンに溶解し、溶液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で３回洗浄し、乾燥し、脱色し、真空で蒸発
させる。油状残留物をｎ−ペンタンで固化させ
る。0.33ｇ（酸に対して55％）のBOC−β−
OAla−OPFPを得る。融点58〜59℃。Ｒ３ ｆ＝
0.65。 元素分析C14H14O5NF5（分子量371.27） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 45.29 3.80 3.77 実験値（％） 45.43 3.65 3.90 工程 13 ２−｛３−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−フエニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 上記工程９で得られた0.32ｇ（0.48ミリモル）
のＨ−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−OH及び上
記工程12で製造された0.23ｇ（0.60ミリモル）の
BOC−β−OAla−OPFPを10mlのDMFに溶解
し、これに0.14ml（1.0ミリモル）のトリエチル
アミンを添加する。3.5時間後反応混合物を真空
で蒸発させ、残留物をエーテルで固化させ、0.31
ｇの重量の粗製物の少量の溶剤混合物６に溶解
し、溶液を20ｇのシリカゲルを充填したカラム上
に注ぎ、カラムを溶剤混合物６により５ml／hrの
速度で溶出する。純粋な留分を集め、真空で蒸発
させ、残留物を乾燥エーテルで単離させる。0.14
ｇ（34％）の無定形の、クロマトグラフ的に均一
なBOC−β−OAla−Trp−Met−Asp−Phe−
OGly−OHを得る。Ｒ６ ｆ＝0.1。Ｒ７ ｆ＝0.3。 元素分析C39H51O13N7S（分子量857.94） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.60 5.99 11.43 実験値（％） 54.40 6.10 11.27 例 ７ ２−｛２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）アセチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メ
チオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニルアミノオキシ｝酢酸 例６の工程９で製造された0.34ｇのＨ−Trp−
Met−Asp−Phe−OGly−OHを10mlのDMFに溶
解し、0.14ml（１ミリモル）のトリエチルアミン
及び例１の工程９で製造された0.28ｇ（0.6ミリ
モル）のBOC−OGly−OPCPを添加する。３時
間後、反応混合物を真空で蒸発させ、粗製物をエ
ーテルで固化させる。重量0.43ｇの粗製物を少量
の溶剤混合物６に溶解し、溶液を20ｇのシリカゲ
ルを充填したカラム上に注ぎ、カラムを溶剤混合
物６により10ml／hrの速度で溶出する。純粋な留
分を集め、真空で蒸発させる。0.15ｇ（31％）の
無定形BOC−OGly−Trp−Met−Asp−Phe−
OGly−OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.4。 元素分析C38H49O13N13S（分子量843.92） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.08 5.85 11.61 実験値（％） 53.95 5.97 11.70 例 ８ ２−｛２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノオキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 例５の工程４で製造された0.23ｇ（0.60ミリモ
ル）のBOC−Ｄ−OAla−OPCP及び0.34ｇ（0.50
ミリモル）のＨ−Trp−Met−Asp−Phe−OGly
−OHを10mlのDMFに溶解し、これに0.14ml（1.0
ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。３時
間後反応混合物で蒸発させ、残留物をエーテルで
固化させ、別する。重さ0.41ｇの粗製物を少量
の溶剤混合物７に溶解し、溶液を40ｇのシリカゲ
ルを充填したカラム上に注ぎ、カラムを溶剤混合
物７により10ml／hrの速度で溶出する。純粋な留
分を集め、真空で蒸発させ、残留物を乾燥エーテ
ルで単離させる。0.11ｇ（25.6％）の無定形BOC
−Ｄ−OAla−Trp−Met−Asp−Phe−OGly−
OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.25。 元素分析C39H51O13N7S（分子量857.94） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.60 5.99 11.43 実験値（％） 54.41 5.87 11.32 例 ９ ２−｛２−Ｌ−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノオキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニルアミノオキシ｝酢酸 例８の操作を繰り返す。但しここでは例３の工
程１で製造されたBOC−Ｌ−OAla−OPCPを出
発物質として用いる。重さ0.33ｇの粗製物をシリ
カゲル上で精製し、0.13ｇのクロマトグラフ的に
均一なBOC−Ｌ−OAla−Trp−Met−Asp−Phe
−OGly−OHを得る。Ｒ７ ｆ＝0.25。 元素分析C39H51O13N7S（分子量857.94） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.60 5.99 11.43 実験値（％） 54.47 6.04 11.41 例 10 工程 １ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シンペンタフルオロフエニルエステル 10.0ｇ（24.3ミリモル）のBOC−Nle−OH・
DCHAを75mlのエーテル及び25mlの2n水性硫酸
の混合物に添加し、混合物を溶解が完了するまで
振盪する。相分離し、エーテル溶液を25mlの2n
水性硫酸及び水で再洗浄する。エーテル溶液を真
空で蒸発させる。得られた5.44ｇの油状残留物及
び4.42ｇ（24ミリモル）のペンタフルオロフエノ
ールを30mlの酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に
冷却し、4.63ｇ（22.5ミリモル）のジシクロヘキ
シルカルボジイミドを添加する。懸濁液を冷所に
１時間放置し、次いで過し、液を真空で蒸発
させる。酸留物を50mlのｎ−ヘキサンに溶解し、
溶液を20mlづつの５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で５回洗浄し、20mlづつの水で２回洗浄する。有
機溶液を乾燥し、真空で蒸発させる。冷却すると
油状残留物が固化する。8.12ｇ（91％）のBOC−
NIe−OPFPを得る。融点55〜57℃。〔α〕D＝−
26.8゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン中）。Ｒ２ ｆ＝0.80。Ｒ
４ ｆ＝0.85。 元素分析C17H20O4NF5（分子量397.35） Ｃ Ｈ Ｆ 計算値（％） 51.39 5.07 23.91 実験値（％） 51.51 4.68 24.06 工程 ２ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチル
エステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 例１の工程４で製造された1.68ｇ（5.0ミリモ
ル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2及び上記工
程１で得られた2.2ｇ（5.5ミリモル）のBOC−
Nle−OPFP0.7ml（5.0ミリモル）のトリエチルア
ミンの存在下に10mlのDMFに溶解する。３時間
後、反応混合物を真空で蒸発させ、固体残留物を
エーテルと混合し、冷時に過する。2.23ｇ
（81.8％のBOC−NIe−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2
を得る。融点164〜165℃。この生成物のサンプル
を酢酸エチルより再結晶する。融点165〜167℃。
Ｒ４ ｆ＝0.70。〔α〕D＝−2.2゜（Ｃ＝1.0、ジメチル
ホルムアミド中）。 元素分析C28H44O7N4（分子量548・66） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.29 8.08 10.24 実験値（％） 61.34 7.70 10.40 工程 ３ Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンアミドヒドロクロライド 1.90ｇ（3.47ミリモル）のBOC−Nle−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2を酢酸中4n塩酸15mlに溶解
する。１時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、
固体残留物をエーテルで過する。1.48ｇ（98
％）のＨ−Nle−Asp−Phe−NH2・HClを得る。
〔α〕D＝−15.4゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。Ｒ７ ｆ＝0.35。生成物は195℃で分解する。 工程 ４ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
フイル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンアミド 1.35ｇ（3.15ミリモル）のＨ−Nle−Asp−Phe
−NH2・HCl及び1.26ｇ（3.15ミリモル）のBOC
−Trp−OSuを0.88ml（6.3ミリモル）のトリエチ
ルアミンの存在下に40mlのDMFに溶解する。反
応混合物を一夜間撹拌し、真空で蒸発させ、油状
残留物を稀酢酸水溶液で固化させる。懸濁液を冷
時過し、沈澱を水及びエーテルで洗浄する。
1.92ｇ（89.7％）のBOC−Trp−Nle−Asp−Phe
−NH2を得る。〔α〕D＝−28.8゜（Ｃ＝1.0、ジメ
チルホルムアミド中）。Ｒ５ ｆ＝0.50。この生成物は
196℃で分解する。これを更に精製することなく
次の工程に用いる。 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドヒ
ドロクロライド 1.85ｇ（2.73ミリモル）のBOC−Trp−Nle−
Asp−Phe−NH2をジオキサン中8n塩酸50mlで処
理する。１時間後、溶液を真空で蒸発させ、ゲル
状残留物をアセトンと混合し、過する。1.17ｇ
（69.7％）のＨ−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2・
HClを得る。この生成物は235℃で分解する。
〔α〕D＝−28.4゜。Ｒ７ ｆ＝0.55。真正サンプルの物
理定数｛J.S・Morley及びJ.S.Smith，J.Chem.
SOC.，C726（1968）｝は分解点235℃、〔α〕D＝
−28.3゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）
である。 工程 ６ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ノルロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンラミド 1.0ｇ（1.62ミリモル）のＨ−Trp−Nle−Asp
−Phe−NH2・HClを例５の工程４で製造された
0.74ｇ（1.62ミリモル）のBOC−Ｄ−OAla−
OPCPと、0.68ml（4.86ミリモル）のトリエチル
アミンの存在下、10mlのDMF中で反応させる。
翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、ゲル状残留
物をエーテルと混合し、過し、エーテル及び水
で洗浄する。重さ1.36ｇの粗製物を溶出剤として
溶剤混合物１０を用いてカラムクロマトグラフイ
に付す。純粋な留分を集め、真空で蒸発させ、固
体残留物を50％水性エタノールと混合し、混合物
を過する。0.25ｇのBOC−Ｄ−OAla−Trp−
Asp−Phe−NH2を得る。融点217〜218℃（分
解）。Ｒ３ ｆ＝0.30。Ｒ１０ ｆ＝0.15。〔α〕D＝＋4.3
゜
（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C38H51O10N7（分子量765.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.59 6.71 12.80 実験値（％） 59.40 6.55 12.83 例 11 工程 １ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリ
ンペンタフルオロフエニルエステル 8.0ｇ（20ミリモル）のBOC−Nva−OH・
DCHAを60mlのエーテル及び20mlの2n水性硫酸
の混合物に添加し、これを完全に溶解するまで振
盪する。エーテル溶液を分離し、20mlの2n水性
硫酸及び洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させる。油
状残留物及び3.72ｇ（20ミリモル）のペンタフル
オロフエニルを25mlの酢酸エチルに溶解し、溶液
をＯ℃に冷却し、3.92ｇ（19ミリモル）のDCCを
添加し、反応を１時間行う。次に、懸濁液を過
し、液を真空で蒸発させ、油状残留物を50mlの
ｎ−ヘキサンに溶解する。溶液を20mlづつの５％
炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、そして20mlづ
つの水で２回洗浄し、真空で蒸発させる。油状残
留物は冷却すると固化する。6.21ｇ（81％）の
BOC−Nva−OPFPを得る。融点60〜62℃・Ｒ３ ｆ
＝0.70。〔α〕D＝−32.3゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン
中）。 元素分析C16H18O4NF5（分子量383.32） Ｃ Ｈ Ｆ 計算値（％） 50.14 4.73 24.78 実験値（％） 50.06 4.64 24.63 工程 ２ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリ
ル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−ブチルエ
ステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミド 例１の工程４で製造された1.68ｇ（5.0ミリモ
ル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を、10mlの
DMF中0.70ml（５ミリモル）のトリエチルアミ
ンの存在下に、2.12ｇ（5.5ミリモル）のBOC−
Nva−OPFPと反応させる。４時間後、反応混合
物を真空で蒸発させ、油状残留物をエーテルで固
化させる。2.30ｇ（86.2％）のBOC−Nva−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2を得る。融点169〜170℃。
Ｒ４ ｆ＝0.65。〔α〕D＝−41.6゜（Ｃ＝1.0、メタノー
ル中）。 元素分析C27H42O7N4（分子量534.64） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.65 7.92 10.48 実験値（％） 60.60 7.77 10.33 工程 ３ Ｌ−ノルバリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンアミドヒドロクロライド 1.90ｇ（3.55ミリモル）のBOC−Nva−Asp
（ＯtBu）−Phe−NH2を10mlの酢酸中4n塩酸で１
時間処理する。溶液を蒸発させ、固体残留物をエ
ーテルと混合し、混合物を過する。1.45ｇ
（98.3％）のＨ−Nva−Asp−Phe−NH2・HClを
得る。〔α〕D＝−15.0（Ｃ＝1.0、ジメチルホルム
アミド中）。Ｒ７ ｆ＝0.15。この生成物は204℃で分
解する。 工程 ４ Ｈ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
フイル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フエニルアラニンアミド 1.24ｇ（3.0ミリモル）のＨ−Nva−Asp−Phe
−NH2・HClを、15mlのDMF中0.84ml（6.0ミリ
モル）のトリエチルアミンの存在下に、1.20ｇ
（3.0ミリモル）のBOC−Trp−OSuと反応させ
る。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物
を水で固化させる。懸濁液を過し、過ケーキ
を大量の水だ洗浄する。得られた重さ2.0ｇの粗
製物を30mlの80％エタノールから再結晶する。
1.47ｇ（73.9％）のBOC−Trp−Nva−Asp−Phe
−NH2を得る。融点207〜208℃。Ｒ５ ｆ＝0.35。
〔α〕D＝−43.4゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。 元素分析C34H44O8N6（分子量664.77） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.63 6.67 12.64 実験値（％） 61.37 6.80 12.57 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドヒド
ロクロライド 1.80ｇ（2.72ミリモル）のBOC−Trp−Nva−
Asp−Phe−NH2を0.98ml（14ミリモル）のメル
カプトエタノールの存在下にジオキサン中4n塩
酸20mlと反応させる。15分後溶液を真空で蒸発さ
せ、固体残留物をエーテルと混合し、混合物を
過する。1.67ｇ（98.0％）のＨ−Trp−Nva−
Asp−Phe−NH2・HClを得る。融点200〜202
℃。Ｒ７ ｆ＝0.25。〔α〕D＝−30.0゜（Ｃ＝1.0、ジメ
チルホルムアミド中）。 工程 ６ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノオ
キシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ノルバリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミド 1.55ｇ（2.52ミリモル）のＨ−Trp−Nva−
Asp−Phe−N2・HClを、20mlのDMF中106ml
（7.56ミリモル）のトリエチルアミンの存在下
に、例５の工程４で製造した1.14ｇ（2.52ミリモ
ル）のBOC−Ｄ−OAla−OPCPと反応させる。
翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を水
と混合し、混合物を過する。沈澱を水及びエー
テルで洗浄する。重さ2.36ｇの粗製物を溶出剤と
して溶剤混合物１０を用い、シリカゲルカラム上
でクロマトグラフイに付す。0.82ｇ４（43.4％）
のBOC−Ｄ−OAla−Trp−Nva−Asp−Phe−
NH2を得る。融点220〜221℃（分解）。Ｒ１０ ｆ＝
0.20。Ｒ５ ｆ＝0.30。〔α〕D＝＋3.7゜（Ｃ＝1.0、ジ
メチルホルムアミド中）。 元素分析C37H49D10N7（分子量751.85） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.11 6.57 13.04 実験値（％） 59.57 6.70 13.21 例 12 工程 １ ２−Ｌ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
カプリン酸ペンタフルオロフエニルエステル 4.52ｇ（14.7ミリモル）のBOC−Ade−OH及
び2.94ｇ（16.0ミリモル）のペンタフルオロフエ
ノールを40mlの酢酸エチルに溶解し、これに０℃
で2.99ｇ（14.5ミリモル）のDCCを添加する。反
応混合物を室温で１時間、そして０℃で１時間撹
拌する。分離したDCUを別し、液を真空で
蒸発させ、油状残留物を40mlのｎ−ヘキサンに溶
解する。溶液を20mlづつの５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で５回、そして20mlづつの水で２回洗浄
する。次いで乾燥し、真空で蒸発させる。油状残
留物は冷却すると固化する。5.82ｇ（87.5％）の
BOC−Ｌ−Ade−OPFPを得る。融点45〜46℃。
Ｒ２ ｆ＝0.85。〔α〕D＝−18。１゜（Ｃ＝1.0、ジオ
キサン中）。 元素分析C21H28O4NF5（分子量434.45） Ｃ Ｈ Ｆ 計算値（％） 55.63 6.22 20.95 実験値（％） 55.56 5.96 20.89 工程 ２ ２−Ｌ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
デカノイル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−
ブチルエステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミ
ド 例１の工程４で製造された1.0ｇ（3.0ミリモ
ル）のＨ−Asp（ＯtBu）−Pbe−NH2を、10mlの
DMF中0.42ml（3.0ミリモル）のトリエチルアミ
ンの存在下に、1.36ｇ（3.0ミリモル）のBOC−
Ade−OPFPと反応させる。1.5時間後反応混合物
を真空で蒸発させ、残留物をエーテルで固化させ
る。懸濁液を冷時過する。1.65ｇ（90.8％）の
BOC−Ｌ−Ade−Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を得
る。融点142〜143℃。Ｒ４ ｆ＝0.70。〔α〕D＝−32.4
゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C32H52O7N4（分子量604.77） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.55 8.67 9.27 実験値（％） 63.34 8.70 9.26 工程 ３ ２−Ｌ−アミノデカノイル−Ｌ−アスパラチル
Ｌ−フエニルアラニンアミドヒドロクロライド 1.45ｇ（2.39ミリモル）のBOC−Ｌ−Ade−
Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を酢酸中4n塩酸15mlで
処理する。１時間後、溶液を真空で蒸発させ、固
体残留物とエーテルと混合する。混合物を過す
る。1.03ｇ（88.9％）のＨ−Ｌ−Ade−Asp−
Phe−NH2・HClを得る。融点180〜181℃。Ｒ７ ｆ＝
0.35。〔α〕D＝−12.1゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホル
ムアミド中）。 工程 ４ Ｎ〓−tert−ブトキシカルボニル−Nind−ホル
ミル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｌ−アミノデ
カノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニンアミド 0.90ｇ（1.86ミリモル）のＨ−Ｌ−Ade−Asp
−Phe−NH2・HClを、15mlのDMF中0.52ml（3.7
ミリモル）のトリエチルアミンの存在下に、0.93
ｇ（1.86ミリモル）のBOC−Trp（For）OPFP
と反応させる。翌日、反応混合物を真空で蒸発さ
せ、残留物を水で固化させる。懸濁液を過し、
沈澱物を水及びエーテルで洗浄する。1.20ｇ
（87.5％）のBOC−Trp（For）−Ｌ−Ade−Asp
−Phe−NH2を得る。融点204℃（分解）。〔α〕D
＝−29.1゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド
中）。Ｒ５ ｆ＝0.45。 元素分析C40H54O8N6（分子量762.88） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.97 7.14 11.02 実験値（％） 62.71 7.14 11.06 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−２−Ｌ−アミノデカノイ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
アミドヒドロクロライド 1.05ｇ（1.37ミリモル）のBOC−Trp（For）−
Ｌ−Ade−Asp−Phe−NH2を0.49ml（7.0ミリモ
ル）のメルカプトエタノールの存在下にジオキサ
ン中4n塩酸10mlで処理する。15分後反応混合物
を真空で蒸発させ、残留物をエーテルの存在下に
過する。0.91ｇ（99％）のＨ−Trp−Ｌ−Ape
−Asp−Phe−NH2・HClを得る。融点240℃（分
解）。〔α〕D＝−25.6゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホル
ムアミド中）。Ｒ７ ｆ＝0.40。 工程 ６ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシアセチ
ル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｌ−アミノデカ
ノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンアミド 0.85ｇ（1.22ミリモル）のＨ−Trp−Ｌ−Ade
−Asp−Phe−NH2・HClを、10mlのDMF中0.51
ml（3.66ミリモル）のトリエチルアミンの存在下
に、例１の工程９で得られた0.54ｇ（1.22ミリモ
ル）のBOC−OGly−OPFPと反応させる。日、
反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を水で固化
させ、懸濁液を過し、沈澱を水及びエーテルで
洗浄する。重さ0.95ｇの粗製物を溶出剤として溶
剤混合物１０を用い、シリカゲル上でカラムクロ
マトグラフイに付す。純粋な留分を蒸発させて
0.43ｇのBOC−OGly−Trp−Ｌ−Ade−Asp−
Phe−NH2を得る。融点216〜217℃（分解）。Ｒ５ ｆ
＝0.35。Ｒ１０ ｆ＝0.25。〔α〕D＝−18.7゜（Ｃ＝
1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C41H57O10N7（分子量808.01） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.95 7.71 12.13 実験値（％） 60.92 7.07 12.09 例 13 工程 １ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
カプリン酸ペンタフルオロフエニルエステル 例12の工程１の操作を繰り返す。但し、出発物
質としてＤ異性体を用いる。標記の化合物が75.0
％の収率で得られる。融点45〜46.5℃。Ｒ２ ｆ＝
0.85。〔ａ〕D＝＋18.1゜（Ｃ＝1.0、ジオキサン
中）。 工程 ２ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
デカノイル−Ｌ−アスパルチル−β−（tert−
ブチルエステル）−Ｌ−フエニルアラニンアミ
ド 1.20ｇ（3.37ミリモル）のＨ−Asp（ＯtBu）−
Phe−NH2（例１の工程４で製造）を、10mlの
DMF中0.49ml（3.5ミリモル）のトリエチルアミ
ンの存在下に、1.49ｇ（3.5ミリモル）のBOC−
Ｄ−Ade−OPFPと反応させる。翌日、反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエ
ーテルと混合し、混合物を過する。1.26ｇ
（61.8％）のBOC−Ｄ−Ade−Asp（ＯtBu）−Pbe
−NH2を得る。融点168〜170℃。Ｒ４ ｆ＝0.80。
〔α〕D＝−36.9゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド中）。 元素分析C32H52O7N4（分子量604.77） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.55 8.67 9.27 実験値（％） 63.70 8.80 9.52 工程 ３ ２−Ｄ−アミノデカノイル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンアミドヒドロクロライ
ド 1.10ｇ（1.82ミリモル）のBOC−Ｄ−Ade−
Asp（ＯtBu）−Phe−NH2を酢酸中4n塩酸12mlで
処理する。１時間後反応混合物を真空で蒸発さ
せ、固体残留物をエーテルと混合し、混合物を
過する。0.87ｇ（99％）のＨ−Ｄ−Ade−Phe−
NH2・HClを得る。Ｒ７ ｆ＝0.50。〔α〕D＝76.1゜
（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 この生成物は198〜200℃で分解する。 工程 ４ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
フイル−２−Ｄ−アミノデカノイル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミド 0.80ｇ（1.65ミリモル）のＨ−Ｄ−Ade−Asp
−Phe−NH2・HClを、10mlのDMF中0.70ml（5.0
ミリモル）のトリエチルアミンの存在下に、0.80
ｇ（1.70ミリモル）のBOC−Trp−OPFPと反応
させる。翌日、反応混合物を真空で蒸発させ、残
留物を冷水で固化させる。懸濁液を過し、沈澱
をエーテル、稀酢酸水溶液及び水で洗浄する。
1.01ｇ（83.8％）のBOC−Trp−Ｄ−Ade−Asp
−Phe−NH2を得る。融点196℃（分解）。Ｒ５ ｆ＝
0.50。〔α〕D＝−55.6（Ｃ＝1.0、ジメチルホルム
アミド中）。 元素分C39H54O8N6（分子量734.87） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.74 7.41 11.44 実験値（％） 63.68 7.30 11.40 工程 ５ Ｌ−トリプトフイル−２−Ｄ−アミノデカノイ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
アミドヒドロクロライド 0.90ｇ（1.22ミリモル）のBOC−Trp−Ｄ−
Ade−Asp−Phe−NH2を、0.43ml（6.1ミリモ
ル）のメルカプトエタノールの存在下に、ジオキ
サン中4n塩酸10mlで処理する。10分後反応混合
物を真空で蒸発させ、残留物をエーテルと混合
し、混合物を過する。0.75ｇ（91.4％）のＨ−
Trp−Ｄ−Ade−Asp−Phe−NH2・HClを得る。
融点205〜207℃（分解）。Ｒ７ ｆ＝0.45。〔α〕D＝−
23.1゜（Ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）。 工程 ６ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシアセチ
ル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｄ−アミノデカ
ノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンアミド 0.69ｇ（1.02ミリモル）のＨ−Trp−Ｄ−Ade
−Asp−Phe−NH2・HClを、10mlのDMF中0.42
ml（3.0ミリモル）のトリエチルアミンの存在下
に、例１の工程９で製造された0.45ｇ（1.10ミリ
モル）のBOC−OGly−OPCPと反応させる。翌
日、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を水で
固化し、得られた懸濁液を過し、沈澱を水及び
エーテルで洗浄する。得られた重さ0.63ｇの粗製
物を、溶出剤として溶剤混合物１０を用い、シリ
カゲル上でカラムクロマトグラフイに付する。
0.45ｇのBOC−OGly−Trp−Ｄ−Ade−Asp−
Phe−NH2を得る。融点162〜165℃（分解）。Ｒ５ ｆ
＝0.60。Ｒ１０ ｆ＝0.40。〔α〕D＝−17.6゜（Ｃ＝
1.0、ジメチルホルムアミド中）。 元素分析C41H57O10N7（分子量808.01） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.95 7.11 12.13 実験値（％） 60.71 7.20 12.12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で示されるペプチド又はその酸
付加塩もしくは錯体。 Ａ−Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙ 上式中、Ａはtert−ブトキシカルボニルアミノ
オキシアセチル（BOC−OGly）基、（アミノオキ
シ）アセチル（Ｈ−OGly）基、tert−ブトキシ
カルボニルアミノオキシ−Ｌ−プロピオニル （BOC−Ｌ−OAla）基又はtert−ブトキシカ
ルボニルアミノオキシ−Ｄ−プロピオニル （BOC−Ｄ−OAla）基を表わし、Ｂはメチオ
ニル、ロイシル、ノルロイシル、ノルバリル又は
２−アミノデカノイル基を表わし、Ｙは水素又は
カルボキシメトキシ基を表わす。 ２ （tert−ブトキシカルボニルアミノオキシ）
アセチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミ
ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （アミノオキシ）アセチル−Ｌ−トリプトフ
イル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンアミドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ４ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）−Ｌ−プロピル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニンアミドである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノオキ
シ）アセチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−アスパチル−Ｌ−フエニルアラニンアミ
ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ
オキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニンアミドである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ７ ２−｛３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ
オキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニルアミノオキシ｝酢酸である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ８ ２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ
オキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ノルロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミドである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ９ ２−（Ｄ−tert−ブトキシカルボニルアミノ
オキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ
−ノルバリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンアミドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １０ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシア
セチル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｌ−アミノデ
カノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １１ tert−ブトキシカルボニルアミノオキシア
セチル−Ｌ−トリプトフイル−２−Ｄ−アミノデ
カノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １２ ２−｛２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノオキシ）アセチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニルアミノオキシ）酢酸である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １３ ２−｛２−Ｄ−（tert−ブトキシカルボニル
アミノオキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイ
ル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニルアミノオキシ｝酢酸である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ２−｛２−Ｌ−（tert−ブトキシカルボニル
アミノオキシ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフイ
ル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニルアミノオキシ｝酢酸である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １５ 下記−般式： Ａ−Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙ 〔上式中、Ａはtert−ブトキシカルボニルアミ
ノオキシアセチル（BOC−OGly）基、（アミノオ
キシ）アセチル（Ｈ−OGly）基、tert−ブトキ
シカルボニルアミノオキシ−Ｌ−プロピオニル （BOC−Ｌ−OAla）基又はtert−ブトキシカ
ルボニルアミノオキシ−Ｄ−プロピオニル
（BOC−Ｄ−OAla）基を表わし、Ｂはメチオニ
ル、ロイシル、ノルロイシル、ノルバリル又は２
−アミノデカノイル基を表わし、Ｙは水素又はカ
ルボキシメトキシ基を表わす〕 で示されるペプチド又はその酸付加塩もしくは錯
体を製造するに際して、下記一般式： Ｈ−Trp−Ｂ−Asp−Phe−NH−Ｙ 〔上式中、Ｂ及びＹは前記規定に同一のものを
表わす〕 で表されるテトラペプチドアミドを下記一般式： A1−Ｘ 〔上式中、A1は前記Ａに対して規定したもの
のうち（アミノオキシ）アセチル基以外のものを
表わし、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲン原子、ピバ
ロイルオキシ基、一般式Ｒ−Ｏ−CO2−（ここで
Ｒは低級アルキル基を表わす）の基、任意にニト
ロ置換基又は１個又はそれ以上のハロゲン置換基
を有するフエノキシ基又はＮ−サクシンイミドオ
キシ基を表わす〕 で示される（アミノオキシ）アシル基含有化合物
と反応させることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU76RI608A HU175152B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija peptidov s gastrin-aktivnost'ju, soderzhahhikh amino-oksi-kisloty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53111060A JPS53111060A (en) | 1978-09-28 |
| JPS6121239B2 true JPS6121239B2 (ja) | 1986-05-26 |
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Family Applications (1)
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