JPH06192067A - 共沈物を含んでなる組成物及びボイド含有粒子の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 有機物質の一方が遅れて選択的に溶解されて
気孔含有粒子を提供する２つの共沈有機物質から成る組
成物を提供する。 【構成】 前記組成物は、選択的に溶解してボイド含有
粒子を生成する比較的溶剤溶性有機物質と、比較的溶剤
不溶性有機物質との共沈物を含んでなる。また前記ボイ
ド含有粒子の製造方法及びそれを用いた診断方法を記載
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有機物質の一方が選択
的に可溶化される２つの有機物質の共沈物に向けられて
いる。

【０００２】

【従来の技術】超音波イメージングは、閉じ込められた
空気若しくは別のガスの量に依存して周囲組織に十分な
コントラストを提供して超音波画像を形成する。従来の
超音波イメージングでは、微小気泡を発生する薬剤を用
いて超音波剤を増強している（例えば、米国特許第 4,6
81,119号明細書を参照されたい）。

【０００３】同様に、Ｘ線イメージングは放射線不透過
性薬剤の使用にも依存する。Ｘ線イメージングでは、透
過放射線を使用して組織全体の減衰特性に基づいて放射
線写真を提供する。Ｘ線は種々組織を通過し、そして散
乱、即ち、反射若しくは屈折又はエネルギー吸収により
減衰される。しかしながら、ある種の体の器官、管及び
解剖学的部位は、Ｘ線放射線の吸収を極わずかしか示さ
ないので、これらの体の部分の放射線写真を得ることは
困難である。この課題を解決するために、放射線医学者
は、日常的に、造影剤を含有するＸ線吸収剤を、そのよ
うな体の器官、管及び解剖学的部位に導入する。

【０００４】磁気共鳴（ＭＲ）イメージングは、異なる
組織中のプロトンのスピン−格子（Ｔ₁ ）及び／又はス
ピン−スピン（Ｔ₂ ）緩和時間に依存する。ＭＲイメー
ジング用の造影剤は、常磁性物質、例えば、ガドリニウ
ムのキレート及び磁気モーメントを所有する物質を含
む。本発明は、Ｘ線及びＭＲイメージングに有用な高い
コントラストを提供し、同様に閉じ込められた空気若し
くは超音波イメージングに有用な別のガスを提供する新
規粒状製剤を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、有機物質の一
方が遅れて選択的に溶解されてボイド含有粒子を生成す
る２つの共沈有機物質から成る組成物に向けられてい
る。好ましい態様では、ボイド含有粒子を凍結乾燥して
ボイドを空気で満たし、空気充填粒子を生成する。また
本発明は、共沈物を形成せしめるのに十分な時間及び条
件下で、２つの有機物質を共沈せしめること、そして前
記有機物質の一方を溶解するのに十分な時間及び条件下
で前記共沈物を溶剤と接触せしめてボイド含有粒子を形
成せしめることを含んでなるボイド含有粒子の製造方法
に向けられている。好ましい態様では、更に、空気充填
粒子を形成するのに十分な時間及び条件下で、ボイド含
有粒子が凍結乾燥にかけられる。別の好ましい態様で
は、例えば、湿式粉砕することによりボイド含有粒子の
サイズが低減される。

【０００６】更に、本発明は、コントラスト有効量のボ
イド含有粒子を哺乳動物に投与すること、そして前記哺
乳動物の診断画像を形成することを含んでなる診断方法
に向けられている。好ましい態様では、診断画像がＸ線
画像である。別の態様では、診断画像がＭＲ画像であ
る。更にまた、本発明は、コントラスト有効量の空気充
填粒子を哺乳動物に投与すること、そして前記哺乳動物
の診断画像を形成することを含んでなる診断方法に向け
られている。好ましい態様では、診断画像が超音波画像
である。

【０００７】

【具体的な態様】本発明のボイド含有粒子は、以下本明
細書にそれらの好ましい用途に関連して、即ち、診断薬
として記載される。加えて、また本発明の粒子は別の適
用、例えば、治療薬及び化粧品としても有用である。本
発明は、選択的に溶解してボイド含有粒子を生成する比
較的溶剤溶性有機物質と、比較的溶剤不溶性有機物質と
の共沈物を含んでなる組成物に向けられている。共沈物
は、或る有機物質が第２の有機物質の溶液に導入される
場合に形成されるので、共沈物は両方の有機物質から成
るように形成される。当該技術分野で周知の通り、共沈
物の形成は、主に共沈物を形成するために使用される有
機物質の濃度、並びに別の因子、例えば、温度、pH及び
時間などに依存する。

【０００８】本明細書で用いられる「比較的溶剤溶性有
機物質」とは、特定の溶剤系に不溶性である有機物質と
比べて、そのような溶剤系に可溶性である有機物質であ
る。好ましい態様では、比較的溶剤溶性有機物質がカル
ボン酸、例えば、安息香酸、サリチル酸若しくはジアト
リゾ酸である。従って、本明細書で使用される「比較的
溶剤不溶性有機物質」とは、同様の溶剤系に可溶性であ
る有機物質と比べて、そのような溶剤系に不溶性である
有機物質である。好ましい態様では、比較的溶剤不溶性
有機物質がいずれかの溶解性の乏しいＸ線造影剤、例え
ば、エステル、例えば、ジアトリゾ酸のエチルエステル
である。

【０００９】当該技術分野で周知の通り、溶解性は、p
H、温度及び使用される溶剤などの因子に依存する。従
って、本発明に有用な有機物質の溶解性はこれらの因
子、主に使用される特定の溶剤に強く依存する。溶剤の
賢明な選択により、ここで有用な有機物質（比較的溶剤
溶性有機物質）の一方が選択的に可溶化されて、主とし
て比較的溶剤不溶性物質から成る粒子、及び比較的溶剤
溶性物質が可溶化の前に共沈物中に存在していた空間中
のボイドを残すことができる。

【００１０】これらのボイドは空気若しくはいずれか別
のガスで満たすことができる。好ましい態様では、ボイ
ドが空気で満たされる。これは、粒子を凍結乾燥（free
ze-drying)することにより（即ち、lyophilization) 非
常に容易に達成できる。これは、真空中でボイド含有粒
子を実質的に完全に乾燥させることである。凍結乾燥粒
子を戻す際に、ボイドは空気で満たされる。同様に、凍
結乾燥粒子が別のガス、例えば、アルゴンの存在下で戻
される場合には、ボイド含有粒子中のボイドはアルゴン
ガスで満たされるであろう。超音波イメージングについ
ては、平均粒度（particle size)は１〜約20μｍ、好ま
しくは１〜約12μｍでありうる。

【００１１】Ｘ線及びＭＲイメージングについての好ま
しい態様では、本発明の粒子が約 400ナノメートル未満
の平均粒度を有する。本明細書で用いられる粒度とは、
当業者らに周知の従来の粒度測定技術、例えば、沈降フ
ィールドフローフラクショネーション、フォトンコレク
ション分光法又はディスク遠心分離により測定された重
量平均粒子径を称する。「約 400ナノメートル未満の平
均粒度」とは、少なくとも90％の粒子が、上記方法によ
り測定したときに約 400ナノメートル未満の重量平均粒
子径を有することを意味する。本発明の好ましい態様で
は、有効平均粒度が約 300nm未満であり、そしてより好
ましくは約 250nm未満である。本発明の幾つかの態様で
は、約 200nm未満の有効平均粒度が達成されている。有
効平均粒度に関連して、少なくとも95％、そしてより好
ましくは少なくとも99％の粒子が、有効平均、例えば、
400nm未満の粒度を有することが好ましい。特に好まし
い態様では、実質的にすべての粒子が 400nm未満の粒度
を有する。幾つかの態様では、実質的にすべての粒子が
250nm未満の粒度を有する。

【００１２】本発明は、本明細書の他のところに記載し
た通り、本明細書では担体としてまとめて称される１つ
以上の非毒性で生理学的に許容される担体、添加剤若し
くはビヒクルと一緒に、非経口的注射用の、固形状若し
くは液状で経口投与用の、直腸若しくは局所投与用の、
又は吸入用などの組成物として処方されたボイド含有粒
子若しくは空気含有粒子を包含する。組成物は、経口的
に、直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内若しくは皮
下）、槽内に、膣内に、腹膜内に、局所的に（散剤、軟
膏剤若しくは滴剤）、又は頬若しくは鼻のスプレーとし
てヒト及び動物に投与できる。

【００１３】非経口的注射に適する組成物は、生理学的
に許容される滅菌水性若しくは非水性溶液、分散剤、懸
濁剤又は乳剤及び滅菌注射液若しくは分散剤に戻して使
用される滅菌散剤を含むことができる。適当な水性及び
非水性担体、賦形剤、溶剤若しくはビヒクルは、水、エ
タノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール及びグリセロールなど）、それらの
適当な混合物、植物油（例えば、オリーブオイル）並び
に注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル
を包含する。適当な流動性は、例えば、レシチンを初め
とする剤皮の使用により、分散剤の場合に必要とされる
粒子径の維持により、そして界面活性剤の使用により維
持できる。

【００１４】またこれらの組成物は、添加剤、例えば、
保存剤、湿潤剤、乳化剤及び調剤用薬剤を含有できる。
微生物の活動の防止は、種々の抗細菌薬及び抗真菌薬、
例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール及
びソルビン酸などにより確実にできる。また、等張化
剤、例えば、糖類及び塩化ナトリウムなどを含めること
は望ましい。経口投与用の固形剤形としては、カプセル
剤、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このよ
うな固形剤形では、活性化合物が、少なくとも１つの不
活性な慣習的賦形剤（若しくは担体）、例えば、クエン
酸ナトリウム若しくはリン酸２カルシウム又は（ａ）増
量剤（fillers or extenders) 、例えば、澱粉、ラクト
ース、ショ糖、グルコース、マンニトール及び珪酸、
（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、
アルギネート（alignates)、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、ショ糖及びアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例え
ば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸
カルシウム、ポテト若しくはタピオカ澱粉、アルギン
酸、ある種の珪酸錯体及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液
遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例え
ば、第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、
セチルアルコール及びグリセロールモノステアラート、
（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、並
びに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレン
グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム若しくはそれらの
混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及びピルの場合
には、それらの剤形は緩衝剤も含むことができる。

【００１５】また、同様の型の固形組成物が、ラクトー
ス若しくは乳糖（milk sugar) と同様に高分子量ポリエ
チレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟及び
硬充填ゼラチンカプセルに増量剤として使用できる。固
形の剤形、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル及
び顆粒剤は、剤皮及びシェル、例えば、エンテリック・
コーティング及び当該技術分野で周知である別のものを
用いて製剤できる。それらは不透明化剤を含有してもよ
く、またそれらが１つ若しくは複数の活性化合物を幾分
遅延して腸管の所定部位に放出するような組成物であっ
てもよい。使用できる埋め込み用組成物の具体例はポリ
マー物質及びワックスである。

【００１６】また適当であれば、活性化合物を、１つ以
上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルに充填すること
ができる。経口投与用の液状剤形としては、医薬的に許
容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシ
ル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液状剤形は当
該技術分野で常用されている不活性賦形剤、例えば、水
若しくは別の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、
プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、油状物、特に、綿実
油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ひまし油、
及びごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルア
ルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂
肪酸エステル又はこれらの物質の混合物などを含有でき
る。

【００１７】このような不活性賦形剤のほかに、組成物
は添加剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味
料、矯味矯臭剤及び香料も含むことができる。活性化合
物に加えて、懸濁剤は懸濁化剤、例えば、エトキシル化
イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソル
ビトール及びソルビタンエステル類、微晶質セルロー
ス、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒
天及びトラガント、又はこれらの物質の混合物などを含
有できる。

【００１８】直腸投与用の組成物は、好ましくは座剤で
あり、それは本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤若
しくは担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコー
ル若しくは座剤ワックスと混合することにより製剤で
き、常温で固体であるが体温で液体であり、従って、直
腸若しくは膣腔で融解して活性化合物を放出する。本発
明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏剤、散剤、ス
プレー剤及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条
件下で生理学的に許容される担体及び必要とされる可能
性のあるいずれかの保存剤、緩衝剤若しくはプロペラン
トと混合される。また眼用製剤、眼軟膏、散剤及び液剤
も本発明の範囲内であると考えられる。

【００１９】本発明の組成物中の活性成分の実際の薬用
量は、特定の組成物及び投与方法に応じて所望の治療応
答を得るのに有効である活性成分の量を得るように変化
できる。従って、選択された薬用量レベルは、所望の治
療効果、投与経路、所望の治療期間及び別の因子に依存
する。１回ごとに分割された用量で宿主に投与される本
発明の化合物の１日の総用量は、例えば、体重１キログ
ラム当たり約１ナノモル〜５マイクロモルでありうる。
１回量の組成物は、そのような量のそれの約数で割り切
れ、１日量となるように使用できる。しかしながら、い
ずれか特定の患者についての特定の用量レベルが、体
重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間及び投与経
路、吸収速度及び排出速度、別の薬剤との配合並びに治
療する特定の疾病の過酷さを包含する種々の因子に依存
するであろうことは理解されるであろう。

【００２０】本発明は、更に、共沈物を形成せしめるの
に十分な時間及び条件下で、比較的溶剤溶性有機物質及
び比較的溶剤不溶性有機物質を共沈せしめること、そし
て前記比較的溶剤溶性有機物質を溶解するのに十分な時
間及び条件下で前記共沈物を溶剤と接触せしめてボイド
含有粒子を形成せしめることを含んでなるボイド含有粒
子の製造方法に向けられている。

【００２１】２つの有機物質を共沈せしめる方法は、２
つの有機物質の共沈を達成して粒子形にするのに十分な
時間及び条件下で、有機物質の一方を含んでなる溶液を
別の有機物質を含む溶液と接触せしめることを含む。こ
の粒子形は共沈物として既知である。好ましい態様で
は、比較的溶剤溶性有機物質がカルボン酸、例えば、安
息香酸である。別の好ましいカルボン酸には、サリチル
酸及びジアトリゾ酸が挙げられる。

【００２２】更に好ましい態様では、比較的溶剤不溶性
有機物質が溶解性の乏しいヨウ素化Ｘ線造影剤、例え
ば、ジアトリゾ酸のエチルエステルである。共沈物を形
成するのに使用される比較的溶剤溶性物質の量は、種々
条件、例えば、温度、溶解性及び比較的溶剤不溶性物質
のモル濃度などに依存する。比較的溶剤溶性物質の好ま
しい量は５％〜約90％である。溶剤溶性物質の更に好ま
しい量は10％〜約80％である。

【００２３】共沈物を形成するのに使用される比較的溶
剤不溶性物質の量は、種々条件、例えば、温度、溶解性
及び比較的溶剤溶性物質のモル濃度などに依存する。比
較的溶剤不溶性物質の好ましい量は10％〜約95％であ
る。溶剤不溶性物質の更に好ましい量は20％〜約90％で
ある。本発明方法では、共沈物中に存在する有機物質の
１つが、本明細書の他のところで定義されている比較的
溶剤溶性有機物質である。共沈物中に存在するもう一方
の有機物質は比較的溶剤不溶性である。

【００２４】その後、共沈物は有機物質の溶解性に関し
て適当な溶剤と接触せしめられる。即ち、共沈物と接触
せしめられる溶剤は比較的溶剤溶性有機物質を溶解する
ものであると同時に、比較的溶剤不溶性有機物質を溶解
しないものである。本明細書の他のところで検討された
通り、有機物質の溶解性は温度、pH、時間及び溶剤その
ものなどに依存する。好ましい態様では、pH７を越える
水性溶剤を使用して、溶剤溶性成分として使用されるカ
ルボン酸、例えば、安息香酸を溶解する。

【００２５】一度共沈物を選択した溶剤と接触せしめる
と、比較的溶剤溶性有機物質は周囲の比較的溶剤不溶性
有機物質の環境から溶解することによって比較的溶剤不
溶性有機物質中にボイドを生成する。好ましい態様で
は、これらのボイドを空気で満たすのに十分な時間及び
条件下でボイド含有粒子を凍結乾燥処理することによ
り、前記ボイドは空気で満たされる。幾つかの場合で
は、溶剤溶性物質の可溶化の後に得られるボイド含有粒
子が構造的に脆いことは、本発明の特別な利点である。
結果として、これらの粒子は各種の粉砕技術により、好
ましくは下記湿式粉砕により更にサイズを低減できる。

【００２６】或る態様では、本発明の粒子は、ボイド含
有粒子であろうと又は空気含有粒子であろうと、本明細
書の他のところに検討されるように約 400nm未満の平均
粒度を有する。本発明の実施に際して有用である、本明
細書ではナノ粒子と称されることが多い粒子は、米国特
許第 5,145,684号明細書に開示の方法に従って製造でき
る。その開示は引用することにより本明細書に組み入れ
られる。簡単には、ナノ粒子は、溶解性の乏しい治療薬
若しくは診断薬を液状分散媒に分散し、そして薬剤を粉
砕媒体の存在下で湿式粉砕して、造影剤の粒子径を有効
平均粒度が約 400nm未満になるまで低減することにより
製造される。粒子は、表面修飾剤の存在下でサイズを低
減できる。

【００２７】本発明の実施に際して有用である粒子の製
造方法の一般法を以下に示す。選択した治療薬若しくは
診断薬は市販品であるか、及び／又は前記当該技術分野
で既知である方法により製造した通常粗製状態のもので
ある。必須ではないが、選択した粗治療物質若しくは診
断物質の粒度が、篩分析により測定したものとして約10
0μｍ未満であることは好ましい。その薬剤の粗粒度が
約 100μｍを越える場合には、次いで従来の粉砕方法、
例えば、エアジェット又は破砕ミルを用いて治療薬若し
くは診断薬の粗粒子のサイズを 100μｍ未満まで低減す
ることが好ましい。

【００２８】次いで選択した粗治療薬若しくは診断薬
を、それらが実質的に不溶性である液状媒体に添加して
プレミックスを生成できる。液状媒体中の治療薬若しく
は診断薬の濃度は約 0.1〜60 w/w％で変化でき、そして
好ましくは５〜30 w/w％である。必須ではないが、表面
修飾剤がプレミックス中に存在することは好ましい。表
面修飾剤の濃度は、薬物及び表面修飾剤の重量を合わせ
た総重量に基づいて、約0.1〜90重量％で変化でき、そ
して好ましくは１〜75重量％であり、より好ましくは10
〜60重量％であり、そして最も好ましくは10〜30重量％
である。好ましくはプレミックス懸濁物の見掛粘度は約
1000センチポアズ未満である。

【００２９】プレミックスを直接用いて湿式粉砕により
分散物の平均粒度を 400nm未満に低減できる。ボールミ
ルを磨砕に使用する場合には、プレミックスを直接使用
することが好ましい。あるいは、治療薬若しくは診断薬
及び任意に表面修飾剤を、肉眼で見える巨大な凝集物が
全く存在していない均一な分散が認められるまで、適当
な攪拌手段、例えば、ロールミル若しくはCowles型ミキ
サーを用いて液状媒体に分散できる。再循環媒体ミルを
磨砕に使用する場合には、プレミックスをそのようなプ
レミル分散工程にかけることは好ましい。

【００３０】湿式粉砕を、例えば、ボールミル、磨砕ミ
ル、振動ミル及び媒体ミル（例えば、サンドミル及びビ
ーズミル）を包含するいずれかの適当な分散ミルで実施
できる。意図した結果、即ち、所望の粒度の低減を提供
するために必要とされるミル時間が比較的短いために、
媒体ミルが好ましい。媒体ミルについては、好ましくは
プレミックスの見掛粘度が約 100〜約1000センチポアズ
である。ボールミルについては、好ましくはプレミック
スの見掛粘度が約１〜約 100センチポアズである。その
ような範囲は、有効粒子破砕と媒体浸蝕との間の最適な
バランス提供しやすい。

【００３１】粒度低減工程のための粉砕媒体は、平均径
約３mm未満、そしてより好ましくは約１mm未満の好まし
くは球状又は粒状の硬質媒体より選択できる。所望であ
れば、そのような媒体はより短い処理時間で本発明の粒
子を提供でき、且つミル装置に対する磨耗性をより小さ
くできる。粉砕媒体の材料の選択は、臨界的であるとは
信じられていない。しかしながら、好ましい媒体は約３
g/cm³ を越える密度を有する。ジルコニウム酸化物、例
えば、マグネシアで安定化された95％ ZrO、珪酸ジルコ
ニウム及びガラス粉砕媒体は、治療組成物若しくは診断
組成物の製造の際に許容されると信じられている汚染レ
ベルの粒子を提供する。しかしながら、別の媒体、例え
ば、鋼、チタン、アルミナ及びイットリウムで安定化さ
れた95％ZrOは、有用であると信じられている。

【００３２】磨砕時間は広範に変化でき、且つ主として
選択される特定の湿式粉砕ミルに依存する。ボールミル
については、５日までかそれ以上の処理時間が必要であ
るかもしれない。一方、高剪断媒体ミルを用いると、１
日未満の処理時間（約１分間〜数時間までの滞留時間）
で所望の結果が得られる。本発明のボイド含有粒子を用
いてより短いミル時間でナノ粒子が得られることは、特
別の利点である。

【００３３】治療薬若しくは診断薬をほとんど分解しな
い温度で粒子のサイズを低減するべきである。約30〜40
℃未満の処理温度が一般的に好ましい。所望であれば、
処理装置を従来の冷却装置で冷却できる。上記方法は、
周囲温度、並びに安全且つミル処理に有用である処理圧
力の条件下で都合良く実施される。例えば、周囲処理圧
力は、ボールミル、磨砕ミル及び振動ミルでは典型的で
ある。約 20psi ( 1.4kg/m² ）までの処理圧力が、媒体
ミルでは典型的である。

【００３４】表面修飾剤がプレミックス中に存在しない
場合には、プレミックスについて記載した通りの量で磨
砕後にそれを分散物に添加するべきである。従って、例
えば、激しく振盪することにより分散物は混合できる。
所望によって、超音波パワースプレーを用いて分散物を
超音波処理工程にかけることができる。例えば、分散物
を、約１〜120 秒間、周波数20〜80kHz の超音波エネル
ギーにかけることができる。

【００３５】治療薬若しくは診断薬及び表面修飾剤の相
対量は広範に変化可能であり、そして表面修飾剤の最適
量は、例えば、特定の治療薬若しくは診断薬及び選択さ
れる表面修飾剤、表面修飾剤がミセルを形成する場合に
はその臨界ミセル濃度、安定化剤の親水性親油性バラン
ス（ＨＬＢ）、安定化剤の融点、その水溶性並びに安定
化剤の水溶液の表面張力などに依存する。好ましくは表
面修飾剤が、治療薬若しくは診断薬の表面積１平方メー
トル当たり約 0.1〜10mgの量で存在する。表面修飾剤
は、乾燥粒子の総重量に基づいて 0.1〜90重量％、好ま
しくは１〜75重量％、より好ましくは10〜60重量％、そ
して最も好ましくは10〜30重量％で存在できる。

【００３６】また本発明は、生理学的に許容できる担体
に溶解又は分散せしめた、コントラスト有効量の本明細
書の他のところに記載されるボイド含有粒子若しくは空
気含有粒子を哺乳動物に投与すること、そして前記哺乳
動物の診断画像を形成することを含んでなる診断方法に
向けられている。

【００３７】本発明に従う医療処置における用途につい
ての診断画像の形成方法は、診断画像を必要とする試験
被検体の体内に、有効コントラスト生成量の上記ボイド
含有組成物を投与することを含んでなる。ヒトの患者に
加えて、試験被検体としては、哺乳類種、例えば、ウサ
ギ、イヌ、ネコ、サル、ヒツジ、ブタ、ウマ及びウシな
どの動物が挙げられる。従って、好ましい態様では、少
なくとも投与された造影剤を含んでいる体の部分を、Ｘ
線、超音波エネルギー若しくは磁場に暴露して、造影剤
の存在に対応するＸ線若しくは磁気共鳴画像パターンを
形成する。次いで画像パターンを映像化できる。

【００３８】Ｘ線イメージングでは、透過した放射線を
用いてすべての組織減衰特性に基づいて放射線画像を形
成する。いずれかのＸ線映像化技術、好ましくは硬調技
術、例えば、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）が従来の
ように適用できる。あるいは、Ｘ線感受性リン光スクリ
ーン−ハロゲン化銀写真フィルムを併用することにより
画像パターンを直接観察できる。磁気共鳴イメージング
系での映像化は、市販の磁気イメージング系、例えば、
General Electric 1.5 T Sigma imaging system 〔１Ｈ
共鳴周波数63.9メガヘルツ（MHz)〕を用いて達成でき
る。典型的には市販磁気共鳴イメージング系は、場の強
さが最高電流で 2.0テスラ（Tesla)であり且つ最低電流
で 0.2テスラである、使用される磁場の強さにより特徴
付けられる。

【００３９】所定の場の強さで、各々検出した核は特徴
的な周波数を有する。例えば、場の強さ 1.0テスラで、
水素についての共鳴周波数は 42.57MHz であり、リン−
31についての共鳴周波数は 17.24MHz であり、そしてナ
トリウム−23についての共鳴周波数は 11.26MHz であ
る。更に好ましい態様では、超音波映像化のために試験
被検体を超音波エネルギーに暴露する。いずれかの超音
波映像化技術が従来のように適用できる。

【００４０】本発明の組成物のコントラスト有効量と
は、例えば、磁気共鳴イメージング、Ｘ線イメージング
又は超音波イメージングを用いて組織を可視化するため
に必要な量である。特定の被検体におけるコントラスト
有効量の決定手段は、当該技術分野で周知であるよう
に、使用される磁気反応物質の性質、イメージングにか
ける被検体の質量及び磁気共鳴若しくはＸ線イメージン
グ系の感受性に依存するであろう。

【００４１】本発明の組成物を投与した後、被検体であ
る哺乳動物は、投与した組成物が被検体の隅から隅まで
分布して哺乳動物の組織に入るのに十分な時間保たれ
る。典型的には、十分な時間は約20分間〜約90分間であ
り、そして好ましくは約20分間〜約60分間である。以下
の例は、本発明を更に具体的に説明するものであるが、
いずれにしても、明細書及び請求の範囲を限定するよう
に解釈するべきではない。

【００４２】

【実施例】実施例１．WIN 8883／ジアトリゾ酸の共沈 一連の実験を、ジアトリゾ酸のエチルエステル（WIN 88
83）及びジアトリゾ酸を含むジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）の溶液を用いて行い、反応体はポンプで水性相に
入れた。温度、流速及び水性ホスト溶液への塩添加物を
変えて試験した。

【００４３】走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）検査を行う前
に、沈殿生成物を以下に列挙した方法に従って処理し
た。この方法は以下の通りであった。 １．3500rpm で30分間回転させる。 ２．上清をデカンテーションする。 ３．濯ぎ、そしてイオン交換水約30mLに再懸濁する。 ４．段階１及び２を繰り返す。 ５．イオン交換水約30mLに再懸濁し、そして 0.1Ｎ Na
OHで約pH10に調整する。 ６．一晩振盪する。 ７．段階１及び２を２回繰り返す。 ８．適当な界面活性剤10mLに最終的に10％懸濁液となる
ように再懸濁する。 ９．アリコートを 1.1mm珪酸ジルコニウムビーズを用い
て24時間粉砕する。 10．粉砕していない試料及び粉砕した試料をＳＥＭ分析
にかける。 これらの分析の結果（実施例２由来の共沈物を用いて実
施した場合）を第１表に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】^* このアッセイでは、ジアトリゾ酸を溶解
する段階を回避するために上記段階５〜７を行わなかっ
た。 これらの結果は、すべての試料が最初の沈殿後に１μｍ
を越えていたことを示した。24時間粉砕するとサイズは
240nm程に低減した。より長時間粉砕すると粒度はより
いっそう小さな値に低減されるであろう。

【００４７】実施例２．WIN 8883／ジアトリゾ酸の共沈 ＤＭＦ20.1mL中WIN 8883 4.13ｇ (6.43ミリモル）及び
ジアトリゾ酸5.92ｇ（9.64ミリモル， 1.5当量）（ＤＭ
ＦmL／化合物ｇ ２：１）を、20℃で激しく攪拌しなが
ら、6M HCl 0.5mLを含有するブライン 101mLに注ぎ入れ
た。混合物を10℃に冷却し、濾過し、そして沈殿物をP₂
O₅の上で18時間乾燥すると（70℃／ 0.1トル）白色固体
8.31ｇが得られた。実施例１に記載の処理に共沈物をか
けることにより、ボイド含有粒子を調製した。

【００４８】実施例３．WIN 8883／サリチル酸の共沈 実施例２と同様の方法で、WIN 8883及びサリチル酸をWI
N 8883／サリチル酸の重量比 ２：１、１：１及び１：
２で用いて各種共沈物を調製した。ＤＭＦmL対化合物の
混合物ｇの比は２：１であった。水mL対ＤＭＦmLの比は
７：１であった。

【００４９】実施例４．WIN 8883／安息香酸の共沈 実施例２と同様の方法で、WIN 8883及び安息香酸をWIN
8883／安息香酸の重量比 １：１及び１：２で用いて２
つの共沈物を調製した。実施例１に記載の処理に共沈物
をかけることにより、ボイド含有粒子を調製した。

【００５０】実施例５ Ｘ線イメージング 実施例３に記載のWIN 8883及びサリチル酸の１：２(w/
w) 共沈物を水に懸濁し、次いで懸濁液のpHが８〜10の
間で安定するまで 0.1N NaOHで処理した。次いで得られ
た懸濁液を５分間3500rpm で遠心して残りの固形粒子を
沈降させた。次いで上清をデカンテーションし、そして
新しい水を用いて処理工程を繰り返した。２回目の遠心
の後、安定化剤、今回はチロキサポール（Tyloxapol)の
水性溶液を用いて固形粒子を再懸濁した。次いで懸濁液
を１mm ZrO₂と共にガラスジャーに入れ、そして24時間
ロールミルにかけた。

【００５１】得られたナノ粒子懸濁液は、粒度およそ 1
70nmであった。イメージング試験を、マサチューセッツ
総合病院（the Massachusetts General Hospital）, ボ
ストン（Boston）, MAのイメージングセンター及び薬剤
調査部（the Center for Imaging and Pharmaceutic Re
search (CIPR) ）で実施した。ウサギの前足に 0.5mLを
皮下注射した後に、懸濁液がリンパ管を通って移動し
て、注射部位に関連する局所排出性（draining) リンパ
節を不透明にし、そしてコンピュータ断層撮影（ＣＴ）
イメージングにより検出した。イメージングの強度は十
分疾病の診断評価を助けるものであった。特定の態様及
び実施例を包含する前記記載内容は、本発明を具体的に
示すことを意図するものであって、限定するものではな
い。数多くの別の変更及び修正が、本発明の真の精神及
び範囲から外れることなく達成できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲイリー ジー．リバーシッジ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19355, ウエスト チェスター，コルワイン テラ ス 258 (72)発明者 バーバラ ビー．バンオーマン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19380, ウエスト チェスター，ノース ハイ ス トリート 418，アパートメント ３アー ル (72)発明者 カール アール．アイリグ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ジョナソン ドライブ 25

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 選択的に溶解してボイド含有粒子を生成
   する比較的溶剤溶性有機物質と、比較的溶剤不溶性有機
   物質との共沈物を含んでなる組成物。
2. 【請求項２】 前記ボイド含有粒子のボイドが空気で満
   たされている請求項１の組成物。
3. 【請求項３】 前記比較的溶剤溶性有機物質がカルボン
   酸である請求項１の組成物。
4. 【請求項４】 前記カルボン酸が安息香酸である請求項
   ３の組成物。
5. 【請求項５】 前記カルボン酸がジアトリゾ酸である請
   求項３の組成物。
6. 【請求項６】 前記カルボン酸がサリチル酸である請求
   項３の組成物。
7. 【請求項７】 前記比較的溶剤不溶性有機物質がジアト
   リゾ酸のエステルである請求項１の組成物。
8. 【請求項８】 前記エステルがエチルエステルである請
   求項７の組成物。
9. 【請求項９】 前記粒子が約 400ナノメートル未満の平
   均粒度を有する請求項１の組成物。
10. 【請求項１０】 共沈物を形成せしめるのに十分な時間
    及び条件下で、比較的溶剤溶性有機物質及び比較的溶剤
    不溶性有機物質を共沈せしめること、そして前記比較的
    溶剤溶性有機物質を溶解するのに十分な時間及び条件下
    で前記共沈物を溶剤と接触せしめてボイド含有粒子を形
    成せしめることを含んでなるボイド含有粒子の製造方
    法。
11. 【請求項１１】 更に、前記ボイドを空気で満たすのに
    十分な時間及び条件下で、前記ボイド含有粒子を凍結乾
    燥することを含んでなる請求項１０の方法。
12. 【請求項１２】 前記比較的溶剤溶性有機物質がカルボ
    ン酸である請求項１０の方法。
13. 【請求項１３】 前記酸が安息香酸である請求項１２の
    方法。
14. 【請求項１４】 前記比較的溶剤不溶性有機物質がジア
    トリゾ酸のエチルエステルである請求項１０の方法。
15. 【請求項１５】 コントラスト有効量の前記請求項１の
    ボイド含有粒子を哺乳動物に投与すること、そして前記
    哺乳動物の診断画像を形成することを含んでなる診断方
    法。
16. 【請求項１６】 前記診断画像がＸ線画像である請求項
    １５の方法。
17. 【請求項１７】 コントラスト有効量の前記請求項２の
    粒子を哺乳動物に投与すること、そして前記哺乳動物の
    診断画像を形成することを含んでなる診断方法。
18. 【請求項１８】 前記診断画像が超音波画像である請求
    項１５の方法。
19. 【請求項１９】 前記診断画像が磁気共鳴画像である請
    求項１５の方法。