JPH06211646A - ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法 - Google Patents

ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法

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JPH06211646A
JPH06211646A JP5284616A JP28461693A JPH06211646A JP H06211646 A JPH06211646 A JP H06211646A JP 5284616 A JP5284616 A JP 5284616A JP 28461693 A JP28461693 A JP 28461693A JP H06211646 A JPH06211646 A JP H06211646A
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nanoparticles
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surface modifier
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シー．ナ ジョージ
Natarajan Rajagopalan
ラジャゴパラン ナタラジャン
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 曇点を調節した治療用または診断用の組成物
及びその製造方法を提供する。 【構成】 前記組成物は、表面改質剤として非イオン性
界面活性剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤として
荷電リン脂質が組み合わされて含まれているナノ粒子を
含む。また前記組成物中、該曇点調節剤は表面改質剤の
曇点を上昇させるに十分な量で存在している。好ましい
非イオン性界面活性剤表面改質剤は、ポロクサミンもし
くはチロキサポールであり、そして好ましい荷電リン脂
質曇点調節剤としてはジミリストイルホスファチジルグ
リセロールが挙げられる。更に、前記ナノ粒子と曇点調
節剤とを、表面改質剤の曇点を上昇させるに十分な時間
及び条件下で接触させる工程を含む前記ナノ粒子の製造
方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、曇点を調節した治療用
または診断用の組成物に、またその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第５，１４５，６８４号明細書に記載されているナノ
粒子は、非架橋表面改質剤が表面に吸着している難溶性
の治療薬または診断用薬から成る、平均粒径が約４００
ナノメートル（ｎｍ）未満の粒子である。
【０００３】その小さな粒径の結果、表面改質剤（界面
活性剤）によって安定化されているナノ粒子状の治療薬
や診断用薬の滅菌は困難である。メッシュサイズ０．２
２μｍのフィルターを使用して濾過をすれば大部分の細
菌やウイルスは十分に除去されるが、ナノ粒子は、その
寸法のために、滅菌濾過を施すことができない。慣例の
１２１℃でのオートクレーブ滅菌（蒸気加熱）では、実
質的な凝集及び／または粒径の増加が起こり、得られる
粒子は使用できないものになってしまう。
【０００４】加熱時のナノ粒子の凝集は、表面改質剤
（界面活性剤）が界面活性剤の曇点よりも高い温度にお
いて析出することに直接関係しており、そのような温度
では、結合していた界面活性剤分子はナノ粒子から解離
して析出しやすくなり、ナノ粒子は脱保護された状態に
置かれてしまう。そうすると、脱保護されたナノ粒子は
凝集して粒子塊を形成しうる。冷却時には、界面活性剤
は溶液中へ再溶解し、それが凝集粒子を被覆し、そして
凝集粒子がより小さなものへと解離することを妨害して
しまう。図１を参照されたい。
【０００５】本発明は、粒径増加を低減または皆無にし
たナノ粒子のオートクレーブ滅菌を可能にする新規組成
物に関する。これらの組成物は、組成物中の表面改質剤
の曇点を調節して、ナノ粒子がオートクレーブ滅菌の際
に凝集しないようにする。本発明はまた、このような組
成物の製造方法にも関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、表面改質剤と
して非イオン性界面活性剤が表面に吸着しており且つ曇
点調節剤として荷電リン脂質が組み合わされて含まれて
いるナノ粒子を含む組成物であって、該曇点調節剤が表
面改質剤の曇点を上昇させるに十分な量で存在している
組成物に関する。
【０００７】本発明は、さらに、表面改質剤として非イ
オン性界面活性剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤
として荷電リン脂質が組み合わされて含まれているナノ
粒子の製造方法であって、前記ナノ粒子と曇点調節剤と
を、非イオン性界面活性剤の曇点を上昇させるに十分な
時間及び条件下で接触させる工程を含む製造方法に関す
る。
【０００８】本発明は、表面改質剤として非イオン性界
面活性剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤として荷
電リン脂質が組み合わされて含まれているナノ粒子を含
む組成物であって、該曇点調節剤が表面改質剤の曇点を
上昇させるに十分な量で存在している組成物に関する。
好ましい実施態様では、非イオン性界面活性剤の曇点は
ナノ粒子のオートクレーブ滅菌温度よりも高い温度へ上
昇するので、凝集が防止される。
【０００９】本発明の実施において有用なナノ粒子は非
イオン性表面改質剤を含む。本発明において有用な表面
改質剤は、治療薬または診断用薬の表面に物理的に吸着
するが、該剤またはそれ自身と化学的に反応することは
ない。表面改質剤の個々の吸着分子は、本質的には分子
間架橋を含まない。好ましい表面改質剤は、ポロクサミ
ン類、例えば、酸化プロピレンと酸化エチレンとをエチ
レンジアミンへ逐次付加して得られる四官能性ブロック
コポリマーであるBASF市販のTetronic（商標）908 （Po
loxamine 908としても知られている）、もしくはTetron
ic（商標）1508(T-1508）、またはアルキルアリールポ
リエーテルアルコール型のポリマー、例えば、チロキサ
ポールを包含する既知の非イオン性界面活性剤から選ぶ
ことができる。
【００１０】表面改質剤は、市販されているか、及び／
又は当該技術分野で知られている技法によって調製する
ことができる。２つ以上の表面改質剤を組み合わせて使
用できる。
【００１１】本発明の実施において有用なナノ粒子は、
米国特許第５，１４５，６８４号明細書に開示された方
法に従って調製することができる。その開示は、引用す
ることにより本明細書中に組み入れられる。簡単に述べ
ると、難溶性の治療薬または診断用薬を液状分散媒中に
分散させ、そしてその薬剤を磨砕媒体の存在下で湿式磨
砕して、造影剤の粒径を約４００ｎｍ未満の有効平均粒
径へ低減させる方法でナノ粒子を調製する。粒径の低減
を表面改質剤の存在下で行ってもよい。
【００１２】本発明の実施において有用な粒子を調製す
る一般手順は以下のとおりである。選定する治療薬また
は診断用薬は、従来の粗大形態において、上記のように
当該技術分野で知られている技法によって調製するか、
また／あるいは市販されている。選定した粗い治療また
は診断用物質の粒径が篩分け試験で測定して約１００μ
ｍ未満であることが必須ではないが好ましい。該薬剤の
粗大粒径が約１００μｍよりも大きい場合には、治療薬
または診断用薬の粗大粒径を、エアジェットや破砕ミリ
ングのような従来の微粉砕法によって１００μｍ未満の
寸法へ低下させることが好ましい。
【００１３】次いで、選定した粗大治療薬または診断用
薬を、それが本質的に不溶性である液状媒体へ添加し
て、予備混合物を形成させる。液状媒体中の治療薬また
は診断用薬の濃度は、約０．１〜６０％（ｗ／ｗ）、好
ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲をとることができ
る。予備混合物中に表面改質剤を存在させることは、必
須ではないが好ましい。表面改質剤の濃度は、薬剤物質
と表面改質剤との合計重量に対して、約０．１〜９０重
量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１０
〜６０重量％、そして最も好ましくは１０〜３０重量％
の範囲をとることができる。予備混合物懸濁剤の見掛け
の粘度は、約１０００センチポイズよりも低いことが好
ましい。
【００１４】この予備混合物を湿式磨砕に直接使用し
て、分散体における平均粒径を４００ｎｍ未満に低下さ
せることができる。磨砕にボールミルを使用する場合に
は、予備混合物を直接使用することが好ましい。別法と
して、治療薬または診断用薬及び任意ではあるが表面改
質剤を、適当な攪拌手段、例えばローラーミルやＣｏｗ
ｌｅｓ型ミキサーによって、肉眼では大きな凝集体は見
られない均質分散液が得られるまで、液状媒体中で分散
させてもよい。磨砕に再循環媒体ミルを使用する場合に
は、予備混合物にこのような予備微粉砕分散工程を施す
ことが好ましい。
【００１５】湿式磨砕は、例えばボールミル、アトリッ
ターミル、振動ミル及びサンドミルやビーズミルのよう
な媒体ミルをはじめとする適当ないずれの分散ミルにお
いて行ってもよい。所期の結果、すなわち所望の粒径低
減を得るのに要する微粉砕時間が比較的短いので、媒体
ミルが好ましい。媒体ミル粉砕では、予備混合物の見掛
けの粘度は約１００〜約１０００センチポイズである。
ボールミル粉砕では、予備混合物の見掛けの粘度は、好
ましくは約１〜約１００センチポイズである。このよう
な範囲は、効率的な粒子破砕と媒体浸食との最適バラン
スを提供しやすい。
【００１６】粒径低減工程用の磨砕媒体は、平均粒径が
約３ｍｍ未満、より好ましくは約１ｍｍ未満の好ましく
は球形または粒状の硬質媒体から選択することができ
る。このような媒体は、より短時間の処理時間で本発明
の粒子を提供でき、しかも微粉砕装置に与える摩擦が少
ないことが望ましい。磨砕媒体用の物質を選択すること
は重要ではないと考えられる。しかしながら、好ましい
媒体は、約３ｇ／ｃｍ3よりも高い密度を有する。酸化
ジルコニウム、例えばマグネシアで安定化した９５％Ｚ
ｒＯ、ジルコニウムシリケート及びガラス磨砕媒体は、
治療用または診断用組成物の調製物として許容できると
考えられる汚染レベルの粒子を提供する。しかしなが
ら、他の媒体、例えばステンレススチール、チタニア、
アルミナ及び（イットリウムで安定化した）９５％Ｚｒ
Ｏも有用であると考えられる。
【００１７】磨砕時間は、幅広く変化しうり、主に選定
した特定の湿式磨砕ミルに依存する。ボールミルには、
５日間またはそれ以上長期の処理時間が必要となる場合
がある。一方で、高剪断力の媒体ミルを使用すると、１
日未満の処理時間（滞留時間は約１分〜数時間）で所望
の結果が得られる。
【００１８】治療薬や診断用薬を著しく劣化させること
のない温度で粒子の粒径を低減しなければならない。通
常は、約３０〜４０℃未満の処理温度が好ましい。所望
であれば、処理装置を従来の冷却装置によって冷却して
もよい。この方法は、従来より、微粉砕処理に有効で且
つ安全な処理圧及び周囲温度の条件下で実施されてい
る。例えば、ボールミル、アトリッターミル及び振動ミ
ルでは周囲処理圧が典型的である。媒体ミルでは約２０
ｐｓｉ（１．４ｋｇ／ｃｍ2 ）以下の処理圧が典型的で
ある。
【００１９】表面改質剤は、予備混合物中に存在させな
い場合には、予備混合物について記載した量で磨砕後の
分散液に添加することができる。その後、その分散液
を、例えば激しく振る方法によって、混合することがで
きる。任意ではあるが、例えば超音波電源を用いて音波
処理を分散液に施してもよい。例えば、分散液に、周波
数２０〜８０ｋＨｚの超音波エネルギーを約１〜１２０
秒間施してもよい。
【００２０】治療薬または診断用薬と表面改質剤との相
対量は、幅広く変化しうり、また表面改質剤の最適量
は、例えば、選定した特定の治療薬または診断用薬及び
表面改質剤に、ミセルを形成する場合には表面改質剤の
臨界ミセル濃度に、安定剤の親水性−親油性バランス
（ＨＬＢ）に、安定剤の融点に、その水溶性に、安定剤
水溶液の表面張力に、等に依存しうる。表面改質剤は、
治療薬または診断用薬の表面積１平方メートル当たり約
０．１〜１０ｍｇの量で存在することが好ましい。表面
改質剤は、乾燥粒子の全重量に対して、０．１〜９０重
量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１０
〜６０重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％の量で
存在することができる。
【００２１】本発明の組成物に有用な治療薬及び診断用
薬には、米国特許第５，１４５，６８４号明細書及び欧
州特許出願第４９８，４８２号明細書（本明細書ではそ
の開示を参照することによって取り入れる）に記載され
ている薬剤が含まれる。好ましい診断用薬は、Ｘ線画像
形成剤のＷＩＮ−８８８３（エチル３，５−ジアセトア
ミド−２，４，６−トリヨードベンゾエート），ジアト
リゾ酸のエチルエステルである。
【００２２】本明細書で用いられているように、粒径と
は、当業者にはよく知られている従来の粒径測定技法、
例えば沈降場流動分画法（sedimentation field flow f
ractionation) 、光子相関分光光度法（photon correla
tion spectroscopy ）またはディスク遠心分離法によっ
て測定した平均粒径をさす。「約４００ｎｍ未満の有効
平均粒径」とは、上記の技法によって測定した場合に粒
子の少なくとも９０％が約４００ｎｍ未満の粒径を示す
ことを意味する。本発明の好ましい実施態様では、有効
平均粒径は約３００ｎｍ未満であり、またより好ましく
は約２５０ｎｍ未満である。本発明の実施態様の一部で
は、約２００ｎｍ未満の有効平均粒径が実現している。
有効平均粒径に関しては、好ましくは少なくとも９５
％、またより好ましくは少なくとも９９％の粒子が有効
平均粒径、例えば４００ｎｍ未満の粒径を示す。特に好
ましい実施態様では、本質的にすべての粒子が４００ｎ
ｍ未満の粒径を示す。一部の実施態様では、本質的にす
べての粒子が２５０ｎｍ未満の粒径を示す。
【００２３】本発明によるナノ粒子組成物の製造方法に
は、治療薬または診断用薬、液状媒体、磨砕媒体及び任
意に表面改質剤を磨砕容器へ導入する工程と、治療薬ま
たは診断用薬の粒径を約４００ｎｍ未満へ低減させるた
めの湿式磨砕工程と、粒子及び任意に液状媒体を磨砕容
器及び磨砕媒体から、例えば吸引、濾過または蒸発によ
って分離する工程とが含まれる。湿式磨砕工程中に表面
改質剤を存在させない場合には、それを該工程後に粒子
と混合することができる。液状媒体は、たいていは水で
あるが、医薬品的に許容できるキャリヤーとして役立つ
ことができる。この方法は、無菌条件下で実施すること
が好ましい。その後、好ましくはナノ粒子組成物に滅菌
処理を施す。
【００２４】本明細書の別の箇所に記載したように、滅
菌濾過ではナノ粒子を十分に滅菌することができない。
それゆえ、その他の滅菌方法が必要である。例えば、約
１２１℃の温度で約１５分間施す蒸気または湿熱滅菌を
採用することができる。海抜付近では、大気圧よりも１
５ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）高い圧力で蒸気を使用
すればこのような状態が得られる。
【００２５】乾熱滅菌を施してもよいが、乾熱滅菌は、
１６０℃の温度で１〜２時間行うことが典型的である。
滅菌処理は、曇点調節剤、例えば荷電リン脂質の存在下
で行う。
【００２６】曇点は、上記のように表面改質剤（界面活
性剤）が溶液から析出する温度である。用語「曇点調節
剤」とは、表面改質剤の曇点に影響を及ぼす化合物を意
味する。詳細には、本発明に有用な曇点調節剤は、組成
物中の表面改質剤の曇点を上昇させる。このように、表
面改質剤は、オートクレーブ滅菌に用いられる温度では
ナノ粒子の表面から解離しない。それゆえ、こうして改
質されたナノ粒子は滅菌工程の際に凝集しないので、滅
菌後にもその約４００ｎｍ未満の有効平均粒径が保持さ
れる。
【００２７】曇点調節剤の具体例としては、荷電リン脂
質が挙げられる。荷電リン脂質には、正味の電荷を有す
るいずれかの脂質、即ち、正味の正電荷もしくは負電荷
を有するいずれかのイオン性リン脂質が挙げられる。具
体例としては、合成リン脂質ジミリストイルホスファチ
ジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、１−パルミトイル−２
−オレオイルホスファチジルセリン、ＤＬ−アルファ−
ホスファチジル−Ｌ−セリンジパルミトイル及びカルジ
オリピン（ジホスファチジルグリセロール）のようなリ
ン脂質が挙げられる。合成リン脂質は、典型的には高純
度で入手でき、そして比較的安定であり且つ生理学的に
許容される。好ましいリン脂質は、負に荷電したリン脂
質である。好ましい負に荷電したリン脂質は、ジミリス
トイルホスファチジルグリセロールである。
【００２８】荷電リン脂質は、ナノ粒子懸濁液の全重量
に対して、０．００５〜２０重量％、好ましくは０．０
１〜１５重量％、より好ましくは０．０５〜１０重量％
の量で存在することができる。
【００２９】等張とは、溶液の浸透圧をさす。個体の血
流中へ投与される溶液は、典型的には、その溶液の浸透
圧が血液の浸透圧と等しくなるように調製される。この
ような溶液を等張性であるという。
【００３０】等張維持性化合物は、溶液を等張性にする
ように溶液を維持または変性するための化合物である。
このような等張維持性化合物は、本発明の組成物を含有
する溶液の浸透圧を調整して、等張液を提供または維持
する。
【００３１】等張維持性化合物の例として、マンニトー
ル、デキストロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
リンガーのラクテートが挙げられる。好ましい等張維持
性化合物には、マンニトール及びデキストロースが含ま
れる。
【００３２】被検体の体に投与しようとする溶液のｐＨ
値も重要な因子である。典型的には、ｐＨ値は、酸性す
ぎてもアルカリ性すぎてもならない。溶液のｐＨ値を維
持するために、ｐＨ値維持性化合物を用いることが好ま
しい。これらの化合物は、溶液に緩衝能を付与し、保存
中や後の処理の際に溶液のｐＨ値が極端にならないよう
にする。
【００３３】ｐＨ値維持性化合物の例として、トリス塩
基、ＨＥＰＥＳ、炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩及び酢
酸塩といった周知の緩衝剤が挙げられる。好ましい緩衝
剤はリン酸ナトリウム（一塩基性もしくは二塩基性また
は両方）である。
【００３４】本発明の組成物は、滅菌処理（例えば、オ
ートクレーブ滅菌）後に非イオン性界面活性剤で処理し
たものとしてさらに提供できる。この非イオン性界面活
性剤を追加するのは、本発明に従うリン脂質を含有する
ナノ粒子の表面上の電荷をマスクするのを助けるためで
ある。これらの電荷のマスキングは、静脈内投与に使用
されるナノ粒子についての循環時間をより長くする。
【００３５】本発明は、非イオン性表面改質剤が表面に
吸着しており且つ荷電リン脂質の曇点調節剤が組み合わ
されて含まれているナノ粒子の製造方法であって、該ナ
ノ粒子と該曇点調節剤とを、該表面改質剤の曇点を上昇
させるに十分な時間及び条件下で接触させる工程を含む
製造方法についても開示する。
【００３６】本法は、本明細書の別の箇所に記載したよ
うに、治療用または診断用のナノ粒子の調製と、そのよ
うなナノ粒子を曇点調節剤と接触させることを包含す
る。接触工程は、ナノ粒子の懸濁液と曇点調節剤の溶液
とを混合し、その後、そのナノ粒子懸濁液を十分に滅菌
する温度及び時間で滅菌する方法によって行う。
【００３７】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに例示するも
のであって、いずれにしても本明細書及び特許請求の範
囲を限定するものと解釈すべきものではない。
【００３８】実施例１：ＷＩＮ−８８８３／チロキサポ
ールナノ粒子の粒径におけるリン脂質の効果 以下の一般的なプロトコールに従って試料を調製した。
試験するリン脂質を各々０．００１グラム（ｇ）秤量し
て２ｍＬの別個のバイアルに入れた。次いで診断用剤Ｗ
ＩＮ−８８８３（ジアトリゾ酸のエチルエステル）と界
面活性剤チロキサポールを含むＷＩＮ−８８８３／チロ
キサポールナノ粒子懸濁液０．５ｍＬを、各バイアルに
添加した。そして試料に１５分間超音波処理を施した。
特に断らない限り、次いで各試料を１２１℃で２０分間
オートクレーブ処理した。試料を冷却した後、各試料１
０μＬをマルベルン（Malvern)緩衝剤で希釈し、そして
粒径及びゼータ電位について試験した。
【００３９】以下のリン脂質を試験した： （ａ）ＰＯＰＳ：１−パルミトイル−２−オレオイルホ
スファチジルセリン （ｂ）ＤＰＰＳ：ジパルミトイルホスファチジルセリン （ｃ）ＤＰＰＥ：ジパルミトイルホスファチジルモノメ
チルエタノールアミン （ｄ）ＤＭＰＡ：ジミリストイルホスファチジルグリセ
ロール （ｅ）カルジオリピン
【００４０】データを第１表に示す。第１表：オートクレーブ処理の際のナノ粒子懸濁液にお
けるリン脂質の効果 以下の実験における試料は１５％ＷＩＮ−８８８３及び
３％チロキサポールを含有した。 添加剤 平均粒径（ｎｍ） ゼータ電位（ｍＶ） なし １５９ −６ （オートクレーブ処理せず） ０．３５％カルジオリピン １６２ −２８ ０．２％ＰＯＰＳ １６４ −２２ ０．５％ＰＯＰＳ １７５ −３４ ０．２％ＤＰＰＳ ２８１ −１８ ０．５％ＤＰＰＳ ２６６ −２０ ０．２％ＤＰＰＥ ４６９ −８ なし ２０２ −６ （オートクレーブ処理せず） ０．２％ＤＭＰＧ ２３５ −２０ ０．２％カルジオリピン ３２６ −１５ ０．２％ＤＰＰＳ ３０９ −１４
【００４１】以下の実験における試料は１５％ＷＩＮ
８８８３及び３．５％Tetronic 908を含有した。 添加剤 平均粒径（ｎｍ） ゼータ電位（ｍＶ） なし １７３ −０．９ （オートクレーブ処理せず） ０．２％カルジオリピン ３６７ −４ ０．５％ＤＭＰＧ ４９０ −２６
【００４２】実施例２：別の表面改質剤とＷＩＮ ８８
８３のナノ粒子の粒径におけるリン脂質の効果 実施例１に記載の方法を用いて、界面活性剤、例えば、
Ｔ９０８、ＤＭ９７０（Rhone-Poulenc)、ＲＥ９６０
（Rhone-Poulenc)及びＣＯ９９０（Rhone-Poulenc)を用
いて調製したナノ粒子におけるリン脂質ＤＭＰＧの効果
を調べた。ＤＭ９７０及びＣＯ９９０はアルキルフェノ
ールエトキシレートである。ＲＥ９６０はアニオン性界
面活性剤、即ち、ポリエトキシル化ノニルフェノールホ
スフェートである。これらの実験の結果を第２表及び第
３表に示す。
【００４３】第２表 すべての試料が、１５％ＷＩＮ ８８８３、０．２％Ｄ
ＭＰＧ及び３％の第１列の欄に明記される界面活性剤を
含有した。 界面活性剤 平均粒径（ｎｍ） ゼータ電位（ｍＶ） 多分散度 １２１℃／２０分間オートクレーブ処理前 なし ２０１ ０．１６ Ｔ−９０８ １７４ ０．１３ １２１℃／２０分間オートクレーブ処理後 なし ２８４ −５８ ０．２０ Ｔ−９０８ ５０２ −３９ ０．２２ ＤＭ９７０ ７３１ −３３ ０．３１ ＣＯ９９０ ６５４ −４８ ０．２９ １２１℃／２０分間オートクレーブ処理前 なし ２３８ −５２ ０．１７ Ｔ−９０８ １９２ −１２ ０．１５ ＤＭ９７０ １９１ −１６ ０．１６ ＣＯ９９０ １９０ −３８ ０．１７ 更に０．２５％ＤＭＰＧを添加して１２１℃／２０分間オートクレーブ処理した （計０．４５％ＤＭＰＧ） なし ２３４ −６０ ０．１３ Ｔ−９０８ ４７７ −３７ ０．２４６ ＤＭ９７０ ５８３ −３７ ０．２９５ ＣＯ９９０ ６２８ −４８ ０．２４８
【００４４】第３表 すべての試料が１５％ＷＩＮ ８８８３を含有した。 オートクレーブ滅菌 賦形剤 （１２１℃／２０分間） 平均粒径（ｎｍ） 多分散度 0.2%DMPG なし １９６ ０．１４ 0.2%DOSS なし ２０５ ０．１５ 3%DM970,10%PEG-400 なし １８３ ０．２１ 3%DM970,0.2%DMPG なし １９３ ０．１８ 0.2%DMPG 実施 ７０９ ０．２４ 0.5%DMPG 実施 ２７９ ０．２６ 0.2%DOSS 実施 ６４０ ０．２７ 0.5%DOSS 実施 ２７８ ０．２４ 0.2%PEG-400 実施 ５９２ ０．３０ 0.2%RE960 実施 ７４７ ０．２９
【００４５】実施例３：粒径分布における各種リン脂質
の効果 実施例１に記載の方法を用いて、ナノ粒子における各種
リン脂質の効果を調べた。これらの実験の結果を第４表
及び第５表に示す。
【００４６】第４表 すべての試料が、１５％ＷＩＮ ８８８３を含有した。
特に断らない限り、すべての試料を１２１℃で２０分間
オートクレーブ処理した。 〔ＤＭＰＧ〕 平均粒径（ｎｍ） 多分散度 ０．２％ １９６ ０．１７４ （オートクレーブ処理せず） ０．２％ ２４２ ０．１３４ ０．２％ ２２４ ０．１９４ ０．４％ ２３９ ０．１９９ ０．７％ ２３９ ０．１８７ １．２％ ２５１ ０．１９３
【００４７】 第５表 オートクレーブ処理リン脂質 （１２１℃／２０分間） 平均粒径（ｎｍ） 多分散度 なし なし １５９ ０．１４３ ０．５％ＰＯＰＳ 実施 １７４ ０．１５７ ０．２％ＰＯＰＳ 実施 １６４ ０．１３７ ０．５％ＤＰＰＳ 実施 ２６６ ０．１３７ ０．２％ＤＰＰＳ 実施 ２８１ ０．１４１ ０．２％ＤＰＰＥ 実施 ４６９ ０．１３５ ０．３５％ カルジオリピン 実施 １６２ ０．１４１
【００４８】実施例４：チロキサポールの曇点における
各種リン脂質の効果 負の電荷を有するほとんどのリン脂質が、１２１℃で２
０分間処理した後にチロキサポールの曇点を上昇させ、
且つ粒径を安定化させる。脂質を直接秤量して、１ｍＬ
は満たされている２ｍＬのバイアルに入れ、溶解するま
で浴を超音波処理にかけた。各種脂質を用いた場合の１
％チロキサポールの曇点を第６表に示す。
【００４９】 第６表 リン脂質 曇点（℃） なし ９６ ０．１％ＰＯＰＳ ＞１３０ ０．５％ＰＯＰＳ ＞１３０ ０．１％ＤＰＰＳ １１７ ０．１％ＤＰＰＥ ９６ ０．５％カルジオリピン １２０ ０．１％カルジオリピン ＞１３０
【００５０】特別な実施態様及び実施例を含む上記の明
細書は、本発明を例示するものであって、これを限定す
るものと解釈すべきではない。本発明の真正な精神及び
範囲を逸脱することのない多くの別の変更及び修飾を行
うことは可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、オートクレーブ処理時間（分）に対し
て平均粒径（Ｚ平均）をプロットしたグラフであり、オ
ートクレーブ処理を施したときのナノ粒子の凝集を示す
図面である。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 表面改質剤として非イオン性界面活性剤
    が表面に吸着しており且つ曇点調節剤として荷電リン脂
    質が組み合わされて含まれているナノ粒子を含む組成物
    において、該曇点調節剤が表面改質剤の曇点を上昇させ
    るに十分な量で存在している組成物。
  2. 【請求項２】 前記ナノ粒子が、診断用薬または治療薬
    を含有する、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記診断用薬が、ジアトリゾ酸のエチル
    エステルである、請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記非イオン性界面活性剤が、ポロクサ
    ミン及びアルキルアリールポリエーテルアルコール型の
    ポリマーからなる群より選ばれる、請求項１記載の組成
    物。
  5. 【請求項５】 前記ポロクサミンが、酸化プロピレンと
    酸化エチレンとをエチレンジアミンへ逐次付加して得ら
    れる四官能性ブロックコポリマーである、請求項４記載
    の組成物。
  6. 【請求項６】 前記アルキルアリールポリエーテルアル
    コール型のポリマーがチロキサポールである、請求項４
    に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記リン脂質がジアシルホスファチジル
    グリセロールである、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記リン脂質がジミリストイルホスファ
    チジルグリセロールである、請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 等張維持性化合物をさらに含む、請求項
    １記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記等張維持性化合物が、マンニトー
    ル及びデキストロースから成る群より選ばれる、請求項
    ９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 ｐＨ値維持性化合物をさらに含む、請
    求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記ｐＨ値維持性化合物がリン酸ナト
    リウムである、請求項１１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記曇点調節剤が前記表面改質剤の曇
    点を、ナノ粒子の滅菌温度よりも上昇させる、請求項１
    記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 滅菌後に添加された非イオン性界面活
    性剤をさらに含む、請求項１３の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記非イオン性界面活性剤がポロクサ
    ミンである、請求項１４の組成物。
  16. 【請求項１６】 表面改質剤として非イオン性界面活性
    剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤として荷電リン
    脂質が組み合わされて含まれているナノ粒子の製造方法
    において、前記ナノ粒子と曇点調節剤とを、表面改質剤
    の曇点を上昇させるに十分な時間及び条件下で接触させ
    る工程を含む前記製造方法。
  17. 【請求項１７】 前記ナノ粒子の滅菌工程をさらに含
    む、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記滅菌工程が蒸気加熱オートクレー
    ブ滅菌法である、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ナノ粒子を荷電リン脂質と接触させる
    工程及び蒸気加熱滅菌により前記ナノ粒子を滅菌する工
    程を含む滅菌ナノ粒子の製造方法。
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