JPH06192087A - 感情障害改善・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規感情障害改善・治療剤の提供。 【構成】 アスコルビン酸のリチウム塩またはアスコル
ビン酸−２−リン酸のリチウム塩を含有してなる感情障
害改善・治療剤。 【効果】 感情障害を副作用なく短時間で極めて顕著に
改善、治療することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アスコルビン酸のリチ
ウム塩またはアスコルビン酸−２−リン酸のリチウム塩
を含有してなる感情障害改善・治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】従来から炭酸リチウム等のリ
チウム塩の感情障害予防・治療作用は知られているが、
このようなリチウム塩は副作用等の点で未だ十分満足で
きるものではない。アスコルビン酸のリチウム塩は、例
えばジャーナル・オブ・インオーガニック・バイオケミ
ストリー（J. Inorg. Biochem.）４５，７３（１９９
２）に、アスコルビン酸−２−リン酸のリチウム塩は、
例えば、特公昭４８−１５６０５号公報にそれぞれ記載
された化合物である。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況に鑑み鋭意検討した結果、アスコルビン酸のリチ
ウム塩またはアスコルビン酸−２−リン酸のリチウム塩
が感情障害改善・治療剤として有用であり、かつ、安全
に使用されることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。

【０００４】すなわち、本発明は、（１）アスコルビン
酸のリチウム塩またはアスコルビン酸−２−リン酸のリ
チウム塩を含有してなる感情障害改善・治療剤、（２）
アスコルビン酸のリチウム塩を含有してなる上記（１）
記載の感情障害改善・治療剤、および（３）アスコルビ
ン酸−２−リン酸のリチウム塩を含有してなる上記
（１）記載の感情障害改善・治療剤を提供するものであ
る。

【０００５】本発明で使用するアスコルビン酸のリチウ
ム塩またはアスコルビン酸−２−リン酸のリチウム塩
は、モノリチウム塩、ジリチウム塩またはトリリチウム
塩のいずれでもよい。そのうちモノリチウム塩が好まし
い。リチウムの結合部位は、リチウムがアスコルビン酸
またはアスコルビン酸−２−リン酸に結合してこれらの
リチウム塩を形成し得るいずれの位置であってもよい。

【０００６】本発明で使用するアスコルビン酸のリチウ
ム塩は、公知方法、例えばジャーナル・オブ・インオー
ガニック・バイオケミストリー（J. Inorg. Biochem.）
４５，７３（１９９２）などに記載の方法により、アス
コルビン酸−２−リン酸のリチウム塩は、公知の方法、
例えば特公昭４８−１５６０５号などに記載の方法によ
りそれぞれ製造される。例えば、アスコルビン酸または
アスコルビン酸−２−リン酸と炭酸リチウムまたは水酸
化リチウム等のリチウム化合物とを反応させることによ
り製造される。本反応は反応を阻害しない溶媒中で行わ
れる。好ましい溶媒としては、いずれのリチウム塩の場
合も、水、アルコール類(例、メタノール、エタノール
など)が用いられる。炭酸リチウムなどのリチウム化合
物の使用量は、アスコルビン酸のリチウム塩の場合は、
アスコルビン酸に対して約０.５〜１０倍モルである。
アスコルビン酸−２−リン酸のリチウム塩の場合は、ア
スコルビン酸−２−リン酸に対して約０.３〜５倍モ
ル、好ましくは約０.４〜３倍モルである。反応温度
は、いずれのリチウム塩の場合も約１０℃〜８０℃であ
る。反応時間は、アスコルビン酸のリチウム塩の場合
は、約１０分〜６時間程度である。アスコルビン酸−２
−リン酸のリチウム塩の場合は、約１分〜６時間程度で
ある。かくして製造されるアスコルビン酸のリチウム塩
またはアスコルビン酸−２−リン酸のリチウム塩は、自
体公知の分離・精製手段(例、シリカゲル，ポリスチレ
ン系樹脂，活性炭，逆相系などを用いたカラムクロマト
グラフィー、溶媒抽出、減圧濃縮、結晶化、再結晶な
ど)により単離精製することができる。

【０００７】上記製造法において原料として用いるアス
コルビン酸またはアスコルビン酸−２−リン酸は、商業
的に入手可能かまたは公知の方法により製造される。

【０００８】本発明で使用するリチウム塩はいずれも毒
性が低く、感情障害改善・治療効果を奏するため、ヒト
の感情障害改善・治療剤として用いることができる。さ
らに、ヒトの感情障害予防剤としても使用しうる。アス
コルビン酸のリチウム塩は、さらに、鎮痛作用、血小板
凝集抑制作用および抗アレルギー作用をも有する。本発
明で使用するリチウム塩はいずれも、それ自体公知の薬
理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、
自体公知の方法に従って、医薬組成物[例、錠剤、カプ
セル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、液
剤、坐剤、注射剤、経鼻剤]として経口的もしくは非経
口的に安全に投与することができる。投与量は、投与ル
ートおよび感情障害の程度などにより適宜選定される
が、経口的に投与する場合は、いずれのリチウム塩の場
合も、一般に約５００mg〜約２０g／成人患者／日の範
囲内であり、とりわけ約１g〜約１０g／成人患者／日の
範囲が好ましい。いずれのリチウム塩の場合も、１回量
は約２００mg〜５g／成人患者であり、１日１〜３回投
与する。また、非経口的に投与してもよい。この場合、
投与量はもちろん上記した範囲内でよい。例えば静脈も
しくは筋肉内注射剤の場合には、生理食塩水などのよう
な注射可能な溶媒が用いられる。点滴静注剤の場合に
は、グルコース水溶液などのような任意の希釈液を使用
できる。

【０００９】上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際に
は、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシメチルプロピルメチルセルロース、マクロゴール
など)、崩壊剤(例、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど)、賦形剤(例、乳糖、デンプンな
ど)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど)などを適宜配合することができる。また、非経口製
剤、例えば注射剤を製造する際には、等張化剤(例、ブ
ドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナ
トリウムなど)、防腐剤(例、ベンジルアルコール、クロ
ロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ
安息香酸プロピルなど)、緩衝剤(例、リン酸緩衝液、酢
酸ナトリウム緩衝液など)などを適宜配合することがで
きる。本発明の改善・治療剤を使用することにより、感
情障害を副作用なく短時間できわめて顕著に改善、治療
することができるので、本発明は精神科ならびに神経内
科領域にきわめて大きく貢献するものである。

【００１０】

【実施例】以下に、実施例、参考例および試験例を示し
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。 参考例１ Ｌ−アスコルビン酸８.８g(５０mＭ)を２０mlの水に懸
濁し、これに炭酸リチウム１.８g(２４.３６mＭ)を粉末
のまま少量ずつ撹拌しながら加えた。(ＣＯ₂が発生し、
均一溶液となった)反応液を自然ろ過したのち、反応液
にエタノール８０ml加え、冷所に一夜保存し、析出した
針状晶をろ取、エタノール洗浄後デシケータ中で乾燥
し、アスコルビン酸のモノリチウム塩結晶を得た(８.２
g，収率９０％)。mp１１７〜１１９℃

【００１１】参考例２ アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩３０g(アス
コルビン酸−２−リン酸６８mＭに相当)を２００mlの蒸
留水に溶解し、強酸性樹脂２００mlのカラムに通液し
た。得られたアスコルビン酸−２−リン酸の水溶液に炭
酸リチウム２.３g(３１mＭ)を粉末のまま少量ずつ撹拌
しながら加えた。反応液に粉末活性炭２gを加え１０分
後活性炭を濾去し、ろ液を４０℃以下で減圧濃縮した。
濃縮液にエタノールを少量ずつ加えながらエバポレータ
ーで減圧濃縮乾固、エタノールで洗浄後、ろ取し、真空
乾燥すると、アスコルビン酸−２−リン酸モノリチウム
塩１８.２g(収率８０.３％)が得られた。 元素分析値 Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₉ＰＬi・１／３Ｈ₂Ｏとして 計算値(％) Ｃ:２６.９５,Ｈ:３.２４,Ｐ:１１.５８,
Ｌi:２.５９ 実測値(％) Ｃ:２６.５１,Ｈ:３.１９,Ｐ:１１.８９,
Ｌi:２.８０ 上記化合物の水に対する溶解度は１００mg／１００μl
(水)であった。

【００１２】参考例３ 参考例２と同様にしてアスコルビン酸−２−リン酸の水
溶液を得、この水溶液に炭酸リチウム５.０g(６７mＭ)
を粉末のまま少量ずつ撹拌しながら加えた。反応液に粉
末活性炭２gを加え１０分後活性炭を濾去し、ろ液を４
０℃以下で減圧濃縮した。濃縮液にアセトン２００mlを
加え３０分間撹拌し、上澄液を捨てる操作を２度行い、
アセトンで洗浄後、ろ取し、真空乾燥すると、アスコル
ビン酸−２−リン酸ジリチウム塩(１８.２g)が得られ
た。得られたアスコルビン酸−２−リン酸ジリチウム塩
の元素分析結果を表１に示す。

【００１３】

【表１】 上記化合物の水に対する溶解度は１００mg／１００μl
(水)であった。

【００１４】参考例４ 参考例２と同様にしてアスコルビン酸−２−リン酸の水
溶液を得、この水溶液に炭酸リチウム７.５g(１０１m
Ｍ)を粉末のまま少量ずつ撹拌しながら加えた。反応液
に粉末活性炭２gを加え１０分後活性炭を濾去し、ろ液
を４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮液にアセトン２００
mlを加え３０分間撹拌後上澄液を廃棄した。アセトンで
洗浄後、ろ取し、真空乾燥すると、アスコルビン酸−２
−リン酸トリリチウム塩(１９.４g)が得られた。得られ
たアスコルビン酸−２−リン酸トリリチウム塩の元素分
析結果を表２に示す。

【００１５】

【表２】 上記化合物の水に対する溶解度は１００mg／２００μl
(水)であった。

【００１６】実施例１ 参考例１で得られたアスコルビン酸リチウム塩３mgを含
有し、下記の組成を有する錠剤を自体公知の手段により
製造した。 アスコルビン酸リチウム塩 ３mg ラクトース ６５mg コーンスターチ ４０mg ハイドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸マグネシウム ０.２mg １１０.２mg (１錠あたり）

【００１７】実施例２ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩５０
０ｍｇを含有し、下記の組成を有する錠剤を自体公知の
手段により製造した。 アスコルビン酸モノリチウム塩 ５００mg α化デンプン １５mg コーンスターチ ２２mg ステアリン酸マグネシウム ３mg ５４０mg (１錠あたり)

【００１８】実施例３ 参考例２で得られたアスコルビン酸−２−リン酸モノリ
チウム塩３mgを含有し、下記の組成を有する錠剤を自体
公知の手段により製造した。 アスコルビン酸−２−リン酸モノリチウム塩 ３mg ラクトース ６５mg コーンスターチ ４０mg ハイドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸マグネシウム ０.２mg １１０.２mg (１錠あたり)

【００１９】実施例４ 参考例２で得られたアスコルビン酸−２−リン酸モノリ
チウム塩５００mgを含有し、下記の組成を有する錠剤を
自体公知の手段により製造した。 アスコルビン酸−２−リン酸モノリチウム塩 ５００mg α化デンプン １５mg コーンスターチ ２２mg ステアリン酸マグネシウム ３mg ５４０mg (１錠あたり)

【００２０】試験例１ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩の毒
性および鎮静作用を測定した。 [方法]参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム
塩を５％(w/v)になるように生理食塩水に溶解して試験
液とした。 Ｊc１：ＩＣＲ雌マウス（６週齢、体重２６.２〜３１.
５g）２匹およびＪc１：ＩＣＲ雄マウス（６週齢、体重
２３.４〜２８.１g）２匹に上記試験液を、３０ml／kg
（アスコルビン酸リチウム塩１５００mg／kgに相当）と
なるように静脈内に毎分１ml投与した。 [結果]投与後、１０〜１５分後より鎮静効果が観察さ
れ、この効果は１〜２時間持続した。投与後、１日経っ
てもマウスの死亡は認められず、これより静脈内ＬＤ₅₀
値は１５００mg／kg以上であった。

【００２１】試験例２ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩の経
口投与による毒性および鎮静作用 [方法]注射用蒸留水に溶解した参考例１で得られたアス
コルビン酸モノリチウム塩をＣrj:ＣＤ−１(ＩＣＲ)マ
ウス雌雄各群３匹に６６７mg／kgおよび２,０００mg／k
gを単回経口投与し、２週間観察するとともに投与日に
は１rwinの多次元観察法による症状を検討した。 [結果]死亡例は１例もなく、体重推移および剖検所見で
も異常は認められなかった。一方、１rwinの多次元観察
法では用量依存的な鎮静作用が投与後３０分後から６時
間にわたって認められた。

【００２２】試験例３ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩の静
脈内投与による毒性および鎮静作用 [方法]生理食塩水に溶解した参考例１で得られたアスコ
ルビン酸モノリチウム塩をＪcl:１ＣＲマウス雌雄各群
２匹に５００mg／kgおよび１,５００mg／kgを尾静脈内
に単回投与し、７日間観察した。 [結果]死亡例はなく剖検所見でもいずれの用量群にも異
常は認められなかった。一方、用量依存的な鎮静作用が
投与後１０〜１５分から約４時間にわたって観察され
た。

【００２３】試験例４ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩のヒ
ト赤血球溶血性試験 [試験材料および試験方法] １．試験材料 １)被験物質および対照物質 被験物質（参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチ
ウム塩）および対照物質１である炭酸リチウム(和光純
薬(特級))対照物質２のＬ−アスコルビン酸ナトリウム
(和光純薬(特級))を用いた。被験物質および対照物質１
および２は用時に注射用生理食塩液に溶解して所定の濃
度に希釈した。 ２)赤血球浮遊液 (１)使用血液 健常成人男子３名より採血し、ヘパリン処置したものを
使用した。 (２)赤血球浮遊液の調製 ヘパリン処置ヒト血液２０mlに生理食塩液４００mlを加
えて混和し、２０００r．p．m．、２分間遠心分離して
上清を除いた。この操作を２回繰り返して赤血球を洗浄
した後、赤血球１０mlを生理食塩液２００mlに浮遊させ
て５％赤血球浮遊液を調製した。 ２．試験方法 ３７℃で予備加温した各調製液２.５mlに等量の赤血球
浮遊液を加え、混和直後の溶血の有無を肉眼的に観察し
た。さらに３７℃で加温し、２４時間後に、２０００r.
p.m.、２分間遠心分離した後、その上清０.５mlを蒸留
水２.５mlに加えて、５５０nmにおける吸光度を蒸留水
を対照に測定した。また、２.５％となるように赤血球
を蒸留水に加えて溶血させ、３７℃で加温し同様の操作
を行った。この時の吸光度に対する各調製液の吸光度の
比を溶血度とした。生理食塩液についても同様の操作を
行い試験の有効性を確認した。 [結果]被験物質ならびに対照物質１のＬ−アスコルビン
酸ナトリウムでは２.５mg／ml濃度でも溶血性は認めら
れなかった。一方、対照物質２の炭酸リチウムでは０.
３１mg／ml以上の濃度で明らかな溶血が認められた。す
なわち、被験物質は炭酸リチウムに比し、はるかに安全
であった。

【００２４】試験例５ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩のヒ
ト細胞増殖阻害作用 [方法]短期間で増殖阻害作用評価に適したヒト細胞とし
て、肺癌Ａ５４９を用い、細胞播種翌日に、参考例１で
得られたアスコルビン酸モノリチウム塩、アスコルビン
酸ナトリウム塩および炭酸リチウムを各々段階希釈して
加え、４日間保温した。培養５日目に色素ＭＴＴを加
え、吸光度変化により、生存細胞の割合を算出した。 [結果]濃度０.１mＭ／リットルから１mＭ／リットルに
おいてアスコルビン酸モノリチウム塩およびアスコルビ
ン酸ナトリウム塩は無作用であったが、炭酸リチウムは
阻害傾向を示した。

【００２５】試験例６ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩の微
生物発育に及ぼす影響 [方法]寒天培地希釈法により最小発育阻止濃度(ＭＩＣ)
測定(日本化学療法学会標準法，ケモセラピー（Ｃhemot
herapy）,２９:７６〜７７,１９８１に準拠する)培養条件 細菌用 ミュラー・ヒントン・アガー（Ｍueller
−Ｈinton Ａgar）(ディフコ(Ｄifco)）(pＨ７)３７℃,
２０時間 カビ、酵母用 １％ブドウ糖添加栄養寒天培地（Ｎutri
ent Ａgar)(ディフコ(Ｄifco)）(pＨ６) 接種用菌液 増菌用培地で適宜増殖させた菌液を１０⁶cfu／mlに調整し ならびに接種 接種装置を用いてスポット(５μl)接種する

【００２６】試験菌 グラム陽性細菌 バシラス・サチリス（Ｂacillus subtilis） Ｉ
ＦＯ ３１３４ バシラス・セレウス（Ｂacillus cereus） Ｉ
ＦＯ ３５１４ ミクロコッカス・ルテウス（Ｍicrococcus luteus） Ａ
ＴＣＣ ９３４１ スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓtaphylococcus aure
us）ＩＦＯ １２７３２ スタヒロコッカス・エピデルミディス（Ｓtaphylococcu
s epidermidis） ＩＦＯ １２９９３ グラム陰性細菌 エシェリキア・コリ（Ｅscherichia coli） Ｉ
ＦＯ １２７３４ クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋlebsiella pneumonia
e）ＩＦＯ ３３１８ エンテロバクター・クロアケ（Ｅnterobacter cloaca
e）ＩＦＯ １２９３７ プロテウス・ブルガリス（Ｐroteus vulgaris） Ｉ
ＦＯ ３９８８ シュードモナス・エルジノーサ（Ｐseudomonas aerugi
nosa）ＩＦＯ １３２７５ カビ アスペルギルス・ニガー（Ａspergillus niger） Ｉ
ＦＯ ９４５５ トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔrichophyton
mentagrophytes）ＩＦＯ ５８０９ 酵母 カンジダ・アルビカンス（Ｃandida albicans） Ｉ
ＦＯ １５９４試験濃度 寒天培地中１００mg／ml(１０％)を最高濃
度として２倍希釈で１０段階培地へ添加後のpＨ測定(寒
天培地上pＨ試験紙)

【００２７】[結果]アスコルビン酸モノリチウム塩では
５％でバシラス・セレウス、シュードモナス・エルジノ
ーサ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、ミクロコ
ッカス・ルテウス、スタヒロコッカス・エピデルミディ
スおよびカンジダ・アルビカンスが、１０％でそれらに
加えてアスペルギルス・ニガーが発育を阻止された。そ
れ以外の微生物に対しては１０％でも発育阻止はみられ
なかった。一方、炭酸リチウムでは０.１２５％でアス
ペルギルス・ニガーが、０.２５％でバシラス・サチリ
ス、バシラス・セレウス、ミクロコッカス・ルテウス、
スタヒロコッカス・エピデルミディス、エシェリキア・
コリおよびクレブシエラ・ニューモニエが、さらに０.
５％でスタヒロコッカス・アウレウス、エンテロバクタ
ー・クロアケ、プロテウス・ブルガリス、シュードモナ
ス・エルジノーサ、トリコフィトン・メンタグロフィテ
スおよびカンジダ・アルビカンスが発育を阻止された。
すなわち、アスコルビン酸モノリチウム塩は炭酸リチウ
ムに比し、はるかに微生物発育に及ぼす影響は少なかっ
た。

【００２８】試験例７ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩の鎮
痛作用 [方法]１群３匹のマウスに、参考例１で得られたアスコ
ルビン酸モノリチウム塩１００mg／kgを経口投与し、１
時間後にフェニルキノン２mg／kgを腹腔内投与した。そ
の後、５〜１０分間におけるマウスのもだえ症状を観察
した。 [結果]コントロール群に比し、４０％の抑制作用が認め
られた。

【００２９】試験例８ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩の血
小板凝集抑制作用 [方法]ウサギの多血小板血漿に、参考例１で得られたア
スコルビン酸モノリチウム塩を１００μg／mlの濃度で
添加し、ついでアデノシン２燐酸０.４μg／mlを添加
し、血小板凝集作用を観察した。 [結果]３２％の抑制作用が認められた。

【００３０】試験例９ 参考例１で得られたアスコルビン酸モノリチウム塩のロ
イコトリエンＤ₄拮抗作用（抗アレルギー作用） [方法]アトロピン、ジフェンヒドラミン、インドメタシ
ン各１μｇ／ml濃度の生理食塩水（３７℃）中に、モル
モット摘出回腸を懸垂した。その液にロイコトリエンＤ
₄ １０ｎｇ／μlならびに参考例１で得られたアスコル
ビン酸モノリチウム塩３μｇ／mlを添加し、最大下収縮
反応を観察した。 [結果]２６％の抑制作用が認められた。これよりアスコ
ルビン酸モノリチウム塩は抗アレルギー作用を有してい
ることがわかる。

【００３１】試験例１０ 参考例２で得られたアスコルビン酸−２−リン酸モノリ
チウム塩の鎮静作用 [方法]参考例２で得られたアスコルビン酸−２−リン酸
モノリチウム塩をマウス１kgあたり２.５mmol／５mlに
なるように生理食塩水に溶解して試験液とした。 Ｃrj:Ｃ₃Ｈ／Ｈe雌マウス(１１週齢)５匹に上記試験液
を５ml／kg(アスコルビン酸−２−リン酸モノリチウム
塩６５５mg／kgに相当)となるように単回腹腔内に投与
した。上記と同様に生理食塩水のみを５ml／kgとなるよ
うに投与し、対照とした。 [結果]対照群では鎮静作用は観察されなかったが、試験
液を投与した方は、投与直後〜投与２０分後から鎮静作
用が認められた。

【００３２】試験例１１ 参考例２で得られたアスコルビン酸−２−リン酸モノリ
チウム塩の毒性 [方法]１群３匹のマウスに参考例２で得られたアスコル
ビン酸−２−リン酸モノリチウム塩１００mg／kgを経口
的に、あるいは５０mg／kgを腹腔内投与し、７２時間観
察した。 [結果]いずれの投与群においても異常所見はみられなか
った。

【００３３】

【発明の効果】本発明によれば、アスコルビン酸のリチ
ウム塩またはアスコルビン酸−２−リン酸のリチウム塩
を含有してなる感情障害改善・治療剤が提供される。該
感情障害改善・治療剤は安全に投与でき、感情障害を副
作用なく短時間で極めて顕著に改善、治療することがで
きる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アスコルビン酸のリチウム塩またはアス
   コルビン酸−２−リン酸のリチウム塩を含有してなる感
   情障害改善・治療剤。
2. 【請求項２】 アスコルビン酸のリチウム塩を含有して
   なる請求項１記載の感情障害改善・治療剤。
3. 【請求項３】 アスコルビン酸−２−リン酸のリチウム
   塩を含有してなる請求項１記載の感情障害改善・治療
   剤。