JPH06192096A - 腎炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
の塩を有効成分とする腎炎治療剤を提供する。 【効果】本発明腎炎治療剤は、腎炎治療に高い有効率を
示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬上有用な下記一般
式（１）で表されるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
の塩を有効成分とする腎炎治療剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】尿蛋白を伴う腎機能障害として
の代表的な疾患には、慢性腎炎症候群、無症候性蛋白尿
・急性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、ＩｇＡ腎症、腎
盂腎炎などの腎疾患があり、これらの疾患の治療はその
付随する自他覚所見から、利尿剤、血管拡張剤、血小板
凝集阻止剤やステロイド剤などの治療剤が食事療法と併
用して行われている。また、上記疾患の尿蛋白治療には
血小板凝集阻止剤、ステロイド剤が用いられているが、
充分な有効率が得られず、更に血小板凝集阻止剤による
頭痛、頭重感或るいはステロイド剤の長期投与による副
作用などが腎炎の治療を困難にしているのが現状であ
る。従って上記腎炎治療法において、より治療効果が確
実で副作用の少ない上記疾患に対する腎炎治療剤の開発
が望まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記腎炎治療
法において、より有効率の高い腎炎治療剤を提供するこ
とを目的とする。

【０００４】本発明者らは、上記腎炎治療剤の開発につ
き鋭意研究を重ねていたところ、後記一般式（１）で表
されるカルボスチリル誘導体は、例えば特公平１−４３
７４７号公報に記載される通り、強心剤として有用であ
ることが既に公知であるが、該誘導体が強心作用からは
予測困難な尿蛋白の抑制作用を有していることを見出
し、この知見に基づく発明をここに完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は下記一般
式（１）で表されるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
の塩を有効成分とする腎炎治療剤、殊に上記カルボスチ
リル誘導体が６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリルである上記腎炎治療剤を提供するものである。

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕上記一般式（１）において示される各
基は、より具体的にはそれぞれ以下に示す通りである。

【０００８】即ち、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。

【０００９】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有
することのあるベンゾイル基を例示できる。

【００１０】また上記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示する
ことができる。

【００１１】本発明の腎炎治療剤の有効成分である一般
式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又は
その塩は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられ
る。斯かる製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。

【００１２】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知なるものを
広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラ
ビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の
結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示でき
る。

【００１３】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。

【００１４】注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げるこ
とができる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００１５】更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せし
めてもよい。

【００１６】上記医薬製剤中に含まれる一般式（１）の
化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３
０重量％である。

【００１７】上記医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、
疾患の程度に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独あるいはブド
ウ糖、アミノ酸糖の通常の補液と混合して静脈投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。

【００１８】上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量
は１日当り体重１Ｋｇ当り約０．５〜３０ｍｇとするの
がよい。また、投与単位形態中に有効成分を約１〜１０
００ｍｇ含有させるのがよい。更に、本発明の有効成分
の配合剤を一日１回又一日は３〜４回に分けて投与する
こともできる。

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば、一般式（１）で表され
るカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分と
する腎炎治療剤が提供される。該腎炎治療剤によれば、
慢性腎炎やネフローゼ症候群等の尿蛋白の抑制効果が得
られ、その結果、上記腎炎の治療剤に有効である。

【００２０】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明薬剤の製剤例及び薬理試験例を挙げる。

【００２１】製剤例１ ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ １錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

【００２２】製剤例２ ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ アゼヒル（商標名，旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 上記有効成分化合物、アゼヒル、コーンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ングで被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造す
る。

【００２３】製剤例３ ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０．０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適 量 上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトーン、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。

【００２４】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて篩
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加し、粉
末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎｏ．１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６ス
クリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮成形する。

【００２５】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被
覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
う。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下
塗り層及び平滑被覆を適用する。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤を調製する。

【００２６】

【薬理試験】供試化合物として、６−〔４−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４
−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」という）
を用いて、以下の薬理試験を行なった。

【００２７】雌性Ｂ／ＷＦ１マウス〔ＮＺＢ×ＮＺＷ
Ｆｌ mouse ；Ｂ／Ｗ Ｆｌ mouse 〕は、腎炎を自然
に発症する自己免疫疾患（ＳＬＥ）モデルであり〔B.S.
Andrews,et al.,J.Exp.Med.,148,1198-1215(1978) 〕、
本モデルの特徴的な所見は、加齢に伴う腎炎の発症、血
清中の抗ＤＮＡ抗体、抗核抗体、抗赤血球抗体等の自己
抗体価の上昇等が挙げられる。特に腎炎に関し、ヒトの
ＳＬＥ腎炎にみられる増殖性糸球体腎炎、膜性糸球体腎
炎、ループス腎炎、そして硬化性糸球体腎炎等の病変が
月齢に伴って出現し、免疫複合体が糸球体基底膜に認め
られるなど、ヒトの自己免疫性腎炎と同様の病態を示す
ことが知られている。

【００２８】該モデルは、２５週齢（日本チャールズリ
バー社より購入）より使用した。各実験には、１群１０
匹の上記モデルマウスを使用した。上記各群のマウスに
は、通常この種のマウスに与える餌料（オリエンタル酵
母社製）及び水を与えた。

【００２９】化合物１を０．５％カルボキシメチルセル
ロース（CMC ：Carboxy Methyl Cellulose; セロゲン社
製）溶液に懸濁して実験に供した。該化合物１をマウス
体重１Ｋｇ当り、３００ｍｇ／Ｋｇ／日で２５週齢より
投与開始し、４３週齢まで５投２休で強制経口投与した
（化合物１投与群）。また対照として化合物１無添加の
０．５％ＣＭＣ溶液のみを同様にして投与する対照群
（溶媒投与群）を設けた。

【００３０】上記投与開始より３９週齢及び４３週齢時
に、コンビスティックス（マイルス三共社製）により各
群マウスの尿蛋白量を測定した。

【００３１】その結果を表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】該表より溶媒投与群に比較して、化合物１
投与群は、３９及び４３週齢時で共に尿蛋白の出現量を
軽減することが確認された。この結果より、本発明の化
合物１は、腎炎発症マウスの尿蛋白量を減少させること
から、腎炎治療剤として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 足立 正一 群馬県高崎市石原町3493番の９ (72)発明者 市川 弘之 徳島県徳島市中通町３丁目11番地 (72)発明者 赤松 聖司 徳島県鳴門市大麻町川崎223−１ (72)発明者 齋藤 史郎 群馬県高崎市山名町2294−80

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
   とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
   位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
   す。〕で表されるカルボスチリル誘導体及び／又はその
   塩を有効成分とする腎炎治療剤。
2. 【請求項２】 カルボスチリル誘導体が６−〔４−
   （３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
   ル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリルである請求項１
   に記載の腎炎治療剤。