JPH06192097A - 感染症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
有効成分とする感染症治療剤を提供する。 【効果】本発明感染症治療剤は、感染症、殊に敗血症に
対して高い有効性を示す優れたものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定のカルボスチリル
誘導体を有効成分とする感染症治療剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】各種細菌感染に対する治療剤
は、基本的には、その菌株に抗菌スペクトルを有する抗
生物質や抗菌剤が使用されているが、感染症の中でも、
生命の予後に直接係わる重篤な疾患としての例えば敗血
症（Sepsis）等に対して、満足できる効果を奏し得る治
療剤は今だ開発されるに至っていない。

【０００３】即ち上記敗血症は、身体組織或いは臓器に
存在する原発巣としての化膿巣からの病原菌が血液に持
続的もしくは断続的に流入して、血行分布により全身に
二次感染巣を作ると共に、病原菌の生産する毒素や代謝
産物等により、悪寒戦慄、高熱、ショック等の重篤な全
身症状を来す全身性の感染症である。その原因として、
最近、ＭＲＳＡ（Methicillin-resistant Straphylococ
cus aureus；ペニシリナーゼ抵抗性ペニシリンに耐性を
有する黄色ブドウ球菌）の増加の兆しがあり、これが院
内感染の病原菌として問題とされつつある。

【０００４】上記敗血症の治療法としては、現在抗生物
質の投与を基本として、一般療法としての水、電解質等
の補正、心庇護、原疾患の増悪防止等か図られると共
に、状況に応じてステロイド剤や免疫グロブリン等の投
与による補助療法や、ＤＩＣ発現の留意等の綿密な全身
管理が行なわれている。また、上記疾患に伴われる敗血
症性ショック、エンドトキシンショック等に対しては、
グラム陰性桿菌に有効な抗生物質の大量投与が行なわれ
ている。

【０００５】一方、最近になって、細菌感染時の悪寒戦
慄、高熱、ショック等を引き起こす要因としてＴＮＦ−
α（癌壊死因子−α）の過剰産生が報告されるに至り、
感染症の治療に、該ショック誘引因子としてのＴＮＦ−
αに対する抗体の利用が試みられつつある。しかるに、
その効果は尚芳しいものではなく、充分とはいい難い
〔Pennington,J., ASM News, 58 (9), 479-482 (1992)
〕。

【０００６】上記のように、感染症、特に敗血症の治療
は、全身性の症状に対応した全身管理が必要であるが、
ショック等の重篤な全身状態に対応した治療剤は尚数少
なく、従って之等感染症の治療は必ずしも満足できる結
果を得られるには至っていない現状にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記感
染症、殊に敗血症に対して、高い有効性を示す新しい治
療剤を提供する点にある。

【０００８】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ねた結果、本発明者らが強心剤有効成分として先に開発
した下記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
及びその塩が、上記目的に合致する新しい作用機序によ
る感染症治療剤として有効であるという事実、殊に該化
合物がエンドトキシンショックに対する延命効果を奏す
るという事実を見出し、ここに本発明を完成するに至っ
た。

【０００９】即ち、本発明によれば下記一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有
効成分とする感染症治療剤が提供される。

【００１０】

【化２】

【００１１】〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕また本発明によれば、特に上記カルボ
スチリル誘導体が６−〔４−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及び／又はその塩である上記感染症治療剤、
殊に敗血症治療剤が提供される。

【００１２】本発明感染症治療剤において、有効成分と
する一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体及び
その塩並びに之等の製法については、例えば特公平１−
４３７４７号公報に記載されており、該カルボスチリル
誘導体が強心剤として有用であることも公知である。し
かるに、本発明に係わる感染症治療効果は、上記カルボ
スチリル誘導体の強心作用とは関連がなく、勿論、該強
心作用からは予測できるものではない。

【００１３】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１４】即ち、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。

【００１５】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有
することのあるベンゾイル基を例示できる。

【００１６】また上記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示する
ことができる。

【００１７】本発明の感染症治療剤の有効成分である一
般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又
はその塩は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられ
る。かかる製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
乃至賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては
各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
等を例示できる。

【００１８】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００１９】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知なるものを広く使用でき、例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン
カンテン等の崩壊剤等が例示できる。

【００２０】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。

【００２１】注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げるこ
とができる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に
含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有させてもよい。

【００２２】本発明の感染症治療剤中に有効成分として
含まれる一般式（１）の化合物の量は、特に限定されず
広範囲より適宜選択されるが、通常全組成物中約１〜７
０重量％、好ましくは約１〜３０重量％程度の範囲とす
るのが適当である。

【００２３】かくして得られる本発明医薬製剤の投与方
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性
別、その他の条件、疾患の程度に応じて決定される。例
えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮
下、皮内、腹腔内投与等により投与され得る、これは必
要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、
カプセル剤等の固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明
医薬製剤は、経口又は経腸投与され得る。また坐剤は直
腸内投与できる。

【００２４】本発明感染症治療剤の投与量は、広範囲か
ら適宜選択でき、特に限定されるものではないが、通常
の臨床利用に際しては、一般式（１）のカルボスチリル
誘導体（及びその塩）が、通常一日当り体重１ｋｇ当り
約０．５〜３０ｍｇ程度の範囲から選択される量とされ
るのがよく、前記投与単位形態中に有効成分が約１〜１
０００ｍｇ含有されるのが適当である。また本発明感染
症治療剤の投与は、一日１回又は一日３〜４回に分ける
こともできる。

【００２５】

【発明の効果】本発明によれば、一般式（１）で表わさ
れるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分
とする感染症治療剤、殊に敗血症治療剤が提供される。
該本発明感染症治療剤は、高い有効性を示し、殊にエン
ドトキシンショックに対する延命効果の点で優れたもの
である。

【００２６】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため製剤
例及び薬理試験例を挙げる。

【００２７】

【製剤例１】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ １錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

【００２８】

【製剤例２】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 上記有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。

【００２９】

【製剤例３】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０．０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥スタアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。

【００３０】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて篩
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加し、粉
末をペーカト状塊にする。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎｏ．１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６ス
クリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮成形する。

【００３１】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被
覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
う。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下
塗り層及び平滑被覆を適用する。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤を調製する。

【００３２】

【薬理試験例１】供試化合物として、６−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」と
いう）を用いて、以下の薬理試験を行なった。

【００３３】即ち、雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本ＳＬ
Ｃ社より購入）を３群（１群１０匹）に分け、第１群及
び第２群の各マウスに、化合物１の５０ｍｇ／ｋｇ及び
５００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ経口投与した。また第３群
は対照として０．５％カルボキシメチルセルロース（Ｃ
ＭＣ、第一工業製薬社製）の同量を経口投与した。

【００３４】上記各投与の１時間後、Ｄ−ガラクトサミ
ン（和光純薬社製）２０ｍｇを各群マウスの腹腔内投与
し、直ちにＬＰＳ（大腸菌０５５：Ｂ５由来、シグマ社
製）１０μｇ／マウスを静脈内投与して、エンドトキシ
ンショックを誘発させた。

【００３５】上記ＬＰＳ投与より７日目まで、各群供試
動物の生死の観察を行なった。

【００３６】その結果を図１に示す。

【００３７】尚、図には第３群（対照、溶媒投与群）に
対して、ウィルコックソン（Generailzed Wilcoxon) 法
により行なった統計学的処置の結果を、ｐ＜０．０１及
びｐ＜０．０５として示す。

【００３８】図１より、第３群（対照、溶媒投与群）と
比較して、化合物１投与群（第１群及び第２群）では、
化合物１の投与濃度に依存して、有意な延命効果が認め
られた。このことから、化合物１はエンドトキシンショ
ックに対する延命効果を奏し得、それに基づいて感染症
治療剤として有用であることが明らかとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明薬理試験例１に記載のエンドトキシンシ
ョックに対する延命効果試験の結果を示すグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 足立 正一 群馬県高崎市石原町3493番の９ (72)発明者 市川 弘之 徳島県徳島市中通町３丁目11番地 (72)発明者 赤松 聖司 徳島県鳴門市大麻町川崎223−１ (72)発明者 齋藤 史郎 群馬県高崎市山名町2294−80

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
   とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
   位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
   す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
   の塩を有効成分とする感染症治療剤。
2. 【請求項２】 カルボスチリル誘導体が６−〔４−
   （３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
   ル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリルである請求項１
   に記載の感染症治療剤。