JPH06192098A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

血小板凝集抑制剤

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JPH06192098A
JPH06192098A JP4352151A JP35215192A JPH06192098A JP H06192098 A JPH06192098 A JP H06192098A JP 4352151 A JP4352151 A JP 4352151A JP 35215192 A JP35215192 A JP 35215192A JP H06192098 A JPH06192098 A JP H06192098A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた血小板凝集抑制剤を提供すること。 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｙは−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −を表し、Ｒは水素原子またはメチル基を表し、 【外１】 は単結合又は二重結合を表す。〕で表わされる化合物ま
たは医薬上許容される複合体を薬効成分として含有する
血小板凝集抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】一般式〔II〕
【化２】 〔式中、Ｚはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の
アルキレン基又は式−Ｃ（ｒ6 ）＝Ｃ（ｒ7 ）−（式
中、ｒ6 、ｒ7 はそれぞれ水素、アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わさ
れる基を、ｒ1 は水素、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、アセチル基又は低級アルケ
ニル基を、ｒ2 は水素又はメチル基を、ｒ3 、ｒ4 は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低
級アルコキシ基を、ｒ5 は水素又はヒドロキシ基で置換
されてもよい低級アルキル基を、ｒ4 はｒ5 と一緒にな
って−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 −なる
結合を形成してもよい。
【外２】 は単結合又は二重結合を示す。〕で表わされる化合物及
び医薬上許容される複合体は特開平２−５６４６８に記
載されており、その中に優れた強心作用を有し、うっ
血性心不全の治療薬となりうること及び血小板凝集を
抑制することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た血小板凝集抑制剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は一般式〔Ｉ〕
で表わされる化合物または医薬上許容される複合体の新
たな医薬用途の開発を意図して種々の検討をした。その
結果、一般式〔II〕においてｒ1 がＣ3 Ｈ7 である一般
式〔Ｉ〕で表わされる化合物または医薬上許容される複
合体が優れた血小板凝集抑制効果を有し、強心作用が弱
く血小板凝集抑制剤として有効であることを見出した。
この知見は一般式〔II〕で表わされる化合物または医薬
上許容される複合体についての従来知見から予想するこ
とのできなかった意外なことである。本発明はこのよう
にして完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕
【化３】 〔式中、Ｙ、Ｒ及び
【外３】 は前記と同じ意味を表す。〕で表わされる化合物または
医薬上許容される複合体を薬効成分として含有する血小
板凝集抑制剤である。
【０００６】一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物または医
薬上許容される複合体は特開平２−５６４６８に記載さ
れた方法により製造することができる。これの代表化合
物を第１表に示す。
【０００７】
【表１】
【０００８】尚、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の、
ピリダジノン部分にはピリダジノール、またシクロアル
ケニルアミノ部分には次に示すエノール型、ケト型の互
変異性体が存在する。
【化４】 さらに、Ｒがメチル基で
【外４】 が単結合の場合には光学異性体が存在する。本発明はこ
れらすべての異性体を含むものである。
【０００９】一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物または医
薬上許容される複合体はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に人及び動物に投入することができる。投与単
位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選択して
使用される。斯かる投与単位形態としては例えば錠剤、
顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口剤等
が挙げられる。投与されるべき有効成分の量としては特
に限定がなく投薬の形態、選択した個々の化合物、投与
される人または動物により広い範囲から適宜選択される
が、所期の効果を発揮するためには１日当り体重１ｋｇ
当り０．０６〜１０ｍｇとするのがよい。また投与単位
形態中に有効成分を１〜５００ｍｇ含有せしめるのがよ
い。
【００１０】本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶
液等の経口剤は常法に従って製造される。即ち錠剤は一
般式〔Ｉ〕で表わされる化合物または医薬上許容される
複合体を澱粉、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合
し、賦形することにより製造される。カプセル剤は一般
式〔Ｉ〕で表わされる化合物または医薬上許容される複
合体を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填することに
より製造される。シロップ剤もしくはエリキシル剤は蔗
糖等の甘味剤、メチル−およびプロピル−パラベン類等
の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造される。ま
た非経口剤は常法に従って製造される。即ち非経口投与
用薬剤は一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物または医薬上
許容される複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造さ
れる。好ましい担体は水または塩水である。所望の透明
度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は約１
〜５００ｍｇの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し且
つ分子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコ
ールに溶解して製造される。斯かる液剤には、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤
が含有されているのが好ましい。さらには上記液剤中に
ベンジルアルコール、フエノール、チメロサール等の殺
菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナト
リウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含
まれていてもよい。更に安定性を高めるために非経口投
与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥
技術により水を除去することができる。而して使用直前
に凍結乾燥粉末を再調製することができる。
【００１１】
〔参考例１〕
４，５−ジヒドロ−６−〔４−｛（２−プロピル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）アミノ｝フェニル〕−
３（２Ｈ）−ピリダジノンの合成（化合物番号１）
【００１２】
【化５】
【００１３】４，５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．５７ｇ、２−プ
ロピル−１，３−シクロヘキサンジオン０．４６ｇ、ｐ
−トルエンスルホン酸０．１ｇをトルエン１０ｍｌとＤ
ＭＳＯ１ｍｌに懸濁し、ディーンスタークを用いて水を
留去しながら２時間還流した。冷却後、エーテルを加
え、上ずみをデカンテーションし、残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：クロロ
ホルム＝１：９）精製して目的物０．５５ｇ（ｍｐ２２
２−２２５℃）を得た。
【００１４】〔参考例２〕 ４，５−ジヒドロ−５−メチル−６−〔４−｛（２−プ
ロピル−３−オキソ−１−シクロヘキセニルアミノ｝フ
ェニル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノンの合成（化合物番
号２及び２’）
【００１５】
【化６】
【００１６】４，５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの代わりに４，５−
ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−６−メチル−
３（２Ｈ）−ピリダジノンを用いる他は参考例１に準じ
て合成することにより、ｍｐが９５〜１００℃の目的物
（化合物番号２）を得た。さらに溶出液を変えてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）を行ったところｍｐは１７３〜１７
６℃（化合物番号２’）であった。
【００１７】実施例１ 錠剤
【表２】 配 合 量（ｇ） 化合物番号１の化合物 ５ 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００１８】化合物番号１の化合物、乳糖、コーンスタ
ーチ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルロー
ズの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通して
注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は２００メッシュの篩
に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプ
レスすることにより、経口使用のための１０００錠が調
製される。
【００１９】実施例２ カプセル剤
【表３】 配 合 量（ｇ） 化合物番号１の化合物 １０ 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００２０】上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物
になるよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投
与用のゼラチンカプセルに充填することにより経口使用
のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセルが調製
される。
【００２１】実施例３ 注射剤
【表４】 配 合 量（ｇ） 化合物番号１の化合物 １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） ０．３ 分子量：４０００ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０．４ （日本薬局方品） メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ）
【００２２】上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム
及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却
し、化合物番号１の化合物、次にポリエチレングリコー
ル及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
その溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を
加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパー
を用いて滅菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に
適する殺菌した水溶液を調製する。
【００２３】実施例４ カプセル剤
【表５】 配 合 量（ｇ） 化合物番号１の化合物 １０ 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００２４】上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物
になるよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投
与用のゼラチンカプセルに充填することにより経口使用
のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセルが調製
される。
【００２５】
【発明の効果】
試験例１血小板凝集抑制作用 血小板凝集抑制作用は、二光バイオサイエンス（株）製
のヘマトレーサーＰＡＴ−６０６型の凝集計を用いてア
デノシン二リン酸（ＡＤＰ）およびコラーゲン誘発血小
板凝集の抑制についてｉｎ ｖｉｔｒｏ 活性を評価し
た。兎から採取した０．３８％クエン酸添加血液を１１
００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血小板濃度の高い
血漿〔ｐｌａｔｌｅｔ ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ（ＰＲ
Ｐ）〕を得た。得られたＰＲＰを３５００ｒｐｍで１０
分間遠心分離した上清を血小板濃度の低い血漿〔ｐｌａ
ｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ（ＰＰＰ）〕とし
て用いた。ＰＲＰ中の血小板数は２〜５×１０8 ｃｅｌ
ｌ／ｍｌとなるようにＰＰＰで希釈調製した。１０μＭ
の最終濃度におけるＡＤＰ、またはＳＫＦ緩衝液（Ｃｏ
ｌｌａｇｅｎｒｅａｇｅｎｔ Ｈｏｒｍ，Ｈｏｒｍｏｎ
Ｃｈｅｍｉｅ）で調製した２０μｇ／ｍｌの最終濃度
におけるコラーゲンを凝集の誘発に用いた。試験化合物
はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しその０．
５μｌに上記で調製したＰＲＰの試料０．５ｍｌを加
え、約３分間混合する。次にこの混合物中の０．２ｍｌ
にＡＤＰまたはコラーゲン溶液２２μｌを加え１０分間
凝集計を用いて測定する。血小板凝集抑制作用はコント
ロールの凝集率に関して阻止率（％）として測定した。
凝集阻止率は下式に従い計算した。
【００２６】
【数１】
【００２７】用量反応曲線から血小板凝集を５０％抑制
する用量（ＥＣ50）を求めた。結果を第２表に示す。
【００２８】
【表６】
【００２９】試験例２血栓性致死抑制作用 一夜絶食したマウスに、試験化合物を経口投与し、１時
間後にＤｉＭｉｎｎｏａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ（ＤｉＭｉ
ｎｎｏ，Ｇ．ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２２５，５７
〜６０，１９８３）の方法に準じて４００μｇ／ｋｇの
コラーゲンと５０μｇ／ｋｇのエピネフリンを一定速度
で尾静脈より注入した。３０分後に生死を判定し生存率
を求め、５０％致死抑制する容量（ＥＤ50）を算出し
た。なお、コラーゲンはＳＫＦ緩衝液で、エピネフリン
は生理食塩水で調製し混合溶液として用いた。また、試
験化合物は１％アラビアゴム水溶液に懸濁させて投与し
た。 （注）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．−
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｇ
ｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ． 結果を第３表に示す。
【００３０】
【表７】
【００３１】試験例３ホスホジエステラーゼの阻害作用 犬血小板からのサイクリックグアノシンモノホスフェー
ト阻害型サイクリックアデノシンモノホスフェートホス
ホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ−ＰＤＥ）は、Ｔｈｏｍｐ
ｓｏｎら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
Ｒｅｓ．，１０，６９〜９２，１９７９）の方法に準じ
て調製した。即ち、ＤＥＡＥ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラ
ムクロマトグラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＤＥ−５
２，Φ３．２×１３ｃｍ）上７０〜１０００ｍＭ酢酸ナ
トリウムの濃度勾配法で溶出させ分離した。ホスホジエ
ステラーゼ活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの方法を一部改
変して測定した。即ち、１μＭ〔 3Ｈ〕−ｃＡＭＰをホ
スホジエステラーゼで分解し、生成した５′−ＡＭＰを
ヘビ毒（Ｓｉｇｍａ，Ｖ−７０００）によってＡｄｅｎ
ｏｓｉｎｅに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹
脂（Ｂｉｏ−ｒａｄ社、ＡＧ１−Ｘ８）に添加し、反応
生成物であるＡｄｅｎｏｓｉｎｅと未反応のｃＡＭＰを
メタノールにより分離し、未吸着のＡｄｅｎｏｓｉｎｅ
を液体シンチレーションカウンターによって計測した。
濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ
50）を求めた。 （注）Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
Ｒｅｓ．−Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． 結果を第４表に示す
【００３２】
【表８】
【００３３】試験例４強心作用 体重１０〜１５ｋｇの雌雄麻酔ビーグル犬を用いた。ペ
ントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ，静脈内
投与）で麻酔し、麻酔の維持はペントバルビタールナト
リウム４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの静脈内注入により行った。
生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニューレを大
腿静脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測定
用のカニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図（ＥＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。心電図
第II誘導は生体電気用アンプを介して測定した。左心室
内圧は、左頸動脈からカテーテル型圧トランスデューサ
ーを左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の時間微分
値ｄｐ／ｄｔ ｍａｘは、左心室内圧を微分アンプに導
いて求めた。試験化合物は、大腿静脈に挿入したカニュ
ーレより０．００１〜０．３ｍｇ／０．１ｍｌ／ｋｇの
割合で累積投与した。用量反応曲線から、左心室のｄｐ
／ｄｔ ｍａｘを５０％増加させる用量（ＥＤ50）を求
めた。結果を第５表に示す。
【００３４】
【表９】
【００３５】化合物番号２’（ｍｐ１７３〜１７６℃）
の化合物について前記試験例の試験をしたところ、活性
は化合物番号２の活性と同程度であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金口 幸裕 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内 (72)発明者 梅田 信広 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｙは−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ
    Ｈ2 −を表し、Ｒは水素原子またはメチル基を表し、 【外１】 は単結合又は二重結合を表す。〕で表わされる化合物ま
    たは医薬上許容される複合体を薬効成分として含有する
    血小板凝集抑制剤。
JP4352151A 1992-11-02 1992-12-10 血小板凝集抑制剤 Expired - Lifetime JP2806192B2 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4352151A JP2806192B2 (ja) 1992-11-02 1992-12-10 血小板凝集抑制剤
US08/428,072 US5663172A (en) 1992-11-02 1993-10-22 Preventive agent for platelet aggregation
PCT/JP1993/001527 WO1994009784A1 (fr) 1992-11-02 1993-10-22 Inhibiteur d'agregation plaquettaire
AU52862/93A AU674550B2 (en) 1992-11-02 1993-10-22 Platelet aggregation inhibitor
CA002148078A CA2148078C (en) 1992-11-02 1993-10-22 Platelet aggregation inhibitor
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