JPH06192221A - 光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 高脂血症治療剤として有用な化合物、例えば
光学活性な（−）−４−〔１−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）−ピリドン−４−イル〕メトキシ安息香酸またはそ
のエステルの製造のための光学活性な合成中間体を効率
よく得る。 【構成】 （±）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−
５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸のエステルにア
スペルギルス・オリゼまたはトリコデルマ・ハルチアナ
ムに属する微生物由来の加水分解活性を有する酵素を作
用させ、光学選択的に加水分解させることにより光学活
性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３
−ピロリジンカルボン酸およびその対掌体エステルを製
造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性な１−（４−ｔ
−ブチルフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカル
ボン酸の製造に関する。上記化合物は、脂肪酸合成阻害
作用およびコレステロール合成阻害作用を有する高脂血
症治療剤として有用な一般式（１）

【０００２】

【化１】

【０００３】（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基
を表す。）で表される化合物の光学活性体を製造するた
めの合成中間体として有用である。

【０００４】

【従来の技術】従来、数多くの薬理作用を有する化合物
が立体異性体の混合物として実用に供されている。しか
し、多くの場合、望ましい活性は、一方の立体異性体の
みに存在し、さらに、不必要な方の立体異性体が、しば
しば毒性を有することが知られている。したがって、有
効かつ安全な医薬の提供のために、立体化学的に純粋な
化合物の提供が強く望まれることとなった。

【０００５】上記一般式（１）で表される化合物は脂肪
酸合成阻害作用およびコレステロール合成阻害作用を有
する高脂血症治療剤として用いられることが特開平３−
２７５６６６号公報に開示されているが、前述の理由に
より、同じくその光学活性体およびその製造の為の光学
活性な中間体原料の実際的かつ工業的な製法が望まれて
いる。

【０００６】一般式１で表される化合物のラセミ体およ
びその光学活性体に関しては、上記特開平３−２７５６
６６号公報に記載されている。しかし、その中間体原料
である光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸の製造に関しては
報告例がない。

【０００７】一方、酵素の光学選択的加水分解能を利用
して、カルボン酸系化合物をそのラセミ体エステルから
光学分割する方法が知られている。例えば特開昭６２−
１９００９７号公報には、２−アリールプロピオン酸系
の化合物をリパーゼ等を用いて光学分割する方法が記載
されている。

【０００８】しかし、本発明方法における目的化合物で
ある１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３
−ピロリジンカルボン酸については、光学分割し得る酵
素は知られていない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３
−ピロリジンカルボン酸に対して効率よく作用し得る酵
素を見いだし、該酵素の高い基質特異性と光学選択性を
利用して、高光学純度の光学活性１−（４−ｔ−ブチル
フェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸を
効率よく得る方法を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明方法は、ラセミ体
の１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３−
ピロリジンカルボン酸エステルにアスペルギルス・オリ
ゼ（ Aspergillus oryzae）またはトリコデルマ・ハル
チアナム（ Trichoderma harzianum ）に属する微生物
由来の加水分解活性を有する酵素を作用させ、一方の光
学活性体エステルを選択的に加水分解させることを特徴
とする光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸の製造方法であ
る。

【００１１】また、本発明は、加水分解による生成物で
ある光学活性な酸と未反応の対掌体エステルを分離する
ことにより、光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エステル
を得る方法である。

【００１２】本発明方法の酵素反応基質となる１−（４
−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジン
カルボン酸のエステルとしては、用いる酵素の基質特異
性、酵素反応溶媒への溶解性、酵素反応後の分離の容易
性、原料アルコールの入手の容易性等から適宜選択され
るが、炭素数１〜１０のアルキルエステル例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖および分枝ペンチル
ないし直鎖および分枝デシルエステルやアルコキシアル
キルエステル例えばメトキシメチル、メトキシエチル、
エトキシエチル、ブトキシエチルエステルやアルケニル
エステル例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテ
ニルエステルやハロアルキルエステル例えばクロルエチ
ル、クロルプロピル、ブロモエチル、ブロモプロピルエ
ステルやアリールおよびアリールアルキルエステル例え
ばフェニル基上にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アシル基が置換されてもよいフェニル、ベンジ
ル、またはフェネチルエステル等を用いることができる
が、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル、アルコキシ
アルキルエステルであり、特にメトキシエチルエステル
等のアルコキシアルキルエステルが好ましく用いられ
る。

【００１３】本発明方法に用いられる酵素としては、ア
スペルギルス・オリゼ（ Aspergillus oryzae）または
トリコデルマ・ハルチアナム（ Trichoderma harzianu
m ）に属する微生物由来の加水分解活性を有する酵素で
あって、上記基質エステルを光学選択的に加水分解しう
るものであれば特に限定はなく、また該酵素を含有する
微生物菌体、菌体培養物もしくは菌体処理物等であって
もよい。

【００１４】かかる酵素の具体例としては、例えばＸＰ
−５０１（アスペルギルス・オリゼ由来、ナガセ生化学
工業社製）、ファンガーゼ タイプ１（トリコデルマ・
ハルチアナム由来、ナガセ生化学工業社製）等が挙げら
れる。

【００１５】またかかる菌体の処理物としては、上記微
生物の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化
物、菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物等が
挙げられる。

【００１６】さらに、上記の酵素は公知方法、例えば共
有結合法、吸着法、包括法等により固定化して使用する
ことが出来る。

【００１７】以下、本発明の実施手順にそって、さらに
詳しく説明する。 （１） １−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸（以下ＴＢＰ酸と略記す
る。）のラセミ体及びそのエステルの合成。 ＴＢＰ酸のラセミ体およびそのエステルは上記、特開平
３−２７５６６６号に記載された方法により、容易に合
成することができる。すなわち、４−ｔ−ブチルアニリ
ンとイタコン酸を加熱溶融下、反応させることによりＴ
ＢＰ酸を合成することができ、さらに得られたＴＢＰ酸
を常用のエステル化により、容易にＴＢＰ酸のエステル
とすることができる。例えばＴＢＰ酸とアルコールを鉱
酸、ルイス酸等の酸触媒の存在下反応させ、ＴＢＰ酸の
エステルとすることができる。また、下記の酵素反応の
結果得られた光学活性ＴＢＰ酸またはその対掌体エステ
ルをラセミ化することによっても、ＴＢＰ酸のラセミ体
を得ることができ、不必要な方の光学活性体を、再利用
することも可能である。ラセミ化の方法としては、例え
ば、光学活性ＴＢＰ酸またはその対掌体エステルを水ま
たは適当な有機溶媒中で、塩基存在下、加熱することに
よって容易にラセミ化することができる。

【００１８】（２） 酵素によるＴＢＰ酸エステルの光
学選択的加水分解反応。 ＴＢＰ酸エステルと酵素を適当な溶媒中で撹拌すること
によって、光学選択的加水分解反応が実施される。本発
明方法で用いることができる溶媒としては、酵素活性を
阻害しないものならば特に限定はないが、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族類、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル
等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類等の有機溶媒、水あるい
はそれらの混合物等を例示することができる。

【００１９】通常は酵素反応の全過程で、該酵素反応に
最適なｐＨを保持するために、燐酸緩衝液等の緩衝液が
使用される。至適ｐＨは４〜９程度であり、好ましくは
６〜８程度である。

【００２０】用いる酵素の量は特に限定はないが、基質
ＴＢＰ酸エステルに対し、１〜２０ｇ／基質mol 程度が
好ましい範囲である。

【００２１】反応温度は通常１０〜５０℃程度が適当で
ある。好ましくは２５〜４０℃である。反応時間は、用
いる酵素の量、反応温度、反応液のｐＨ等で変動する
が、通常約４〜２４時間程度で完了する。また、高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析方法を用
い、反応過程をモニターすることにより、高い光学純度
を得られる最適な反応率での反応終点を定めることがで
きる。

【００２２】（３） 生成光学活性ＴＢＰ酸と未反応対
掌体エステルの分取。 酵素反応終了後のＴＢＰ酸と未反応対掌体エステルの分
取方法としては、通常の溶媒抽出法、カラム分離法、遠
心分離法等を用いることができる。その一例を挙げれ
ば、反応液に適当な塩基を加え、ｐＨを７〜９程度と
し、ＴＢＰ酸を水溶性とした後、トルエン、ベンゼン、
クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルエチルケ
トン等の有機溶媒で未反応対掌体エステルを抽出分離す
る方法が簡便である。この時使用する塩基としては、Na
OH，KOH 等のアルカリ金属の水酸化物、Na₂CO₃，K₂CO
₃ ，NaHCO₃等のアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩等
を例示することが出来る。

【００２３】未反応対掌体エステルを抽出分離後、水層
に、塩酸、硫酸等の鉱酸を加え、ｐＨを酸性とし、析出
結晶を濾取することにより、光学活性ＴＢＰ酸を得るこ
とができる。

【００２４】本方法で得られた（−）−ＴＢＰ酸を原料
とし、特開平３−２７５６６５号公報記載の方法を利用
することによって、光学活性な（−）−４−〔１−（４
−ｔ−ブチルフェニル）−ピリドン−４−イル〕メトキ
シ安息香酸（前記一般式（１）において、Ｒが水素原子
である化合物）を容易に製造することが出来る。

【００２５】得られた対掌体エステルは常法により脱エ
ステルすることができ、対掌体ＴＢＰ酸を得ることがで
きる。その一例を挙げれば、該エステル（０．１Ｍ濃
度）に対しNaOH１．１当量を含む水溶液中、室温にて約
１時間反応させることにより容易に脱エステルすること
ができる。

【００２６】得られた対掌体ＴＢＰ酸を原料として使用
すると、特開平３−２７５６６５号公報記載の方法を利
用することによって、光学活性な（＋）−４−〔１−
（４−ｔ−ブチルフェニル）−ピリドン−４−イル〕メ
トキシ安息香酸を容易に製造することができる。

【００２７】

【実施例】以下実施例および参考例で本発明をさらに詳
しく説明する。なお、各実施例および参考例において、
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）はKBr錠剤法で測定し、
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、４００MHz の ¹Ｈ
−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲで測定した。マススペクト
ル（ＭＳ）は、ガスクロマトグラフ・質量分析計を用い
測定した。また、光学純度は高速液体クロマトグラフ法
（ＨＰＬＣ）を用い、以下の測定条件で測定した。 （ＨＰＬＣ測定条件） カラム Ｏｐｔｉ−Ｐａｋ ＴＡ（ウオーターズ社製） 移動相 ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢
酸（７０：３０：０．１） 流速 １ml／分 検出 ＵＶ，２４５nm

【００２８】参考例 １ （±）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（（±）−
ＴＢＰ−Ｍｅ）の合成。 ３００mlの三口フラスコに、２５ｇ（０．０９６mol ）
の（±）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボン酸（（±）−ＴＢＰ酸）、
１３０mlのメタノール、および１mlの濃硫酸を入れ、６
０℃で５時間撹拌した後、１．８ｇの炭酸ナトリウムを
加えて中和し、溶媒を留去した。残渣に水を加え、トル
エン抽出し、１０％炭酸ナトリウム、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
することにより白色結晶を得た。収量：２４．６ｇ（収
率９３．１％）、融点：１１６℃ ＩＲ（KBr ）ν ２９４６，１７３８，１５２２，１３
７６，１１９７，１０２０ cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ）δ ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Hz），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），
４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３
４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），１．３１
（ｓ，９Ｈ） ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２７７（１４），２７６（７
１），２６１（５８），２６０（１００），１４６（３
９）

【００２９】参考例 ２ （±）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸メトキシエチルエステル
（（±）−ＴＢＰ−ＭＯＥ）の合成。 ２Ｌの三口フラスコに、２００ｇ（０．７７mol ）の
（±）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸（（±）−ＴＢＰ酸）、６
４０mlのメトキシエタノール、および１０mlの濃硫酸を
入れ、８０℃で１２時間撹拌した後、２４ｇの炭酸ナト
リウムを加えて中和し、溶媒を留去した。残渣に水を加
え、トルエン抽出し、１０％炭酸ナトリウム、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去することにより白色結晶を得た。収量：２０
７．７ｇ（収率８５．０％）、融点：６０〜６１℃ ＩＲ（KBr ）ν ２９５７，１７３２，１３９５，１１
３０，８３７ cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ）δ ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Hz），７．３６（９ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），
４．２０（ｔ，２Ｈ），４．００（dm，２Ｈ），３．５
２（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３
（ｓ，３Ｈ），２．７３（dd，２Ｈ），１．２５（ｓ，
９Ｈ） ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３１２（６），３１９（３２），
３０５（１８），３０４（１００），１４６（９）

【００３０】実施例 １ （−）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸（（−）−ＴＢＰ酸）およ
び（＋）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボン酸メトキシエチルエステル
（（＋）−ＴＢＰ−ＭＯＥ）の製造。 ＸＰ−５０１（アスペルギルス酵素剤、ナガセ生化学工
業社製）０．１ｇをリン酸緩衝液１００ml（０．４Ｍ，
ｐＨ７．５）に溶解して酵素溶液を調製した。一方
（±）−ＴＢＰ−ＭＯＥ３．２ｇを、トルエン２．８ｍ
ｌに溶解し、基質溶液を調製した。基質溶液を酵素溶液
に加え酵素反応液とし、温度を３５℃に保ちながら、マ
グネチックスターラーで撹拌下、反応させた。反応液を
ＨＰＬＣでモニターし、反応開始後１４時間で反応終点
とした。この時のＨＰＬＣ測定による反応率は５４％、
（−）−ＴＢＰ酸の光学純度は８５％、（＋）−ＴＢＰ
−ＭＯＥの光学純度は９９％であった。反応終了後、反
応液に５％炭酸ナトリウム溶液を加え、アルカリ性に調
製したのち、５０mlのトルエンを加え混合撹拌し、分液
した。トルエン層の溶媒を留去し、（＋）−ＴＢＰ−Ｍ
ＯＥ１．４ｇを得た。ＨＰＬＣによる光学純度は９９％
であった。水層をトルエンにて２回洗浄したのち、硫酸
で水層のｐＨを２に調製し、結晶を析出、濾別し、
（−）−ＴＢＰ酸１．４ｇを得た。ＨＰＬＣによる光学
純度は８５％であった。この結晶をメタノールから再結
晶させ、精製（−）−ＴＢＰ酸１．１ｇを得た。ＨＰＬ
Ｃによる光学純度は１００％であった。 （（−）−ＴＢＰ酸の同定データ） ＩＲ（KBr ）ν ３０００〜５０００（br），１７２
５，１６２５，１５０８，１４１４，１２７８，１２０
８，９７９ cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．０Hz），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０
Hz），４．００（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），
２．７０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．７，１７
２．０，１４７．０，１３７．１，１２５．８，１１
９．８，５０．４，３９．８，３５．７，３１．６融点
２３０〜２３１℃

【００３１】実施例 ２ （−）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸（（−）−ＴＢＰ酸）およ
び（＋）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボン酸メトキシエチルエステル
（（＋）−ＴＢＰ−ＭＯＥ）の製造。 実施例１と同様の操作で酵素反応を行い、反応を８時間
で終了した。この時のＨＰＬＣ測定による反応率は４０
％、（−）−ＴＢＰ酸の光学純度は９３％、（＋）−Ｔ
ＢＰ−ＭＯＥの光学純度は６２％であった。実施例１と
同様の操作で分取し、（−）−ＴＢＰ酸０．９８ｇ、
（＋）−ＴＢＰ−ＭＯＥ１．８ｇを得た。ＨＰＬＣによ
る光学純度は、それぞれ９３％、６２％であった。

【００３２】実施例 ３ （−）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸（（−）−ＴＢＰ酸）およ
び（＋）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボン酸メトキシエチルエステル
（（＋）−ＴＢＰ−ＭＯＥ）の製造。 実施例１で使用した酵素に代えて、ファンガーゼ タイ
プ １（トリコデルマ酵素剤、ナガセ生化学工業社製）
を用い、実施例１と同様の操作で酵素反応を行い、反応
を２４時間で終了した。この時のＨＰＬＣ測定による反
応率は３３％、（−）−ＴＢＰ酸の光学純度は９１％、
（＋）−ＴＢＰ−ＭＯＥの光学純度は４６％であった。
実施例１と同様の操作で分取し、（−）−ＴＢＰ酸０．
８６ｇ、（＋）−ＴＢＰ−ＭＯＥ１．８ｇを得た。ＨＰ
ＬＣによる光学純度は、それぞれ９１％、４６％であっ
た。

【００３３】実施例 ４ （−）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸（（−）−ＴＢＰ酸）およ
び（＋）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（（＋）
−ＴＢＰ−ＭＥ）の製造。 ＸＰ−５０１（アスペルギルス酵素剤、ナガセ生化学工
業社製）０．３ｇをリン酸緩衝液１００ml（０．４Ｍ，
ｐＨ７．５）に溶解して酵素溶液を調製した。一方
（±）−ＴＢＰ−ＭＥ２．８ｇを、トルエン２．８ｍｌ
に溶解し、基質溶液を調製した。酵素溶液と基質溶液を
合わせ酵素反応液とした後、実施例１と同様の操作で酵
素反応を行い、反応を１４時間で終了した。この時のＨ
ＰＬＣ測定による反応率は５２％、（−）−ＴＢＰ酸の
光学純度は８７％、（±）−ＴＢＰ−ＭＥの光学純度は
９８％であった。実施例１と同様の操作で分取し、
（−）−ＴＢＰ酸１．１ｇ、（＋）−ＴＢＰ−ＭＥ１．
２ｇ（融点：９５〜９６℃）を得た。ＨＰＬＣによる光
学純度は、それぞれ８７％、９８％であった。

【００３４】参考例 ３ （＋）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロ
キシメチル−２−ピロリドンの合成。 （−）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボン酸１．０ｇ（３．８３mmol）
のジクロルメタン２０ml溶液に−１０℃冷却下、１Ｍ−
ボラン−テトラヒドロフラン錯塩のテトラヒドロフラン
溶液８．０ml（８．０mmol）を滴下し、３時間撹拌し
た。反応後、氷水を加え過剰のボランを分解した。反応
混合液をジクロロメタンで抽出後、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム、酢酸エ
チル；１／１）にて精製し、（＋）−１−（４−ｔ−ブ
チルフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−ピロリド
ンを収率５９％（＞９９．９％ e.e. ）で得た。 融点：８６〜８７℃ 比旋光度：〔α〕_D ²³＝１０．１°（ｃ＝１．０３，CH
₂Cl₂） 元素分析（C₁₅H₂₁NO₂ ） 計算値：Ｃ；７２．８４，Ｈ；８．５６，Ｎ；５．６６ 実測値：Ｃ；７２．７１，Ｈ；８．８０，Ｎ；５．７
２。

【００３５】参考例 ４ メタンスルホン酸（−）−〔１−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）−２−ピロリドン−４−イル〕メチルの合成。 参考例３で得た（＋）−１−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）−４−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン２．４２
ｇ（９．８０mmol）とトリエチルアミン１．５ml（１．
０８mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液に氷水冷却
下、塩化メタンスルホニル０．８３ml（１．０８mmol）
を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈後、塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下
濃縮し標記化合物３．１２ｇ（収率９８％）を得た。 融点：１０８〜１０９℃ 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１．７°（ｃ＝１．０，CH₂C
l₂）

【００３６】参考例 ５ （−）−４−〔１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−
ピロリドン−４−イル〕メトキシ安息香酸メチルの合
成。 参考例４で得たメタンスルホン酸（−）−〔１−（４−
ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル〕メ
チル３．０ｇ（９．２３mmol）とｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル１．４ｇ（９．２３mmol）と炭酸カリウム１．
５３ｇ（１１．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３０ml）懸濁液を、７０℃で１５時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、水、食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾
液を減圧下濃縮し、メタノールで再結晶を行い標記化合
物２．６８ｇ（収率７２％、＞９９％ e.e. ）を得た。 融点：１２６〜１２８℃ 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１８．１°（ｃ＝１．０，CH
₂Cl₂） ＭＳ（ＦＡＢ）３８２（Ｍ⁺ ＋１）

【００３７】参考例 ６ （−）−４−〔１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−
ピロリドン−４−イル〕メトキシ安息香酸の合成。 参考例５で得た（−）−４−〔１−（４−ｔ−ブチルフ
ェニル）−２−ピロリドン−４−イル〕メトキシ安息香
酸メチル２．１８ｇ（５．７２mmol）のエタノール（５
５ml）懸濁液に、６０℃にて８％水酸化ナトリウム水溶
液（５．７ml）を滴下し、１６時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、希塩酸を加え晶出物を濾取し標記化
合物２．０４ｇ（収率９７％、＞９９％ e.e. ）を得
た。 融点：２４７〜２４８℃ 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−２７．９°（ｃ＝１．０，Ｄ
ＭＦ） ＭＳ（ＦＡＢ）３６６（Ｍ⁺ −１）

【００３８】

【発明の効果】以上説明したように、本発明方法によれ
ば、高い光学純度の光学活性１−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸および
その対掌体エステルを効率よく得ることができ、高脂血
症治療剤として有用な一般式（１）で表される化合物の
光学活性体を製造するための光学活性な合成中間体を提
供することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:885） 7804−4Ｂ (72)発明者 森脇 雅史 兵庫県神戸市西区室谷２丁目２番３号 長 瀬産業株式会社内 (72)発明者 神山 俊治 兵庫県神戸市西区室谷２丁目２番３号 長 瀬産業株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （±）−１−（４−ｔ−ブチルフェニ
   ル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸のエステ
   ルにアスペルギルス・オリゼまたはトリコデルマ・ハル
   チアナムに属する微生物由来の加水分解活性を有する酵
   素を作用させ、光学選択的に加水分解させることを特徴
   とする光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５
   −オキソ−３−ピロリジンカルボン酸およびその対掌体
   エステルの製造方法。
2. 【請求項２】 （±）−１−（４−ｔ−ブチルフェニ
   ル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸のエステ
   ルが、炭素数１〜１０のアルキルエステルまたはアルコ
   キシアルキルエステルである請求項１記載の方法。