JPH06192254A - ピペリジン誘導体、その製造方法及びその治療への応用 - Google Patents
ピペリジン誘導体、その製造方法及びその治療への応用Info
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- JPH06192254A JPH06192254A JP5239568A JP23956893A JPH06192254A JP H06192254 A JPH06192254 A JP H06192254A JP 5239568 A JP5239568 A JP 5239568A JP 23956893 A JP23956893 A JP 23956893A JP H06192254 A JPH06192254 A JP H06192254A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A61P25/06—Antimigraine agents
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式(Ｉ)：
【化１】
［式中、Ｒ1はＨ又は直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル基、Ｒ2はＨ又は直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ8
アルキル基、Ｚ及びＺ1はそれぞれ個別にＨ、Ｃl、ヒド
ロキシ基、アミノ基、ニトロ基などである。Ｚ及びＺ1
は同時にＨでない］で示される化合物、及び製薬的に許
容されるその酸付加塩に関する。 【効果】 本発明の化合物は例えば悪心及び嘔吐；精神
分裂病、躁病、苦悶及び鬱病；老年痴呆又はアルツハイ
マー初老痴呆；ジスキネジア、疼痛、偏頭痛及び頭痛な
ど、の処置及び予防に使用することができる。
ルキル基、Ｒ2はＨ又は直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ8
アルキル基、Ｚ及びＺ1はそれぞれ個別にＨ、Ｃl、ヒド
ロキシ基、アミノ基、ニトロ基などである。Ｚ及びＺ1
は同時にＨでない］で示される化合物、及び製薬的に許
容されるその酸付加塩に関する。 【効果】 本発明の化合物は例えば悪心及び嘔吐；精神
分裂病、躁病、苦悶及び鬱病；老年痴呆又はアルツハイ
マー初老痴呆；ジスキネジア、疼痛、偏頭痛及び頭痛な
ど、の処置及び予防に使用することができる。
Description
【０００１】本発明の目的はピペリジン誘導体、その製
造方法及びその治療への応用である。本発明の化合物
は、式(Ｉ)：
造方法及びその治療への応用である。本発明の化合物
は、式(Ｉ)：
【化４】 ［式中、Ｒ１は水素原子、又は直鎖状もしくは分枝鎖状
Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、又は直鎖
状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ8アルキル基であり、Ｚ及び
Ｚ1はそれぞれ個別に水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ1−
Ｃ2アルキル基、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ基、直鎖状もしく
は分枝鎖状Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル基、又はアリ
ール(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシ基であり、Ｚは４位、６位又
は７位にある。ただし、Ｚ及びＺ1は同時に水素原子と
なることはない。］で示される。
Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、又は直鎖
状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ8アルキル基であり、Ｚ及び
Ｚ1はそれぞれ個別に水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ1−
Ｃ2アルキル基、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ基、直鎖状もしく
は分枝鎖状Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル基、又はアリ
ール(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシ基であり、Ｚは４位、６位又
は７位にある。ただし、Ｚ及びＺ1は同時に水素原子と
なることはない。］で示される。
【０００２】本発明の好ましい化合物は、Ｚが７位であ
る式(Ｉ)の化合物である。これらの化合物の中で特に好
ましい化合物はＺ1が水素元素である化合物である。本
発明の化合物は遊離塩基又は製薬的に許容される酸との
付加塩の形態で存在することができる。共鳴型の式(Ｉ)
で示される化合物も本発明の１部を構成する。本発明で
は、下記の反応式１で示される反応によって式(Ｉ)の化
合物を製造することができる。
る式(Ｉ)の化合物である。これらの化合物の中で特に好
ましい化合物はＺ1が水素元素である化合物である。本
発明の化合物は遊離塩基又は製薬的に許容される酸との
付加塩の形態で存在することができる。共鳴型の式(Ｉ)
で示される化合物も本発明の１部を構成する。本発明で
は、下記の反応式１で示される反応によって式(Ｉ)の化
合物を製造することができる。
【化５】
【０００３】式(II)で示されるベンゾイミダゾール誘導
体［ここに、Ｒ2、Ｚ及びＺ1は前記と同意義である］を
式(III)で示されるピペリジン誘導体［ここに、Ｒ１は
前記と同意義である］と反応させる。この反応は例えば
イソペンチルアルコールなどの溶媒中で行う。Ｚ1がア
ミノ基である式(Ｉ)の化合物は当業者に既知の手法又は
文献記載の手法に従って、Ｚ1がニトロ基である式(Ｉ)
の化合物から入手される。Ｚ又はＺ1がヒドロキシ基で
ある式(Ｉ)の化合物はそれぞれ、当業者に既知の手法又
は文献記載の手法に従って、Ｚ又はＺ1がメトキシ基で
ある式(Ｉ)の化合物から入手される。
体［ここに、Ｒ2、Ｚ及びＺ1は前記と同意義である］を
式(III)で示されるピペリジン誘導体［ここに、Ｒ１は
前記と同意義である］と反応させる。この反応は例えば
イソペンチルアルコールなどの溶媒中で行う。Ｚ1がア
ミノ基である式(Ｉ)の化合物は当業者に既知の手法又は
文献記載の手法に従って、Ｚ1がニトロ基である式(Ｉ)
の化合物から入手される。Ｚ又はＺ1がヒドロキシ基で
ある式(Ｉ)の化合物はそれぞれ、当業者に既知の手法又
は文献記載の手法に従って、Ｚ又はＺ1がメトキシ基で
ある式(Ｉ)の化合物から入手される。
【０００４】Ｚ又はＺ1がヒドロキシメチル基である式
(Ｉ)の化合物はそれぞれ、当業者に既知の手法又は文献
記載の手法に従って、Ｚ又はＺ1がアルコキシカルボニ
ル基である式(Ｉ)の化合物から入手される。出発化合物
は市販されているか、又は文献に記載されており、又は
そこに記載された方法又は当業者に既知の方法によって
製造することができる。２−クロロ−３−ニトロフェノ
ールはJ.Prakt.Chem.,1930,127,20に記載されている手
法によって製造される。 ２−クロロ−４（７）−メトキシベンゾイミダゾールは
Chemical Abstract,67:108597xに記載されている手法に
よって製造される。２−［［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］−３−ニトロ安息香酸エチル
は欧州特許第０，４５９，１３６号に記載されている手
法によって製造される。
(Ｉ)の化合物はそれぞれ、当業者に既知の手法又は文献
記載の手法に従って、Ｚ又はＺ1がアルコキシカルボニ
ル基である式(Ｉ)の化合物から入手される。出発化合物
は市販されているか、又は文献に記載されており、又は
そこに記載された方法又は当業者に既知の方法によって
製造することができる。２−クロロ−３−ニトロフェノ
ールはJ.Prakt.Chem.,1930,127,20に記載されている手
法によって製造される。 ２−クロロ−４（７）−メトキシベンゾイミダゾールは
Chemical Abstract,67:108597xに記載されている手法に
よって製造される。２−［［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］−３−ニトロ安息香酸エチル
は欧州特許第０，４５９，１３６号に記載されている手
法によって製造される。
【０００５】４−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゼ
ンジアミンはHeterocycle,1987,26,9号,2433に記載され
ている手法によって製造される。式(II)で示される化合
物は、J.Med.Chem.,1986,29,1178-83及び欧州特許第
０，０３９，１９０号に記載のプロトコールに類似した
プロトコールに従って製造した。４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）ピペリジンはArch.Pharmz.,(Weinhei
m.Ger.) 1973,306(12),934-42、及び欧州特許出願０，
１９７，８４０に記載されている。４−（５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンはJ.Med.Che
m.,1986,29,2154-63に記載されている。以下に記載する
実施例１−４は式(II)で示される多くの化合物の製造方
法を説明するものである。実施例５−９は本発明の化合
物の製造方法を詳細に説明するものである。得られた化
合物の構造は微量分析及びＩＲ及びＮＭＲスペクトルに
よって確認した。
ンジアミンはHeterocycle,1987,26,9号,2433に記載され
ている手法によって製造される。式(II)で示される化合
物は、J.Med.Chem.,1986,29,1178-83及び欧州特許第
０，０３９，１９０号に記載のプロトコールに類似した
プロトコールに従って製造した。４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）ピペリジンはArch.Pharmz.,(Weinhei
m.Ger.) 1973,306(12),934-42、及び欧州特許出願０，
１９７，８４０に記載されている。４−（５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンはJ.Med.Che
m.,1986,29,2154-63に記載されている。以下に記載する
実施例１−４は式(II)で示される多くの化合物の製造方
法を説明するものである。実施例５−９は本発明の化合
物の製造方法を詳細に説明するものである。得られた化
合物の構造は微量分析及びＩＲ及びＮＭＲスペクトルに
よって確認した。
【０００６】実施例１ ２−クロロ−１−（１−メチルエチル）−７−フェニル
メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １．１． ２−クロロ−３−ニトロフェノール ３−ニトロフェノール７３ｇ（０．５２mol）を加熱下
に６Ｎ 塩酸２リットルに溶解した。この混合物を氷浴
中で２８−３０℃に冷却した。水５００ml 中の塩素酸
カリウム３２ｇ（０．２６mol）を１．５時間かけて加
え、次いで添加の終点で混合物を撹拌下に３０分間２８
−３０℃に放置した。この混合物を１５℃に冷却し、ジ
クロロメタン１リットルを加えた。層を分離し、有機層
を水で洗浄した。有機層を乾燥し、留去した。得られた
残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８０／２０）
混液で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィー
によって精製した。トルエンから再結晶を行った。生成
物２９ｇを入手した。 融点：１３０℃。収率：３２％
メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １．１． ２−クロロ−３−ニトロフェノール ３−ニトロフェノール７３ｇ（０．５２mol）を加熱下
に６Ｎ 塩酸２リットルに溶解した。この混合物を氷浴
中で２８−３０℃に冷却した。水５００ml 中の塩素酸
カリウム３２ｇ（０．２６mol）を１．５時間かけて加
え、次いで添加の終点で混合物を撹拌下に３０分間２８
−３０℃に放置した。この混合物を１５℃に冷却し、ジ
クロロメタン１リットルを加えた。層を分離し、有機層
を水で洗浄した。有機層を乾燥し、留去した。得られた
残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８０／２０）
混液で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィー
によって精製した。トルエンから再結晶を行った。生成
物２９ｇを入手した。 融点：１３０℃。収率：３２％
【０００７】１．２． ２−クロロ−１−ニトロ−３−
（フェニルメトキシ）ベンゼン ２５０ml 容量の３頚丸底フラスコ中、ジメチルホルム
アミド２５ml に６０％水素化ナトリウム１．４３ｇ
（０．０３６mol）を溶液として入れた。上記１．１に
て入手したクロル化誘導体６ｇを室温で加え、次いで
（ブロモメチル）ベンゼン６．６ｇ（０．０３９mol）
を滴加した。得られた混合物を撹拌下に２４時間室温に
て放置した。この反応混合物を氷冷水及びヘキサンの混
液上で凍結し、生成物を排出させ、それを氷冷水及びヘ
キサンの混液で洗浄し、次いで減圧下に６０℃で乾燥し
た。これにより生成物８．４ｇを得た。 融点：９４℃。収率：９２％
（フェニルメトキシ）ベンゼン ２５０ml 容量の３頚丸底フラスコ中、ジメチルホルム
アミド２５ml に６０％水素化ナトリウム１．４３ｇ
（０．０３６mol）を溶液として入れた。上記１．１に
て入手したクロル化誘導体６ｇを室温で加え、次いで
（ブロモメチル）ベンゼン６．６ｇ（０．０３９mol）
を滴加した。得られた混合物を撹拌下に２４時間室温に
て放置した。この反応混合物を氷冷水及びヘキサンの混
液上で凍結し、生成物を排出させ、それを氷冷水及びヘ
キサンの混液で洗浄し、次いで減圧下に６０℃で乾燥し
た。これにより生成物８．４ｇを得た。 融点：９４℃。収率：９２％
【０００８】１．３． Ｎ−（１−メチルエチル）−２
−ニトロ−６−（フェニルメトキシ）ベンゼンアミン 先の１．２で入手したクロル化誘導体８．４ｇ（０．０
３２mol）をイソプロピルアミン２０ml 中に入れ、その
混合物を、油浴を使用するオートクレーブ中で１１０℃
に１８時間加熱した。過剰のアミンを留去させ、得られ
た残留物を水とエーテルの混液中に取った。有機層を採
取し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。これにより生
成物８．２ｇを得た。 収率：９０％
−ニトロ−６−（フェニルメトキシ）ベンゼンアミン 先の１．２で入手したクロル化誘導体８．４ｇ（０．０
３２mol）をイソプロピルアミン２０ml 中に入れ、その
混合物を、油浴を使用するオートクレーブ中で１１０℃
に１８時間加熱した。過剰のアミンを留去させ、得られ
た残留物を水とエーテルの混液中に取った。有機層を採
取し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。これにより生
成物８．２ｇを得た。 収率：９０％
【０００９】１．４． Ｎ2−（１−メチルエチル）−
３−（フェニルメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミン 酸化白金１００mｇ（０．４４mol）を２５０ml 容量パ
ール・フラスコ内のエタノール２５ml 中に入れた。圧
力１５psiで１５分間水素添加を行い、次いで先の１．
３で得たニトロ誘導体０．５ｇ（０．００１７mol）を
加えた。この混合物を５分間放置し、触媒を濾過し、溶
媒を留去した。得られた残留物をエーテル中に取り、１
Ｎ 水酸化ナトリウム溶液及び水で順次洗浄した。有機
層を乾燥し、蒸発させた。 収率：９２％
３−（フェニルメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミン 酸化白金１００mｇ（０．４４mol）を２５０ml 容量パ
ール・フラスコ内のエタノール２５ml 中に入れた。圧
力１５psiで１５分間水素添加を行い、次いで先の１．
３で得たニトロ誘導体０．５ｇ（０．００１７mol）を
加えた。この混合物を５分間放置し、触媒を濾過し、溶
媒を留去した。得られた残留物をエーテル中に取り、１
Ｎ 水酸化ナトリウム溶液及び水で順次洗浄した。有機
層を乾燥し、蒸発させた。 収率：９２％
【００１０】１．５． １−（１−メチルエチル）−７
−（フェニルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン 尿素２．２ｇ（０．０３６mol）及び先の１．４にて入
手したジアミン化合物６．６ｇ（０．０２６mol）の混
合物を１７５−１８０℃にて２時間加熱した。得られた
残留物を水及びエーテルの混液中に取り、次いで留去し
た。最終的なゴム状残留物をエーテルに取り、濾過し
た。これにより生成物４．６ｇを得た。 融点：２２４℃。 収率：６４％。
−（フェニルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン 尿素２．２ｇ（０．０３６mol）及び先の１．４にて入
手したジアミン化合物６．６ｇ（０．０２６mol）の混
合物を１７５−１８０℃にて２時間加熱した。得られた
残留物を水及びエーテルの混液中に取り、次いで留去し
た。最終的なゴム状残留物をエーテルに取り、濾過し
た。これにより生成物４．６ｇを得た。 融点：２２４℃。 収率：６４％。
【００１１】１．６． ２−クロロ−１−（メチルエチ
ル）−７−フェニルメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル 先の１．５にて入手した化合物４ｇ（０．０１４mol）
を塩化ホスホリル５０ml 中にて１．５時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、得られた残留物を０℃に冷却し、水
／アンモニア水の混液でpＨ８にまで塩基性にした。エ
ーテル／ジクロロメタン混液で抽出し、抽出物を乾燥
し、留去した。得られた残留物を、メタノール／ジクロ
ロメタン（２／９８）混液で溶出するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。これにより生
成物２ｇを得た。 収率：４８％。
ル）−７−フェニルメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル 先の１．５にて入手した化合物４ｇ（０．０１４mol）
を塩化ホスホリル５０ml 中にて１．５時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、得られた残留物を０℃に冷却し、水
／アンモニア水の混液でpＨ８にまで塩基性にした。エ
ーテル／ジクロロメタン混液で抽出し、抽出物を乾燥
し、留去した。得られた残留物を、メタノール／ジクロ
ロメタン（２／９８）混液で溶出するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。これにより生
成物２ｇを得た。 収率：４８％。
【００１２】実施例２ ２−クロロ−４（７）−メトキシ−１−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 経路１ ２−クロロ−４（７）−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール５．３ｇ（０．０２９mol）のジメチルスルホキ
シド３０ml 溶液及び炭酸カリウム４．４１ｇ（０．０
３２mol）の混合物に２−ブロモプロパン３．７４ｇ
（０．０３１mol）を加え、次いでこの混合物を６０℃
に３時間加熱した。反応混合物を水に注加し、エーテル
で抽出し、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し
た。有機層を乾燥し、濾過し、留去した。得られた粗製
の残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４／１）混
液で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。これにより、２−クロロ−４−メトキ
シ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール（Ａ）２．５ｇ、及び２−クロロ−７−メトキシ−
１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（Ｂ）を入手した。 Ａ：融点＝９９−１０１℃、収率＝４０％ Ｂ：融点＝６３℃、収率＝４０％。
チル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 経路１ ２−クロロ−４（７）−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール５．３ｇ（０．０２９mol）のジメチルスルホキ
シド３０ml 溶液及び炭酸カリウム４．４１ｇ（０．０
３２mol）の混合物に２−ブロモプロパン３．７４ｇ
（０．０３１mol）を加え、次いでこの混合物を６０℃
に３時間加熱した。反応混合物を水に注加し、エーテル
で抽出し、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し
た。有機層を乾燥し、濾過し、留去した。得られた粗製
の残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４／１）混
液で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。これにより、２−クロロ−４−メトキ
シ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール（Ａ）２．５ｇ、及び２−クロロ−７−メトキシ−
１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（Ｂ）を入手した。 Ａ：融点＝９９−１０１℃、収率＝４０％ Ｂ：融点＝６３℃、収率＝４０％。
【００１３】経路２ 実施例１に記載の方法に従って、２−クロロ−１−メト
キシ−３−ニトロベンゼンから２−クロロ−７−メトキ
シ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ールを製造した。 融点：６３℃ 収率：４４％。
キシ−３−ニトロベンゼンから２−クロロ−７−メトキ
シ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ールを製造した。 融点：６３℃ 収率：４４％。
【００１４】実施例３ ２−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−７−カルボン酸エチル ３．１． ２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−
ニトロ安息香酸エチル ６０％水素化ナトリウム溶液４．８ｇ（０．１２mol）
を少量づつ、アルゴン雰囲気下に０℃にて２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−３−ニトロ安息香酸エチルのジメチルホルムアミ
ド１００ml 溶液へ加えた。この混合物を撹拌しながら
０℃に２０分間放置した。次いで２−ヨードプロパン５
５．９ｇ（０．３３mol）を加え、得られた混合物を８
０℃に４時間加熱し、次いで室温にて４８時間放置し
た。水を加えて加水分解を行い、酢酸エチルで３回抽出
した。有機層をまとめ、水及び塩化ナトリウム飽和溶液
で順次洗浄した。それを乾燥し、留去した。
イミダゾール−７−カルボン酸エチル ３．１． ２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−
ニトロ安息香酸エチル ６０％水素化ナトリウム溶液４．８ｇ（０．１２mol）
を少量づつ、アルゴン雰囲気下に０℃にて２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−３−ニトロ安息香酸エチルのジメチルホルムアミ
ド１００ml 溶液へ加えた。この混合物を撹拌しながら
０℃に２０分間放置した。次いで２−ヨードプロパン５
５．９ｇ（０．３３mol）を加え、得られた混合物を８
０℃に４時間加熱し、次いで室温にて４８時間放置し
た。水を加えて加水分解を行い、酢酸エチルで３回抽出
した。有機層をまとめ、水及び塩化ナトリウム飽和溶液
で順次洗浄した。それを乾燥し、留去した。
【００１５】３．２． ３−アミノ−２−［（１−メチ
ルエチル）アミノ］安息香酸エチル 先の３．１にて入手したニトロ誘導体２７ｇ（０．０１
１mol）の酢酸エチル２５０ml 溶液を、４５℃、１０％
パラジウム−炭素２．７ｇの存在下、常圧にて５時間水
素添加した。触媒を濾別し、得られた溶媒を留去し、次
いでヘキサン／酢酸エチル（９／１）混液で溶出するシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製した。得られた生成物は油状形態であった。
ルエチル）アミノ］安息香酸エチル 先の３．１にて入手したニトロ誘導体２７ｇ（０．０１
１mol）の酢酸エチル２５０ml 溶液を、４５℃、１０％
パラジウム−炭素２．７ｇの存在下、常圧にて５時間水
素添加した。触媒を濾別し、得られた溶媒を留去し、次
いでヘキサン／酢酸エチル（９／１）混液で溶出するシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製した。得られた生成物は油状形態であった。
【００１６】３．３． １−（１−メチルエチル）−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−７−カルボン酸エチル 先の３．２にて入手したジアミン化合物５ｇ（０．０２
３mol）及び尿素４ｇ（０．０６６mol）の混合物を１８
０℃にて８時間加熱した。残留物をエーテル中に取り、
濾過した。 収率：６０％。
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−７−カルボン酸エチル 先の３．２にて入手したジアミン化合物５ｇ（０．０２
３mol）及び尿素４ｇ（０．０６６mol）の混合物を１８
０℃にて８時間加熱した。残留物をエーテル中に取り、
濾過した。 収率：６０％。
【００１７】３．４． ２−クロロ−１−（１−メチル
エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸
エチル 先の３．３にて入手したベンゾイミダゾロン３．２ｇ
（０．０１３mol）を塩化ホスホリル２５ml 中で２０時
間加熱還流した。塩化ホスホリルを留去し、得られた残
留物をアンモニア水によってpＨ８にまで塩基性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を採取し、留去し、乾燥
した。ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混液で
溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製を行った。
エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸
エチル 先の３．３にて入手したベンゾイミダゾロン３．２ｇ
（０．０１３mol）を塩化ホスホリル２５ml 中で２０時
間加熱還流した。塩化ホスホリルを留去し、得られた残
留物をアンモニア水によってpＨ８にまで塩基性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を採取し、留去し、乾燥
した。ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混液で
溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製を行った。
【００１８】実施例４ ２，５−ジクロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール ４．１． ５−クロロ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン ４−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン１
４ｇ（０．０７４mol）及び尿素１３．４４ｇ（０．２
２６mol）の混合物を１８０℃に４時間加熱した。この
反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物をメタノー
ル中に取り、再び蒸発させた。得られた残留物をエーテ
ル中でトリチュレートし、濾過して固形物を得た。その
生成物を以後の工程に使用した。 ４．２． ２，５−ジクロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール 実施例１．６に記載の方法に従い、先の４．１にて得た
ベンゾイミダゾロンから、標題化合物を製造した。 収率：３２％。
ール ４．１． ５−クロロ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン ４−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン１
４ｇ（０．０７４mol）及び尿素１３．４４ｇ（０．２
２６mol）の混合物を１８０℃に４時間加熱した。この
反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物をメタノー
ル中に取り、再び蒸発させた。得られた残留物をエーテ
ル中でトリチュレートし、濾過して固形物を得た。その
生成物を以後の工程に使用した。 ４．２． ２，５−ジクロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール 実施例１．６に記載の方法に従い、先の４．１にて得た
ベンゾイミダゾロンから、標題化合物を製造した。 収率：３２％。
【００１９】実施例５ ２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジ
ン−１−イル］−１−（１−メチルエチル）−７−（フ
ェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・マレイ
ン酸塩 ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン１ｇ
（０．００６６mol）及び実施例１．６に記載の方法に
従って製造したクロロ誘導体１ｇ（０．００３３mol）
の混合物をイソペンチルアルコール４ml 中にて１２０
℃に４８時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残留物
を水及びジクロロメタンの混液中に取った。層を分離
し、有機層をまとめ、蒸発させて乾燥した。次いで、ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア水（４５／５／
０．５）の混液で溶出するシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーによって、得られた残留物を精製した。これ
により、純粋な生成物０．９ｇを得た。 収率：７３％。 アセトン中でマレイン酸塩を製造する。先の生成物を塩
基形態でアセトンに溶解し、１当量のマレイン酸のアル
コール溶液を加え、撹拌し、蒸発させ、得られたマレイ
ン酸形態の生成物をアセトンから再結晶した。 融点：１５８−１５９℃。
ン−１−イル］−１−（１−メチルエチル）−７−（フ
ェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・マレイ
ン酸塩 ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン１ｇ
（０．００６６mol）及び実施例１．６に記載の方法に
従って製造したクロロ誘導体１ｇ（０．００３３mol）
の混合物をイソペンチルアルコール４ml 中にて１２０
℃に４８時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残留物
を水及びジクロロメタンの混液中に取った。層を分離
し、有機層をまとめ、蒸発させて乾燥した。次いで、ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア水（４５／５／
０．５）の混液で溶出するシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーによって、得られた残留物を精製した。これ
により、純粋な生成物０．９ｇを得た。 収率：７３％。 アセトン中でマレイン酸塩を製造する。先の生成物を塩
基形態でアセトンに溶解し、１当量のマレイン酸のアル
コール溶液を加え、撹拌し、蒸発させ、得られたマレイ
ン酸形態の生成物をアセトンから再結晶した。 融点：１５８−１５９℃。
【００２０】実施例６ ２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジ
ン−１−イル］−７−メトキシ−１−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン１．
３４ｇ（０．００９mol）及び実施例２に記載の方法に
よって製造したクロロ誘導体１ｇ（０．００４５mol）
の混合物をイソペンチルアルコール４ml 中にて１２０
℃に９６時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残留物
を水及びエーテルの混液中に取った。層を分離し、有機
層を回収し、水及びエーテルで洗浄し、蒸発させて乾燥
した。次いで、ジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア水（４５／５／０．５）の混液で溶出するシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーによって、得られた残留物
を精製した。得られた純粋な生成物１ｇをジクロロメタ
ン、メタノール及びエーテルの混液から再結晶した。こ
れにより、生成物０．９ｇを得た。 融点：２５０−２５３℃ 収率：６０％。
ン−１−イル］−７−メトキシ−１−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン１．
３４ｇ（０．００９mol）及び実施例２に記載の方法に
よって製造したクロロ誘導体１ｇ（０．００４５mol）
の混合物をイソペンチルアルコール４ml 中にて１２０
℃に９６時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残留物
を水及びエーテルの混液中に取った。層を分離し、有機
層を回収し、水及びエーテルで洗浄し、蒸発させて乾燥
した。次いで、ジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア水（４５／５／０．５）の混液で溶出するシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーによって、得られた残留物
を精製した。得られた純粋な生成物１ｇをジクロロメタ
ン、メタノール及びエーテルの混液から再結晶した。こ
れにより、生成物０．９ｇを得た。 融点：２５０−２５３℃ 収率：６０％。
【００２１】実施例７ ２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジ
ン−１−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル 先の３．４にて入手したクロロ誘導体を実施例５に記載
の方法に従って４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ピペリジンと反応させた。フマル酸溶液１当量を加え、
エタノール中にてフマル酸塩を製造した。撹拌し蒸発し
た後、得られたフマル酸塩をエタノールから再結晶し
た。 融点：１６３−１６５℃ 収率：５３％
ン−１−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル 先の３．４にて入手したクロロ誘導体を実施例５に記載
の方法に従って４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ピペリジンと反応させた。フマル酸溶液１当量を加え、
エタノール中にてフマル酸塩を製造した。撹拌し蒸発し
た後、得られたフマル酸塩をエタノールから再結晶し
た。 融点：１６３−１６５℃ 収率：５３％
【００２２】実施例８ ７−ヒドロキシメチル−２−［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール テトラヒドロフラン中、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムの１Ｍ 溶液１０mlを０℃にて、実施例７の方法によ
って製造したエステル化合物０．６ｇ（０．００２mo
l）のテトラヒドロフラン１０ml 溶液に加えた。この混
合物を撹拌下に室温に戻し、２４時間撹拌し続けた。テ
トラヒドロフラン及び水の混液を加え、濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄し、溶媒を留去した。得られた残留物
を、ジクロロメタン／メタノール（８／２）混液で溶出
するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精
製した。実施例７に従い、フマル酸酸を製造した。 融点：１８６−１９３℃（分解点） 収率：４５％
ル−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール テトラヒドロフラン中、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムの１Ｍ 溶液１０mlを０℃にて、実施例７の方法によ
って製造したエステル化合物０．６ｇ（０．００２mo
l）のテトラヒドロフラン１０ml 溶液に加えた。この混
合物を撹拌下に室温に戻し、２４時間撹拌し続けた。テ
トラヒドロフラン及び水の混液を加え、濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄し、溶媒を留去した。得られた残留物
を、ジクロロメタン／メタノール（８／２）混液で溶出
するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精
製した。実施例７に従い、フマル酸酸を製造した。 融点：１８６−１９３℃（分解点） 収率：４５％
【００２３】実施例９ ２−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−６−ニトロ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 実施例４．２に記載の方法によって入手したクロロ誘導
体を実施例５に記載の条件下、４−（５−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）ピペリジンと反応させた。 融点：＞２５０℃ 収率：４０％。
ル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−６−ニトロ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 実施例４．２に記載の方法によって入手したクロロ誘導
体を実施例５に記載の条件下、４−（５−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）ピペリジンと反応させた。 融点：＞２５０℃ 収率：４０％。
【００２４】以下の表１及び表２は、多くの本発明化合
物の化学構造及びその物理的性質を説明するものであ
る。なお、表中の標記は以下の意味を有する：表の「融
点(℃)」欄中、(dec.)は分解を意味する。表の「塩」欄
中、(ｘ：ｙ)は酸ｘモル当たり塩基ｙモルを意味する。
また、空欄は化合物が塩基形態であることを意味する。
物の化学構造及びその物理的性質を説明するものであ
る。なお、表中の標記は以下の意味を有する：表の「融
点(℃)」欄中、(dec.)は分解を意味する。表の「塩」欄
中、(ｘ：ｙ)は酸ｘモル当たり塩基ｙモルを意味する。
また、空欄は化合物が塩基形態であることを意味する。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】本発明の化合物における治療学的に活性な
物質としての有用性を証明するため、薬理試験を行っ
た。即ち、Milburn及びPeroutka (J.Neurochem., 52, 1
787-1792, 1989)に記載された方法の変法によって、ラ
ットの大脳皮質に存在する５−ＨＴ3型のセロトニン作
動性レセプターとの[3Ｈ]キパジン(quipazine)の結合性
に対する阻害作用について、本発明化合物を試験した。
物質としての有用性を証明するため、薬理試験を行っ
た。即ち、Milburn及びPeroutka (J.Neurochem., 52, 1
787-1792, 1989)に記載された方法の変法によって、ラ
ットの大脳皮質に存在する５−ＨＴ3型のセロトニン作
動性レセプターとの[3Ｈ]キパジン(quipazine)の結合性
に対する阻害作用について、本発明化合物を試験した。
【００２８】１５０から２００ｇの雄性スプラーク−ダ
ウレイ(Sprague-Dawley)ラットをすべての試験で使用し
た。これらの動物から大脳皮質を取り出し、それを２０
容量（重量／容積）の２５mＭ Ｈepes緩衝液又は、塩化
ナトリウム（１８０mＭ）、塩化カリウム（２．５m
Ｍ）、塩化カリウム（５mＭ）及び塩化マグネシウム
（１．２mＭ）を含有する２５mＭ Ｈepes緩衝液（pＨ
７．４）中にて、ポリトロンTM(PolytronTM)撹拌機によ
ってホモジナイズした。４５，０００×Ｇで１０分間そ
の懸濁液を遠心し、得られたペレットを０．０５％トリ
トンＸ−１００TMを含有してもよい初期容量の緩衝液中
に再懸濁し、３７℃にて３０分間最初のインキュベート
を行った。次いで、２回の遠心を既述のようにしてさら
に行い、得られた最終ペレットを、pＨ７．４の２５mＭ
Ｈepes緩衝液１１．７容量中に取った。
ウレイ(Sprague-Dawley)ラットをすべての試験で使用し
た。これらの動物から大脳皮質を取り出し、それを２０
容量（重量／容積）の２５mＭ Ｈepes緩衝液又は、塩化
ナトリウム（１８０mＭ）、塩化カリウム（２．５m
Ｍ）、塩化カリウム（５mＭ）及び塩化マグネシウム
（１．２mＭ）を含有する２５mＭ Ｈepes緩衝液（pＨ
７．４）中にて、ポリトロンTM(PolytronTM)撹拌機によ
ってホモジナイズした。４５，０００×Ｇで１０分間そ
の懸濁液を遠心し、得られたペレットを０．０５％トリ
トンＸ−１００TMを含有してもよい初期容量の緩衝液中
に再懸濁し、３７℃にて３０分間最初のインキュベート
を行った。次いで、２回の遠心を既述のようにしてさら
に行い、得られた最終ペレットを、pＨ７．４の２５mＭ
Ｈepes緩衝液１１．７容量中に取った。
【００２９】試験化合物の存在又は不存在下に膜懸濁液
１５０μl を終容量１ml の放射リガンド（０．８nＭ）
と共に２５℃にて３０分間インキュベートし、[3Ｈ]キ
パジン（５１．６−６９．８Ｃi／mmol、New England N
uclear, ボストン, Ma, USA）の結合性を測定した。
０．１μＭ パロキセチン(paroxetine)及び１μＭ ケタ
ンセリン(ketanserin)の存在下にインキュベートを行っ
た。非特異的な結合性を１μＭ オンダンセトロン(onda
nsetron)の存在下に測定した。インキュベートした後、
試験混合物を氷冷５０mＭ トリス-ＨＣl 緩衝液（pＨ
７．４、０℃）５mlで希釈した。０．０５％ポリエチレ
ンイミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルター
で濾過し、膜を採取し、それを氷冷した５０mＭ トリス
-ＨＣl 緩衝液５ml の３容量によって洗浄した。このフ
ィルター上に残った放射活性を液体シンチレーション分
光器によって効率５０−６０％で測定した。
１５０μl を終容量１ml の放射リガンド（０．８nＭ）
と共に２５℃にて３０分間インキュベートし、[3Ｈ]キ
パジン（５１．６−６９．８Ｃi／mmol、New England N
uclear, ボストン, Ma, USA）の結合性を測定した。
０．１μＭ パロキセチン(paroxetine)及び１μＭ ケタ
ンセリン(ketanserin)の存在下にインキュベートを行っ
た。非特異的な結合性を１μＭ オンダンセトロン(onda
nsetron)の存在下に測定した。インキュベートした後、
試験混合物を氷冷５０mＭ トリス-ＨＣl 緩衝液（pＨ
７．４、０℃）５mlで希釈した。０．０５％ポリエチレ
ンイミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルター
で濾過し、膜を採取し、それを氷冷した５０mＭ トリス
-ＨＣl 緩衝液５ml の３容量によって洗浄した。このフ
ィルター上に残った放射活性を液体シンチレーション分
光器によって効率５０−６０％で測定した。
【００３０】得られた結果をグラフ又は数学的方法によ
って測定し、[3Ｈ]キパジンの結合を５０％抑制する試
験化合物の濃度（ＩＣ50）として表した。この試験にお
いて最も活性な本発明化合物は、１nＭ (１０-9Ｍ)より
も低いＩＣ50値の特性値であった。本発明の化合物をさ
らに、セロトニンの静脈注射によって引き起こされる、
強力な徐脈を言われるBezold-Jarisch反射に対する効果
について試験した。この反射は、迷走神経の特異的５−
ＨＴ3レセプターの刺激によって起こり、その原因は脱
分極、従って迷走神経の天然の神経伝達物質であるアセ
チルコリンの分泌である。雄性Sprague-Dawleyラットを
ウレタン（１−２５ｇ／kg、腹腔内投与）で麻酔し、頚
動脈に備え付けたカテーテルによって血圧を測定し、圧
インパルスを使用して心拍記録を行った。本発明生成物
が静脈投与できるように、カニューレを２つの大腿静脈
に備え付けた。
って測定し、[3Ｈ]キパジンの結合を５０％抑制する試
験化合物の濃度（ＩＣ50）として表した。この試験にお
いて最も活性な本発明化合物は、１nＭ (１０-9Ｍ)より
も低いＩＣ50値の特性値であった。本発明の化合物をさ
らに、セロトニンの静脈注射によって引き起こされる、
強力な徐脈を言われるBezold-Jarisch反射に対する効果
について試験した。この反射は、迷走神経の特異的５−
ＨＴ3レセプターの刺激によって起こり、その原因は脱
分極、従って迷走神経の天然の神経伝達物質であるアセ
チルコリンの分泌である。雄性Sprague-Dawleyラットを
ウレタン（１−２５ｇ／kg、腹腔内投与）で麻酔し、頚
動脈に備え付けたカテーテルによって血圧を測定し、圧
インパルスを使用して心拍記録を行った。本発明生成物
が静脈投与できるように、カニューレを２つの大腿静脈
に備え付けた。
【００３１】３０μg／kg セロトニンの注射によって引
き起こされる徐脈の用量／応答曲線を、試験化合物の注
入前後においてトレースした。この試験で最も活性な本
発明化合物は、セロトニンによって引き起こされる徐脈
を、用量１０μg／kg の静脈内投与により少なくとも５
０％抑制した。本発明の化合物をさらに、Costallら[Ne
uropharmacology 25(8), 959-961, 1986]に記載されて
いる方法に従い、ケナガイタチ(ferrets)の嘔吐に対す
る効果について試験した。試験化合物又は生理的血清を
ハロタン麻酔下に、シスプラチン（１０mｇ／kg、１０
分）の静脈内灌流の直前に静脈内（頚静脈）投与した。
次いで、その動物を３時間観察し、嘔吐症状の数、痙攣
及び嘔吐の総数、並びに最初の嘔吐状態の時間間隔を記
録した。この試験において最も活性な化合物は５mｇ／k
g よりも少ない経口投与用量によって制吐作用を示し
た。
き起こされる徐脈の用量／応答曲線を、試験化合物の注
入前後においてトレースした。この試験で最も活性な本
発明化合物は、セロトニンによって引き起こされる徐脈
を、用量１０μg／kg の静脈内投与により少なくとも５
０％抑制した。本発明の化合物をさらに、Costallら[Ne
uropharmacology 25(8), 959-961, 1986]に記載されて
いる方法に従い、ケナガイタチ(ferrets)の嘔吐に対す
る効果について試験した。試験化合物又は生理的血清を
ハロタン麻酔下に、シスプラチン（１０mｇ／kg、１０
分）の静脈内灌流の直前に静脈内（頚静脈）投与した。
次いで、その動物を３時間観察し、嘔吐症状の数、痙攣
及び嘔吐の総数、並びに最初の嘔吐状態の時間間隔を記
録した。この試験において最も活性な化合物は５mｇ／k
g よりも少ない経口投与用量によって制吐作用を示し
た。
【００３２】最後に、本発明の化合物を、Craig及びCla
rke, J.Pharm.Exp.Ther., 252 (3),1378-1386, (1990)
に従って、モルモットの回腸における異型性５−ＨＴレ
セプター（５−ＨＴ4）に対する効果について試験し
た。雄性の３色Jegardモルモット(３００−４００ｇ)を
頭の殴打及び放血によって殺した。約３cmの回腸断片を
素早く回腸−盲腸の接合部から取り出し、それを微温の
Ｋrebs緩衝液（mＭ 組成：ＮaＣl＝１１８、ＣaＣl2＝
２．６、ＫＣl＝４．９、ＮaＨ2ＰＯ4＝１、ＭgＳＯ4＝
１．２、ＮaＨＣＯ3＝２５、グルコース＝１１．７）１
０ml で洗浄した。得られた回腸を２ml 容量ピペット上
に載せ、Ｋrebs緩衝液を浸した歯科用綿で縦長の筋肉を
注意して分離した。その器官を基礎張力０．５ｇにした
等張変力器に接続し、それをカーボゲン蒸気を通気した
３７℃のＫrebs浴中で維持させた。約３０分放置した
後、Ｇrass Ｓ８８TM刺激装置に接続したＨ．Ｓachs,
Ｆ２Ｈ型, 電界電極によって電気刺激（０．２Ｈz、
１．５分、最大上電圧≦４５Ｖ）を与え、それを収縮
（即ち「痙攣」）が安定化するまで続行した。次いで、
３×１０-7Ｍ フェノキシベンザミンをその浴に加え、
約５０％までその収縮の振幅を減少させた（≦３０
分）。次いで、その器官を５分間隔で６回洗浄した。４
回目の洗浄の前にセロトニン（３×１０-7Ｍ）を加え
た。要すれば、６回目の洗浄の後に電圧を下げて収縮の
振幅を最大上の振幅の５０％にまで減少させる。試験化
合物を１分間隔で蓄積添加し、濃度／効果曲線を作成す
る。
rke, J.Pharm.Exp.Ther., 252 (3),1378-1386, (1990)
に従って、モルモットの回腸における異型性５−ＨＴレ
セプター（５−ＨＴ4）に対する効果について試験し
た。雄性の３色Jegardモルモット(３００−４００ｇ)を
頭の殴打及び放血によって殺した。約３cmの回腸断片を
素早く回腸−盲腸の接合部から取り出し、それを微温の
Ｋrebs緩衝液（mＭ 組成：ＮaＣl＝１１８、ＣaＣl2＝
２．６、ＫＣl＝４．９、ＮaＨ2ＰＯ4＝１、ＭgＳＯ4＝
１．２、ＮaＨＣＯ3＝２５、グルコース＝１１．７）１
０ml で洗浄した。得られた回腸を２ml 容量ピペット上
に載せ、Ｋrebs緩衝液を浸した歯科用綿で縦長の筋肉を
注意して分離した。その器官を基礎張力０．５ｇにした
等張変力器に接続し、それをカーボゲン蒸気を通気した
３７℃のＫrebs浴中で維持させた。約３０分放置した
後、Ｇrass Ｓ８８TM刺激装置に接続したＨ．Ｓachs,
Ｆ２Ｈ型, 電界電極によって電気刺激（０．２Ｈz、
１．５分、最大上電圧≦４５Ｖ）を与え、それを収縮
（即ち「痙攣」）が安定化するまで続行した。次いで、
３×１０-7Ｍ フェノキシベンザミンをその浴に加え、
約５０％までその収縮の振幅を減少させた（≦３０
分）。次いで、その器官を５分間隔で６回洗浄した。４
回目の洗浄の前にセロトニン（３×１０-7Ｍ）を加え
た。要すれば、６回目の洗浄の後に電圧を下げて収縮の
振幅を最大上の振幅の５０％にまで減少させる。試験化
合物を１分間隔で蓄積添加し、濃度／効果曲線を作成す
る。
【００３３】フェノキシベンザミンによる処置後及び最
大上電圧によって得られる収縮の振幅レベルにまで回復
できるその回復能に関する応答を測定する。本発明の化
合物はアゴニストとして働き、一部は上記レセプターの
アゴニスト又はアンタゴニストとして働き、その中には
１０nＭ 以下の濃度で活性なものがある。これらの生物
学的試験の結果は、本発明の化合物がセロトニン作動性
レセプターのリガンドであることを示している。上記の
ように、本発明化合物は特に、５−ＨＴ3及び５−ＨＴ4
型のレセプターと相互作用する。
大上電圧によって得られる収縮の振幅レベルにまで回復
できるその回復能に関する応答を測定する。本発明の化
合物はアゴニストとして働き、一部は上記レセプターの
アゴニスト又はアンタゴニストとして働き、その中には
１０nＭ 以下の濃度で活性なものがある。これらの生物
学的試験の結果は、本発明の化合物がセロトニン作動性
レセプターのリガンドであることを示している。上記の
ように、本発明化合物は特に、５−ＨＴ3及び５−ＨＴ4
型のレセプターと相互作用する。
【００３４】このように本発明の化合物は、例えば抗癌
処置又は麻酔薬投与後の悪心及び嘔吐などのセロトニン
作動性レセプターが関連する疾患；精神分裂病、躁病、
苦悶及び鬱病などの中枢神経系の障害；老年痴呆又はア
ルツハイマー初老痴呆などの認識障害；ジスキネジア、
疼痛、偏頭痛及び頭痛；アルコール又は薬物依存性又は
それらの引き離し疾患；消化不良、消化性潰瘍、胸やけ
及び鼓腸などの消化管機能障害；脳血管系の疾患及び呼
吸器疾患、の処置及び予防に使用することができる。従
って、本発明の化合物は適当な賦形剤と共に、１日１回
から４回、０．００５−５mｇ／kg を投与できる用量を
含有する経口又は腸管外投与に適した剤形に製剤化する
ことができ、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル
などのカプセル剤、飲食用又は注射用懸濁剤又は溶液剤
などとすることができる。
処置又は麻酔薬投与後の悪心及び嘔吐などのセロトニン
作動性レセプターが関連する疾患；精神分裂病、躁病、
苦悶及び鬱病などの中枢神経系の障害；老年痴呆又はア
ルツハイマー初老痴呆などの認識障害；ジスキネジア、
疼痛、偏頭痛及び頭痛；アルコール又は薬物依存性又は
それらの引き離し疾患；消化不良、消化性潰瘍、胸やけ
及び鼓腸などの消化管機能障害；脳血管系の疾患及び呼
吸器疾患、の処置及び予防に使用することができる。従
って、本発明の化合物は適当な賦形剤と共に、１日１回
から４回、０．００５−５mｇ／kg を投与できる用量を
含有する経口又は腸管外投与に適した剤形に製剤化する
ことができ、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル
などのカプセル剤、飲食用又は注射用懸濁剤又は溶液剤
などとすることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＰ 7431−4Ｃ (72)発明者 トーマス・パーセル フランス78490モンフォール・ラモリ、 レ・メスヌル、リュ・ドゥ・ラ・ミリエー ル47ビス番
Claims (5)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素原子、又は直鎖状もしくは分枝鎖状
Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、 Ｒ２は水素原子、又は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ8
アルキル基であり、 Ｚ及びＺ1はそれぞれ個別に水素原子、塩素原子、ヒド
ロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、
Ｃ1−Ｃ2アルキル基、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ基、直鎖状も
しくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル基、又は
アリール(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシ基であり、Ｚは４位、６
位又は７位にある。ただし、Ｚ及びＺ1は同時に水素原
子となることはない。］で示される化合物、及び製薬的
に許容されるその酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｚが７位にある請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｚ1が水素原子である請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項４】 式(II)： 【化２】 ［式中、Ｒ2、Ｚ及びＺ1は請求項１における定義と同意
義である］で示される誘導体を式(III)： 【化３】 ［式中、Ｒ１は請求項１における定義と同意義である］
で示されるピペリジン誘導体と反応させることを特徴と
する、請求項１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１から請求項３までのいずれかに
記載の化合物を、適当な賦形剤と共に含有する医薬組成
物。
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