JPH08169830A

JPH08169830A - ５−ｈｔ４受容体作動薬

Info

Publication number: JPH08169830A
Application number: JP31368394A
Authority: JP
Inventors: Masashi Suzuki; 雅士鈴木; Ryuta Fukutomi; 竜太福富; Masahiro Ueno; 正弘上野; Hiroaki Sato; 裕明佐藤; Haruhiko Kikuchi; 春彦菊池; Koichiro Hagiwara; 幸一郎萩原; Takeo Arai; 健夫新井; Setsuko Mino; 節子美濃; Yumiko Noguchi; 由美子野口
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1994-12-16
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 1996-07-02

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式(I) （式中、ＲはＣ₄〜Ｃ₆シクロアルキル基）で表される化
合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする
５−ＨＴ₄受容体作動薬。【効果】上記式の化合物は、５−ＨＴ₄受容体作動作
用を有し、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性潰瘍、糖
尿病、強皮症に伴う消化器症状、逆流性食道炎、過敏性
腸症候群、および偽性腸閉塞を含む、消化器疾患の治療
に有効に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、消化器疾患の治療に有
効な、新規なジアザビシクロ誘導体と、それを有効成分
として含有する５−ＨＴ₄受容体作動薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】種々の原因、例えば慢性胃炎、胃切除、
消化性潰瘍、糖尿病、強皮症などにより、消化管運動機
能に異常が生じると、胃内容物の食道への逆流、胃排出
の遅延、小腸・大腸機能の低下が起こる。その結果、悪
心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快
感、腹痛、便秘などの症状を呈したり、逆流性食道炎を
引き起こすことになる。また、過敏性腸症候群や偽性腸
閉塞などの疾患においても消化管運動の低下がその原因
の一つと考えられている。これらの症状や病状を治療す
る薬剤としては、直接的コリン作動薬（例えばナパジシ
ル酸アクラトニウム）あるいはドパミン拮抗薬（例えば
ドンペリドン）などがある。しかしながら、これらの既
知の薬剤では治療上充分な効果が得られず、また副作用
として、下痢や錐体外路症状などの点で問題があること
が知られている。

【０００３】ところで消化管の運動は、交感神経系なら
びに副交感神経系により調節されている。このうち副交
感神経系ではアセチルコリンが消化管運動の調節に関与
する最も重要な神経伝達物質の一つである。消化管神経
叢に存在する神経からのアセチルコリンの遊離は消化管
の収縮を引き起こす。従って消化管神経からアセチルコ
リンの遊離を促進することは消化管運動を亢進させるこ
とになる。最近、消化管に５−ＨＴ₄受容体の存在が示
されている。この５−ＨＴ₄受容体は消化管神経におい
てアセチルコリンの遊離を調節していると報告されてい
る（Trends in Pharmacological Science, Vol.13, 141
〜145, 1992)。従って、消化管の５−ＨＴ₄受容体へ作
用し、アセチルコリン遊離を促進する化合物は、より有
効で副作用の少ない消化管運動促進薬となり得る。

【０００４】ジアザビシクロ誘導体は、Nikitskaya E.
S.らによって合成され（J. Org. Chem. USSR(Engl. Tra
nsl.), Vol．1, 170〜176, 1965）、当化合物群の５−
ＨＴ₃受容体拮抗作用が報告されている（EP 469449, WO
9205174, EP 558923, WO 9307147)。しかしながら、当
化合物群に５−ＨＴ₄作動活性を有するという報告はな
い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】消化管の５−ＨＴ₄受
容体へ作用し、アセチルコリン遊離を促進する化合物
は、より有効で副作用の少ない消化管運動促進薬となり
得ることから、かかる作用を有する化合物の解明が求め
られている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題解明のために鋭意研究した結果、式(II)

【化３】で表される化合物に、ジアルキルアゾジカルボキシレー
トと三置換ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン
またはトリブチルホスフィン）存在下でシクロアルキル
アルコールを縮合させることにより、所望する一般式
(Ｉ)記載の化合物が得られた。そして本化合物の薬理作
用を検討したところ、Mosaprideと比較して顕著な５−
ＨＴ₄受容体作動活性を有し、胃腸管運動亢進作用を示
すことにより、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性潰
瘍、糖尿病、強皮症などに伴う消化器症状、逆流性食道
炎、過敏性腸症候群、および偽性腸閉塞を含む、消化器
疾患の治療に有効であることを見い出し本発明を完成さ
せた。

【０００７】すなわち、本発明によれば、次の一般式
(Ｉ)

【化４】（式中、ＲはＣ₄〜Ｃ₆シクロアルキル基）で表される化
合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する５−Ｈ
Ｔ₄受容体作動薬が提供される。本発明の上記したジア
ザビシクロ誘導体の一般式（I）中のＲのＣ₄〜Ｃ₆シク
ロアルキル基としてはシクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル基等が挙げられる。

【０００８】本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、
例えば、Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジアルコキシエチル）メ
チルアミンを加水分解して得られる３−メチル−３−ア
ザペンタン−１,５−ジアールと、メチルアミンおよび
アセトンジカルボン酸とを縮合させて３,９−ジメチル
−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン−７−オ
ンを生成させ、このジアザビシクロ環上のカルボニル基
をオキシム化し、次いでこのオキシムを還元してエンド
−７−アミノ−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナンを生成させ、このようにして得ら
れたアミノ化合物と、１Ｈ−インダゾール−３−カルボ
ン酸、またはその反応性誘導体とを反応させて、Ｎ−
（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミドとし、さらに本化合物とＣ₃〜Ｃ₆シ
クロアルキルアルコールとを縮合させるか、１−（Ｃ₃
〜Ｃ₆シクロアルキル）インダゾール−３−カルボン酸
もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより得
ることが出来る。なお、３,９−ジメチル−３,９−ジア
ザビシクロ〔３.３.１〕ノナン−７−オンは、４−ブロ
モクロトン酸メチルとメチルアミンより得られる２,６
−ビスメトキシカルボニルメチル−１,４−ジメチルピ
ペラジンのDieckmann縮合によっても合成出来る。この
一連の反応を反応スキームで示すと次の通りである。

【０００９】

【化５】

【００１０】更に、本製造方法の条件等について詳細に
説明する。Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジアルコキシエチル）
メチルアミン、例えばＮ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシ
エチル）メチルアミン、Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジエトキ
シエチル）メチルアミンはハロアセトアルデヒドジアル
キルアセタールとメチルアミンを塩基存在下で反応させ
ることにより得られる。ハロアセトアルデヒドジアルキ
ルアセタールとしては、ブロモアセトアルデヒドジメチ
ルアセタール、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール、ク
ロロアセトアルデヒドジエチルアセタール等が挙げら
れ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン
などが挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが
好ましく用いられる。

【００１１】反応はメチルアミン１モルに対し、ハロア
セトアルデヒドジアルキルアセタール０.５モル〜１０
モル、好ましくは２モル〜５モル量、塩基０.５モル〜
１０モル、好ましくは２モル〜５モル量を用いて、０℃
〜２００℃好ましくは室温〜１５０℃の温度で行われ
る。溶媒はアルコール（メタノール、エタノール、プロ
パノール、エチレングリコールなど）が好ましく用いら
れる。

【００１２】３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン−７−オンは、Ｎ,Ｎ−ビス（２,２
−ジメトキシエチル）メチルアミンを酸存在下に加水分
解して得られる３−メチル−３−アザペンタン−１,５
−ジアールとメチルアミンとアセトンジカルボン酸との
縮合反応で得ることが出来る。加水分解に用いられる酸
としては、塩酸、硫酸、臭素酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸等が挙げられる
が、塩酸が好ましく用いられる。

【００１３】反応は溶媒の凝固点〜沸点までの間で行な
われるが、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で行なわ
れる。用いられる溶媒には、水、メタノール−水、クロ
ロホルム−水、アセトン等が挙げられる。反応はＮ,Ｎ
−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチルアミン１モ
ルに対し、酸０.５モル〜１０モル、好ましくは３モル
〜５モル量を用いて行われる。なお、３−メチル−３−
アザペンタン−１,５−ジアールは、Ｎ,Ｎ−ビス（２,
２−ジエトキシエチル）メチルアミンを上記の方法に従
って酸加水分解することでも得られる。

【００１４】次の縮合反応では、３−メチル−３−アザ
ペンタン−１,５−ジアール１モルに対し、メチルアミ
ン０.５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モル量
を、アセトンジカルボン酸０.５モル〜１０モル、好ま
しくは１モル〜３モル量を用いて行なわれる。反応は溶
媒の凝固点〜沸点までの間で行なわれるが、好ましくは
０℃〜４０℃の温度で行なわれる。

【００１５】用いられる溶媒には、アルコール（メタノ
ール、エタノール、プロパノールなど）、水などが挙げ
られる。なお、緩衝剤としてカルボン酸（ギ酸、酢酸、
クエン酸など）、あるいは塩（リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウムなど）が使用でき、またpH
調整剤として無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、硝酸な
ど）、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジンなど）が使用できる。

【００１６】３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン−７−オンオキシムは、３,９−ジ
メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン−
７−オンとヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下に反
応させることで得ることが出来る。塩基の具体例として
は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）などが挙げられる。

【００１７】３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン−７−オン１モルに対し、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩０.５モル〜１０モル、好ましくは０.
９モル〜２モル量、塩基０.５モル〜１０モル、好まし
くは０.９モル〜３モル量を用いて行なわれる。反応は
０℃〜溶媒の沸点までの間で行なわれるが、好ましくは
室温〜溶媒の沸点で行なわれる。

【００１８】用いられる溶媒にはアルコール（メタノー
ル、エタノール、プロパノールなど）が挙げられる。エ
ンド−７−アミノ−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナンの合成は、ラネーニッケル存
在下に水素ガス雰囲気下で３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナン−７−オンオキシムを
還元することで得ることができる。

【００１９】オキシムの還元反応は、オキシム１モルに
対し、酢酸アンモニウム２モル〜５０モル、好ましくは
５モル〜２０モルを用い、ラネーニッケルは、オキシム
の重量の０.０１倍〜１０倍量、好ましくは０.０２倍量
から２倍量を用い、水素ガス圧は常圧〜１５０kg／c
m²、好ましくは１０kg／cm²〜１００kg／cm²、反応温度
は室温〜２００℃、好ましくは室温から１００℃で行な
われる。用いられる溶媒にはアルコール（メタノール、
エタノール、プロパノールなど）が挙げられる。

【００２０】式(II)で表される化合物は、エンド−７−
アミノ−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナンとカルボン酸の反応性誘導体とを反
応させるか、カルボジイミド誘導体やジアルキルホスホ
リルシアニドのような縮合剤存在下にカルボン酸を反応
させて得ることが出来る。カルボン酸の反応性誘導体の
具体例としては、ジインダゾロ〔２,３−ａ〕〔２′,
３′−ｄ〕ピラジン−７,１４−ジオン、１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸クロリド等が挙げられる。

【００２１】エンド−７−アミノ−３,９−ジメチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンとカルボン
酸の反応性誘導体との反応は、エンド−７−アミノ−
３，９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナン１モルに対し、カルボン酸の反応性誘導体
０.１モル〜１０モル、好ましくは０.２５モル〜２モル
を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までの
間で行なわれるが、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行
なわれる。

【００２２】用いられる溶媒には炭化水素（ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、
ベンゼンなど）、ハロゲン系炭化水素（四塩化炭素、ク
ロロホルム、塩化メチレンなど）、エーテル（エチルエ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エ
チルなど）、アセトン、ＤＭＦ、ニトロメタン、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ、ピリジン等があげられるが、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯなどが好ましく用いられる。また本反応は、必要
に応じて塩基（ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）
を用いることができる。

【００２３】カルボン酸の具体例としては、１Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボン酸が挙げられる。縮合剤の具体
例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニ
ルホスホリルアジド、無水プロパンホスホン酸等が挙げ
られる。

【００２４】エンド−７−アミノ−３,９−ジメチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンとカルボン
酸の縮合反応は、エンド−７−アミノ−３,９−ジメチ
ル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン１モル
に対し、カルボン酸０.１モル〜１０モル、好ましくは
０.５モル〜２モル量を、縮合剤０.１モル〜１０モル、
好ましくは０.５モル〜２モル量を用いて行なわれる。
また本反応は、必要に応じて０.５モル〜２モル量の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドを用いることができる。

【００２５】反応は溶媒の凝固点〜沸点までの間で行な
われるが、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行なわれ
る。用いられる溶媒には炭化水素（ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼ
ンなど）、ハロゲン系炭化水素（四塩化炭素、クロロホ
ルム、塩化メチレンなど）、エーテル（エチルエーテ
ル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチル
など）、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタンな
どが挙げられるが、塩化メチレン、ＤＭＦなどが好まし
く用いられる。

【００２６】Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−
ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−Ｒ
−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体は、Ｎ−
（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミドとＣ₄〜Ｃ₆シクロアルキルアルコー
ルを縮合させて得ることが出来る。Ｃ₄〜Ｃ₆シクロアル
キルアルコールの具体例としては、シクロブタノール、
シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどが挙げら
れる。

【００２７】反応は、Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル
−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イ
ル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド１モル
に対し、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアゾジカルボキシレー
ト０.５モル〜２モル、好ましくは０.８モル〜１.２モ
ル量を、三置換ホスフィン０.５モル〜２モル、好まし
くは０.８モル〜１.２モル量を、Ｃ₄〜Ｃ₆シクロアルキ
ルアルコール０.５モル〜２モル、好ましくは０.８モル
〜１.２モル量を用いて行なわれる。

【００２８】ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアゾジカルボキシ
レートの具体例としては、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどが挙
げられ、三置換ホスフィンの具体例としては、トリフェ
ニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられ
る。反応は溶媒の凝固点〜沸点までの間で行なわれる
が、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行なわれる。溶媒
はエーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンな
ど）、ＤＭＦなどが好ましく用いられる。

【００２９】このようにして得られる本発明化合物の具
体例を列挙すると次の通りである。Ｎ−（エンド−３,９
−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ
−７−イル）−１−シクロブチルインダゾール−３−カ
ルボキサミド、Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９
−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−
シクロペンチルインダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ
−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−シクロヘキシルイ
ンダゾール−３−カルボキサミド。

【００３０】上記した本発明の化合物は、下記する実施
例で示されるように、５−ＨＴ₄受容体を介して著しい
消化管運動促進作用を有することから、消化器疾患の治
療薬として有用である。

【００３１】本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は所
望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変換
することができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に包
含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、
シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、フマ
ル酸、マロン酸、スベリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。

【００３２】この一般式(Ｉ)で表される化合物を医薬と
して使用する場合には種々の投与形態の製剤とすること
ができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣
錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジ
ョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することが
できる。また、非経口投与の場合には注射溶液の形態で
投与される。

【００３３】これらの製剤の調製にあたっては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。

【００３４】本発明の消化管運動機能調製剤の投与方
法、投与量には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の
性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の
一日あたりの投与量は０.１〜１０００mgであり、好ま
しくは１〜１００ｍｇである。

【００３５】以下に本発明を実施例によってさらに説明
するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであ
って、本発明を限定するものではない。

【００３６】製造例１Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチルアミン

【化６】水酸化カリウム（１６６ｇ、２.９６mol）をエチレング
リコール（５００ｇ）に溶解し、水冷下にてメチルアミ
ン塩酸塩（５０.０ｇ、０.７４mol）およびブロムアセ
トアルデヒドジメチルアセタール（３００ｇ、１.７８m
ol）を加えた。その後、３時間加熱還流した。反応終了
後、水（５００ml）を加え、クロロホルム（５００ml×
３）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（フロリ
ジル、ヘキサン）で分離し、標題化合物（６１ｇ）を得
た。 b.p. 80〜85℃（３mmHg）¹ H NMR(CDCl₃) δ 2.39(s, 3H)、2.63(d, J=5Hz, 4H)、
3.37(s, 12H)、4.50(t, J=5Hz, 2H)

【００３７】製造例２３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナン−７−オン

【化７】Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチルアミン
（６１ｇ、０.３０mol）に蒸留水（６３０ml）および濃
塩酸（１０１ml、１.２１mol）を加え、１時間加熱還流
した。その後、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液（水酸
化ナトリウム：４８.５ｇ；水：２００ml）を加えた
（これをＡ液とする）。一方別途調製したリン酸二ナト
リウム・１２水和物（１１４.４ｇ）およびクエン酸
（５４.１ｇ）の水（７０９ml）溶液に、室温下、撹拌
しながらＡ液を加えた。さらにメチルアミン塩酸塩（３
５.９ｇ、０.５３mol）、アセトンジカルボン酸（８５.
８ｇ、０.５９mol）を順次加えた。次いで水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてpHを５に調整した後、１５時間撹拌
した。この反応液に氷冷下で濃塩酸（１７５ml）を滴下
し、酢酸エチル（１０００ml×２）で水層を洗浄後、水
層に水酸化ナトリウム（１２６ｇ）を加え、クロロホル
ム（１０００ml×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物（２
３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（フロリジール、酢
酸エチル）で分離し、粗生成物を得た。このものをヘキ
サンより再結晶化し、標題化合物（６.２ｇ）を得た。 m.p. 72〜73℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 2.02(d, J=13Hz, 2H)、 2.20(s,3H)、
2.43(dd, J=2Hz, 11Hz, 2H)、 2.48〜2.63(m, 2H)、 2.5
8(s, 3H)、 2.63〜2.82(m, 2H)、 3.13〜3.22(m,2H) IR(KBr) 2950、 2920、 2790、 2760、 1719、 1702、 1462、
1343、 1264、 1203、 1182、 1078、 820cm^-1

【００３８】製造例３３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナン−７−オンオキシム

【化８】３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナン−７−オン（１１.３ｇ、６７.２mmol）のエタノ
ール（１３０ml）溶液にピリジン（１２ml）、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（４.８１ｇ、６９.２mmol）を加え、
３０分間加熱還流した。反応液に炭酸カリウム（２５.
５ｇ）と水（１２.６ml）を加え、２時間撹拌した。エ
タノールを留去した後、クロロホルム（１００ml×３）
抽出し、有機層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮し
て、標題化合物（１０.８ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 2.16(s, 3H)、 2.20〜2.46(m, 5H)、
2.51(s, 3H)、 2.55〜2.73(m, 2H)、 2.92〜3.07(m, 3H)、
7.30〜7.80(br, 1H)

【００３９】製造例４エンド−７−アミノ−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナン

【化９】３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナン−７−オンオキシム（２.７９ｇ、１５.２mmol）
のエタノール（３０ml）溶液に酢酸アンモニウム（１５
ｇ）、ラネーニッケルエタノール懸濁液（５ml）を順次
加え、オートクレーブ中５０気圧の水素ガス雰囲気下７
０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。残留物に１０％水酸化ナトリウム水溶液
（２０ml）を加えた後、セライト濾過に付し濾液をクロ
ロホルム（５０ml×３）で抽出した。有機層を炭酸カリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（２.２７ｇ）
を得た。本品は精製することなく次の反応に用いた。¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.34(d, J=15Hz, 2H)、 2.25(s, 3H)、
2.46(s, 3H)、 2.20〜2.50(m, 5H)、 2.58(d, J=11Hz, 2
H)、 2.73〜2.86(m, 2H)、 2.70〜3.20(br, 2H)、 3.08(t, J=7Hz, 1H)

【００４０】製造例５Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド

【化１０】エンド−７−アミノ−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナン（１.４０ｇ、８.１８mmo
l）をピリジン（４０ml）に溶解し、触媒量のジメチル
アミノピリジンと１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
クロリド（２.２０ｇ、１２.２mmol）を順次加え、室温
で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水
を加え、希塩酸でpH１にした。酢酸エチル（５０ml×
２）で洗浄後、水層を水酸化ナトリウムでpH１１以上に
し、クロロホルム（１００ml×３）で抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、クロ
ロホルム−エタノール＝１０：１）で分離精製した。得
られた粗生成物をクロロホルム−ヘキサン混合溶媒より
再結晶化し、標題化合物（０.４０ｇ）を得た。 m.p. 219〜221℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.71(s, 2H)、 1.94〜2.06(m, 2H)、
2.23(s, 3H)、 2.35〜2.57(m, 4H)、 2.82〜2.94(m, 1H)、
3.51〜3.61(m, 1H)、 4.10(d, J=9Hz, 1H)、 5.30(q, J=
9Hz, 1H)、 7.15〜7.30(m, 2H)、 7.30〜7.42(m, 1H)、 7.
78(d, J=3Hz, 1H)、 8.15〜8.25(m, 1H)、 8.73〜8.87(b
r, 1H) IR(KBr) 2920、 2975、 1650、 1455、 1175、 995、 750cm
^-1

【００４１】実施例１Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−シクロペンチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド

【化１１】Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド（２.００ｇ、６.３８mmol）、ト
リフェニルホスフィン（３.３５ｇ、１２.７６mmol）、
およびシクロペンタノール（０.８２ｇ、９.５７mmol）
のＤＭＦ懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル（２.５８ｇ、１２.７６mmol）を加え、２日間撹拌
した。反応終了後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン＝１：
９）により精製し、標題化合物（１.５３ｇ、４.０１mm
ol）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.50(d, J=14Hz, 2H)、1.74〜1.98
(m, 4H)、2.18〜2.27(m,2H)、2.46(s, 3H)、2.46〜2.59
(m, 4H)、2.54(s, 3H)、2.73(d, J=11Hz, 2H)、2.87(b
s, 2H)、4.69(td, J=7Hz, 10Hz, 1H)、5.00(m, 1H)、7.
24(t, J=7Hz, 1H)、7.37(t, J=7Hz, 1H)、7.44(d, J=9H
z, 1H)、8.43(d, J=8Hz, 1H)、10.68(d, J=11Hz, 1H) MS m/z 382(M⁺)

【００４２】標題化合物を酢酸エチルに溶かし、氷冷下
で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を
濾取し、減圧乾燥して塩酸塩を得た。 m.p. 245〜250℃（分解）¹ H NMR(D₂O) δ 1.68〜1.83(m, 2H)、1.84〜1.95(m, 2
H)、1.96〜2.11(m, 2H)、2.12〜2.28(m, 2H)、2.57(s,
3H)、2.76〜2.88(m, 2H)、2.89〜3.03(m, 2H)、3.04〜
3.21(m, 2H)、3.11(s, 3H)、3.76(s, 2H)、4.58〜4.70
(m, 1H)、5.08(quintet, J=8Hz, 1H)、7.36(t, J=8Hz,
1H)、7.49(t, J=7Hz, 1H)、7.63(d, J=9Hz,1H)、8.13
(d, J=8Hz, 1H) IR(KBr) 2950、1657、1648、1546、1536、1203、753cm
^-1 同様にして以下の化合物を得た。

【００４３】実施例２Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−シクロブチル
インダゾール−３−カルボキサミド

【化１２】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 1.51(d, J=15Hz, 2H)、1.91〜2.00
(m, 2H)、2.46〜2.61(m,6H)、2.53(s, 3H)、2.55(s, 3
H)、2.72〜2.86(m, 4H)、2.88(s, 2H)、4.66〜4.71(m,
1H)、5.10(m, 1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.34〜7.43(m,
2H)、8.43(d, J=8Hz, 1H)、10.84(d, J=11Hz, 1H)

【００４４】さらに常法に従って塩酸塩とした。 m.p. 184〜186℃¹ H NMR(D₂O) δ 2.61(s, 3H)、3.12(s, 3H)、3.76(s, 2
H)、4.64〜4.67(m, 1H)、5.16(quintet, J=8Hz, 1H)、
7.31〜7.35(m, 1H)、7.45〜7.57(m, 2H)、8.09〜8.13
(m, 1H) IR(KBr) 2950、1650、1620、1527、1480、1194、791、
760cm^-1

【００４５】実施例３Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−シクロヘキシ
ルインダゾール−３−カルボキサミド

【化１３】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.59〜2.07
(m, 6H)、2.45〜2.59(m,4H)、2.50(s, 3H)、2.54(s, 3
H)、4.38〜4.45(m, 1H)、4.65〜4.71(m, 1H)、7.21〜7.
26(m, 1H)、7.34〜7.44(m, 2H)、8.43(d, J=8Hz, 1H)、
10.74(d, J=10Hz,1H)

【００４６】さらに常法に従って塩酸塩とした。 m.p. 181〜183℃¹ H NMR(D₂O) δ 1.78〜2.06(m, 6H)、2.56(s, 3H)、3.1
1(s, 3H)、3.74(s, 2H)、4.45〜4.58(m 1H)、7.33〜7.3
8(m, 1H)、7.46〜7.60(m, 2H)、8.14(d, J=8Hz, 1H) IR(KBr) 2936、1648、1624、1531、1284、1184、753cm
^-1

【００４７】実施例４化合物の５−ＨＴ₄受容体に対する活性はラット食道粘
膜筋板を用いる方法で測定した（Naunyn-Schmiedeberg'
s Arch. Pharmacol., Vol.343, 439〜446, 1991）。ラ
ットより食道を摘出し、粘膜筋板を剥離した。これを混
合ガス（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）を供給したTyrode液
槽に吊し、カルバコール（１×１０^-6Ｍ）により収縮さ
せた。収縮が安定した後、化合物を累積的に投与し、弛
緩反応を測定した。結果は化合物投与によりカルバコー
ルの収縮を５０％弛緩させる濃度（ED ₅₀）を求めた。

【００４８】

【表１】化合物ＥＤ₅₀〔Ｍ〕実施例１１.９１×１０^-6 実施例２１.１０×１０^-6 実施例３２.９５×１０^-6 製造例５１.３２×１０^-4 Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ３.４７×１０^-5

【００４９】実施例５化合物の消化管運動促進活性は、モルモット回腸を用い
る方法で測定した。モルモットより回腸を摘出し、長さ
約２mmの縦走筋標本を作成した。これを混合ガス（９５
％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）を供給したKrebs-Henseleit液槽
に吊し、１ms、０.１Hzの電気刺激を加え、収縮力を当
尺性に記録した。化合物を蒸留水またはジメチルスルホ
キシドに溶解し、１０^-7Ｍの濃度を添加して、収縮力の
増強の有無を調べた。収縮力の増強が認められたものを
＋、認められなかったものを−で表す。

【００５０】

【表２】化合物収縮力増強の有無実施例１＋実施例２＋実施例３＋製造例５ − Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ −

【００５１】実施例６本発明の化合物（実施例１）のラットを用いた経口投与
によるＬＤ₅₀は１０００mg／kg以上であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者佐藤裕明埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者菊池春彦埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者萩原幸一郎埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者新井健夫埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者美濃節子埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者野口由美子埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】（式中、ＲはＣ₄〜Ｃ₆シクロアルキル基）で表される化
合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、
必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合して
なる５−ＨＴ₄受容体作動薬。
【請求項２】Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９
−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−
シクロブチルインダゾール−３−カルボキサミドであ
る、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医
薬品添加物を配合してなる５−ＨＴ₄受容体作動薬。
【請求項３】Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９
−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−
シクロペンチルインダゾール−３−カルボキサミドであ
る、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医
薬品添加物を配合してなる５−ＨＴ₄受容体作動薬。
【請求項４】Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９
−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）−１−
シクロヘキシルインダゾール−３−カルボキサミドであ
る、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医
薬品添加物を配合してなる５−ＨＴ₄受容体作動薬。
【請求項５】式(II) 【化２】で表される化合物にジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアゾジカル
ボキシレートと三置換ホスフィン存在下にＣ₄〜Ｃ₆シク
ロアルキルアルコールを縮合させることからなる、一般
式(Ｉ)記載の化合物の製造方法。
【請求項６】消化器疾患の治療剤である請求項１記載
の５−ＨＴ₄受容体作動薬。
【請求項７】胃腸管運動亢進剤である請求項１記載の
５−ＨＴ₄受容体作動薬。