JPH06199663A - 精神分裂病治療法 - Google Patents

精神分裂病治療法

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JPH06199663A
JPH06199663A JP5296415A JP29641593A JPH06199663A JP H06199663 A JPH06199663 A JP H06199663A JP 5296415 A JP5296415 A JP 5296415A JP 29641593 A JP29641593 A JP 29641593A JP H06199663 A JPH06199663 A JP H06199663A
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dha
acid
schizophrenia
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JP5296415A
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David F Horrobin
デイビッド・フレデリック・ホロビン
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 精神分裂病の拒否性症候群および／またはＣ
20またはＣ22必須脂肪酸（ＥＦＡ）の低細胞膜レベルの
治療法を提供する。 【構成】 アラキドン酸（ＡＡ）およびドコサヘキサエ
ン酸（ＤＨＡ）の組み合わせ物の投与による。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアラキドン酸（以下ＡＡ
と略記する）およびドコサヘキサエン酸（以下ＤＨＡと
略記する）の同時投与による精神分裂病の拒否性症候群
および／またはＣ20またはＣ22必須脂肪酸 （以下ＥＦ
Ａと略記する）の低細胞膜レベルの治療に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】必須
脂肪酸（ＥＦＡ) は脳の細胞膜を含むすべての細胞膜の
必須の構成成分である。ＥＦＡには２つの系列、すなわ
ちリノール酸に由来するｎ−６酸とアルファリノレン酸
に由来するｎ−３酸が存在する。それらの代謝経路は表
１に示されるとおりである。
【０００３】 大部分の細胞膜ではリノール酸が重要な成分であるが、
脳ではこれは事実ではない。脳においては、濃度による
最も重要な２種のＥＦＡはアラキドン酸（ＡＡ）および
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。ジホモ−ガンマ
−リノレン酸（以下ＤＧＬＡと略記する）およびエイコ
サペンタエン酸（以下ＥＰＡと略記する）も脳において
重要であるが、ＡＡおよびＤＨＡよりずっと低い濃度で
しか存在しない。ｎ−３系列およびｎ−６系列の他の脂
肪酸はマイナー成分であるがそれにもかかわらず重要な
機能的役割を演じ得よう。
【０００４】精神分裂病は人口の約１％を冒す普通のそ
して重大な精神医学的障害である。これはアメリカ精神
医学会により開発され大部分の国々で受けいれられたマ
ニュアルである診断標準および方法（Diagnostic Stand
ards and Methods) III 訂版（以下ＤＳＭ IIIＲと略記
する）に示される基準に従い診断される。ＤＳＭ IIIＲ
の下に精神分裂病患者であると分類された患者は広い種
類の徴候と症状を示しうる。ＤＳＭ IIIＲの全分類の中
で２種または３種の別個のサブグループ患者が存在する
かどうかに関して論議がある。特にこれらサブグループ
の２種、いわゆる "拒否性" およびいわゆる "肯定性"
症状を有する群が大いに論議されてきた。拒否性群では
無気力、社会的ひきこもり、および低いかまたは存在し
ない他の症状レベルなる特徴が主流をなす。拒否性群は
簡便精神医学的等級づけ尺度（Brief Psy-chiatric Rat
ing Scale (BPRS)) のような標準的精神医学的等級づけ
尺度の拒否性成分得点を用いることにより、または拒否
性精神分裂病症候群（時として欠乏性症候群とも呼ばれ
る）のある患者を確認するために詳細にデザインされた
等級づけ尺度により明確に確認できよう。非常に広く用
いられる拒否性尺度の一つは、他のものも利用できる
が、Andreasen らにより Arch. Gen. Psychiatry (198
2) 39巻、第789-794頁において案出されたものである。
【０００５】本発明者は多年、膜の異常、特に脳のみな
らず他の組織における膜の異常が精神分裂病においてあ
る役割を演じている可能性に興味を抱いてきた。それゆ
え精神分裂病患者の種々の群について血漿および赤血球
の燐脂質中のＥＦＡレベルを分析し、そしてこれらのレ
ベルを正常個体のレベルと比較した。血漿では、すべて
のＥＦＡが正常個体および精神分裂病個体で幅広い単峰
形分布を示した。図１，Ａ、ＢおよびＣを参照された
い。平均数値は精神分裂病患者では正常個体から相異し
ており、時にはかなり異なっており、そして値の拡散は
しばしば精神分裂病患者でより大きいが、精神分裂病集
団１つをこえる証拠は存在しなかった。
【０００６】赤血球においてはリノール酸のような脂肪
酸の大部分に関して多くが同じであることは事実であっ
た。図２，Ａ、ＢおよびＣを参照されたい。ここでもま
た分布曲線は正常個体で見られる規則的曲線に比較して
分裂病患者でしばしば不規則であったが、大部分の脂肪
酸について１集団をこえる明白な証拠は存在しなかっ
た。しかしながら、これは、脳で特に重要な２種の脂肪
酸であるＡＡ（20：４ n-6) およびＤＨＡ（22：６ n-
3) 、および脳での重要度が劣る他の２種の脂肪酸であ
るＥＰＡ（20：５ n-3) およびＤＧＬＡ（20：３ n-6)
では違っていた。これら脂肪酸に関しては赤血球細胞膜
中における濃度は図１および図２でＡＡおよびＤＨＡに
ついて示される種類の明確な二相性分布を示した。さら
に、患者の群の一つは正常領域周辺に分けられる値を有
したが他の患者群は明らかに異なる分布を有し、４種の
脂肪酸のレベルが正常個体または他の精神分裂病患者に
おけるよりはるかに低かった。これらの異常な値は一般
に拒否性タイプのものとみなされる症状の発生に関連し
ていると思われる。
【０００７】このことは、拒否性精神分裂病症状が存続
する13人の患者を肯定性症状が存続する12人の患者およ
び疑う余地のない８人の正常な個体と比較した研究で確
認された。血漿においては、ＡＡおよびＤＨＡレベルは
全３群で比較的同様であった。これと対照的に赤血球で
は、燐脂質ＤＨＡおよびＡＡレベルは肯定性精神分裂病
患者では正常に近かったが、拒否性群ではそれらは高度
に有意に正常以下であった（各例でｐ＜0.001)。下記の
表２で数字は平均±SDである。すべての数値は燐脂質10
0mg 当りのmgである。
【０００８】 表 ２ 赤血球脂肪酸 正常(n=8) 肯定性分裂病(n=12) 拒否性分裂病(n=13) ＡＡ 16.8 ± 0.5 15.5 ± 3.5 7.4 ± 2.3 ＤＨＡ 5.1 ± 0.2 5.9 ± 1.8 2.2 ± 1.8
【０００９】それゆえ現在精神分裂病患者として分類さ
れているすべての患者の約半分が明らかなＥＦＡ代謝異
常を有すると思われる。これら患者はこの疾病の拒否性
症状を示すものである。血漿ＥＦＡレベルは正常からそ
う離れていないので、この患者群は20および22個の炭素
原子を有する主要な４種のＥＦＡ、すなわちＡＡ、ＤＨ
Ａ、ＥＰＡおよびＤＧＬＡを明らかに赤血球細胞膜中に
正常にとり込むことができない。他の、マイナーな20お
よび22個の炭素原子を有する脂肪酸も同じ欠陥を示すこ
とが予想されるべきである。この異常が身体全体の膜、
特に脳の膜で明白であろうことも予想されるべきであ
る。リノール酸以外の脂肪酸に関しては、赤血球レベル
と脳のレベルの間に強い正の相関が存在する。これはＤ
ＨＡについてはConnorによりFASEB J, (1993) ７巻、A1
52に詳細に示される。それゆえ、正常な脳の機能にとっ
てニューロン膜が決定的に重要であるので、これらの異
常がこれら患者群の拒否性精神分裂病患者の症状の原因
である可能性が高い。
【００１０】20および22個の炭素原子を有する脂肪酸の
含量が低い患者群における赤血球細胞膜はこれら脂肪酸
の幾分かを確かに含有する。それゆえとり込みのメカニ
ズムは、存在しないというよりむしろ遅いと言える。こ
の理由で、ＡＡおよびＤＨＡを追加的に供給することに
より、精神分裂病患者の細胞膜におけるこれら脂肪酸の
量を増大させることが可能であろう。
【００１１】
【課題を解決するための手段】それゆえ本発明はその観
点の一つにおいては、ＡＡおよびＤＨＡの組み合せ物を
投与することにより、精神分裂病の拒否性症候群および
／またはＣ20またはＣ 22ＥＦＡの低細胞膜レベルを治療
することである。ＡＡ対ＤＨＡの比は20：１〜１：20、
好ましくは５：１〜１：５、そして非常に好ましくは
３：１〜１：３の範囲内であるのが好ましい。ＥＰＡお
よびＤＧＬＡのような他のＥＦＡ類も所望により存在で
きる。ＥＦＡ類は任意の適切な形態で各ＥＦＡにつき１
日当り10mg〜20g 、好ましくは 100mg〜10g 、非常に好
ましくは 200mg〜３g の量で投与できる。ガンマリノレ
ン酸（ＧＬＡ）はＤＧＬＡに迅速に変換されるので、こ
のものは製剤中で全体としてまたは一部分ＤＧＬＡに代
わることができる。
【００１２】本明細書で精神分裂病の拒否性症候群と
は、本明細書に記載される等級づけ尺度により確認でき
る少なくとも１種の拒否性特徴を示す患者を意味する。
本発明のもう一つの観点は、かかるＥＦＡ組み合せ物の
投与により前記低ＤＨＡおよびＡＡレベル中に存在する
すべての細胞膜異常を治療することである。本発明のさ
らにもう一つの観点は精神分裂病の拒否性症候群および
前記したすべての細胞膜異常を治療するための薬剤の製
造におけるＡＡおよびＤＨＡの組み合せ物の使用にあ
る。
【００１３】脂肪酸が存在しうる形態には、脂肪酸の投
与に際して赤血球細胞膜の組成変化により示される赤血
球細胞膜中および身体中への脂肪酸の同化を可能にする
であろう任意の形態が包含される。好適な形態は、遊離
脂肪酸、生理学的に受容できる任意の種類のエステル、
モ−、ジ−およびトリ−グリセリド、アミド、塩（ナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウム、亜鉛および
その他の塩を含む）、および燐脂質（ホスファチジル
（以下ｐと略記する) −コリン、ｐ−セリン、ｐ−イノ
シトールおよびｐ−エタノールアミンを含む）および任
意の他の形態であることができる。投与経路には経口、
経腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および腹腔内を含
む）、局所、直腸、膣が包含できあるいは任意の他の適
当な経路によることもできる。
【００１４】前記で注目したとおり、赤血球の20および
22炭素原子ＥＦＡのレベルが低い精神分裂病患者は臨床
検査で拒否性特徴が大勢をしめる群に該当することがわ
かる。幾人かの精神分裂病患者では拒否性と肯定性の両
方の特徴を有しており、そして臨床を基礎として群を区
別することが常に可能なわけではない。それゆえ、一方
ではこの治療はこの疾病の任意の拒否性特徴を有する患
者に特に適用できるが、他方では、関連する脂肪酸は通
常の食品成分および身体構成成分であるので、幾人かは
応答するであろうが他の応答しない者が害を受ける可能
性は最もありそうにないという知識の下すべての精神分
裂病患者に適用できる。もちろんこれは幾人かの患者の
みが任意の特定の措置に応答するであろう大抵の疾病の
治療の特徴である。以下の実施例により本発明をさらに
説明する。
【００１５】
【実施例】
１．１：３〜３：１の範囲の比率でＡＡおよびＤＨＡを
含有し、そして一日量20mg〜10g の各脂肪酸が有効に放
出されるような局所、経口または非経口、直腸または膣
用剤形に製剤化されたトリグリセリドまたは混合トリグ
リセリド。かかるトリグリセリドは２モルのＤＨＡと１
モルのＡＡ、２モルのＡＡと１モルのＤＨＡ、または１
モルのＡＡ、１モルのＤＨＡおよび１モルの他の適当な
脂肪酸を有するトリグリセリドを500mg または１g 軟ゼ
ラチンカプセルとして製剤化したものであることができ
る。 ２．トリグリセリドの１種が１〜３モルのＤＨＡを含有
し、他のものが１〜３モルのＡＡを含有する以外は前記
１におけると同じトリグリセリド混合物を500mg軟ゼラ
チンカプセルとして製剤化したもの。 ３．存在する脂肪酸がＡＡ、ＤＧＬＡ、ＥＰＡおよびＤ
ＨＡである以外は前記１におけると同じトリグリセリド
またはトリグリセリド混合物。 ４−６．脂肪酸が遊離酸として存在する以外は前記１〜
３におけると同様。例えば200mg のＡＡ、200mg のＤＨ
Ａおよび200mg の他の担体脂肪酸を含有するカプセル。 ７−９．脂肪酸がリチウム塩のような塩として存在する
以外は前記１−３におけると同様。リチウム塩は適当な
担体を含有するカプセルまたは錠剤として経口製剤に好
適であるのみならず非経口または経腸製剤にも好適であ
る。例えばiv投与用の500mg の各脂肪酸を含有する滅菌
アンプル中の20％アルコール溶液中における Li ＡＡお
よび Li ＤＨＡ。 10−12．脂肪酸がエチルエステルのようなエステルとし
て存在する以外は前記１−３と同様。 13−15．脂肪酸がアミドとして存在する以外は前記１−
３と同様。 16−18．脂肪酸がｐ−コリン、ｐ−セリン、ｐ−イノシ
トールまたはｐ−エタノールアミンのような燐脂質とし
てまたは任意の他の適当な燐脂質として存在する以外は
前記１−３と同様。
【００１６】
【発明の効果】精神分裂病の拒否性症候群および／また
はＣ20またはＣ22必須脂肪酸の低細胞膜レベルをアラキ
ドン酸（ＡＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の
組み合わせ物を用いて治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】正常個体および精神分裂病患者における血漿燐
脂質中のＥＦＡレベルを示す。図１中、 Ａ 18：2 n-6 レベル Ｂ 20：4 n-6 レベル Ｃ 22：6 n-3 レベル
【図２】正常個体および精神分裂病患者における赤血球
燐脂質中のＥＦＡレベルを示す。図２中、 Ａ 18：2 n-6 レベル Ｂ 20：4 n-6 レベル Ｃ 22：6 n-3 レベル
【符号の説明】
□ 精神分裂病患者 ■ 正常個体

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アラキドン酸（ＡＡ）およびドコサヘキ
    サエン酸（ＤＨＡ）の同時投与による、精神分裂病の拒
    否性症候群および／またはＣ20またはＣ22必須脂肪酸
    （ＥＦＡ）の低細胞膜レベルの治療法。
  2. 【請求項２】 細胞膜、特に赤血球の細胞膜におけるＡ
    ＡおよびＤＨＡの存在が低レベルであることが確認され
    る患者における精神分裂病の、請求項１記載の治療法。
  3. 【請求項３】 ＥＦＡがｎ−６酸対ｎ−３酸の重量比2
    0：１〜１：20、好ましくは５：１〜１：５、そしてよ
    り好ましくは３：１〜１：３で投与される請求項１また
    は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 精神分裂病の拒否性症候群および／また
    はＣ20またはＣ22ＥＦＡの低細胞膜レベルの治療のため
    の薬剤の製造における、ＡＡとＤＨＡの組み合せ物の使
    用。
  5. 【請求項５】 前記薬剤が、細胞膜特に赤血球の細胞膜
    におけるＡＡおよびＤＨＡの存在が低レベルであること
    が確認される患者における精神分裂病の治療のためのも
    のである、請求項４記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記薬剤が重量比20：１〜１：20、好ま
    しくは５：１〜１：５、そしてより好ましくは３：１〜
    １：３のｎ−６酸対ｎ−３酸を含有する、請求項４また
    は５記載の使用。
JP5296415A 1992-11-26 1993-11-26 精神分裂病治療法 Pending JPH06199663A (ja)

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