JPH06199672A

JPH06199672A - 活性成分としてクロラムフェニコール、ゲンタマイシンおよびナイスタチンを含有する、炎症性皮膚疾患の局所治療のための配合製剤

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Publication number: JPH06199672A
Application number: JP2410951A
Authority: JP
Inventors: Souhail Abdulla; アブドゥーラソウハイル
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-12-14
Filing date: 1990-12-14
Publication date: 1994-07-19
Anticipated expiration: 2014-09-27
Also published as: JP2954366B2; EP0432638B1; DE59002738D1; ATE94397T1; DE3941263C1; DK0432638T3; EP0432638A1; US5104657A

Abstract

(57)【要約】【構成】活性成分としてクロラムフェニコール、ゲンタ
マイシン、ナイスタチンおよび必要に応じてコルチゾン
を含有する、炎症性皮膚疾患の局所治療のための配合製
剤を提供する。この製剤は、好ましくは軟膏剤の形態で
ある。【効果】本発明の配合製剤は、特に、慢性の湿疹、肛門
部および性器部の炎症、および潰瘍下腿および類似の疾
患のような、治癒しにくい皮膚疾患の治療に驚くほど効
果的であることが証明された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、炎症性の皮膚疾患、特
に、慢性の湿疹、肛門部および性器部の湿疹性の炎症、
潰瘍下腿（ulcus cruris）、床ずれおよびフルンケルの
ような二次創傷および膿瘍などの治癒しにくい皮膚疾患
の局所治療のための配合製剤に関する。

【０００２】本発明の製剤は、さらに、日焼け、間擦疹
およびインペチゴ、および口の隅の慢性の非特異的な赤
膚の局所的な治療にも用いられ得る。

【０００３】

【従来の技術】上記の皮膚疾患および二次的な炎症は、
従来、すでに多くの異なる種類の抗生物質およびコルチ
ゾン類を用いて治療されてきた。しかしながら、多くの
場合、従来の薬剤を用いて、完全にそして永久的に傷を
閉じることということはできなかった。このことは、特
に種々の潰瘍下腿が現われたり、肛門部の湿疹や亀裂の
ような肛門科の病気の場合に事実である。そのような傷
はほとんど治癒せず、表面だけが閉じた皮膚は、伸ばす
と短時間に再び開くことが経験から分かっている。した
がって、例えば、肛門の亀裂は、深刻な場合、手術また
はかさぶたの形成によってのみ治療され得る。しかし、
そのような治療は、後に狭窄症のような重大な結果を引
き起こし得る。

【０００４】

【発明の要旨】驚くべきことに、本発明によれば、それ
自体公知の抗生物質である、クロラムフェニコール（Ｉ
-Chla）、ゲンタマイシン（II-Gt）、およびナイスタチ
ン（III-Ns）を組み合せることによって、極度に手に負
えない皮膚疾患および二次創傷を、比較的短期間に、永
久的に回復させる、局所投与用の製剤が得られる。この
ようにして、特に、進行した状態の肛門の亀裂の治療に
おいて80％を上回るケースで完全な回復が認められた。

【０００５】本発明の好ましい実施態様によれば、上記
の製剤は、さらにコルチゾン（IVーCort）を含有する。
以下に定義されるように、非常に少ない量のコルチゾン
を添加することによって、本発明の製剤の治療効果を強
化することができる（実施例７を参照のこと）。

【０００６】本発明の配合製剤は、上記の活性成分を軟
膏基剤中の混合物として含有する。さらに、本発明の他
の配合製剤は、目に適用できる液体中に上記の活性成分
を含有する。

【０００７】

【発明の構成】本発明によれば、上記の活性成分のため
に選択された用語は、同じ効果を有する構造的な類似体
および誘導体を包含する。例えば、クロラムフェニコー
ルの場合には、その名称には、クロラムフェニコールの
立体異性体およびクロラムフェニコール−パントテン酸
エステル複合体が包含され得る。ゲンタマイシンの場
合、本発明によれば、ゲンタマイシンＣ₁、Ｃ₂およびＣ
_1A、およびこれらのゲンタマイシンの硫酸塩が包含され
る。同じことが種々のナイスタチン、例えば、ナイスタ
チンＡ₁およびナイスタチンＡ₂に適用され、そして、コ
ルチゾン誘導体では、「コルチゾン」という用語は、特
にハイドロコルチゾンおよびその誘導体を包含する。

【０００８】本発明の配合製剤は、それぞれの場合に主
成分化合物の重量を基準にして、上記の活性成分、Ｉ-C
hla、II-Gt、およびIII-Nsを、（４〜12）：（0.5〜1.
5）：（20〜60）、好ましくは、（６〜10）：（0.75〜
1.25）：（30〜50）、特に好ましくは、８：１：40の重
量比で含有する。

【０００９】IVーCortを添加した場合には、活性成分、
Ｉ-Chla、II-Gt、III-Ns、およびIVーCortは、それぞれ
の場合の主成分化合物の重量を基準にして、（４〜1
2）：（0.5〜1.5）：（20〜60）：（1.5〜4.5）、好ま
しくは、（６〜10）：（0.75〜1.25）：（30〜50）：
（２〜４）、特に好ましくは、８：１：40：３の重量比
で存在する。

【００１０】本発明の特に好ましい実施態様によれば、
配合製剤は軟膏剤の形態で存在する。このため、上記活
性成分は、従来の軟膏基剤中に混合され得、基剤は、そ
れぞれの場合に示された指示にしたがって選択されるべ
きである。

【００１１】例えば、混合された活性成分をゆっくりと
放出し、この点で貯蔵庫の効果を発揮し得る、ワセリン
または油またはそれらの混合物のような、炭化水素また
はグリセリド脂質でなる脂質親和性の基剤が考えられ
る。プラスチベースの商品名で市販されている、流動パ
ラフィンとポリエチレンとの製剤が特に好適である。

【００１２】さらに、上記の脂質物質（ワセリン、パラ
フィン、グリセリド脂質、ワックス）に加えて乳化剤を
含有する、乳化性脂質基剤（吸収基剤）も用いられ得
る。それらは、水および水溶液を吸収し、安定な油中水
型のエマルジョンを形成する。そして、それらの基剤
は、配合された活性成分を一定の割合で放出する、水を
含まない軟膏剤および水を含有する軟膏剤の調製に適し
ている。適切なエマルジョンは、例えば、ウールワック
ス中に存在するような乳化剤混合物を用いて調製され得
る。

【００１３】本発明によって活性成分を配合するのに良
好な吸収基剤は、例えば、パラフィン、ワセリン、セチ
ルアルコールのような脂質族アルコール、およびウール
ワックスの混合物、またはラゼラン（Lazeran）のエマ
ルジョン（German Pharmacopoeia社によるウールワック
スアルコール軟膏剤、9ーFRG）、流動パラフィンとSorbo
l M（Parben Mに相当する）、およびSorbol P（Parben
Pに相当する）である。ウールワックスまたはウールワ
ックスアルコールおよびその誘導体に代えて、他の乳化
剤および乳化剤混合物、例えば、脂質酸のモノグリセリ
ドおよびジグリセリド、種々の糖類と脂質酸または脂質
族アルコールとのエステルまたはエーテルが用いられ得
る。従って、例えば、乳化剤（プロピレングリコールモ
ノステアレート、グリセリンモノステアレート、セチル
−ステアリルアルコール、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールソルビタン誘導体）、精製水お
よび二酸化ケイ素を用いて高度に分散させた、平均鎖長
のトリグリセリド、流動パラフィンおよび白色ソフトパ
ラフィンのｗ／ｏエマルジョンが、適切であると証明さ
れている。

【００１４】上記の軟膏基剤の１種で、二酸化ケイ素を
含有しないものは、目に適用できる軟膏剤の調製に用い
られ得る。

【００１５】本発明によれば、全混合物を基準にして、
少なくとも約20〜30重量％の軟膏基剤であるPL（プラス
チベース）を配合した中性の軟膏基剤が、特に好適であ
ることが証明されている。

【００１６】本発明によれば、そのような軟膏剤は、全
生成品100ｇ当り、100〜300mgのＩ-Chla、10〜35mgのII
-Gt、700〜1100mgのIII-Ns、および必要に応じて、60〜
100mgのIVーCortを含有し得る。

【００１７】本発明の特に好ましい実施態様によれば、
そのような軟膏剤は、全生成品100ｇ当り、約200mgのＩ
-Chla、約25mgのII-Gt、約900mgのIII-Ns、および約80m
gのIVーCortを含有する。

【００１８】本発明の配合製剤は、さらに、活性成分の
上記の量比を互いに保持しながら、ローションとして、
0.8〜1.5重量％の濃度で点眼剤のための目に適用できる
液体中に混合され得る。例えば、中性油（oleum neutra
lium）のような植物油および蒸留水が液体基剤として考
えられる。

【００１９】驚くべきことに、上記の活性成分を組み合
せて含有する製剤を用いることによって、個々の成分、
あるいは同じ成分の公知の配合（例えば、治療に許容で
きる投与量のクロラムフェニコール／コルチゾン、ゲン
タマイシン／コルチゾン、およびナイスタチン／コルチ
ゾンの配合）を用いても達成され得なかった治療効果が
生じることが、本発明によって明らかになった。これに
関連して、本発明の製剤の特徴的な利点は、副作用の点
で問題のあるゲンタマイシンおよび場合によってはコル
チゾン成分が、臨界制限量より非常に低い投与量で存在
するにもかかわらず、上記構成成分の組み合わされた効
果によって驚くべき治療効果を達成するという事実であ
る。その結果、他の方法では治療が困難な炎症性皮膚疾
患の治療に、真実の共同作用的効果が関与する。驚くべ
きことに、長期間治療を行っても、抵抗性は観察されな
かった。

【００２０】

【実施例】本発明を以下の実施例に基づいて説明する。

【００２１】実施例１軟膏製剤の調製以下の成分から軟膏剤が調製された：クロラムフェニコール 200mg 硫酸ゲンタマイシン 25mg ナイスタチン 900mg ハイドロコルチゾン 80mg 軟膏基剤：ポリエチレンと軽流動パラフィン（プラスチ
ベース）の混合物（50ｇ）およびLazeran（平均100
ｇ）。

【００２２】この成分を通常の方法で均一に混合して軟
膏剤を形成した。

【００２３】実施例２血栓症の後遺症の結果として左側に潰瘍下腿を持つ、約
50歳の女性は、従来の薬剤で約1.5年治療されたが成功
していなかった。潰瘍は、約２×３cmの大きさで、0.5c
mの深さであった（図１参照）。

【００２４】本発明による軟膏剤（実施例１参照）を開
存性の箇所に１日に３回付与すると、たった１週間の治
療の後に、著しい改善が認められた（図２参照）。

【００２５】さらに3.5週間後（その間、本発明による
軟膏剤を最初は１日に３回、続いて１日に２回付与し
た）、完全に治癒した。ノックなどのストレスにも耐え
得る、安定した皮膚の層が傷の元の位置に形成された
（図３参照）。

【００２６】実施例３歩行機に頼っている現在約12歳の男児は、開存性の床ず
れと歩行機による擦傷を患っていた。抗生物質を含有す
る従来の軟膏剤またはコルチゾンを含有する製剤を用い
ても、その箇所を、永久的には回復させることができ
ず、繰り返し炎症になっていた。

【００２７】本発明による軟膏剤（実施例１を参照）を
付与した後、約４〜７日で傷が閉じた。危険にさらされ
た箇所を、週に２〜３回の予防治療を行った結果、傷の
再生を永久的に回避することができた。予防治療は、８
年にわたって実施された。この間、抵抗性は認められな
かった。

【００２８】実施例４実施例３で記述した男児は、手掌の大きさの胸腰髄膜脊
髄瘤を有する脊椎披裂を持って産まれた。脊髄瘤の大き
さにより、手術は問題外であった。約３カ月後、脊髄瘤
が破裂し、膿状の液体が出た；全ての人の予想に反し
て、その子どもは危機を脱した。最初、傷は、抗生物質
を含有する従来の軟膏剤およびコルチゾンを含有する製
剤で治療されたが、ほとんど不成功に終った。次いで、
本発明の配合製剤（実施例１参照）を用いた。傷は数日
で閉じ始めた。３〜４週間後、傷はきれいな皮膚で完全
に覆われ、その皮膚は、次ぎの数週間でますます強くな
った。以来、傷は閉じた（図４参照）。

【００２９】実施例５ 33歳の男性は、1989年２月にイスラエルで焼夷弾攻撃に
よって、ひどい傷を負い、病院で３カ月間意識不明であ
った。

【００３０】ベットに拘束されていた結果として、彼
は、３箇所の床ずれを患った。その１つは、臀部にあ
る、ほぼプラムの大きさの開いた傷であり、直径が約８
×10cmの第２の床ずれが、右の尻にあり、直径が約７×
９cmの第３の床ずれが左の尻にあった。

【００３１】床ずれは、筋肉にまで広がっていた。最
初、この床ずれは、イスラエルの病院で、エリスロマイ
シンの軟膏剤、レフォバシン（Refobacin）の軟膏剤、
およびロイコマイシン（Leukomycin）の軟膏剤で治療さ
れた。しかしながら、治療は成功しなかった。

【００３２】そして、付添いの医師が、ロイコマイシン
とコルチゾンとの組み合せで床ずれの治療を試みた。

【００３３】次いで、同じ病院で、レフォバシンとコル
チゾンとの組み合せで傷を閉じる試みがなされた。しか
しながら、数週間後、この治療も不成功に終った。

【００３４】最後には、砂糖と塩の溶液、殺菌剤、およ
び蜂蜜までも用いるような家庭療法で床ずれを治療する
ことが試みられた。

【００３５】1989年６月に、患者は、ドイツに移送さ
れ、ドイツの病院に約３カ月入院した。彼は意識を取り
戻したが、床ずれは治癒しなかった。

【００３６】彼は、形成外科の専門家にまわされ、手形
成（chiroplastic）手術によって傷を治療することを薦
められた。しかし、外科医は成功のチャンスがたった約
50％であることを認めた。治療の期間は６カ月であり、
コストは約100,000.〜150,000.ドイツマルクであると見
積もられた。

【００３７】コストのため、この治療を実施することは
できなかった。

【００３８】患者は、その後、彼の兄弟に世話されてい
た。

【００３９】本願発明者はこのケースのことを聞き、彼
に援助を申し出た。発明者は、1989年の10月に本発明に
よる軟膏剤（実施例１を参照）を用いて治療を開始し
た。臀部の傷は、たった５週間後に炎症を起こすことな
く閉じた。図５Ａは、治療前のその傷の写真であり、図
５Ｂは、５週間の治療後の写真である。

【００４０】11週間後、右の尻の第２の傷は、小さな痕
跡を除いてほぼ完全に閉じた。図６Ａは、治療前のその
傷の写真であり、図６Ｂは、11週間の治療後の写真であ
る。11週間後、左尻の第３の傷は、炎症を起こすことな
く、約80％閉じた。図７Ａは、治療前のその傷の写真で
あり、図７Ｂは、11週間の治療の後の写真である。この
状態で患者は、1990年の始めにイスラエルに帰って行っ
た。そこで、本発明による軟膏剤の治療が続けられた。

【００４１】その後短期間のうちに、傷は完全に閉じ
た。

【００４２】実施例６肛門部に炎症のある237人の患者の治療報告Ａ．患者の構成患者の総数は、237であった。このうち、112人は女性で
あり、125人は男性であった。年齢は、18歳から69歳の
範囲であり、平均年齢は、39歳であった。115人の患者
は、慢性の肛門湿疹を患っており、37人は、慢性の肛門
亀裂、そして45人は肛門の亀裂を伴う慢性の肛門湿疹を
患っていた。

【００４３】患者の全ては、以前、種々の肛門科の製剤
（通常局所的に付与され得る）で数回治療されているが
成功しなかった。すでに用いられた製剤の例には、抗生
物質、抗真菌物質、コルチコイド製剤、および坐浴など
の物理的処置がある。

【００４４】169人の患者は、クロラムフェニコール／
コルチゾン、ゲンタマイシン／コルチゾン、またはナイ
スタチン／コルチゾンのような配合製剤で１回から数回
治療されたが臨床学的に成功していない。

【００４５】Ｂ．治療の詳細全ての患者に本発明による軟膏剤を１日に２回付与し
た。肛門亀裂のある患者は、各排便の後にさらに本発明
による軟膏剤を付与した。

【００４６】Ｃ．結果 1)肛門湿疹のある患者の場合、炎症は、２〜10日後に消
失した。

【００４７】2)肛門亀裂のある患者の場合、排便時の不
快感は３〜14日で消失した。

【００４８】軟膏剤の使用を止めて、少なくとも10週間
不快感から解放された患者を回復したものと考えた。１
〜２週間の間隔で彼らをモニターした。平均して、約14
日で完全に治癒した。

【００４９】成功率を以下の表１に示す。

【００５０】

【表１】

【００５１】この結果から明らかなように、本発明の配
合製剤は、驚くべきことに、肛門湿疹および肛門亀裂ま
たはそれらの組み合せの治療において、80〜89％の回復
率という優れた効果を発揮した。

【００５２】これに関連して、それぞれの場合に、個々
の活性成分は非常に低い投与量で存在するが、組み合わ
されると、これまでに観察されたことのない非常に高い
効率を発揮することは、指摘されるべきである。臨床学
的な観察によれば、この効果は共同作用的な効果でしか
説明できない。

【００５３】Ｄ．副作用治療された患者のたった33人（15.6%）で、治療の開始
時に、軟膏剤を付与した後約５〜15分間続くわずかな刺
激が起こった。しかし、刺激は、２、３日軟膏剤を付与
した後止まった。他の副作用およびアレルギーは観察さ
れなかった。

【００５４】実施例７実施例６に類似した構成を有する、慢性の肛門湿疹を患
っている20人の患者のグループを、実施例６に記載のよ
うにして治療した。ここでは、用いた本発明の製剤が、
ハイドロコルチゾンを含有しなかったことが実施例６と
異なる。

【００５５】実施例６に記載された治療効果が確認され
た；しかし、前の実施例で記述されたものに比較して、
平均して１〜２日遅く炎症が消失し、実際の回復は２〜
４日遅いことが観察された。

【００５６】この結果から、驚くべき治療効果は、クロ
ラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびナイスタチ
ンを組み合せることによって得られ、この効果は、非常
に少量のコルチゾンによって、予想外に促進されること
が明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２における、本発明の製剤による治療前
の、患者の潰瘍の状態を表す写真（生物の皮膚の形態を
示す）である。

【図２】実施例２において治療された患者の、１週間の
治療後の潰瘍の状態を表す写真（生物の皮膚の形態を示
す）である。

【図３】実施例２において治療された患者の、3.5週間
の治療後の潰瘍の状態を表す写真（生物の皮膚の形態を
示す）である。

【図４】実施例４における、本発明の製剤で治療された
患者の傷の状態を表す写真（生物の皮膚の形態を示す）
である。

【図５】Ａは、実施例５において治療された患者の、本
発明の製剤による治療前の第１の傷の状態を表す写真
（生物の皮膚の形態を示す）である。Ｂは、この患者
の、本発明の製剤による５週間の治療後の第１の傷の状
態を表す写真（生物の皮膚の形態を示す）である。

【図６】Ａは、実施例５において治療された患者の、本
発明の製剤による治療前の第２の傷の状態を表す写真
（生物の皮膚の形態を示す）である。Ｂは、この患者
の、本発明の製剤による11週間の治療後の第２の傷の状
態を表す写真（生物の皮膚の形態を示す）である。

【図７】Ａは、実施例５において治療された患者の、本
発明の製剤による治療前の第３の傷の状態を表す写真
（生物の皮膚の形態を示す）である。Ｂは、この患者
の、本発明の製剤による11週間の治療後の第３の傷の状
態を表す写真（生物の皮膚の形態を示す）である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】活性成分としてクロラムフェニコール（Ｉ
-Chla）、ゲンタマイシン（II-Gt）およびナイスタチン
（III-Ns）を含有する、炎症性皮膚疾患の局所治療のた
めの配合製剤。
【請求項２】前記活性成分Ｉ-Chla、II-Gt、およびIII-
Nsを、（４〜12）：（0.5〜1.5）：（20〜60）の比で含
有する、請求項１に記載の配合製剤。
【請求項３】さらに、コルチゾン（IVーCort）を含有す
る、請求項１または２に記載の配合製剤。
【請求項４】前記活性成分Ｉ-Chla、II-Gt、III-Ns、お
よびIVーCortを、（４〜12）：（0.5〜1.5）：（20〜6
0）：（1.5〜4.5）の比で含有する、請求項３に記載の
配合製剤。
【請求項５】軟膏基剤中の混合物として前記活性成分を
含有する、請求項１または２に記載の配合製剤。
【請求項６】100ｇの軟膏混合物当り、100〜300mgのＩ-
Chla、10〜35mgのII-Gt、および700〜1100mgのIII-Nsを
含有する、請求項５に記載の配合製剤。
【請求項７】軟膏基剤中の混合物として前記活性成分を
含有する、請求項３または４に記載の配合製剤。
【請求項８】100ｇの軟膏混合物当り、100〜300mgのＩ-
Chla、10〜35mgのII-Gt、700〜1100mgのIII-Ns、および
60mg〜100mgのIVーCortを含有する、請求項７に記載の配
合製剤。
【請求項９】目に適用できる液体中に前記活性成分を含
有する、請求項１〜４のいずれかに記載の配合製剤。