JPH06199802A - 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 - Google Patents

興奮性アミノ酸受容体拮抗剤

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JPH06199802A
JPH06199802A JP5217441A JP21744193A JPH06199802A JP H06199802 A JPH06199802 A JP H06199802A JP 5217441 A JP5217441 A JP 5217441A JP 21744193 A JP21744193 A JP 21744193A JP H06199802 A JPH06199802 A JP H06199802A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤であり、神経学
的疾患の処置用に有用な新規デカヒドロイソキノリン化
合物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医
薬的に受容し得る塩、および有効成分として当該化合物
を含む医薬的製剤。 〔Ｒ１はＨ，Ｃ１〜１０アルキル、アルコキシカルボニ
ル、アシル等；Ｒ２はＣ１〜６アルキル、シクロアルキ
ル、アリールアルキル；Ｒ３は−ＣＯＯＨ，−ＳＯ
３Ｈ，−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、またはテトラゾール−５
−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−ハ
イドロオキシ−イソオキサゾール−５−イル、３−ハイ
ドロオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル等
の含窒素５員複素環基；Ｒ８はＣ１〜４アルキル、テト
ラゾール−５−イル；Ｗ−Ｙ−Ｚは（ＣＨ２）ｎ，Ｓ
（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ等；ｎは２，３等；ｐは０，
１，２；ｍは１，２等である。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は興奮性アミノ酸受容体拮
抗剤である新規化合物およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系における興奮性シナプス伝達
の主たる媒介物質として、グルタミン酸およびアスパラ
ギン酸のような興奮性アミノ酸の役割はよく確認されて
いる。ＷａｔｋｉｎｓとＥｖａｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２１巻、１６
５頁（１９８１年）、Ｍｏｎａｇｈａｎ、Ｂｒｉｄｇｅ
ｓとＣｏｔｍａｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２９巻、３６５頁（１９８９
年）、およびＷａｔｋｉｎｓ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−
ＬａｒｓｅｎとＨｏｎｏｒｅ、Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｓｃｉ．、１１巻、２５頁（１９９０年）。これら
のアミノ酸基は興奮性アミノ酸受容体を介してシナプス
伝達の中で機能している。これらのアミノ酸は運動の制
御、呼吸、心臓血管の調節、感覚的知覚および認識のよ
うな他の多種の生理的過程にも寄与している。
【０００３】興奮性アミノ酸受容体は二つのタイプに大
別される。ニューロンの細胞膜にあるカチオン・チャネ
ルの開口に直接的に関与する受容体は「イオノトロピッ
ク」と命名される。このタイプの受容体は少なくとも三
種のサブタイプに分けられる。それらは選択的拮抗剤で
あるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α
−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸
（ＫＡ）の脱分極作用によって定義付けられる。第二の
タイプはＧ−蛋白または第二のメッセンジャーに関与す
る「メタボトロピック」な興奮性アミノ酸受容体であ
る。第二タイプは、拮抗剤であるクィスカレート、イボ
テネートまたはトランス−１−アミノシクロペンタン−
１，３−ジカルボン酸によって活性化された時、シナプ
ス後部細胞中ホスホイノシチドの加水分解を強化する。
両タイプの受容体は興奮経路の沿う正常なシナプスの伝
達を媒介すると思われるのみでなく、生涯を通じてシナ
プス伝達の効率における発達と変化の間にシナプス結合
の修飾に関与するように思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ、Ｂ
ｏｃｋａｅｒｔとＳｌａｄｅｃｚｅｋ、Ｔｒｅｎｄｓ・
ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１１巻、５０８
頁（１９９０年）、ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｒｅｖｉｅｗｓ、
１５巻、４１頁（１９９０年）。
【０００４】興奮性アミノ酸受容体を過剰または不適当
に刺激すると毒性促進と呼ばれる機構によりニューロン
細胞の障害または喪失をもたらす。この過程はいろいろ
な条件下にニューロンの変性を媒介すると示唆されてい
る。このようなニューロン変性の医学的重要性はこの変
性の神経学的過程の阻止を重要な医療的目標とした。興
奮性アミノ酸の毒性促進は多数の神経学的疾患の病理学
に関連付けられて来た。この毒性促進性は心臓バイパス
手術と移植術による大脳欠陥、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、エイズに起因の痴呆、周産期
の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷、視力
障害と網膜症および特発性または薬品誘発性パーキンソ
ン病を含む急性および慢性のニューロ変性症状に関連付
けられている。グルタメート機能不全が引き起こす他の
神経学的症状も神経的調節を必要とする。この神経学的
症状には筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片耐性と
禁断症状、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛、痙攣および晩
発性ジスキネジーを含む。ＡＭＰＡ受容体拮抗剤のよう
な神経保護剤の使用はこれらの疾患の治療および／また
はこれらの疾患に伴う神経学的障害の程度を軽減するた
めに有用と信じられている。ＥＡＡ拮抗剤は鎮痛剤とし
ても有用である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】最近の研究によれば、
ＡＭＰＡ受容体拮抗剤が神経保護剤であることが局部的
および全般的虚血モデルで示された。競合的ＡＭＰＡ受
容体拮抗剤であるＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６
−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリ
ン）は局部的および全般的な虚血性損傷の予防に効果的
であるとの報告がある。Ｓｈｅａｒｄｏｗｎなど、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ、２４７巻、５７１頁（１９００年）、Ｂｕ
ｃｈａｎなど、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２巻、４７３
頁（１９９１年）、ＬｅＰｅｉｌｌｅｔなど、Ｂｒａｉ
ｎ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７１巻、１１５頁（１９９２
年）。非競合的ＡＭＰＡ受容体阻害剤ＧＫＹＩ５２４６
６はラットの全般的虚血モデルで効果的な神経保護剤で
あることが示されている。ＬｅＰｅｉｌｌｅｔなど、Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７１巻、１１５頁（１
９９２年）。これらの研究は脳虚血における遅発性ニュ
ーロン変性は少なくとも部分的にはＡＭＰＡ受容体活性
化が媒介するグルタメートの毒性促進が関連することを
強く示唆している。故に、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤は神経
保護剤として有用であり、ヒトの脳虚血の神経学的成果
を改善しうる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は興奮性アミノ酸
受容体拮抗剤である化合物に関する。さらに、本発明は
ＡＭＰＡ受容体に選択的な化合物に関する。本発明は次
式
【化３】 ［ここに、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アリールア
ルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルであり、Ｒ
2は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ3はＣＯ2Ｈ、
ＳＯ3Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ8または次式
【化４】 で示される基であり、Ｗは（ＣＨ2）n、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
2であり、ＹはＣＨＲ7、ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳ
Ｏ2であり、ＺはＮＲ6、ＣＨＲ7またはＣＨであるか、
あるいはＷとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであ
るか、ＹとＺが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであ
り、Ｒ４は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたはア
シルであり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3、フ
ェニル、ヒドロキシ、アミノ、ブロモ、ヨードまたはク
ロロであり、Ｒ6はアシルであり、Ｒ7は独立に水素、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはテトラゾール−５−イル
であり、ｎは０、１または２であるものとする。但し、
ＹがＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である場合は、Ｗ
は（ＣＨ2）nであり、ＺはＣＨＲ7またはＣＨであるも
のとし、また、ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ2である場合
は、ＹがＣＨＲ7であり、ＺがＣＨＲ7またはＣＨである
かＹとＺが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるもの
とし、また、ＷとＺがＣＨ2である場合は、ＹはＳでは
ないものとし、また、ＷとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまた
はＣ≡Ｃである場合は、ＺはＣＨＲ7であるものとす
る］で示される化合物またはその医薬的に受容し得る塩
に関する。
【０００７】また、本発明は式Ｉで示される化合物およ
び医薬的に受容し得る担体、希釈剤または添加剤からな
る医薬的組成物に関する。本発明の態様にはさらにＡＭ
ＰＡ興奮性アミノ酸受容体の阻害方法および式Ｉで示さ
れる化合物を投与することからなる興奮性アミノ酸受容
体に関連する神経学的疾患を処置する方法に関する。式
Ｉで示される化合物で処置されるこの神経学的疾患の例
は心臓バイパス手術および移植術後の脳不全、発作、大
脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハン
チングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズに起因
する痴呆、筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周
産期の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷、
阿片耐性と禁断症状、視力障害と網膜症、特発性または
薬品誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性
痛および晩発性ジスキネジーを含む。式Ｉで示される化
合物は鎮痛剤としても有用である。
【０００８】また、本発明はＲ1がアルコキシカルボニ
ルまたはアシルであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキル、置換
アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであ
る式Ｉで示される化合物を加水分解して式ＩでＲ1が水
素、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたはアリールアルキルであ
り、Ｒ2が水素である化合物を製造する方法に関する。
【０００９】また、本発明は前記ＡＭＰＡ受容体拮抗剤
の製造に有用な化合物に関する。すなわち、本発明は第
二に式
【化５】 ［ここに、Ｒ9はアシルまたはアルコキシカルボニルで
あり、Ｒ10は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリールで
あり、Ｕはヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ホルミ
ル、ブロモメチル、ブロモエチルまたはヒドロキシエチ
ルであり、Ｖは水素であるか、ＵとＶが結合してメチレ
ンまたはメトキシメチレンである］で示される化合物に
関する。
【００１０】本発明は第三に式ＶＩＩＩｂ
【化６】 ［ここに、Ｒ9はアシルまたはアルコキシカルボニルで
あり、Ｒ10はキラルなアンモニウム基、水素、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルまたはアリールである］で示される化合物の製
法に関する。
【００１１】本発明は第四に式
【化７】 ［ここに、Ｒ9はアシルまたはアルコキシカルボニルで
あり、Ｒ10は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアシルであ
る］で示される化合物の製法に関する。
【００１２】本発明はさらに式
【化８】 ［ここに、Ｒ9はアシルまたはアルコキシカルボニルで
あり、Ｒ10は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアシルであ
る］で示される化合物の製法に関する。
【００１３】本発明はさらに式
【化９】 ［ここに、Ｊは式
【化１０】 で示される基であり、Ｇは窒素保護基または水素であ
り、Ｒ5は前記定義の通りであり、Ｒ9はアシルまたはア
ルコキシカルボニルであり、Ｒ10はＣ1〜Ｃ6アルキルま
たはアリールである］で示される化合物の製法に関す
る。
【００１４】また、本発明は多数のＡＭＰＡ受容体拮抗
剤製造に有用な化合物に関する。その他に、本発明は式
【化１１】 ［ここに、Ｊは式
【化１２】 で示される基であり、ＱはＣＨＲ7Ｐ+（Ｐｈ）3Ｘ-、Ｃ
ＨＲ7ＰＯ（Ｐｈ）2、ＣＲ7ＳｉＲ’3、ＣＨ（ＳｉＲ’
3）ＰＯ（ＯＲ’）2またはＣＨ2ＳｎＲ’3であり、Ｒ’
はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルであり、Ｒ5および
Ｒ7は前記定義の通りで あり、Ｇは窒素保護基または水
素であり、ＭはＬｉ+またはＭｇ+2Ｘ-であり、Ｘ-はブ
ロミド、クロリド、ヨーディド、四フッ化ボレートまた
は六フッ化ホスフェートである］で示される化合物に関
する。
【００１５】前記式において、用語「Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ル」は炭素原子１個から１０個を持つ直線状または分枝
状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ１〜Ｃ10アルキル基
にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチ
ルペンチル、ｎ−オクチル、デシルなどを含む。用語
「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」には用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」
および「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を内包する。典型的なＣ1
〜Ｃ6アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ
−ヘキシルを含む。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキル基にはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含
む。用語「アシル」はカルボニル基に結合した水素また
はＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。典型的なアシル基はホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルお
よびカプロイルを含む。用語「置換アルキル」はここで
はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの１
個またはそれ以上で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を示
す。置換アルキル基の例はヒドロキシメチル、クロロメ
チル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロエチル、ブロモエチ
ル、パーフルオロメチルなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどのよう
な基を示す。用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨード基を示す。用語「置換フェニル」は、
ここではハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキ
シメチル、アミノ、アミノメチルまたはトリフルオロメ
チルからなる群から選ばれた１個または２個の基で置換
されたフェニル基を示す。置換フェニル基の例は４−ク
ロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジ
クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロ
キシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−ジ
フェニルメチル、４−エチルフェニル、４−メトキシフ
ェニル、４−カルボキシフェニル、４−（ヒドロキシメ
チル）フェニル、４−アミノフェニルなどを含む。用語
「アリール」はフェニルおよび前記置換フェニルのよう
な基を示す。用語「アリールアルキル」はアリール基を
持つＣ1〜Ｃ4アルキル基を示す。後者の代表例はベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−メチル−２
−フェニルプロピル、（４−クロロフェニル）メチル、
（２，６−ジクロロフェニル）メチル、（４−ヒドロキ
シフェニル）メチル、（２，４−ジニトロフェニル）メ
チルなどを含む。用語「シクロアルキル」はシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
などのようなＣ3〜Ｃ7環状アルキル基を示す。用語「ア
ルコキシカルボニル」はカルボニル炭素に酸素原子を介
して結合するＣ1〜Ｃ6アルキル基を持つカルボキシ基を
意味する。この基の代表例はｔ−ブトキシカルボニルお
よびメトキシカルボニルを含む。用語「アリールオキシ
カルボニル」はカルボニル炭素に酸素原子を介して結合
するアリール基を持つカルボキシ基を意味する。この基
の代表例はフェノキシカルボニル、（４−クロロフェノ
キシ）カルボニルと（３−ニトロフェノキシ）カルボニ
ルを含む。用語「キラル・アンモニウム基」はキラルな
基を持つアミンを示し、このアミンはデカヒドロイソキ
ノリン環（Ｃ−３）の窒素の隣の炭素原子に結合するカ
ルボン酸基と付加塩を形成する。キラル基を持ち、Ｃ−
３カルボン酸基と反応してキラルなアンモニウム付加塩
を形成できる掌性基を持つアミンの例はＲ−（＋）−α
−メチルベンジルアミン、Ｓ−（−）−α−メチルベン
ジルアミン、（−）−α−（２−ナフチル）エチルアミ
ン、ヨヒンビン、（＋）−アンフェタミン、（−）−エ
フェドリン、ストリキニン、ブルシン、キニン、キニジ
ン、シンコニン、シンコニジンなどを含む。用語「窒素
保護基」はトリチル、ベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルおよびトリフェニルシリルを含む。
【００１６】式Ｉで示される本発明の化合物はすべてＡ
ＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体拮抗剤であると信じられる
が、そのうちの幾つかはこの目的に適している。好まし
いのは、Ｒ1が水素またはアルコキシカルボニルであ
り、Ｒ2が水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3がＣ
Ｏ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ8、
【化１３】 ＷがＳまたは（ＣＨ2）nで、ｎ＝０、１または２であ
り、ＹがＣＨＲ7、Ｓ、ＳＯ2またはＯであり、ＺがＣＨ
Ｒ7またはＮＲ6であり、ＹとＺが結合してＨＣ＝ＣＨで
あり、Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはフェ
ニルであり、Ｒ6がホルミルであり、Ｒ7が水素、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルまたはフェニルであり、Ｒ8がＣ1〜Ｃ4アル
キルまたはテトラゾール−５−イルであるものである。
【００１７】この好ましい化合物の群からの代表的化合
物は、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、６−［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチルホルムアミド］デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１−プロピル］デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メトキシメチル］デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、６−［３−（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−３−チア−１−プロピル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２）
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ブチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸、６−（２−カルボキ
シエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−（２−スルホエチル）デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、６−［２−（３−ヒドロキシイソオキサ
ゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸、６−［２−（１（２−４）Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チアエチル］
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１
（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）
スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、６−［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボ
キサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、６−［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−１−メチルエチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエ
チル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−
［２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）エテニル］デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸などを含む。
【００１８】本発明の化合物のあるものはＡＭＰＡ興奮
性アミノ酸受容体拮抗剤としてさらに好適である。より
好ましくはＲ1が水素またはアルコキシカルボニルであ
り、Ｒ2が水素またはＣ1〜Ｃ6であり、Ｒ3がＳＯ3Ｈお
よび式
【化１４】 で示される基から選ばれる基であり、ＷがＳ、ＳＯ2ま
たは（ＣＨ2）nで、ｎ＝０、１または２であり、ＹがＣ
ＨＲ7、ＳまたはＳＯ2であり、ＺがＣＨＲ7であり、Ｒ5
が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣＦ3であり、Ｒ7が水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルである。この好ま
しい化合物の群からの代表的化合物は、６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−
［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロ
ピル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−
［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシメ
チル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−
［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−
チア−１−プロピル］デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１−ブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、６−（２−スルホエチル）デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸、６−［２−（３−ヒドロキシイ
ソオキサゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２−４）Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−
［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
メチルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１−フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸などを含む。
【００１９】本発明の化合物のあるものはＡＭＰＡ興奮
性アミノ酸受容体拮抗剤として最も好適である。最も好
ましくはＲ1およびＲ2が水素であり、Ｒ3が式
【化１５】 で示される基からなる群から選ばれる基であり、Ｗが
（ＣＨ2）nで、ｎが０であり、ＹがＣＨＲ7、Ｓまたは
ＳＯ2であり、ＺがＣＨＲ7であり、Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキルであり、Ｒ7が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは
フェニルである。この最も好ましい化合物の群からの代
表的化合物は、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸、６−［２−（３−ヒドロキシイソオキ
サゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸、６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチル］デカ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチルエチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−
［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸などを含む。
【００２０】本発明の式Ｉで示される化合物は下記の相
対的立体化学を持つ化合物である。
【化１６】 ＺがＣＨ以外の本発明の化合物は少なくとも４個の不斉
炭素原子を持つ。不斉中心は環ＮＲ1基（３）の隣の置
換炭素原子、Ｚが環に結合する炭素原子（６）、および
橋頭炭素原子２個（４ａおよび８ａ）である。化合物は
ジアステレオマーとして存在でき、各々はエナンチオマ
ーのラセミ混合物として存在できる。本発明の化合物は
ラセミ体のみならず各エナンチオマーをも含む。ＺがＮ
Ｒ6である時は、ジアステレオマーの好適な立体配置は
３ＳＲ，４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＲＳであり、エナンチ
オマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ
である。ＺがＣＨＲ7である時は、ジアステレオマーの
好適な立体配置は３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ
である。但し、Ｒ7が水素であり、ＹがＣＨ2であり、Ｗ
が（ＣＨ2）nで、ｎ＝０である時は、ジアステレオマー
の好適な立体配置が３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓであり、Ｒ7が水素であり、ＹとＺが結合してＨＣ＝
ＣＨである時はジアステレオマーの好適な立体配置が３
ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳであり、ＹがＳ、Ｓ
ＯまたはＳＯ2であり、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎ＝０であ
る時はこのジアステレオマーの好適な立体配置が３Ｓ
Ｒ，４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＲＳである。ＺがＣＨＲ7
である時はエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４
ａＲ，６Ｓ，８ａＲである。但し、Ｒ7が水素であり、
ＹがＣＨ2であり、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎ＝０である時
はこのエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａ
Ｒ，６Ｒ，８ａＲであり、Ｒ7が水素であり、ＹとＺが
結合してＨＣ＝ＣＨである時はこのエナンチオマーの好
適な立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲであり、Ｙ
がＳ、ＳＯまたはＳＯ2であり、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎ
＝０である時はこのエナンチオマーの好適な立体配置は
３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲである。ＺがＣＨである
時、このジアステレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，
４ａＲＳ，８ａＲＳである。但し、Ｗが（ＣＨ2）nで、
ｎ＝０である時はこのジアステレオマーの好適な立体配
置は３ＳＲ，４ａＳＲ，８ａＲＳである。ＺがＣＨであ
る時、エナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａ
Ｒ，８ａＲである。但し、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎ＝０で
ある時はこのエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，
４ａＳ，８ａＲである。ＺとＹが結合してＨＣ＝ＣＨま
たはＣ≡Ｃである時はこのジアステレオマーの好適な立
体配置は３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ、８ａＲＳである。
但し、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎ＝０である時はこのジアス
テレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，４ａＲＳ，６Ｓ
Ｒ、８ａＳＲである。ＺとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまた
はＣ≡Ｃである時はこのエナンチオマーの好適な立体配
置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ、８ａＲである。但し、Ｗが
（ＣＨ2）nで、ｎ＝０である時はこのエナンチオマーの
好適な立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ、８ａＳである。
さらに好適な相対的および絶対的立体化学は下式で示さ
れる。
【化１７】
【００２１】本発明の化合物はテトラゾール環を持ちう
るが、これはタウトマー構造として存在することが知ら
れている。１位窒素原子に二重結合を持ち、２位窒素原
子に水素を持つテトラゾールは２Ｈ−テトラゾールと呼
ばれ、下記構造で表される。
【化１８】 対応するタウトマー型は水素が１位窒素原子にあり、二
重結合が４位窒素原子にあって１Ｈ−テトラゾールと呼
ばれる。この１Ｈ−テトラゾールは下式で示される。
【化１９】 両タウトマーの混合物をここでは１（２）Ｈ−テトラゾ
ールと示す。本発明は両タウトマー型と同時に両タウト
マーの組合わせも意図する。同様に、本発明の化合物は
トリアゾール環も含みうる。トリアゾールは１，２，４
−トリアゾールおよび１，２，３−トリアゾールの二種
の位置異性体型で存在する。各型は各々タウトマー構造
として存在し得る。二重結合を１位窒素原子に持ち、水
素を２位窒素原子の持つトリアゾール環を２Ｈ−トリア
ゾールと呼ぶ。水素が１位窒素原子にあり、二重結合が
２位窒素原子にあるタウトマー型を１Ｈ−トリアゾール
と呼ぶ。水素が３位または４位窒素原子にあるタウトマ
ー型を各々３Ｈ−トリアゾールまたは４Ｈ−トリアゾー
ルと呼ぶ。タウトマーの混合物をここでは１（２−４）
Ｈ−トリアゾールと示す。本発明は両位置異性体および
各タウトマー型およびその組合わせも意図する。
【００２２】本発明は式Ｉで定義される化合物の医薬的
に受容し得る塩を含む。この塩は分子の酸性または塩基
性部分と結合して存在でき、さらに酸付加、一級、二
級、三級または四級アンモニウム、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の塩としても存在できる。一般に、酸
付加塩は酸と式ＩでＲ1が水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまた
はアリールアルキルである化合物との反応で製造され
る。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩は一般に
所期の金属塩の水酸化物と式ＩでＲ2が水素である化合
物との反応で製造される。このような塩の製造に普通に
用いる酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およ
び燐酸のような無機塩と同様にパラ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニ
ルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸お
よび酢酸のような有機酸および関連する無機および有機
酸を含む。かかる医薬的に受容し得る塩は硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、ア
ンモニウム、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ−燐酸
塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハ
ク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フルマリン酸
塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸
塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ
ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、アンモ
ニウム塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム
塩、カリウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ナトリウ
ム塩、メチルアンモニウム塩、カルシウム塩などの塩を
含む。
【００２３】式ＩＩで示される本発明の化合物はすべて
ＡＭＰＡ受容体拮抗剤製造に有用であると信じられる
が、そのうちの幾つかはこの目的に好適である。好まし
いものではＲ9がアルコキシカルボニルであり、Ｒ10が
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｕがヒドロキシル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチルまたはホルミルであり、Ｖ
が水素であるかＵとＶが結合してメチレンまたはメトキ
シメチレンである。さらに好ましいものではＵがヒドロ
キシメチルまたはホルミルであるか、ＵとＶが結合して
メチレンまたはメトキシメチレンである。最も好ましい
ものはＲ9がメトキシカルボニルであり、Ｒ10がエチル
である。この最も好ましい化合物の群の代表的化合物
は、６−メチリデン−２−メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチル、２−メトキシ
カルボニル−６−（メトキシメチレン）デカヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸エチル、６−ヒドロキシメチ
ル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸エチルおよび６−ホルミル−２−メトキ
シカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
エチルを含む。
【００２４】次の一般式
【化２０】 ［ここにＪとＱは前記定義の通り］で示される化合物は
式ＩでＺがＣＨまたはＣＨＲ7でＹがＣＨ2である化合物
の合成に有用である。この目的に好適な本発明の化合物
がある。好ましくはＱはＣＨ（ＳｉＲ’3）ＰＯ（Ｏ
Ｒ’）2、ＣＨＲ7ＰＯ（Ｐｈ）2またはＣＨＲ7Ｐ+（Ｐ
ｈ）3Ｘ-であり、Ｘ-は四フッ化ボレート、六フッ化ホ
スフェート、ヨーディド、ブ ロミドまたはクロリドで
あり、Ｒ5がＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3、水素またはフェ
ニルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェ
ニルであり、Ｒ’はＣ1〜 Ｃ6アルキルまたはフェニル
であり、Ｇは水素またはトリチルであり、Ｊは式
【化２１】 で示される基である。さらに好ましくは、Ｑが式ＣＨＲ
7ＰＯ（Ｐｈ）2またはＣＨＲ7Ｐ+（Ｐｈ）3Ｘ-であり、
Ｘ-がヨーディド、クロリドまたはブロミドであり、Ｒ5
が水素、メチルまたはフェニルであり、Ｒ7が水素、メ
チルまたはフェニルであり、Ｊが式
【化２２】 で示される基である。最も好ましいものはＱがＣＨＲ７
Ｐ+（Ｐｈ）3Ｘ-であり、Ｘ-がブロミドまたはクロリド
であり、Ｒ5が水素であり、Ｒ7が水素であり、Ｊが式
【化２３】 で示される基である。
【００２５】本発明の式Ｉで示される化合物および式Ｉ
Ｉで示される化合物は共通の中間体である６−オキソデ
カヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ
Ｉ）から化学的に合成できる。この化合物の合成はここ
に参考のために引用する米国特許第４９０２６９５号に
記載がある。この中間体をｄ，ｌ−ｍ−チロジンから製
造する改良製法を反応式Ｉに示す。
【化２４】 一般に、ｍ−チロジン（ＩＶ）をホルムアルデヒドと縮
合させて６−ヒドロキシ置換テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸（Ｖ）を形成する。この化合物のカル
ボキシル基をエステル化し、環窒素を適当な保護基で閉
鎖して二重に保護された中間体（ＶＩ）を得る。この中
間体を還元して保護された６−ヒドロキシデカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ）を製造す
る。この６−ヒドロキシル基を酸化して６−オキソ基と
すれば共通の中間体ＶＩＩＩを得る。
【００２６】本発明は両環がシス結合である中間体ＶＩ
ＩＩを合成するための改良工法に関する。ｍ−チロジ
ン、好ましくはラセミ体のｍ−チロジン、はホルムアル
デヒドと縮合してヒドロキシ置換テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボキシレート（Ｖ）を形成する。この反
応は、好ましくは濃塩酸を含む脱イオン水中で約５５℃
から７０℃の温度で約０．５から約２時間行う。式Ｖで
示される化合物は、好ましくは反応混合物を約３℃から
約１０℃の温度に冷却し、生成物を濾取して単離する。
この化合物は、好ましくは３−カルボキシル基と環窒素
の両方を保護する。アミノ基とカルボキシル基の保護法
は一般的にＭｃＯｍｉｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇ
ｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ．Ｎ．Ｙ．，１９７３お
よびＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｚ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、２ｎｄ．ｅｄ．，Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎ
ｄ・Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，１９９１に記載されている。
カルボキシル基はＣ1〜Ｃ6アルキル、置換アルキルまた
はアリールエステルとして保護されうる。好適なエステ
ルはＣ1〜Ｃ6アルキルエステルで、エチルエステルは最
も好適である。このエステルは中間体Ｖとエタノールお
よび濃硫酸の混合物との反応で製造する。この反応は、
好ましくは溶媒の還流温度で約１６時間行う。環窒素は
アシルまたはアルコキシカルボニル基で保護されうる。
好適な保護基はｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシ
カルボニルである。最も好適な保護基はメトキシカルボ
ニルである。２−メトキシカルボニル保護基は標準的有
機合成技術により導入される。中間体Ｖのエチルエステ
ルとクロロギ酸メチルを炭酸カリウムの存在下に反応し
て中間体ＶＩを形成する。この反応は、好ましくは約１
℃から約１５℃の温度で約２時間行う。また、この反応
は、好ましくはエステル化反応混合物に炭酸カリウムと
クロロギ酸エステルを逐次添加して行う。Ｒ9がメトキ
シカルボニルであり、Ｒ10がエチルである中間体ＶＩ
は、好ましくは抽出と結晶化（エタノール／水）によっ
て単離する。
【００２７】中間体ＶＩＩは中間体ＶＩを還元して製造
する。好適な還元法は接触水素化である。適当な触媒は
パラジウム／炭、白金／炭、パラジウム／アルミナ、酸
化白金、ルテニウム／アルミナ、ロジウム／アルミナま
たはロジウム／炭を含む。好適な触媒はルテニウム／ア
ルミナ、ロジウム／アルミナまたはロジウム／炭であ
る。この反応に最適な触媒はロジウム／炭である。この
反応に適当な溶媒は酢酸エチル、メタノール、エタノー
ルのような極性有機溶媒を含む。酢酸エチルはこの反応
に好適な溶媒である。還元は水素圧約１００ｐｓｉから
約１０００ｐｓｉで約８０℃から約１５０℃の温度で行
う。反応にロジウム／アルミナを使う時は反応は約２４
時間後には完了する。触媒を濾過で除去、保護された６
−ヒドロキシデカヒドロイソキノリン−３−カルボキシ
レートは単離せずに次段に用いる。中間体ＶＩＩの６−
ヒドロキシ基を６−オキソ基まで酸化して中間体ＶＩＩ
Ｉを製造する。この変換は、好ましくは温和な酸化剤を
用いて達成する。適当な温和な酸化剤は次亜塩素酸ナト
リウム、三塩化ルテニウム／過ヨウ素酸ナトリウムおよ
び三塩化ルテニウム／過ヨウ素酸を含む。クロロクロム
酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジョーンズ試薬、ジメチル
スルホキシド／Ｎ−クロロサクシンイミド、テトラプロ
ピルアンモニウム過ルチネート（ＴＰＡＰ）、ピリジン
／ＳＯ3および次亜塩素酸のような他の酸化剤もこの変
換に用いうる。好ましくは、中間体ＶＩＩを含む酢酸エ
チル溶液を濾過後、三塩化ルテニウムおよび水で処理
し、得られる混合物を約−１０℃から約２５℃に冷却す
る。この二層混合物を過ヨウ素酸で処理する。過ヨウ素
酸添加後、反応混合物を約２０℃から約３５℃の温度ま
で温める。所期の生成物である中間体ＶＩＩＩは標準技
術を用いて単離する。 別法では、中間体ＶＩを還元し
て中間体ＶＩＩＩを製造する。好適な還元法は接触還元
である。この反応は６−ヒドロキシ中間体ＶＩＩと６−
ケト中間体ＶＩＩＩの混合物を与える。さらに精製する
ことなく、これら中間体の混合物を次段に用いて混合物
中の６−ヒドロキシ中間体ＶＩＩを単離することなく酸
化して中間体ＶＩＩＩとする。この変換に適当な触媒は
パラジウム／炭およびロジウム／炭を含む。好適な触媒
はロジウム／炭である。この反応のために適当な溶媒は
酢酸エチル、メタノールおよびエタノールのような極性
有機溶媒である。酢酸エチルはこの反応用に好適な溶媒
である。還元は約３０ｐｓｉから約２００ｐｓｉの水素
圧で約７０℃から約９０℃の温度で行う。この変換に好
適な条件は水素圧約１００ｐｓｉ、温度約８５℃であ
る。反応にロジウム／炭を使う時、反応は約２時間から
約２４時間後には完了する。触媒は濾去し、生成物は精
製せずに次段の反応に用いうる。
【００２８】前段記載の合成反応式はジアステレオマー
混合物を生成するが、その相対的立体配置はＶＩＩＩａ
およびＶＩＩＩｂで示される。
【化２５】 この反応式からの主なジアステレオマーは中間体ＶＩＩ
Ｉａである。このジアステレオマー混合物は強塩基で処
理すればＶＩＩＩｂが主ジアステレオマーである混合物
にまで平衡化する。この平衡化に適当な強塩基はナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウ
ムジイソプロピルアミドのような金属アルコキシドを含
む。この平衡化に好適な強塩基はナトリウムエトキシド
である。金属アルコキシドを塩基として用いる時には対
応するアルコールを溶媒として用いうる。この平衡化に
好適な溶媒はエタノールである。ナトリウムエトキシド
とエタノールを用いる時、平衡化は室温付近から溶媒の
還流温度付近までの温度で実施しうる。ナトリウムエト
キシドとエタノールを用いる時、平衡化反応は、好まし
くは約４０℃で実施する。この平衡化は約１から約６時
間を要する。好適なジアステレオマーである中間体ＶＩ
ＩＩｂはエーテルから結晶化して単離される（Ｒ9がメ
トキシカルボニルでＲ10がエチルの場合）。
【００２９】中間体ＶＩＩＩの各ジアステレオマー対は
エナンチオマーを標準的分割技術で分割する。Ｊａｃｑ
ｕｅｓ，ＣｏｌｌｅｔとＷｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍ
ｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔ
ｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、
Ｎ．Ｙ．，１９８１年参照。ジアステレオマーおよびエ
ナンチオマーの好適な分割法はキラルなアミンを用いて
ジアステレオマー塩を形成するものである。適当なキラ
ルアミンはＪａｃｑｕｅｓ等、５章、２５３〜２５９頁
に記載されており、ここに参考のために引用する。適当
なキラルアミンの例はＲ−（＋）−α−メチルベンジル
アミン、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン、
（−）−α−（２−ナフチル）エチルアミン、ヨヒンビ
ン、（＋）−アンフェタミン、（−）−エフェドリン、
ストリキニン、ブルシン、キニーネ、キニジン、シンコ
ニン、シンコニジンなどを含む。好適なキラルアミンは
α−メチルベンジルアミン、ブルシン、キニーネ、キニ
ジン、シンコニンおよびシンコニジンである。最も好適
なキラルアミンはα−メチルベンジルアミン、ブルシン
およびキニーネである。ＶＩＩＩｂの分割に最も好適な
キラルアミンはα−メチルベンジルアミンである。エナ
ンチオマーの分割に好適な方法を以下に記載する。エチ
ルエステル中間体ＶＩＩＩｂ、すなわちＲ9がメトキシ
カルボニルでＲ10がエチルであるものを５Ｎ−水酸化ナ
トリウムを用いて約２５℃から約４０℃の温度で約０．
５から約２時間加水分解する。この変換用に適当な溶媒
はメタノールおよびエタノールのようなアルコールを含
む。酢酸エチルで抽出して単離しうる。遊離酸は、好ま
しくは酢酸エチル溶液中で、Ｒ−（＋）−α−メチルベ
ンジルアミンと約２５℃から約３５℃の温度で約１５か
ら約６０分間処理する。中間体（−）−ＶＩＩＩｂ（Ｒ
10が水素）は反応液からＲ−（＋）−α−メチルベンジ
ルアミン塩として沈殿する。この物質を温（４５〜５０
℃）酢酸エチル中で再スラリー化して精製する。同様に
して、（＋）−ＶＩＩＩｂはＳ−（−）−α−メチルベ
ンジルアミンを用いて製造する。これらの中間体の構造
の相対的および絶対的立体化学を以下に示す。中間体
（−）−ＶＩＩＩｂは好適なエナンチオマーである。
【化２６】 分割されたエナンチオマーは３−カルボキシル基をエス
テル化して後続化学修飾に用いる。好適なエステルはエ
チルエステルである。適当なエステル化条件は中間体Ｖ
ＩＩＩ（Ｒ10は水素）の塩基存在下のアルキル化剤との
反応を含む。この変換用に適当なアルキル化剤はヨウ化
エチル、臭化エチル、塩化エチルおよび硫酸ジエチルを
含む。塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、コリジン、炭酸水素ナトリ
ウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選ばれる。エ
ステル化用に適当な溶媒はジメチルホルムアミドおよび
アセトニトリルのような極性有機溶媒である。このエス
テル化は、好ましくは臭化エチルおよびトリエチルアミ
ンをアセトニトリル中で溶媒の還流温度で約１から２時
間用いて実施する。
【００３０】本発明の化合物は共通の中間体ＶＩＩＩか
ら多数の異なる経路で化学的に合成される。ここに記載
する特定の合成工程を他の仕方で結合しても式Ｉで示さ
れる化合物を製造しうる。以下の記載は本発明範囲の限
定を意図するものではなく、また、そう理解すべきでも
ない。式Ｉで示され、かつＹがＣＨ2であり、ＺがＣＨ
Ｒ7であり、Ｗが（ＣＨ2）nまたはＳで、ｎ＝０である
化合物を反応式ＩＩに示すように製造した。
【化２７】 一般に、中間体ＶＩＩＩはホーナーエモンズ試薬と反応
してＲ11が保護カルボキシル基である不飽和中間体ＩＸ
を形成する。この化合物を還元して中間体Ｘとする。カ
ルボキシル基を次に還元してヒドロキシル基とし、これ
をブロモ中間体ＸＩに変換する。中間体ＸＩは各種求核
基と反応し、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎ＝０であり、Ｒ3が
ＣＯ2ＨまたはＳＯ3ＨであるかＷがＳで、Ｒ3がトリア
ゾールまたはテトラゾールである式Ｉで示される化合物
を与える。より具体的な中間体ＶＩＩＩは一般式（ＣＨ
3ＣＨ2Ｏ）2ＰＯＣＨ（Ｒ7）Ｒ11（但し、Ｒ7は水素、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたは置換フェニルであ
り、Ｒ11は保護カルボキシである）で示されるホーナー
エモンズ試薬と反応させる。適当なカルボキシ保護基は
エチルおよびベンジルエステルを含む。この反応は一般
に適当なジエチルホスホネートを水素化ナトリウムまた
はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
強塩基とで処理してホスホネートのナトリウム塩を形成
し、これを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような
極性有機溶媒中でＶＩＩＩと処理して達成し、中間体Ｉ
Ｘを与える。この反応は一般に０℃と反応混合物の還流
温度との間で実施する。ホスホネートアニオンを僅か過
剰に用いる時、反応は室温では一般に約６時間には完了
する。次に中間体ＩＸを還元して中間体Ｘを得る。この
還元を達成する好適な方法は好ましくは触媒の存在下の
水素化である。この還元の適当な触媒はパラジウム／炭
および白金／炭を含む。この還元の適当な溶媒はエタノ
ールおよび酢酸エチルのような極性有機溶媒を含む。還
元は典型的には約６０ｐｓｉから約１００ｐｓｉの水素
圧で実施する。この反応は一般に室温では約４時間後に
は完了する。次に中間体Ｘを式ＸＩで示される化合物の
製造に用いる。この変換は一般にはＲ11がカルボキシま
たは保護カルボキシ基である中間体Ｘを還元して達成す
る。カルボキシル基は当該技術分野でよく知られた方法
によってアルコールに還元できる。適当な経路の一つは
カルボキシ化合物をボラン−硫化メチルで処理するもの
である。この変換は一般にテトラヒドロフランのような
極性有機溶媒中で約０℃の温度で実施する。ヒドロキシ
化合物は次にヒドロキシ置換化合物をトリフェニルホス
フィンと臭素で処理して式ＸＩで示される化合物に変換
する。この変換は一般に塩化メチレンのような極性有機
溶媒中で約０℃の温度で実施する。中間体ＸＩは多数の
求核試薬と反応して式Ｉで示される化合物を与える。そ
のような求核試薬の例はチオシアネート、チオトリアゾ
ールおよびチオテトラゾールを含む。例えば、ブロモ中
間体ＸＩとチオテトラゾールとのアミン塩基存在下の反
応はＲ3がテトラゾール、ＷがＳである式Ｉで示される
化合物を与える。この反応用に適当なアミン塩基はトリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよびコリジンを含
む。この反応は好ましくはアセトニトリルなどの極性有
機溶媒中で約５０℃から約１００℃の温度で実施する。
この反応の生成物は６Ｎ−塩酸で処理してアミンとカル
ボキシの保護基を除去し、Ｒ1とＲ2が水素である式Ｉで
示される化合物に変換する。また、中間体ＸＩは亜硫酸
イオンと反応しうる。水性有機溶媒混合物中でのブロモ
中間体ＸＩと亜硫酸ナトリウムとの反応はＲ3がＳＯ3Ｈ
である式Ｉで示される化合物を形成する。この反応は一
般に水性／有機溶媒混合物中で溶媒の還流温度で実施す
る。アミノおよびカルボキシの保護基は次に６Ｎ−塩酸
で処理して除去する。ＷがＳである式Ｉで示される化合
物はＷがＳＯまたはＳＯ2である式Ｉで示される化合物
の製造に有用である。一般に、ＷがＳである式Ｉで示さ
れる化合物を酸化剤で処理して対応するＷがＳＯまたは
ＳＯ2である化合物を製造する。この変換のための適当
な酸化剤は３−クロロ過安息香酸である。酸化は一般に
塩化メチレンのような極性有機溶媒中で実施する。Ｗが
ＳＯである式Ｉで示される化合物は対応するＷがＳであ
る式Ｉで示される化合物を酸化剤で約−７８℃から−３
０℃の温度で処理して製造する。反応は一般に約１から
約４時間で完了する。ＷがＳＯ２である式Ｉで示される
化合物は対応するＷがＳまたはＳＯである式Ｉで示され
る化合物を室温付近から約５０℃の温度で酸化剤で処理
して製造する。好ましくは、酸化は塩化メチレン中で室
温で過剰の３−クロロ過安息香酸を用いて実施する。反
応は一般に約１８時間後には完了する。
【００３１】第二群のＲ3がＣＯ2ＨまたはＣＯＮＨＳＯ
2Ｒ8であり、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎが０であり、ＹとＺ
がＣＨ＝ＣＨであるかＹとＺがＣＨ2である式Ｉで示さ
れる化合物は反応式ＩＩＩに示すようにして製造する。
【化２８】 一般に、中間体ＶＩＩＩをウイッティヒ試薬と反応さ
せ、生成物を加水分解して６−ホルミル中間体ＸＩＩと
する。この化合物をホーナーエモンズ試薬と反応させて
不飽和化合物ＸＩＩＩを製造する。中間体ＸＩＩＩは標
準的化学技術を用いて還元および／または修飾しうる。
より具体的には中間体ＶＩＩＩを式Ｐｈ3ＰＣＨＯＣＨ3
で示されるウイッティヒ試薬と反応させてＲ7が水素で
Ｒ11がメトキシである中間体ＩＸを製造する。この反応
は塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムをナト
リウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基
で処理してイリドを発生させ、これを次に乾燥テトラヒ
ドロフランのような極性有機溶媒中で中間体ＶＩＩＩと
反応させる。この反応は一般に約０℃から約２５℃の温
度で実施する。反応は約０℃では一般に約３０分後には
完了する。次に、中間体ＩＸを水性の酸で処理して６−
ホルミル中間体ＸＩＩに変換する。この変換に適当な酸
は１Ｎ−塩酸のような希塩酸である。この反応は一般に
室温で約２から約８時間実施する。中間体ＸＩＩを次に
ホーナーエモンズ試薬と反応させて式ＸＩＩＩで示され
る化合物を得る。このホーナーエモンズ試薬は一般式
（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）2ＰＯＣＨ2Ｒ12（但し、Ｒ12はエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シアノ、テ
トラゾール、トリアゾールまたはチアジアゾールのよう
な保護カルボキシルである）を持つ。反応は一般に適当
なジエチルホスホネートを水素化ナトリウムのような強
塩基で処理してそのホスホネートのナトリウム塩とし、
これを乾燥テトラヒドロフランのような有機溶媒中で反
応させて式ＸＩＩＩで示される化合物を得る。この反応
は一般に０℃から２５℃の温度で実施する。室温の反応
では、反応は一般に約３０分から約４時間後には完了す
る。次に中間体ＸＩＩＩを還元して中間体ＸＩＶを得
る。好適な中間体ＸＩＩＩの還元法は不活性溶媒中、好
ましくはパラジウム／炭または白金／炭存在下の接触還
元である。適当な不活性溶媒はエタノールおよび酢酸エ
チルを含む。カルボキシル保護基がベンジル基である
時、この基は接触還元で除去される。中間体ＸＩＶは次
に酸および窒素官能基を脱保護して、Ｒ1およびＲ2が水
素である式Ｉで示される化合物に変換される。これは一
般に中間体ＸＩＶを６Ｎ−塩酸で処理して実施する。好
適な方法は中間体化合物を６Ｎ−塩酸中で約１８時間還
流するものである。Ｒ12が保護カルボキシル基である中
間体ＸＩＶは、Ｒ3がＣＯＮＨＳＯ2Ｒ8である式Ｉで示
される化合物の製造に用い得る。カルボキシ中間体ＸＩ
Ｖとカルボニルジイミダゾールとの反応と、続く置換ア
ミンの添加は対応する置換アミドを与える。カルボキシ
中間体ＸＩＶと１，１’−カルボニルジイミダゾールと
の反応は好ましくは乾燥テトラヒドロフランのような無
水有機溶媒中で溶媒の還流温度で実施する。この反応の
生成物は次に塩基の存在下に置換アミンで処理する。適
当な置換アミンの一例はメタンスルホンアミドである。
この反応用の適当な塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン、コリジンおよび１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセンを含む。この反応は好
ましくは室温では約６から約２０時間実施する。３−カ
ルボキシル基の保護基は次にアミド中間体ＸＩＶを１Ｎ
−水酸化ナトリウム処理して除去する。この変換は室温
では約１８時間実施する。環窒素の保護基はアミド中間
体のクロロホルムのような極性有機溶媒中でヨードトリ
メチルシラン処理によって除去する。この脱保護法は６
Ｎ−塩酸の使用よりもアミド基が維持されるので好適で
ある。
【００３２】カルボキシ中間体ＸＩＶはまた本発明の別
の化合物、例えばＲ3がＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ8また
はテトラゾールであり、Ｗが（ＣＨ2）nで、ｎが２であ
り、ＹとＺがＣＨ2である式Ｉで示される化合物の製造
に用い得る。これを反応式ＩＶに示す。
【化２９】 一般に、中間体ＸＩＶをアルデヒド中間体ＸＶＩに変換
する。この化合物をホーナーエモンズ試薬と反応させて
不飽和化合物ＸＶＩＩを製造する。この化合物を還元し
て化合物ＸＶＩＩＩを製造する。より具体的には、カル
ボキシ中間体をボラン−硫化メチルのような適当な還元
剤でヒドロキシ中間体ＸＶに還元する。この反応は好ま
しくはテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で約
０℃から約２５℃の温度で実施する。ヒドロキシ中間体
を次にアルデヒド中間体ＸＶＩに変換する。ヒドロキシ
ル基を化学技術でよく知られている試薬でアルデヒド基
に酸化する。かかる試薬の一つは塩化オキサリルとジメ
チルスルホキシドの組合せである。一般に、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）と塩化オキサリルとを塩化メチ
レンのような有機溶媒中で約−７８℃で有機溶媒中で混
合して酸化剤を形成する。約５から約１５分後、冷酸化
剤溶液にアルコールの溶液を加える。この混合物を次に
トリエチルアミンのようなアミン塩基で処理後、室温に
戻す。アルデヒド中間体ＸＶＩを次にＲ13が保護カルボ
キシまたはシアノである一般式（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）2ＰＯ
ＣＨ2Ｒ13で示されるホーナーエモンズ試薬と反応させ
る。この反応は一般に適当なジエチルホスホネートを水
素化ナトリウムのような強塩基で処理してホスホネート
のナトリウム塩とし、これを乾燥テトラヒドロフランの
ような有機溶媒中で中間体ＸＶＩと反応させて中間体Ｘ
ＶＩＩを得る。この反応は一般に０℃から２５℃の温度
で約３０分から約２時間実施する。次に中間体ＸＶＩＩ
を還元して対応する飽和同族中間体ＸＶＩＩＩを得る。
この還元を達成する方法は接触還元で、好ましくはパラ
ジウム／炭または白金／炭の存在下に行う。この還元を
達成する第２の方法は溶解性金属還元である。この変換
に用いる溶解性金属はメタノールのような極性有機溶媒
中のマグネシウムである。Ｒ13がシアノであるシアノ中
間体ＸＶＩＩＩはテトラゾール中間体に変換できる。シ
アノ中間体をアジ化トリブチル錫と約５０℃から約１２
０℃、好ましくは約８０℃の温度で反応させる。生成物
を単離できるが、好ましくは直接加水分解してＲ1とＲ2
が水素である式Ｉで示される化合物とする。加水分解は
６Ｎ−塩酸中で約１００℃で約２から約２４時間行って
Ｒ3がテトラゾールである式Ｉで示される化合物を製造
する。ニトリルからテトラゾールを形成するこの操作は
またチオシアネートからチオテトラゾール化合物への変
換にも適当である。
【００３３】ＹとＺが一緒になってＣ≡Ｃである式Ｉで
示される化合物は反応式Ｖに示すようにして製造され
る。
【化３０】 一般に、６−ホルミル中間体ＸＩＩはＣｏｒｅｙとＦｕ
ｃｈｓが記載した操作によりジブロモオレフィン中間体
ＸＩＸからエチニル中間体ＸＸに変換する（Ｃｏｒｅ
ｙ、Ｆｕｃｈｓ、Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，３６巻、３
７６９〜３７７２頁（１９７２年））。エチニル中間体
は本文記載の方法および標準的技術を用いて修飾して式
Ｉで示される化合物を製造する。より具体的には、６−
ホルミル中間体ＸＩＩをトリフェニルホスフィンおよび
四臭化炭素の混合物で処理してジブロモオレフィン中間
体ＸＩＸを作る。この反応は一般に塩化メチレン中で約
０℃の温度で約５分から約１時間実施する。または亜鉛
末、トリフェニホスフィンおよび四臭化炭素の混合物を
塩化メチレン中で室温で約２４から約３０時間反応させ
た後に６−ホルミル中間体と反応させる。この第二の反
応は塩化メチレン中で約２０℃から約３０℃の温度で約
１から約２時間実施する。ジブロモオレフィン中間体Ｘ
ＩＸは次にエチニル中間体ＸＸに変換する。ジブロモオ
レフィン中間体を約２当量のｎ−ブチルリチウムで処理
するとＲ13がＬｉであるリチウムアセチリドＸＸを得
る。この変換は典型的にはテトラヒドロフランのような
極性有機溶媒中、約−７８℃から約２５℃の温度で実施
する。リチウムアセチリドを塩化メトキシメチル、５−
ブロモメチル−３−メトキシイソオキサゾール、３−ジ
フェニルメトキシ−４−ヨードメチル−１，２，５−チ
アジアゾール、二酸化炭素、テトラゾールジスルフィド
などのような求電子試薬と反応させて式Ｉで示される化
合物を製造する。典型的な例では、リチウムアセチリド
を固体ＣＯ2と約−７８℃から約−６０℃の温度で処理
してＲ13がＣＯ2Ｈであるプロパルギル酸中間体ＸＸを
製造する。この化合物は本文記載のようにさらに修飾し
うる。さらに、プロパルギル酸中間体ＸＸをＲ13がテト
ラゾール基であるエチニルテトラゾール中間体ＸＸに変
換しうる。この変換のために、カルボキシ基をクロロホ
ーメートとアミン塩基の処理および続くアンモニア処理
によってカルボキサミドに変換する。典型的なクロロホ
ーメートはメチルクロロホーメート、エチルクロロホー
メート、ブチルクロロホーメートなどを含む。変換用に
適当なアミン塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを含
む。反応は一般に約−１０℃から約２５℃の温度、好ま
しくは０℃の温度で実施する。エチニルカルボキサミド
中間体はＲ13がＣＮであるエチニルニトリルに変換しう
る。カルボキサミドを脱水してニトリルとする標準的化
学技術はＭａｒｃｈとＬａｒｏｃｋが記載している。Ｍ
ａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓ
ｍ・ａｎｄ・Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、９３２〜９３３頁
（３刊、１９８５年）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ・ｏｆ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ・Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ：Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ・Ｏｒ
ｇａｎｉｃ・Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、（１９
８９年）。典型的な例では、カルボキサミドをフェニル
ホスホン酸二塩化物とピリジン／塩化メチレン中で約０
℃の温度で処理して脱水する。ニトリル中間体はアジ化
トリブチル錫で本文記載のように処理してテトラゾール
に変換する。ＷとＹが結合してＣ≡Ｃである式Ｉで示さ
れる化合物は前記に準じて製造される。一般に、Ｒ11が
ヒドロキシである中間体Ｘを前記に準ずる操作を用いて
酸化してＲ11がホルミルであるアルデヒド中間体とす
る。このアルデヒドを前記のようにジブロモオレフィン
とリチウムアセチリドに変換する。
【００３４】ＺがＮＲ6である式Ｉで示される化合物は
反応式ＶＩに示すようにして製造される。
【化３１】 一般に、中間体ＶＩＩＩをアミンと反応させてシッフ塩
基を形成させる。このシッフ塩基を還元して中間体ＸＸ
Ｉを製造する。この化合物の窒素をアシル化して式ＸＸ
ＩＩで示される化合物を製造する。この化合物はさらに
本文記載のように修飾してＺがＮＲ6である式Ｉで示さ
れる化合物を製造しうる。さらに具体的には中間体ＶＩ
ＩＩを一般式Ｒ15ＮＨ2で示されるアミンと反応させて
シッフ塩基を形成し、これを還元して中間体ＸＸＩとす
る。好ましくは、Ｒ15は−ＣＨ（Ｒ7）ＷＲ3であり、
Ｗ、Ｒ7およびＲ3は前記と同意義である。基Ｒ15はまた
シアノメチルのような−ＣＨ（Ｒ7）ＷＲ3基を造るため
の前駆体となりうる。この反応は一般にエタノールのよ
うな極性有機溶媒中で粉末４Åモレキュラーシ−ブスの
存在下に室温で実施する。一般に、中間体ＶＩＩＩおよ
びアミンを混合し、これに約２０分から２時間後に還元
剤を加える。この変換に適当な還元剤は水素化シアノホ
ウ素ナトリウムである。中間体ＸＸＩを次にアシル化し
て中間体ＸＸＩＩを製造する。適当なアシル化剤は活性
エステルおよび混合無水物を含む。活性エステルの例は
ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、
トリクロロフェノール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾールおよび１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾールを含む。無水物の例はギ酸無水物
である。典型的な例ではアミン中間体ＸＸＩをテトラヒ
ドロフランのような極性有機溶媒中で約２５℃から溶媒
の還流温度までの温度でアシル化剤で処理する。アルキ
ル基Ｒ15を化学的に修飾して式Ｉで示される化合物を製
造しうる。例えばＲ15がシアノメチルである時には中間
体ＸＸＩＩをアジ化トリブチル錫で前記のように処理す
ればテトラゾリルメチル誘導体となる。カルボキシル保
護基および環窒素保護基は１Ｎ−水酸化ナトリウムとヨ
ードトリメチルシランで前記のように処理すれば選択的
に除去されてＲ1とＲ2が水素である式Ｉで示される化合
物が得られる。ＹがＮＲ4である式Ｉで示される化合物
は前記に準ずる方法で製造される。一般に、この化合物
は６−ホルミル中間体ＸＩＩとアミンとの反応でシッフ
塩基を造り、これを還元して製造する。この変換に適当
なアミンはＲ3が前記と同意義であり、Ｗが（ＣＨ2）n
で、ｎが０、１または２である一般式Ｒ3ＷＮＨ2で示さ
れるアミンまたはＲ3ＷＮＨ2で示される基の前駆体を含
む。より具体的には、６−ホルミル中間体ＸＩＩをアミ
ノアセトニトリルと反応させて対応するシッフ塩基を形
成する。この反応は一般にエタノールまたはメタノール
のような極性有機溶媒中で粉末４Åモレキュラーシ−ブ
スの存在下に実施する。次にシッフ塩基を水素化シアノ
ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤で還元する。ア
ミノ基を前記のようにアシル化してＲ4がアシル基であ
る式Ｉで示される化合物を製造する。ニトリル基は前記
のようにしてテトラゾールまたはカルボキシル基に変換
しうる。ＺがＣＨＲ7で、ＹがＣＨ2である式Ｉで示され
る化合物は反応式ＶＩＩに示すようにして製造される。
【化３２】 一般に、エノールトリフレート中間体ＸＸＩＩＩはα，
β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和ニト
リルと塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）の存在下に反応させて不飽和中間体ＸＸＩＶを
製造する。適当なα，β−不飽和カルボニル化合物は
α，β−不飽和ケトン、エステル、アルデヒドおよびア
ミドを含む。中間体ＸＸＩＶは要すれば式Ｉで示される
化合物への中間体まで還元する。より具体的には中間体
ＶＩＩＩを強塩基処理、続いてトリフレート化によって
エノールトリフレート中間体ＸＸＩＩＩに変換する。こ
の変換に適当な強塩基はリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドを含
む。得れれるエノレートアニオンをトリフルオロメタン
スルホン酸無水物かＮ−フェニルトリフルオロメタンス
ルホンイミドかでアシル化する。この変換は典型的には
テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で
実施する。エノールトリフレート中間体ＸＸＩＩＩをア
ルキル化して不飽和中間体ＸＸＩＶを造る。この反応は
一般にトリフレートをＲ16が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
フェニルまたは置換フェニルである式ＨＣＲ16ＣＨＣＮ
で示される置換α，β−不飽和ニトリルで塩化ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下に
処理して達成する。この反応は一般にジメチルホルムア
ミドのような脱ガス化した極性有機溶媒中でトリエチル
アミンのようなアミン塩基の存在下に約７０℃から約８
０℃の温度で実施する。要すれば、中間体ＸＸＩＶは還
元して対応する飽和同族体である中間体ＸＸＶを与え
る。中間体ＸＸＩＶはＭｇとメタノールのような溶解金
属還元または接触還元によって還元できる。この変換に
適当な方法は接触還元である。この変換に適当な触媒は
５％パラジウム／炭および５％白金／炭、好ましくはパ
ラジウム／炭を含む。還元は一般に水素圧約６０ｐｓｉ
から約１００ｐｓｉで約２５℃から溶媒の還流温度まで
の温度で実施する。この反応に適当な溶媒はエタノール
および酢酸エチルのような極性有機溶媒を含む。シアノ
中間体ＸＸＶは次に前記のように式Ｉで示される化合物
に変換される。この中間体は前記のようにアジ化トリブ
チル錫との反応によってＲ3がテトラゾールである式Ｉ
で示される化合物に変換できる。他にシアノ中間体ＸＸ
ＶはＲ3がＣＯ2Ｈである式Ｉで示される化合物に変換で
きる。この化合物はシアノ中間体と濃塩酸との反応で製
造されるが保護基も除去される。
【００３５】ＹがＳ、ＳＯまたはＳＯ2で、ＺがＣＨ2で
ある式Ｉで示される化合物は反応式ＶＩＩＩに示すよう
にして製造する。
【化３３】 一般に、中間体ＶＩＩＩを６−ホルミル中間体（Ｒ7が
水素）または６−アシル中間体に変換し、次に還元して
ヒドロキシ中間体ＸＸＶＩとする。この化合物はブロモ
中間体ＸＸＶＩＩに変換し、各種チオールと反応させて
ＹがＳである式Ｉで示される化合物を製造する。この化
合物を酸化してＹがＳＯまたはＳＯ2である式Ｉで示さ
れる化合物を製造しうる。より具体的には、中間体ＶＩ
ＩＩを前記のようにしてＲ11がメトキシである中間体Ｉ
Ｘに変換する。この中間体を希水性酸でテトラヒドロフ
ランのような極性有機溶媒中で処理して中間体ＸＩＩを
得る。この化合物を還元してヒドロキシメチル中間体Ｘ
ＸＶＩを形成する。適当な還元剤は水素化ホウ素ナトリ
ウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを含む。還元
は一般にエタノールまたはイソプロパノールのような極
性有機溶媒中で２℃から約２５℃の温度で実施する。次
にヒドロキシメチル中間体ＸＸＶＩを標準的化学反応を
用いてブロミドに変換する。典型的な例ではヒドロキシ
メチル中間体をトリフェニルホスフィンと臭素で塩化メ
チレンのような極性有機溶媒中で処理し、続いてピリジ
ンのようなアミン塩基を加えてブロモ中間体ＸＸＶＩＩ
を得る。中間体ＸＸＶＩＩＩを一般式Ｒ17ＳＨで示され
る化合物と反応すれば中間体ＸＸＶＩＩＩを得る。好ま
しくは、基Ｒ17はｎおよびＲ3が前記定義の通りである
式−（ＣＨ2）nＲ3で示される基である。典型的な例で
は中間体ＸＸＶＩＩを１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−チオールとアミン塩基で処理して中間体ＸＸＶＩ
ＩＩを製造する。適当なアミン塩基はトリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジンおよびコリジンを含む。反応は一
般に約５０℃から約１００℃の温度で約４から約１８時
間実施する。中間体ＸＸＶＩＩＩは水性酸と処理してＲ
1とＲ2が水素である式Ｉで示される化合物を製造しう
る。他に、中間体ＸＸＶＩＩＩを酸化剤と処理してＹが
ＳＯまたはＳＯ2である式Ｉで示される化合物を製造し
うる。この変換に適当な酸化剤は３−クロロ過安息香酸
である。酸化は一般に塩化メチレンのような極性有機溶
媒中で実施する。ＹがＳＯである式Ｉで示される化合物
は対応するＹがＳである式Ｉで示される化合物を約−７
８℃から約−３０℃の温度で酸化剤で処理して製造す
る。反応は一般に約１から約４時間後には完了する。Ｙ
がＳＯ2である式Ｉで示される化合物は対応するＹがＳ
またはＳＯである式Ｉで示される化合物を室温付近から
約５０℃で酸化剤で処理して製造する。好ましくは、酸
化は室温で塩化メチレン中で過剰の３−クロロ安息香酸
で実施する。反応は一般に約１８時間後には完了する。
【００３６】Ｙが酸素である式Ｉで示される化合物は一
般に反応式ＩＸに示すようにして製造する。
【化３４】 一般に、中間体ＶＩＩＩを６−ヒドロキシメチル中間体
ＸＸＶＩに変換する。この中間体を各種ハロゲン化アル
キルでアルキル化する。この生成物を本文記載の標準的
合成技術を用いて式Ｉで示される化合物に変換する。よ
り具体的には、前記のように製造したヒドロキシメチル
中間体ＸＸＶＩを一般式Ｒ18Ｘ’で示される化合物でア
ルキル化する。好ましくは、基Ｒ18はｎおよびＲ3が前
記定義の基である−（ＣＨ2）nＲ3で示される基であ
る。基Ｘ’はクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシま
たはトジルオキシである。好ましくはＸ’はブロモ、ク
ロロまたはヨードである。アルキル化剤の例は５−ブロ
モメチル−３−メトキシイソオキサゾール、３−ジフェ
ニルメトキシ−４−ヨードメチル−１，２，５−チアジ
アゾールなどを含む。他に、基Ｒ18はシアノメチル、メ
トキシエトキシメチルおよびメトキシメチルのような基
−（ＣＨ2）nＲ3の前駆体であり得る。一例では、中間
体ＸＸＶＩおよびアミン塩基を極性有機溶媒中でアルキ
ル化剤で処理する。適当なアミンはＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよび
コリジンを含む。適当なアルキル化剤の一例はクロロメ
チルメチルエーテルである。典型的には反応は約０℃か
ら約１０℃で実施する。この反応の生成物をシアン化ト
リメチルシリルおよび三フッ化ホウ素エーテレートで順
次処理してシアノメチル中間体ＸＸＩＸに変換する。こ
の反応は塩化メチレンのような極性有機溶媒中で約０℃
から約１０℃の温度で実施する。得られるシアノメチル
中間体ＸＸＩＸはアジ化トリブチル錫で前記のように処
理してテトラゾリルメチル中間体に変換できる。他に、
シアノメチル中間体はシアノメチル中間体を酸で処理し
てカルボキシメチル中間体に変換できる。好ましくは、
酸は塩酸のような水性酸であり、反応は溶液の還流温度
で実施する。この操作はカルボキシル基および環窒素の
保護基も除去してＲ1とＲ2が水素である式Ｉで示される
化合物を与える。
【００３７】ここまでに述べた例は式Ｉで示される化合
物をラセミ混合物としてまたは単一のエナンチオマーと
して製造するのに有用である。合成をラセミの中間体Ｖ
ＩＩＩで始めると生成物は一般にラセミ混合物である。
合成を中間体（−）−ＶＩＩＩｂで始めると生成物は一
般に純エナンチオマーである。ＺがＣＨ2である化合物
中の環の６位炭素原子の相対的配位は反応式ＸおよびＸ
Ｉに示すようにして制御しうる。
【化３５】 一般に、反応式Ｘは式示の相対的立体化学を持ち式ＸＸ
ＶＩａで示される化合物の製造法を示す。エナンチオマ
ー的に純粋のＶＩＩＩを標準的なウィッティヒ条件下に
不飽和中間体ＩＸに変換する。生成物をハイドロボレー
ションおよび酸化によって立体選択的に中間体ＸＸＶＩ
ａに変換する。具体的には中間体ＶＩＩＩを臭化メチル
トリフェニルホスホニウムのようなウィッティヒ試薬と
反応させてＲ11が水素である中間体ＩＸを製造する。こ
の反応は一般に前記のように臭化ホスホニウムをナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基で
処理してイリドとする。このイリドは次に乾燥テトラヒ
ドロフランのような極性有機溶媒中でＶＩＩＩと反応さ
せて式ＩＸで示されるメチレン誘導体を与える。この反
応は一般に０℃から溶媒の還流温度の間で実施する。僅
かに過剰のホスホニウム塩を用いる時、反応は一般に約
６時間後には完了する。中間体ＩＸは次に立体選択的に
中間体ＸＸＶＩａに変換する。この変換を行う好適な方
法はハイドロボレーションと酸化である。このハイドロ
ボレーションに適当な試薬はボラン−硫化メチルであ
る。このハイドロボレーションは一般にテトラヒドロフ
ランのような極性有機溶媒中で約０℃から室温付近の温
度で実施する。反応は一般に約２から約４時間後には完
了する。次にハイドロボレーション生成物を酸化して中
間体ＸＸＶＩａとする。この変換に適当な酸化剤は過酸
化水素である。酸化は一般にハイドロボレーション反応
混合物を室温で過酸化水素で処理し、混合物を室温で撹
拌して行う。反応は一般に約１から２時間後には完了す
る。
【００３８】他に、環のＣ−６位炭素原子の配位はＣ−
６位水素原子がＣ−４ａ位水素原子と相対的にトランス
にある式Ｉで示される化合物を形成するように反応式Ｘ
Ｉに示すようにして制御しうる。
【化３６】 一般に、エナンチオマー的に純粋のＶＩＩＩをウィッテ
ィヒ試薬と反応させて中間体ＩＸを形成する。この化合
物を次に立体選択的に加水分解して６−ホルミル中間体
ＸＩＩａとする。具体的には、中間体ＶＩＩＩを式Ｐｈ
3ＰＣＨＯＣＨ3で示されるウィッティヒ試薬と反応させ
てＲ11がメトキシである中間体ＩＸを製造する。この反
応は一般に前記のようにして行う。中間体ＩＸは次に水
性酸で処理して中間体ＸＩＩａに変換する。この変換に
適当な酸は１Ｎ−塩酸のような希塩酸である。反応は一
般にアセトニトリルのような極性有機溶媒中で６０℃で
約２から約１８時間実施する。他に、中間体ＸＩＩａは
中間体ＸＸＶＩａから製造できる。エナンチオマー的に
純粋なアルコールＸＸＶＩａを標準的Ｓｗｅｒｎ酸化条
件または他のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）による
試薬を用いて対応するアルデヒドに酸化する。Ｍａｎｃ
ｕｓｏ，Ｈｕａｎｇ，Ｓｗｅｒｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、４３巻、２４８０〜２４８２頁（１９７８年）、
Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｓｗｅａｔ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、６
７巻、２４７〜２６０頁（１９６７年）、Ｓｍｉｔｈ，
Ｌｅｅｎａｙ，Ｌｉｎ，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｂａｌｌ、Ｔｅ
ｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２９巻、４９〜５２頁（１９８８
年）。Ｃ−６水素が橋頭水素とシスであるアルデヒドを
弱塩基と処理すればＸＩＩａを得る。適当な弱塩基はト
リエチルアミンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
を含む三級アミンおよび重炭酸ナトリウムを含む。Ｃ−
６水素のエピマー化をＳｗｅｒｎ酸化の後処理中に起こ
させるのが好ましい。
【００３９】本発明はまた式
【化３７】 ［ここに、Ｊは式
【化３８】 で示される基であり、ＱはＣＨＲ7Ｐ+（Ｐｈ）3Ｘ-、Ｃ
ＨＲ7ＰＯ（Ｐｈ）2、ＣＲ7ＭＳｉＲ’3、ＣＨ（Ｓｉ
Ｒ’3）ＰＯ（ＯＲ’）2またはＣＨ2ＳｎＲ’3であり、
Ｒ’はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルであり、Ｇは窒
素保護基または水素であり、ＭはＬｉ+またはＭｇ+2Ｘ-
であり、Ｘ-はブロミド、クロリド、ヨーディド、四フ
ルオロボレートまたは六フルオロホスフェートであり、
Ｒ5とＲ7は前記と同意義である］で示される化合物に関
する。一般に、この化合物は二段階操作で製造される。
この段階は適当なヘテロ環の合成と官能基の相互変換か
らなる。テトラゾール、ヒドロキシ置換イソオキサゾー
ル、トリアゾールおよびヒドロキシ置換チアジアゾール
のようなヘテロ環は一般的標準的合成方策を用いて製造
される。このヘテロ環系の製造を以下に記載する。官能
基相互変換はヘテロ環の合成時には不活性な基をトリフ
ェニルホスホニウム、トリアルキルスタナン、ホスホネ
ート、リチウム、グリニヤーまたはジフェニルホスフィ
ンオキシド基に変換することからなる。この官能基相互
変換の例を以下に記載する。トリアルキルスタナンおよ
びジフェニルホルフィンオキシド基はヘテロ環の合成前
にも製造しうる。
【００４０】テトラゾール環は標準的合成方策を用いて
製造する。Ｂｕｔｌｅｒ「Ｒｅｃｅｎｔ・Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ・ｉｎ・Ｔｅｔｒａｚｏｌｅ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１巻、３５４〜３６１頁
（１９７７年）参照。テトラゾールはニトリルとアジ化
剤との反応で不活性溶媒中で形成する。適当なアジ化試
薬はアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化アンモ
ニウムのような無機アジドおよびアジ化１，１，３，３
−テトラメチルグアニジニウムおよびアジ化トリブチル
錫のような試薬を含む。適当な反応条件はジメチルホル
ムアミド中のアジ化リチウムまたはアジ化アンモニウ
ム、ジグライム、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン塩
酸塩中のアジ化ナトリウム、またはジメトキシエタン、
トルエンまたはテトラヒドロフランのような非反応性溶
媒中のアジ化トリブチル錫を含む。無機アジ化物を使う
時、三塩化アルミニウムの存在が反応を強化することが
見出されている。他に、ニトリルはアジ化ナトリウム、
塩酸およびトリアルキルアミンと反応させうる。この反
応に適当なトリアルキルアミンはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチル
モルホリンを含む。反応は一般に反応混合物の還流温度
付近に加熱する。変換はこの条件では一般に約１から約
３日間で完了する。ニトリルをテトラゾールに変換する
好適な方法はニトリルとアジ化ナトリウムと塩化トリブ
チル錫混合物との反応である。この反応はトルエンのよ
うな有機溶媒中で約７５℃から約１００℃の温度で実施
する。この反応の完了には一般に約２０から約３０時間
を要する。
【００４１】ヒドロキシ置換イソオキサゾールは標準的
合成方策により製造される。Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ、Ｓｏ
ｋｏｌｏｖ、「Ｒｅｃｅｎｔ・Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｓ・ｉｎ・Ｉｓｏｘａｚｏｌｅ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２巻、３６５〜２７８頁
（１９６３年）参照。一般に、β−ケトエステルまたは
β−ケト酸をヒドロキシルアミンと縮合させてヒドロキ
シ置換イソオキサゾールを形成する。Ｋａｔｒｉｔｚｋ
ｙ、Ｏｋｓｎｅ、Ｐｒｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３８
７〜３８８頁（１９６１年）、Ｊａｃｏｂｓｅｎ、Ｃａ
ｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、６２巻、１９４０頁（１９８４
年）参照。β−ケトエステルはヒドロキシルアミンおよ
び濃塩酸で処理して対応するオキシム誘導体に変換され
る。この反応はメタノールまたはエタノールのようなア
ルコール共溶媒、好ましくはエステル基に対応するアル
コールを共溶媒に用いる溶媒中で実施される。この反応
は約０℃から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは約
２５℃から約５０℃で実施する。オキシム製造後、オキ
シム中間体を環化してイソオキサゾール環を形成する。
この環化は典型的にはオキシム中間体を２Ｎ−水酸化ナ
トリウムでｐＨ１０で処理して実施する。この反応は一
般に０℃から５０℃、好ましくは室温で実施する。オキ
シム中間体が水に不溶の時、メタノールまたはアセトニ
トリルのような有機共溶媒を用い得る。この反応の完了
には一般に約１０時間から約２４時間を要する。他に、
ヒドロキシ置換イソオキサゾールはプロパルギルアルコ
ールとジブロモホルムアルドキシムとの反応と、続くブ
ロモ基の加水分解で製造される。まず、プロパルギルア
ルコールをジブロモホルムアルドキシムと反応して環状
付加物を製造する。この反応は約１５℃から約５０℃の
温度、好ましくは室温で実施する。この反応に適当な溶
媒は酢酸エチルである。環状付加物である３−ブロモ−
５−ヒドロキシメチルイソオキサゾールは次に水性塩基
で処理してブロモ基を加水分解する。適当な水性塩基は
水酸化ナトリウムと水酸化カリウム、好適には水酸化カ
リウムを含む。反応は水とメタノールのような水混和性
有機溶媒の混合物中で実施する。反応は好ましくは溶媒
混合物の還流温度で実施する。
【００４２】トリアゾールは標準的合成方策を用いて製
造する。Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｇｙｍｅｒ、「１，２，
３−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６
巻、３３〜６３頁（１９７４年）、Ａｄｖａｎｃｅｓ・
ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、１８巻、１０６頁（１９７５年）参照。１，２，３
−トリアゾールは一般にアジドとα−ジケトンまたは置
換アセチレンとの反応で製造する。適当なアジド試薬は
アジ化ナトリウム、アジ化リチウムまたはアジ化アンモ
ニウムのような無機アジドを含む。適当な反応条件はア
ジ化リチウムまたはアンモニウムのジメチルホルムアミ
ド中での使用およびアジ化ナトリウムのジグライムおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン塩酸塩の使用を含
む。他に、１，２，３−トリアゾールは一級アミンとク
ロライドのような脱離基２個をアミドラゾンアミンのα
−位に持つＮ−トジルアミドラゾンとの反応で製造され
る。Ｓａｋａｉ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．、５９巻、１７９頁（１９８６年）。この反応の適
当な溶媒はメタノールのようなアルコール性溶媒を含
む。反応は約−１０℃から約２５℃の温度、好ましくは
０℃で実施する。１，２，４−トリアゾールは一般にア
シルヒドラジンとヒドラジンかＮ−置換ヒドラジンかの
反応で製造する。この反応は典型的にはアセトニトリル
とトリエチルアミンとの混合物中で約０℃から約５０℃
の温度、好ましくは室温で実施する。他に、１，２，４
−トリアゾールは強塩基中でアミドラゾンとアシルヒド
ラゾンとの反応で製造する。この変換に適当な強塩基は
ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドの
ような金属アルコキシドである。この反応は典型的には
乾燥エタノールとｐ−キシレン混合物のような無水条件
下に行う。この変換は典型的には室温で実施する。Ｆｒ
ａｎｃｉｓ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２８巻、５１３３
頁（１９８７年）。テトラゾールおよびトリアゾールは
要すれば窒素保護基で保護する。適当な窒素保護基はト
リチル、ベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルおよびトリフェニルシリルを含む。保護化合物はテ
トラゾールまたはトリアゾールとトリチル、ベンジル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルの塩化
物または臭化物のようなハロゲン化物との塩基の存在下
の反応で製造する。適当な塩基はトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのよう
な三級アミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
および水酸化カリウムを含む。適当な溶媒は水およびジ
メチルホルムアミド、アセトニトリルおよび塩化メチレ
ンのような極性有機溶媒を含む。ｔ−ブチル基はテトラ
ゾールまたはトリアゾールとイソブチレンとの強酸中で
の反応で製造する。適当な酸は硫酸およびトルエンスル
ホン酸を含む。
【００４３】１，２，５−チアジアゾールは標準的合成
方策を用いて製造する。Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０巻、
６５〜６６頁（１９８２年）参照。一般に、１，２，５
−チアジアゾールは対応するジアミンまたはα−アミノ
アミドと二塩化硫黄または塩化チオニルとの反応で製造
する。Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、１
２６３頁（１９６６年）。この反応に適当な溶媒は乾燥
ジメチルホルムアミドである。反応は典型的には約−１
０℃から約２５℃の温度、好ましくは０℃で実施する。
二塩化硫黄または塩化チオニルの添加完了後、反応は典
型的には室温に戻す。他の反応にはヘテロ環の合成では
反応性がない官能基のトリフェニルホスホニウム、トリ
アルキルスタナン、ホスホネート、リチウム、グリニヤ
ーまたはジフェニルホスフィンオキシド基への変換を含
む。
【００４４】トリフェニルホスホニウム化合物は標準的
合成方策を用いて製造する。この化合物はトリフェニル
ホスフィンとヘテロ環アルキルの臭化物、塩化物または
ヨウ化物との反応で製造する。この反応に適当な溶媒は
アセトニトリル、トルエン、キシレンおよびジメチルホ
ルムアミドのような有機溶媒である。反応は無溶媒でも
実施しうる。反応は典型的には約８０℃から約１５０℃
の温度または溶媒の還流温度で実施する。他に、トリフ
ェニルホスホニウム化合物はヘテロ環ヒドロキシルアル
キル化合物とトリフェニルホスフィン臭化水素塩との反
応でも製造される。この反応は一般にトルエンまたはキ
シレンのような共沸脱水に適する溶媒中で共沸混合物の
沸点以上の温度で実施する。反応は無溶媒でも実施しう
る。この反応の完了には一般に約１時間から約５時間を
要する。
【００４５】トリアルキルスタナンは標準的有機金属化
学方策を用いて製造する。トリアルキルスタナンはヘテ
ロ環アルキルの臭化物または塩化物のようなハロゲン化
物と塩化トリブチル錫および亜鉛との反応で製造する。
Ｋｎｏｃｈｅｌ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、９
巻、３０５３頁（１９９０年）。この反応は典型的には
塩化メチレンのような極性有機溶媒中で約−７０℃から
約５℃の温度で実施する。他にヘテロ環臭化アルキルを
マグネシウムと反応してグリニヤール錯体を形成した後
に塩化トリブチル錫で処理しても製造しうる。Ｄｅｌｍ
ｏｎｄ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、２６
巻、７頁（１９７１年）。臭化アルキルとマグネシウム
の反応はエ−テルやテトラヒドロフランのような極性有
機溶媒中で−１０℃から約５０℃の温度で実施しうる。
好ましくは、反応は乾燥エーテル中で実施する。グリニ
ヤー中間体と塩化トリブチル錫との反応は典型的には溶
媒の還流温度で実施する。ジフェニルホスフィンオキシ
ド基は標準的合成方策を用いて製造する。一般にヘテロ
環アルキルのハライド、トシレートまたはメシレートを
リチウムジフェニルホスフィンと反応させる。リチウム
ジフェニルホスフィン試薬はジフェニルホスフィンとｎ
−ブチルリチウムとの反応で製造する。反応は典型的に
はエーテルまたはテトラヒドロフランのような極性有機
溶媒中で約−２０℃から約０℃の温度で実施する。Ｂｒ
ｏｗｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎ
ｓ．ＩＩ、９１頁（１９８７年）。中間体ヘテロ環アル
キルジフェニルホスフィン化合物を希漂白液（次亜塩素
酸ナトリウム）を用いて反応の後処理中に酸化してジフ
ェニルホスフィンオキシドとする。α−シリルホスホネ
ート化合物は標準的合成方策を用いて製造する。Ａｂｏ
ｕｊａｏｕｄｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３４〜９３７
頁（１９８６年）。ヘテロ環アルキルの臭化物や塩化物
のようなハロゲン化物をトリエチルホスフェートと反応
して対応するホスホネートを製造する。この反応は典型
的にはトルエンのような有機溶媒中で溶媒の還流温度で
実施する。中間体ホスホネートは次にリチウムジイソプ
ロピルアミドのような強塩基で処理し、続いて塩化トリ
メチルシリルを加えてα−シリルホスホネートとする。
シリル化反応は典型的にはエ−テルまたはテトラヒドロ
フランのような乾燥有機溶媒中で約−７８℃から約−５
０℃の温度で実施する。
【００４６】ペーターソン試薬、α−シリルグリニヤー
試薬とリチウム化合物は標準的な合成方策を用いて製造
する。この試薬は臭化物または塩化物のようなヘテロ環
アルキルα−シリルハライドとマグネシウム金属または
リチウム金属との反応で製造する。Ｂｏａｚ、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．、１４巻、１９７１。塩化α−シリルは
このグリニヤー試薬の製造に好適である。Ｓｅｘｔｏ
ｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、６９８頁（１９
９１年）。臭化α−シリルはヘテロ環アルキルリチウム
化合物の製造に好適である。反応は典型的にはテトラヒ
ドロフランまたはエーテルのような乾燥有機溶媒中で０
℃から室温付近の温度で実施する。より具体的には、臭
化［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチ
ル］トリフェニルホスホニウムを３−ヒドロキシプロピ
オニトリルから製造する。ヒドロキシニトリルはまず対
応するテトラゾール化合物に変換する。ニトリルをテト
ラゾールに変換する好適な方法はニトリルとアジ化ナト
リウムおよび塩化トリブチル錫混合物との反応である。
この反応はトルエンのような有機溶媒中で約７５℃から
１００℃の温度で実施する。この反応の完了には一般に
約２０から約３０時間を要する。この反応の生成物、５
−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール、をトリフェ
ニルホスフィン臭化水素塩と反応して臭化［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］トリフェ
ニルホスホニウムを製造する。この反応は一般にトルエ
ンおよびキシレンのような反応中に生成する水を除去す
る共沸脱水に適当な溶媒中で共沸混合物の沸点以上の温
度で実施する。反応は脱水なしにも実施しうる。反応を
キシレン中で実施する時は反応温度は約１２０℃から１
５０℃である。反応の完了には一般に約１から約５時間
を要する。
【００４７】ＺがＣＨである式Ｉで示される化合物は反
応式ＸＩＩのようにして製造する。
【化３９】 一般に、中間体ＶＩＩＩをウイッテイヒ試薬、ホーナー
エモンズ試薬またはその変形と反応させて式ＸＸＸで示
される化合物を製造する。より具体的には、中間体ＶＩ
ＩＩをＱが前記と同意義でＲ19が−ＹＷＲ3である一般
式ＱＣＨ2Ｒ19の試薬と反応させる。一般式ＱＣＨ2Ｒ19
の化合物は好ましくはＪとＱが前記と同意義である式Ｊ
ＣＨ2Ｑで示される化合物である。典型的な例では、Ｑ
はＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）3 +Ｃｌ-でＲ19（Ｊ）はテトラゾール
−５−イルメチルである。この反応は一般にホスホニウ
ム試薬と水素化ナトリウムまたはナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミドのような強塩基処理してイリドと
し、これを次にジメチルホルムアミドのような極性有機
溶媒中でＶＩＩＩと反応して式ＸＸＸで示されるメチレ
ン誘導体を製造する。この反応は一般に約０℃から約３
０℃の温度、好ましくは室温で、約１から約３時間実施
する。Ｒ9がメトキシカルボニルでＲ10がエチルである
式ＸＸＸで示される化合物は５Ｎ−水酸化ナトリウムと
加温してＲ1とＲ2が水素である式Ｉで示される化合物を
製造する。
【００４８】要すれば、式ＸＸＸで示される化合物を還
元してＺがＣＨ2である式Ｉで示される化合物を製造す
る。Ｒ9がアルコキシカルボニルでＲ10がＣ1〜Ｃ6アル
キルである時、この還元で立体選択的に式
【化４０】 で示される化合物が製造される。立体選択的変換のため
の還元法は接触還元である。好適な触媒は重量比約５％
の酸化白金である。この還元用の適当な溶媒はエタノー
ルおよび酢酸エチルを含む。還元は好ましくは約１気圧
の水素圧で約２０℃から約３０℃の温度で実施する。好
ましくは、還元は室温で実施する。反応は一般に約２４
時間後には完了する。Ｒ3がテトラゾール基である時に
は立体選択性は約６：１（６−Ｈベータ：６−Ｈアルフ
ァ）。Ｒ1がＣ1〜Ｃ10アルキル、アリールアルキルまた
はアシルである式Ｉで示される化合物は対応するＲ1が
水素である化合物から製造する。Ｒ1がＣ1〜Ｃ10アルキ
ルまたはアリールアルキルである化合物は還元的アルキ
ル化で製造する。一般に、対応するＣ1〜Ｃ10アルキル
基またはアリールアルキル基のアルデヒドまたはケトン
をＲ1が水素である式Ｉで示される化合物と反応させて
中間体シッフ塩基を形成する。この反応はメタノールの
ような極性有機溶媒またはジメチルホルムアミドとメタ
ノール混合物のような極性有機溶媒混合物中で、約２５
℃から約１００℃の温度で実施する。シッフ塩基の形成
反応は好ましくは約２５℃から約３０℃の温度で約３０
分から約２時間にメタノール中で実施する。中間体シッ
フ塩基は次に、好ましくは単離なしに還元してＣ1〜Ｃ
10アルキルまたはアリールアルキル誘導体を製造する。
シッフ塩基の還元は水素化シアノホウ素ナトリウムのよ
うな化学還元剤を用いて実施する。反応はメタノールの
ような極性有機溶媒またはジメチルホルムアミドとメタ
ノールのような極性有機溶媒混合物中で実施する。還元
は約２５℃から約１００℃の温度で約１から５時間実施
する。還元は好ましくは過剰の水素化シアノホウ素ナト
リウムをメタノール中で用い、約２５℃から約４０℃で
約１から２時間実施する。Ｒ1がアシルである式Ｉで示
される化合物はＲ1が水素である式Ｉで示される化合物
と所期アシル基の活性エステルとの反応で製造する。用
語「活性エステル」はアシル化基のカルボキシル官能を
デカヒドロイソキノリン環のアミノ基と結合するために
活性化させるエステルを意味する。好適な活性エステル
は２，４，５−トリクロロフェニルエステルである。反
応はジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの
ような極性有機溶媒中で約２５℃から１１０℃の温度で
約１から約５時間実施する。好ましくは式Ｉで示される
化合物のアシル誘導体の形成反応は約３０℃から約７０
℃で約２から約４時間実施する。Ｒ2が置換アルキル、
シクロアルキルまたはアリールアルキルである式Ｉで示
される化合物はＲ2が水素である対応する化合物から製
造する。この化合物は一般に標準的合成方策を用いて製
造する。典型的な一例ではＲ1が水素である式Ｉで示さ
れる化合物を塩基の存在下に臭化ベンジルのようなアリ
ールアルキルハライドと反応させてアリールアルキルエ
ステル誘導体を製造する。この変換に適当な塩基はトリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよびコリジンのよう
な三級アルキルアミンおよび炭酸ナトリウムである。反
応は典型的にはテトラヒドロフラン、アセトニトリルお
よびジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行う。
他に、Ｒ1が水素である式Ｉで示される化合物を置換ア
ルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルのアル
コールと酸の存在下に反応して対応するエステルを製造
する。典型的には、この反応は過剰のアルコールと濃硫
酸の存在下に実施する。
【００４９】
【作用】本発明の式Ｉで示される化合物は興奮性アミノ
酸拮抗剤である。特に、この化合物はＡＭＰＡサブタイ
プの興奮性アミノ酸受容体に選択的である。故に、本発
明は興奮性アミノ酸のニューロ伝達の減少を必要とする
哺乳類に医薬的有効量の式Ｉで示される化合物を投与す
ることからなる哺乳類におけるＡＭＰＡ興奮性アミノ酸
受容体の阻害法に関する。用語「医薬的有効量」はここ
では本発明の化合物がＡＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体を
阻害することのできる量を示す。投与する本発明の化合
物の用量は投与される化合物、投与経路、処置すべき症
状などの配慮を含むその症例をめぐる状況によって決定
するのは勿論である。この化合物は経口、経直腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内を含む種々の経
路で投与できる。他に、この化合物は継続的点滴によっ
て投与しうる。典型的な日用量は本発明の活性化合物約
０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。好適
な日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋ
ｇ、より好ましくは約０．１から約５ｍｇ／ｋｇであ
る。各種の生理的機能は過剰または不適当な興奮性アミ
ノ酸によるニューロ伝達の刺激によって影響されること
は証明されている。本発明の式Ｉで示される化合物は心
臓バイパス手術および移植術後の脳不全、発作、大脳虚
血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期の低酸素症、心拍停
止、低血糖性ニューロン損傷のような急性の神経学的疾
患を含むこの状況に関わる哺乳類の各種神経学的疾患を
処置する能力を持つと信じられる。式Ｉで示される化合
物はアルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮
性側索硬化症、エイズに起因する痴呆、視力障害と網膜
症および特発性または薬品誘発性パーキンソン病のよう
な各種慢性神経学的疾患の処置する能力を持つと信じら
れる。本発明はまた必要とする患者に式Ｉで示される化
合物の有効量を投与することからなるこれらの疾患を処
置法に関する。本発明の式Ｉで示される化合物はまた他
にグルタメート機能不全に関わる哺乳類の種々の神経学
的疾患たとえば筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神
病、阿片耐性と禁断症状、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛
および晩発性ジスキネジーを処置する能力があると信じ
られる。式Ｉで示される化合物はまた鎮痛剤としても有
用である。故に、本発明は必要とする患者に有効量の式
Ｉで示される化合物を投与することからなるこれらの疾
患の処置法にも関する。
【００５０】本発明の式Ｉで示される化合物のα−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾ−ル−４
−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）サブタイプの興奮性アミノ
酸受容体における選択的阻害活性を証明する実験を行っ
た。式Ｉで示される化合物のＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよび
カイニン酸受容体結合能力をラットの膜で［3Ｈ］ＣＧ
Ｓ１９７５５、［3Ｈ］ＡＭＰＡおよび［3Ｈ］ＫＡを用
いてラジオリガンド結合検定法によりテストした。すべ
てのラジオリガンド結合検定には雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。ラットの前脳のトリトン
−Ｘ−処理したシナプトソーム膜に選択的に結合した
［Ｈ3］ＣＧＳ１９７５５（１０ｎＭ）の置換を用いて
ＮＭＤＡ受容体親和性を測定した。非選択的結合は１０
μモルのグルタメートを用いて測定した。標品を氷浴中
で３０分間インキュベートし、ＷＨＡＴＭＡＮ・ＧＦ／
Ｂグラスファイバーフィルターで急速濾過して結合リガ
ンドを非結合リガンドから分離した。Ｍｕｒｐｈｙな
ど、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、９５巻、９
３２〜９３８頁（１９８８年）。カイネート結合はラッ
ト前脳の洗浄シナプトソーム膜を用いてＳｉｍｏｎなど
の記載に従って行った。Ｓｉｍｏｎなど、Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍ．、２６巻、１４１〜１４７頁（１９７６
年）。トリチル化したカイネート（５ｎＭ）を組織蛋白
２００〜３００μｇ／ｍＬを含む５０ｍＭのトリス−塩
酸緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に加えた。標品を氷浴中
で３０分間インキュベートし、次にＢｒａｎｄｅｌ細胞
ハーベスタおよびＷＨＡＴＭＡＮ・ＧＦ／Ｃフィルター
を用いて急速濾過した。フィルターは冷水３ｍＬで２回
洗った。非選択的結合は１００μＭ非標識カイネートを
用いて測定した。［3Ｈ］ＡＭＰＡ（５ｎＭ）の結合は
Ｎｉｅｌｓｏｎなどの記載のように１００ミリモルＫＳ
ＣＮの存在下にラット前脳の粗製膜で行った。Ｎｉｅｌ
ｓｏｎなど、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｔｈｅｒ．、２１巻、４３３〜４３７頁（１９８６
年）。非選択的結合は１０μＭ非標識ＡＭＰＡについて
測定した。結合を５０％阻害した式Ｉで示される化合物
の濃度（ＩＣ50、平均値±標準誤差、ｎ＝３）は、測定
した置換値をＨｉｌｌ式に変換し、Ｂｅｎｎｅｔｔ記載
のように線形回帰法によって算出した。Ｂｅｎｎｅｔ
ｔ、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ・Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ・Ｂｉｎｄｉｎｇ、５７〜９０頁（１９７８年）。
【００５１】ラジオリガンド結合検定の結果を表Ｉ（表
１〜６）および表ＩＩ（表７〜８）に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】 註）ａ．記載の相対的立体化学のラセミ混合物として測
定。 ｂ．特に記載のない時は平均値±標準誤差（ｎ＝３）。 ｃ．１回の実験による測定値。
【００５２】
【表７】
【表８】 註）ａ．記載の相対的および絶対的立体化学の純エナン
チオマーとして測定。 ｂ．平均値±標準誤差（ｎ＝３）。 ｃ．１回の実験による測定値。
【００５３】ラット皮質ウエッジの消極を用いて式Ｉで
示される化合物のＡＭＰＡ拮抗剤としての選択性と力価
をＨａｒｒｉｓｏｎとＳｉｍｍｏｎｄｓの記載と同様の
技術を用いて検定した。Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｓｉｍｍｏ
ｎｄｓ、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８４
巻、３８１〜３９１頁（１９８４年）。一般に、ＮＭＤ
Ａ（４０μＭ）、ＡＭＰＡ（４０μＭ）およびカイネー
ト（１０μＭ）４ｍＬを安定な反応が得られるまでグレ
イ・マターを１５〜２０分間隔で洗浄（２ｍＬ／分）し
た。組織を種々の濃度の式Ｉで示される化合物に１５分
間接触させた後、アゴニストを再検査した。ＩＣ50値を
各点が１匹以上の動物から取った別の切片について少な
くとも３個の測定値の平均値であるログ−用量−反応曲
線の線形回帰法で算出した。この検査の結果を表ＩＩＩ
および表ＩＶに示す。
【００５４】データは式Ｉで示される化合物がＡＭＰＡ
イオノトロピックなグルタメート受容体に対して選択的
親和性を持つことを示す。ラジオリガンド結合検定はＡ
ＭＰＡ選択性とＫＡ選択性とを区別する好適な検定法で
ある。式Ｉで示される化合物、特に化合物１、４、５、
１３、１５、１８および１９は選択的に3Ｈ−ＡＭＰＡ
をＩＣ50値１５μＭ（表Ｉ）以下で置換した。皮質ウエ
ッジ検定はＡＭＰＡ選択性およびＮＭＤＡ選択性とを区
別する好適な検定法である。この検定はまたアゴニスト
活性とアンタゴニスト活性を区別する。
【００５５】式Ｉで示される化合物、殊に化合物１、
４、５、１３、１５および１９は選択的ＡＭＰＡ受容体
拮抗剤であることが示される（表ＩＩＩ（表９〜１
３））。また、データはＣ−３の立体化学がＳである式
Ｉで示される化合物が好適であることを示す（表ＩＩお
よびＩＶ（表１４〜１５））。
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】 註）ａ．記載の相対的立体化学のラセミ混合物として測
定。 ｂ．平均値±標準誤差（ｎ＝３）。
【００５６】
【表１４】
【表１５】 註）ａ．記載の相対的および絶対的立体化学の純エナン
チオマーとして測定。 ｂ．平均値±標準誤差（ｎ＝３）。
【００５７】本発明の化合物は好ましくは投与前に製剤
化する。故に、本発明は式Ｉで示される化合物および医
薬的に受容し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬
的製剤に関する。本発明の医薬的製剤は公知の操作によ
り、公知の容易に入手し得る成分を用いて製造する。本
発明の製剤を製造する時は、活性成分は通常担体と混合
するか、担体で希釈するかまたはカプセル、分包包装、
紙のような容器である担体に封入する。担体は希釈剤を
兼ねる時は、活性成分のための基剤、添加剤または媒体
の役割をする固体、半固体または液体物質である。組成
物は錠剤、ピル、粉剤、ロゼンジ、分包包装、オブラー
ト剤、エリキシ−ル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ
剤、エアロゾ−ル、例えば１０％重までの活性化合物を
含む軟膏剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無
菌注射剤および無菌包装粉末の形であることができる。
適当な担体、添加剤および希釈剤の例には乳糖、デキス
トロ−ス、ショ糖、ソルビト−ル、マンニト−ル、澱
粉、ゴム、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネー
ト、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ−ス、水
シロップ、メチルセルロ−ス、メチルおよびプロピルヒ
ドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよび鉱油を含む。製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、
乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤または芳香剤を含むこ
とができる。本発明の組成物は患者に投与後に活性成分
が急速、保持または遅延放出をするように当該技術分野
でよく知られている操作を採用して製剤化しうる。組成
物は好ましくは単位用量剤の型で各用量が約５から約５
００ｍｇ、より普通には約２５から約３００ｍｇの活性
成分を含むように製剤化する。「単位用量剤」はヒトま
たは他の動物用の単位用量に適し、各単位が所期の治療
効果を示すように計算された量の活性物質を適当な医薬
的担体と共に含む物理的に区別された単位を示す。
【００５８】
【実施例】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意味
においても発明範囲の限定を意図するものではない。製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造
する。 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量
を充填する。
【００５９】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【００６０】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合する。混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移
す。所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペ
ラントで薄める。バルブを容器に取付ける．
【００６１】製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を
以下のように製造する。 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番篩を通
し、よく混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られ
た粉末に加え、米局方１４番篩を通した。得られる顆粒
を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。予め米局方
６０番篩を通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ス
テアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混
合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００６２】製剤例５ 活性成分８０ｍｇを含むカプセ
ル剤を以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６３】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【００６４】製剤例７ ５ｍｌ当り活性成分５０ｍｇを
含む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合し、ペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水を撹
拌しながら加える。水を加えて所定容量とする。
【００６５】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。
【００６６】
【実施例】以下の実施例で本発明の化合物とその合成法
をさらに説明する。この実施例は説明の目的のみで記載
するものであって、いかなる面からも本発明の範囲の限
定を意図するものではないと理解すべきである。全ての
実験は陽圧の乾燥窒素の下で行った。テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）は使用前にナトリウム上で蒸留した。他の
溶媒および試薬は入手したままで用いた。プロトン核磁
気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）はＧＥ・ＱＥ−３０
０スペクトロメーター、３００．１５ＭＨｚまたはＢｒ
ｕｅｋｅｒ社のＡＭ５００スペクトロメーターで５００
ＭＨｚで得た。Ｄ2Ｏ測定値のうち本文記載個所では少
量の４０％ＫＯＤ水溶液を加えてＮＭＲ標品の解析に供
した。ＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣでのクロマト
グラフ分離には一般にヘキサンと記載溶媒との直線的傾
斜濃度を用いて実施した。反応の完了は一般に薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて観察した。薄層クロ
マトグラフィーはＥ．Ｍｅｒｃｋ社のキーゼルゲル６０
Ｆ254板、５×１０ｃｍ、０．２５ｍｍ厚を用いて行っ
た。スポットはＵＶと化学的検出（板をセリウムモリブ
デン酸アンモニウム液［モリブデン酸アンモニウム７５
ｇと硫酸セリウム（ＩＶ）４ｇの１０％硫酸水５００ｍ
Ｌ溶液］に浸漬後、ホットプレートで加熱］を用いて検
出した。フラッシュクロマトグラフィ−はＳｔｉｌｌな
どが記載の方法で行った。Ｓｔｉｌｌ，Ｋａｈｎ，Ｍｉ
ｔｒａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、２９２３頁
（１９７８年）。炭素、水素、窒素の元素分析はコント
ロールエクイップメント社４００エレメンタルアナライ
ザーで行った。融点は開口毛細管中でガレンカンプ社ホ
ットエアバス融点測定器で測定し、未補正である。
【００６７】実施例１ ６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸（Ｖ） ｄｌ−ｍ−チロシン１．９１ｋｇの希塩酸（濃塩酸７６
ｍＬ、水１１．５Ｌ）スラリーを５５〜６０℃に加熱
し、ホルムアルデヒド１．１８Ｌを加えた。５５〜７０
℃での加熱を２時間継続し、次に反応混合物を２時間３
〜１０℃に冷却した。この混合物を濾過し、濾液を脱イ
オン水とアセトンで洗った。固体を５５〜６０℃の真空
乾燥機で乾燥して標記化合物１．８８ｋｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＫＯＤ）：δ６．７５（ｄ，１
Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）、
３．７７（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，１Ｈ）、３．２
６（ｄｄ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０
（ｄｄ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ10Ｈ11ＮＯ3・０．８５
Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，６．１３；
Ｎ，６．７１。実験値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，６．４
３；Ｎ，６．６９。
【００６８】実施例２ ６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルテトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩ） 実施例１の化合物９１．２ｇとエタノール４５５ｍＬの
混合物に濃硫酸２７．５ｍＬを２分間かけて加えた。初
期発熱反応後、溶液を１６時間加熱還流した。この溶液
を氷浴上冷却し、炭酸カリウム１３０．５ｇの水１３
０．５ｍＬ溶液を加えた。これにｐＨ６．９以上で温度
が１４℃以下になる速度でクロロギ酸メチル３６．５ｍ
Ｌを加えた。さらに２時間後、反応混合物を酢酸エチル
２５０ｍＬと水５００ｍＬの間に分配した。両層を分離
し、水層を酢酸エチル各１００ｍＬで２回抽出した。有
機層を集め、減圧濃縮して固体の残渣を得た。この残渣
を還流エタノール１８０ｍＬに溶かし、水３６０ｍＬで
薄め、混合物を４℃で２４時間撹拌して結晶化した。結
晶性固体を濾取し、４０℃の真空乾燥機で２３時間乾燥
して標記化合物９３．９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．９５（ｍ，１Ｈ），
６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７
６（ｓ，１Ｈ）、５．０６と４．８５（ｍ，１Ｈ）、
４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．
０５（ｍ，２Ｈ）、３．７８と３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ、アミド基
回転による分離）。 元素分析：Ｃ14Ｈ17ＮＯ5として計算値：Ｃ，６０．２
１；Ｈ，６．１４；Ｎ，５．０２。実験値：Ｃ，６０．
４９；Ｈ，６．２４；Ｎ，４．９８。
【００６９】実施例３ ２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ） （方法１） Ａ．６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩ）の製
造 酢酸エチル３５０ｍＬに３％ロジウム／アルミナ６．９
ｇと実施例２の化合物６９．０３ｇを加えた。容器を閉
じ、窒素を水素で置換した。反応物を１００ｐｓｉ圧で
８５℃に２３時間加熱した。ロジウム／アルミナ１．４
ｇを追加してさらに２時間加圧下に加熱した。触媒を濾
去、標記化合物を含む濾液を次の工程に用いた。 Ｂ．２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）の製造 塩化ルテニウム（ＩＩＩ）６９ｍｇの水９．８ｍＬ溶液
に実施例３Ａの濾液を加えた。この二層混合物を氷水浴
で冷却し、過沃素酸６９ｇの水２６．９ｍＬ溶液を加え
た。過ヨウ酸溶液は反応混合物の温度が７．８℃以下に
なる速度で加えた。過沃素酸添加後、氷浴を除去し、反
応混合物を室温に戻した。１時間１５分後、水層を去
り、有機層を水各５０ｍＬで２回洗った。有機層を減圧
濃縮乾固して標記化合物６７．７ｇを油状物として得
た。
【００７０】（方法２） ６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルデカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩ）および２
−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）の製造 酢酸エチル６７Ｌに３％ロジウム／炭１．０ｋｇと実施
例２の化合物１３．２ｋｇを加え、約８５℃、１００ｐ
ｓｉ圧で水素化した。２３時間後、反応混合物を室温に
戻し、触媒を濾別し、酢酸エチル１０Ｌで洗い、濾、洗
液を合わせた。前節の酢酸エチル溶液の一部を取り、真
空濃縮して無色油３．２９５ｇを得たが、これはＣ−６
ケトンとＣ−６アルコールとの混合物であった。この混
合物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで塩
化メチレンから塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）、
続いて酢酸エチルの直線的傾斜濃度を用いて分離し、二
生成物を得た。第一の生成物を含む画分を集め、減圧濃
縮して化合物ＶＩＩＩ１．１８ｇを得た。第二の生成物
を含む画分を集め、減圧濃縮して化合物ＶＩＩ１．３６
ｇを得た。
【００７１】実施例４ （３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−（−）−２−メトキシカル
ボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸エチル（（−）−ＶＩＩＩｂ） Ａ．２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸の製造 実施例３Ｂの化合物１．９１３ｋｇを２１％ナトリウム
エトキシド５０９ｇのエタノール８Ｌ溶液に加えた。こ
の溶液を６時間加熱還流し、２４時間室温に戻した。こ
の溶液を５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２．４Ｌで処理
し、約２５℃から約４０℃に２時間保持した。反応混合
物を減圧濃縮してエタノールを除いた。残渣をｔ−ブチ
ルメチルエーテル各５Ｌで２回抽出後、濃塩酸１．７Ｌ
を加えて水層のｐＨを約１．５から約２．５に調整し
た。標記化合物を水層から酢酸エチル４×３Ｌで抽出し
た。酢酸エチル抽出物を集め、フロリジル９６０ｇおよ
び硫酸ナトリウム９６０ｇで処理した。標記化合物を含
む酢酸エチル濾液を精製せずに次の工程に用いた。
【００７２】Ｂ．（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−（−）−
２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸α−メチルベンジルアミン塩の
製造 実施例４Ａの酢酸エチル濾液にＲ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミンを１時間に約２５℃から約３０℃で加え
た。得られたスラリーを室温に２４時間保持した後、沈
殿を濾取した。洗液が無色になるまで固体を酢酸エチル
で数回洗った。固体を約４５〜５０℃の真空乾燥機で乾
燥した。この物質を再度酢酸エチル１０容に取り、約４
５℃から約５０℃で約４時間保ち、溶液を常温に冷し、
固体を濾取した。固体を約４５℃から約５０℃で減圧乾
燥して標記化合物１．０９２ｋｇを得た。 ［α］D＝−５７．０°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６３．８
１；Ｈ，７．５０；Ｎ，７．４４。実験値：Ｃ，６３．
８７；Ｈ，７．３３；Ｎ，７．３３。
【００７３】Ｃ．（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−（−）−
２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル（（−）−ＶＩＩＩｂ）
の製造 実施例４Ｂの化合物５０ｇとアセトニトリル２５０ｍＬ
の混合物をトリエチルアミン２６．８ｇおよび臭化エチ
ル７３ｇで処理した。この混合物を加熱還流して反応剤
を溶解した。約１から約２時間後、反応物を室温に戻
し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル２５０ｍＬで処理
した。この混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗っ
た。濾液を３Ｎ−塩酸で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
濾過後、減圧濃縮して標記化合物３４．９ｇを得た。 ［α］D＝−５１．３°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2 ）。 元素分析：Ｃ14Ｈ21ＮＯ5として計算値：Ｃ，５９．３
５；Ｈ，７．４７；Ｎ，４．９４。実験値：Ｃ，５９．
１１；Ｈ，７．２０；Ｎ，４．９０。
【００７４】Ｄ．（３Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−（＋）−
２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル（（＋）−ＶＩＩＩｂ）
の製造 標記化合物を実施例４Ａのラセミ混合物から実施例４Ｂ
および４Ｃに記載の操作により、Ｓ−α−メチルベンジ
ルアミンを用いて製造した。
【００７５】実施例５ （３ＳＲ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−２−メトキシカルボ
ニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（（±）−ＶＩＩＩｂ）の製造 Ａ．６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２の化合物１５８．９ｇ、５％ルテニウム／アル
ミナ８０ｇとエタノール１７６０ｍＬの混合物を２００
０ｐｓｉ圧で水素化した。約１８０℃で１６時間後、冷
却した反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで薄めた。この混合物を
セライトで濾過し、減圧濃縮して標記化合物１５６．７
ｇを得た。
【００７６】Ｂ．２−メトキシカルボニル−６−オキソ
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩ
ＩＩ） の製造 ピリジニウムクロロホーメート２６０．５ｇ、粉末４Å
モレキュラーシーブスと塩化メチレン１４００ｍＬの混
合物を１時間撹拌後、実施例５Ａの化合物１５６．７ｇ
の塩化メチレン３００ｍＬ溶液を加えた。２時間後、反
応混合物をエーテルで薄め、セライトとシリカゲルの層
を通して濾過した。固体はエーテルで洗い、エーテル溶
液を集め、減圧濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、セ
ライトとシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮して化合
物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの混合物１２８．８ｇ
（ＶＩＩＩａ：ＶＩＩＩｂ＝７８：２２）を得た。
【００７７】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−
（±）−２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩｂ）
の製造 実施例５Ｂの混合物１２８．８ｇのエタノール１０００
ｍＬ溶液を水素化ナトリウム１．８２ｇのエタノール１
００ｍＬ溶液で処理し、得られた混合物を加熱還流し
た。１．５時間後、混合物を室温に戻し、減圧濃縮し
た。残渣を塩化メチレン／エーテル（１：１）に溶か
し、１０％硫酸水素ナトリウム水で洗った。水層をエー
テルで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲ
ＥＰ５００ＬＣでヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキ
サンの直線的傾斜濃度を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製してＶＩＩＩａとＶＩＩＩｂ（ＶＩＩＩ
ａ：ＶＩＩＩｂ＝１３：８７）の混合物１０６．９ｇを
得た。この混合物をエーテルから再結晶して標記化合物
６７．０ｇを得た。融点７８〜７９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ４．７６（ｄ，１Ｈ），
４．１２４（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．
６１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｂｄ，１Ｈ），２．６５
（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，１Ｈ），２．１９
（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ
ｄ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１
Ｈ），１．６５（ｄｔ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３
Ｈ）。 元素分析：Ｃ14Ｈ21ＮＯ5として計算値：Ｃ，５９．３
５；Ｈ，７．４７；Ｎ，４．９４。実験値：Ｃ，５９．
６２；Ｈ，７．６１；Ｎ，４．９７。
【００７８】実施例６ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−
カルボキシエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸（１１） Ａ．２−メトキシカルボニル−６−（メトキシメチレ
ン）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの
製造 あらかじめＴＨＦとペンタンで洗い、室温で減圧乾燥し
た塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム３
７．８ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液に０℃で
１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴ
ＨＦ１００ｍＬ溶液を加えた。３０分後、この溶液を実
施例５Ｃの化合物２０．２ｇのＴＨＦ１００ｍＬ溶液に
約０℃で加えた。反応液に水１５０ｍＬを加えて反応を
止めた。この溶液をエーテル１５０ｍＬで薄め、有機層
を取り、水１５０ｍＬで洗った。水層を集め、エーテル
２×１５０ｍＬで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮乾固した。残
渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に懸濁し、この懸
濁液を室温で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮
した。固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に懸濁、
室温で撹拌し、濾過した。酢酸エチル／ヘキサン濾液を
集め、減圧濃縮した。生成物をＷＡＴＥＲＳＰＲＥＰ５
００ＬＣでヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンの
８−Ｌ傾斜濃度のシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して標記化合物２０．９ｇを得た。
【００７９】Ｂ．６−（エチル２−カルボキシエテニ
ル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸エチルの製造 実施例６Ａの化合物３．３３ｇをＴＨＦ５８ｍＬと１Ｎ
−塩酸８５ｍＬの混合物に加えた。４時間後、溶液を塩
化メチレン１２５ｍＬと水１００ｍＬとに分配した。有
機層を取り、水層を塩化メチレン２×６５ｍＬで抽出し
た。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍＬで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、さらに精製するこ
となく、次節に用いた。あらかじめヘキサンで洗った水
素化ナトリウム０．６ｇをＴＨＦ２０ｍＬに懸濁し、ホ
スホノ酢酸トリエチル３．３６ｇを加えた。室温で３０
分後、この混合物に前節のＴＨＦ溶液を加えた。さらに
室温で３０分後、反応物に順次水２５ｍＬとエーテルを
加えた。有機層を取り、水層はエーテルで２回洗った。
有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次
節に用いた。
【００８０】Ｃ．６−（エチル２−カルボキシエチル）
−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸エチルの製造 実施例６Ｂの化合物３．９ｇと５％パラジウム／炭１．
０ｇの混合物をエタノール９６ｍＬに加え、６０ｐｓｉ
の水素圧で室温で水素化した。３時間後、混合物をセラ
イトを通して濾過し、セライト床をエーテルで洗い、濾
液を集めて減圧濃縮した。残渣をＬＯＢＡＲ・Ｃカラム
上、２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するクロマトグ
ラフィーで精製してジアステレオマーを含む画分３Ｓ
Ｒ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ（第３画分）と３Ｓ
Ｒ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ（第１画分）とその混
合物（第２画分）を得た。合計収量は３．２２ｇであっ
た。
【００８１】Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−（２−カルボキシエチル）デカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸の製造 実施例６Ｃからの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ
異性体を６Ｎ−塩酸５０ｍＬに加え、得られる混合物を
一夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧
濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８（１００〜２００
メッシュ）上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交
換クロマトグラフィーで精製して標記化合物０．６３ｇ
を得た。融点１９０〜１９１℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ21ＮＯ4として計算値：Ｃ，５７．１
２；Ｈ，８．４８；Ｎ，５．１２。実験値：Ｃ，５７．
１４；Ｈ，８．３０；Ｎ，５．０７。
【００８２】実施例７ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエ
チル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（４）
および（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
（５） Ａ．６−ホルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例６Ａの化合物１１．１ｇのＴＨＦ１２５ｍＬ溶液
に１Ｎ−塩酸１６０ｍＬを加えた。４．７５時間後、反
応混合物を水１００ｍＬで薄め、エーテルで３回抽出し
た。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。こ
の物質はさらに精製することなく、直ちに次段に用い
た。
【００８３】Ｂ．６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ
カルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エ
チルの製造 実施例７Ａの化合物１０．６２ｇのエタノール１０８ｍ
Ｌ溶液を０℃に冷却、水素化ホウ素ナトリウム１．３４
ｇを加えた。１０分後、溶液を減圧濃縮した。残渣を１
０％硫酸水素ナトリウムと塩化メチレンに分配した。有
機層を取り、水層は塩化メチレンで３回洗った。有機抽
出液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次段に用い
た。
【００８４】Ｃ．６−ブロモメチル−２−メトキシカル
ボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル
の製造 トリフェニルホスフィン１４．０５ｇの塩化メチレン２
２５ｍＬ溶液に臭素を黄色が持続するまで加えた（約
８．５６ｇ）。さらにトリフェニルホスフィンを加える
と、溶液が無色になった。この溶液を実施例７Ｂの化合
物１０．６９ｇとピリジン５．６５ｇの塩化メチレン１
８５ｍＬ溶液で処理した。室温で２時間後、反応混合物
を１０％硫酸水素ナトリウムで抽出した。水性抽出液は
エーテルで３回抽出した。エーテル抽出液を有機層と合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をエーテルで処理し、沈殿するトリフェニルホ
スフィンオキシドを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣
をエーテルに取り、僅かに残るトリフェニルホスフィン
オキシドを沈殿させた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃
縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上１
０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキ
サンの８−Ｌ傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ（第３画分）、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ
（第１画分）およびこの混合物（第２画分）のジアステ
レオマーを含む画分を得た。標記化合物の全収量は１
０．７３ｇであった。
【００８５】Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−チアエチル］−２−メトキシカルボニルデカ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例７Ｃの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ異性
体８．３３ｇ、チオテトラゾール２．５８ｇおよびトリ
エチルアミン４．６５ｇの無水アセトニトリル７０ｍＬ
の溶液を８０℃に加熱した。２０分後、反応液を酢酸エ
チルと１０％硫酸水素ナトリウムに分配した。両層を分
離、水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出
液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸／酢酸エチル／トル
エン（４：３６：６０）で展開するフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、
減圧濃縮した。残渣をメタノールで薄め、減圧濃縮し、
クロロホルムで薄め、減圧濃縮して標記化合物８．９１
ｇを得た。
【００８６】Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸の製造 実施例７Ｄの化合物８．９１ｇの６Ｎ−塩酸１００ｍＬ
溶液を９０℃に３時間加熱した。溶液を室温まで冷や
し、濾過し、固体を水とアセトンで洗った。固体を室温
で約１８時間減圧乾燥して標記化合物の塩酸塩５．３６
ｇを得た。融点２８５℃。 元素分析：Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓ・ＨＣｌとして計算値：
Ｃ，４３．７１；Ｈ，６．０９；Ｎ，２０．９８。実験
値：Ｃ，４３．４３；Ｈ，６．１７；Ｎ，２０．７７。
【００８７】Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−［１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イルチア
メチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製
造 実施例７Ｃの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性
体を実施例７Ｄと７Ｅに記載の方法で標記化合物に変換
した。標記化合物はＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリ
ジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精
製した。融点２５７℃。 元素分析：Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓとして計算値：Ｃ，４８．
４６；Ｈ，６．４４；Ｎ，２３．５５；Ｓ，１０．７
８。実験値：Ｃ，４８．２１；Ｈ，６．５５；Ｎ，２
３．２５；Ｓ，１１．０８。
【００８８】実施例８ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［３−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チアプ
ロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸（８）および（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−３−チアプロパ−１−イル］デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸（９） Ａ．６−（ベンジルオキシカルボニルメチレン）−２−
メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸エチルの製造 あらかじめヘキサンで洗った水素化ナトリウム３．１１
ｇのテトラヒドロフラン２００ｍＬ懸濁液をジエチルホ
スホノ酢酸ベンジル２２．２ｇのＴＨＦ５０ｍＬ溶液で
処理した。３０分後、得られる透明な溶液を実施例５Ｃ
の化合物２０ｇのＴＨＦ８０ｍＬ溶液で処理した。室温
で５時間後、反応液を水１００ｍＬと食塩水１００ｍＬ
で処理した。有機層を取り、水層をエーテルで２回抽出
した。有機層を集め、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・
ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから５０％酢酸エチル
／ヘキサンの８−Ｌ傾斜濃度で展開するシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して標記化合物２６．３ｇを得
た。
【００８９】Ｂ．６−カルボキシメチル−２−メトキシ
カルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エ
チルの製造 実施例８Ａの化合物２６．１５ｇと５％パラジウム／炭
５ｇの混合物を酢酸エチル２７０ｍＬ中で水素圧６０ｐ
ｓｉで室温で水素化した。４時間後、触媒を濾去し、濾
液を減圧濃縮した。残渣２０．５ｇをさらに精製するこ
となく、次段に用いた。 Ｃ．６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシカル
ボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル
の製造 実施例８Ｂの化合物２０．５ｇのテトラヒドロフラン２
００ｍＬ溶液を０℃で２Ｍ−ボラン−硫化メチルのＴＨ
Ｆ溶液６１ｍＬで処理した。４時間後、この溶液を注意
深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。この混合
物をエーテル３００ｍＬで抽出し、エーテル抽出物を飽
和食塩水で洗った。炭酸水素ナトリウム溶液はエーテル
で３回抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物１９．３
４ｇを油状物として得た。この化合物はさらに精製する
ことなく次段に用いた。
【００９０】Ｄ．６−（２−ブロモエチル）−２−メト
キシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸エチルの製造 トリフェニルホスフィン２４．３ｇの塩化メチレン３０
０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、臭素１４．９ｇで処理し
た。トリフェニルホスフィンを溶液が無色になるまで追
加した。この溶液を実施例８Ｃの化合物１９．３４ｇお
よびピリジン９．７６ｇの塩化メチレン２２５ｍＬ溶液
で処理した。０℃で１５分後、反応液を１０％硫酸水素
ナトリウムで２回抽出した。水を追加して析出した沈殿
を溶解し、次にエーテルで２回洗った。有機層を集め、
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣
をエーテルで希釈し、トリフェニルホスフィンオキシド
の沈殿を濾去した。この操作を２回反復した。残渣をＷ
ＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから３０
％酢酸エチル／ヘキサンの直線的傾斜濃度で展開するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、３ＳＲ，４ａ
ＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ（第１画分）、３ＳＲ，４ａＲ
Ｓ，６ＳＲ，８ａＲＳ（第３画分）およびこの混合物
（第２画分）のジアステレオマーを含む画分を得た。３
ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性体を含む画分を
集め、減圧濃縮して３．７１ｇを得た。３ＳＲ，４ａＲ
Ｓ，６ＳＲ，８ａＲＳ異性体を含む画分を集め、減圧濃
縮して５．２７ｇを得た。
【００９１】Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−３−チアプロパ−１−イル］−２−メトキシカル
ボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル
の製造 実施例８Ｄの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ異性
体２．０ｇ、チオテトラゾール０．６ｇおよびトリエチ
ルアミン１．５ｍＬのアセトニトリル１８ｍＬ溶液を８
５℃に約１８時間加熱した。チオテトラゾール０．１２
ｇおよびトリエチルアミン０．２ｍＬを追加し、加熱を
続けた。４時間後、反応液を冷却し、実施例７Ｄのよう
に後処理した。残渣をシリカゲル上、酢酸／酢酸エチル
／トルエン（４：３６：６０）で展開するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．０５ｇを得
た。 Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−
チアプロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸の製造 実施例８Ｅの化合物１．９ｇを６Ｎ−塩酸２５ｍＬに溶
かし、約１８時間加熱還流した。溶液を室温に戻し、減
圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１
０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフ
ィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃
縮した。残渣を水で薄めると標記化合物が結晶化した。
結晶性物質を濾取し、固体を水、アセトンおよびエーテ
ルで洗った。母液は減圧濃縮し、残渣を同様な操作に付
して第２結晶を得た。結晶性物質を集め、６０℃で真空
乾燥して標記化合物０．９４ｇを得た。融点１８５℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ・０．２５
Ｃ3Ｈ6Ｏとして計算値：Ｃ，４９．３０；Ｈ，７．０
７；Ｎ，２０．９０。実験値：Ｃ，４９．４８；Ｈ，
６．９８；Ｎ，２１．２５。
【００９２】Ｇ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−３−チアプロパ−１−イル］デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸の製造 実施例８Ｄの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性
体を実施例８Ｅと８Ｆに記載と同様な操作を用いて標記
化合物に変換した。融点２０１℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．８Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４７．９２；Ｈ，６．９９；Ｎ，２１．４９。
実験値：Ｃ，４７．９５；Ｈ，６．９１；Ｎ，２１．４
７。
【００９３】実施例９ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［Ｎ−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルホルム
アミド］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
（３） Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
（シアノメチル）アミノ−２−メトキシカルボニルデカ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例５Ｃの化合物８．０ｇとアミノアセトニトリル塩
酸塩２５．１５ｇのエタノール１００ｍＬ溶液に４Åモ
レキュラーシーブス８．０ｇを室温で加えた。２０分
後、混合物を水素化シアノホウ素ナトリウム１．７ｇで
処理した。室温でさらに１８時間後、反応混合物をセラ
イトを通して濾過し、固体をエタノールで洗った。濾液
を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、塩化メ
チレン溶液を１５％水酸化ナトリウムで洗った。両層を
分離し、水層を塩化メチレンとエーテルで２回で抽出し
た。有機抽出液を集め、水と食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール（５０：４
９：１）で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、標記化合物７．０ｇを得た。
【００９４】Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［Ｎ−（シアノメチル）ホルムアミド］−２
−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルの製造 実施例９Ａの化合物１．５ｇの乾燥ＴＨＦ溶液をギ酸酢
酸混合無水物１．３ｇで処理した。室温で１時間後、反
応液を減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配し
た。両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上乾燥し、
濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにとかし、減
圧濃縮した。この操作を４回反復した。残渣をシリカゲ
ル上、メタノール／ヘキサン／酢酸エチル（２：２３：
７５）で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、標記化合物１．０ｇを得た。 Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
ホルムアミド］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例９Ｂの化合物およびアジ化トリブチル錫１０ｍＬ
の混合物を８０℃に加熱した。４日後、アジ化トリブチ
ル錫３ｍＬを反応混合物に追加した。さらに３日後、反
応混合物を室温に戻し、エーテル１００ｍＬで希釈し
た。この溶液を塩化水素ガスで処理して白色固体を得
た。混合物をアセトニトリル１００ｍＬで薄め、ヘキサ
ンで５回抽出した。アセトニトリル層を減圧濃縮して標
記化合物を白色固体として得た。
【００９５】Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチルホルムアミド］−２−カルボキシメトキシカ
ルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製
造 実施例９Ｃの化合物１ｇのエタノール５０ｍＬ溶液を１
Ｎ−水酸化ナトリウム２．７５ｍＬで処理した。１８時
間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール１
ｍＬを加えた酢酸エチルにとかし、溶液が濁るまでヘキ
サンを加えた。この溶液を冷凍庫に４時間置いた。液体
を除き、結晶性物質をヘキサンで３回洗った。結晶性物
質をアセトンにとかし、減圧濃縮した。残渣をエタノー
ル２０ｍＬにとかし、１Ｎ−水酸化ナトリウム５ｍＬで
処理した。約１８時間後、溶液のｐＨを４．０に調整
し、この混合物を酢酸エチルと水に分配した。両層を分
離、水層を酢酸エチルで３回抽出した。水層を減圧濃
縮、標記化合物を得た。 Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
ホルムアミド］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸の製造 実施例９Ｄの化合物をクロロホルム１０ｍＬにとかし、
ヨウ化トリメチルシリル１．１ｍＬで処理し、この溶液
を加熱還流した。２時間後、反応混合物を室温に戻し
た。この混合物を水とエーテルに分配した。両層を分離
し、水層をエーテルで３回抽出し、減圧濃縮した。残渣
をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開す
るイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物
１１０ｍｇを得た。融点１１７〜１２２℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ20Ｎ6Ｏ3・１．３Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４７．０６；Ｈ，６．８６；Ｎ，２５．３３。
実験値：Ｃ，４６．６３；Ｈ，６．７１；Ｎ，２５．９
８。
【００９６】実施例１０ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパ−１−イ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６）
Ａ．６−メチリジン−２−メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 臭化メチルトリフェニルホスホニウム７６．３ｇをＴＨ
Ｆ８００ｍＬにとかした。この混合物を室温で１５分間
撹拌後、濾過した。濾液を約５０℃で３０分間減圧濃縮
乾固した。残渣をＴＨＦ２２０ｍＬに懸濁して得た混合
物を０℃に冷却した。冷混合物を１Ｍ−ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ２１３．６ｍＬ溶
液で処理した。１５分後、この溶液を実施例５Ｃのラセ
ミ化合物４３．２ｇのＴＨＦ３２０ｍＬ冷（０℃）溶液
に淡黄色が持続するまで加えた。反応混合物を水２５０
ｍＬとエーテル５００ｍＬで処理し、両層を分離した。
有機層を水１０ｍＬで抽出し、水層はエーテルで２回抽
出した。有機層を集め、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
２５％酢酸エチル／ヘキサンに懸濁し、室温で撹拌し
た。１時間後、混合物を濾過、固体を２５％酢酸エチル
／ヘキサンで洗った。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル上、２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４０．
６７ｇを得た。
【００９７】Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例１０Ａの化合物４０．６７ｇのＴＨＦ２８５ｍＬ
冷（０℃）溶液を１０Ｍ−ボラン−硫化メチル９．７ｍ
Ｌで処理した。０℃で２時間後、反応物を室温に戻し
た。２．５時間後、反応混合物を０℃に冷やし、エタノ
ール２５ｍＬ、３Ｎ−水酸化ナトリウム２００ｍＬと３
０％過酸化水素２００ｍＬで処理した。０℃で３０分
後、反応混合物を室温に戻した。室温でさらに２時間
後、この混合物をエーテルで３回抽出した。有機抽出物
を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキ
サンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの傾斜濃度で展開
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合
物４０．３６ｇを得た。 Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−ホ
ルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルの製造 ジメチルスルホキシド２２．１ｍＬの塩化メチレン２５
０ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル１３．
０５ｍＬで処理した。５分後、この冷溶液を実施例１０
Ｂの化合物３７．３４ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液
で処理した。さらに１５分後、この混合物をトリエチル
アミン８６．９ｍＬで処理した。さらに−７８℃で４５
分後、反応混合物を室温に戻し、１０％硫酸水素ナトリ
ウム５００ｍＬとエーテル５００ｍＬで処理した。両層
を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を集
め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。
残渣はさらに精製することなく次段に用いた。
【００９８】Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−（ベンジル２−カルボキシエチレン）−２−
メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸エチルの製造 あらかじめヘキサンで洗った水素化ナトリウム１．１３
ｇのＴＨＦ５０ｍＬ懸濁液にジエチルホスホノ酢酸ベン
ジル１．８ｇを加えた。室温で１５分後、混合物を約０
℃に冷却した。冷混合物を実施例１０Ｃの化合物５．６
０ｇのＴＨＦ２５ｍＬ溶液で処理した。さらに１５分
後、反応混合物を水とエーテルで処理した。有機層を取
り、水層をエーテルで２回抽出した。有機抽出物を集
め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展
開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化
合物７．３５ｇを得た。 Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
（２−カルボキシエチル）−２−メトキシカルボニルデ
カヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例１０Ｄの化合物７．２１ｇと５％パラジウム／炭
２．５ｇとの混合物を酢酸エチルに入れ、室温、水素圧
６０ｐｓｉで水素化した。４時間後、混合物をセライト
で濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物と出発物質の
混合物６．１８ｇを得た。この混合物を２回目の水素化
に付し、標記化合物を得た。この物質をさらに精製する
ことなく次段に用いた。 Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
（３−ヒドロキシプロパ−１−イル）−２−メトキシカ
ルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルの製造 実施例１０Ｅの化合物５．７ｇのＴＨＦ４０ｍＬ溶液を
２Ｍ−ボラン−硫化メチルのＴＨＦ１７ｍＬ溶液で処理
した。０℃で３時間後、この溶液を水で処理した。実施
例８Ｃのように後処理した。残渣をシリカゲル上、５０
％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマト
グラフィーで精製して標記化合物３．７１ｇを得た。
【００９９】Ｇ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−（３−シアノプロパ−１−イル）−２−メト
キシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸エチルの製造 トリフェニルホスフィン３．１５ｇの塩化メチレン１０
ｍＬ溶液を０℃に冷却し、臭素１．９２ｇで処理した。
トリフェニルホスフィンを溶液が無色になるまで追加し
た。この溶液を実施例１０Ｆの化合物１．９６ｇおよび
ピリジン１．５ｍＬの塩化メチレン１０ｍＬ溶液で処理
した。反応混合物を室温に戻した。室温で２時間後、反
応液を１０％硫酸水素ナトリウムで２回抽出した。水を
追加して生成する沈殿を溶解し、次に水層を集め、エー
テルで洗った。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで薄め、ト
リフェニルホスフィンオキシドの沈殿を濾去した。この
操作を２回反復した。前節の生成物とシアン化ナトリウ
ム０．５９ｇのジメチルスルホキシド１０ｍＬ溶液を６
０℃に加熱した。２時間後、溶液を室温に戻し、食塩水
の５０％溶液５０ｍＬで処理した。この混合物を塩化メ
チレン５回とエーテルで抽出した。有機抽出物を集め、
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲル上、５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物
１．７２ｇを得た。 Ｈ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパ−１
−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製
造 実施例１０Ｇの化合物１．６２ｇとアジ化トリブチル錫
４．１ｇの混合物を９０℃に加熱した。３日後、この混
合物を６Ｎ−塩酸５０ｍＬと処理し、この混合物を１０
０℃に加熱した。約１８時間後、反応混合物を室温に戻
し、塩化メチレンとエーテルで抽出した。水層を減圧濃
縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％
ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィー
で精製して標記化合物３９０ｍｇを得た。融点２０７
℃。 元素分析：Ｃ14Ｈ23Ｎ5Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，５４．７９；Ｈ，８．０５；Ｎ，２２．８２。
実験値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，７．８５；Ｎ，２２．８
６。
【０１００】実施例１１ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシメチル］
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（７）Ａ．６
−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例６Ａの化合物２０ｇの１Ｎ−塩酸８５ｍＬとアセ
トニトリル３３５ｍＬの溶液を室温に保持した。４５時
間後、反応物をエーテル１Ｌと飽和炭酸水素ナトリウム
２００ｍＬに分配した。両層を分離し水層をエーテル３
×８０ｍＬで抽出した。有機層を集め、乾燥、濾過し、
減圧濃縮した。前節の残渣をエタノール１７０ｍＬに溶
かし、０℃に冷却した。冷溶液を水素化ホウ素ナトリウ
ム２．４ｇで処理した。１０分後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと塩化メチレンに分
配した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記化
合物を油状物として得た。この物質をさらに精製するこ
となく次段に用いた。 Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）および
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（シア
ノメトキシ）メチル−２−メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例１１Ａの化合物４．７９ｇとＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン５．２ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液
を０℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル１．５４
ｇで処理した。反応混合物を約０℃に３０分間保持した
後、反応混合物を室温に戻した。約３時間後、反応液に
クロロメチルメチルエーテル０．５ｍＬを追加した。約
１８時間後、反応物を１０％硫酸水素ナトリウムで処理
した。両層を分離し、水層はエーテルで２回抽出した。
有機層を集め、乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残留する
油を塩化メチレン５０ｍＬにとかし、この溶液をシアン
化トリメチルシリル９．６３ｍＬで処理した。この溶液
を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテレート５．９２
ｍＬで処理した。この溶液を室温に戻した。室温で１時
間後、反応混合物を１０％炭酸カリウム１００ｍＬで処
理した。両層を分離し、水層を塩化メチレン２回とエー
テルで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗い、乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して各ジアステレオマ
ー、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ（第２画分）
および３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ（第１画
分）を得た。標記化合物の全収量は２．８５ｇであっ
た。
【０１０１】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）
メトキシメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸の製造 実施例１１Ｂの（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）異性体１．９５ｇをアジ化トリブチル錫３．８３ｇ
を８０℃に加熱した。３日後、反応混合物を６Ｎ−塩酸
２０ｍＬで処理し、９０℃に加熱した。１８時間後、反
応混合物を室温に戻した。白色沈殿を含む冷混合物をエ
ーテルで薄め、濾過した。固体をエーテルで３回とアセ
トンで洗い、６０℃で減圧乾燥して標記化合物１．１６
ｇを得た。融点２６３℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ3・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
４７．０６；Ｈ，６．６８；Ｎ，２１．１１。実験値：
Ｃ，４６．８０；Ｈ，６．８５；Ｎ，２１．０７。
【０１０２】実施例１２ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１
（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ブタ−１−イル］
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１０）Ａ．
６−（３−オキソ）プロパ−１−イル）−２−メトキシ
カルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エ
チルの製造 ジメチルスルホキシド０．９８ｇの塩化メチレン１０．
２ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル０．５
３ｍＬで処理した。２分後、実施例１０Ｆの化合物１．
６５ｇの塩化メチレン６ｍＬ溶液をこの冷溶液に加え
た。さらに１５分後、反応溶液をトリエチルアミン３．
５ｍＬで処理し、この混合物を約４５分間に室温に戻し
た。反応混合物を次に１０％亜硫酸水素ナトリウムとエ
−テルで処理した。両層を分離し、水層はエ−テルで２
回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過し、減圧濃縮した。残渣はさらに精製することなく
次段に用いた。 Ｂ．６−（４−シアノプロパ−３−エン−１−イル）−
２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸エチルの製造 あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム
０．２８ｇのＴＨＦ７．５ｍＬ懸濁液を０℃に冷却し
た。冷混合物にシアノメチルホスホン酸ジエチル１．２
５ｇを０℃で加えた。３０分後、この混合物を実施例１
２Ａの化合物１．７２ｇの無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液で処理
し、この混合物を室温に戻した。３０分後、反応混合物
を水３０ｍＬで処理し、エ−テルで３回抽出した。有機
層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮
した。残渣はさらに精製することなく次段に用いた。
【０１０３】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−（４−シアノブタ−１−イル）−２−メトキ
シカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
エチルの製造 実施例１２Ｂの化合物１．７６ｇのメタノ−ル５０ｍＬ
溶液をマグネシウム２．４５ｇで処理した。４時間後、
反応混合物を１Ｎ−塩酸２５０ｍＬで処理し、この混合
物をエ−テルで３回抽出した。有機抽出物を集め、硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフ
ラッシュクロマトグラフィーで２種の生成物を分離し
た。第１の生成物を含む画分を減圧濃縮して標記化合物
０．５６ｇを得た。第２の生成物を含む画分を集めて標
記化合物のメチルエステル０．４１ｇを得た。これらの
生成物を集めて次段に用いた。 Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ブタ−１−
イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造 実施例１２Ｃの化合物０．９７ｇとアジ化トリブチル錫
１．７８ｇを６０℃に加熱した。３日後、混合物を６Ｎ
−塩酸６０ｍＬで処理、１００℃に加熱した。約１８時
間加熱後、混合物を室温に戻した。この混合物をエ−テ
ルで６回抽出、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ
５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換
クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分
を集め、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮し
た。この操作を反復した。残渣を水とアセトンの１：１
混合物で薄め、固体を濾取した。この物質を６０℃で減
圧乾燥して標記化合物０．７０ｇを得た。 元素分析：Ｃ15Ｈ25Ｎ5Ｏ2・１．３Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，８．４１；Ｎ，２１．１７。
実験値：Ｃ，５４．４８；Ｈ，８．３０；Ｎ，２０．９
９。
【０１０４】実施例１３ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−
スルホエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（１２） Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
（２−スルホエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例８Ｄの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性
体１．８ｇのエタノ−ル１１ｍＬと水１８ｍＬ溶液を亜
硫酸ナトリウム０．６４ｇで処理し、この混合物を加熱
還流した。約１８時間加熱後、反応液に亜硫酸ナトリウ
ム０．５９ｇを追加した。さらに１８時間後、反応物を
減圧濃縮した。残渣をエ−テルと水に分配した。両層を
分離し、エ−テル層を水で抽出した。水層を集め、減圧
濃縮した。物質はさらに精製することなく次段に用い
た。 Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
（２−スルホエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸の製造 実施例１３Ａの化合物の６Ｎ−塩酸８０ｍＬ溶液を加熱
還流した。約１８時間後、溶液を室温に戻し、減圧濃縮
した。残渣をＢＩＯ・ＲＡＤ・ＡＧ１×８（水酸化物
型）上、６Ｎ−酢酸で展開するイオン交換クロマトグラ
フィーで精製して標記化合物０．８８ｇを得た。融点２
６５℃。 元素分析：Ｃ12Ｈ21ＮＯ5Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，７．３２；Ｎ，４．７３。実
験値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．５０。
【０１０５】実施例１４ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−
（３−ヒドロキシイソオキサゾ−ル−５−イル）エチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１３） Ａ．３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルイソオキサゾ−
ルの製造 炭酸水素カリウム３２．５ｇ、水４．４ｍＬと酢酸エチ
ル３９５ｍＬの混合物にプロパルギルアルコ−ル１２．
１ｇを加えた。この混合物をジブロモホルムアルドキシ
ム２１．９７ｇの酢酸エチル４４ｍＬ溶液で７時間に渡
って処理した。約１８時間後、反応混合物を水１５０ｍ
Ｌで処理した。両層を分離し、有機層を水と食塩水で抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮し
た。この物質をさらに精製することなく次段に用いた。 Ｂ．３−ブロモ−５−カルボキシイソオキサゾ−ルの製
造 実施例１４Ａの化合物３５．２ｇのアセトン溶液をジョ
ーンズ試薬９５０ｍＬで処理した。６時間後、反応混合
物をイソプロパノ−ル１Ｌで処理した。この混合物をセ
ライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエ
−テルに溶かし、水で抽出した。水層を集め、エ−テル
で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過し、減圧濃縮して標記化合物３４．１ｇを得た。
【０１０６】Ｃ．５−カルボキシ−３−メトキシイソオ
キサゾ−ルの製造 実施例１４Ｂの化合物３４．１ｇ、水酸化カリウム１６
５ｇ、メタノ−ル５８０ｍＬと水１０３ｍＬの溶液を加
熱還流した。４時間後、反応混合物を室温に戻した。こ
の混合物を濃塩酸４５０ｍＬで処理し、水３５０ｍＬで
薄めた。この溶液をエ−テルで６回抽出した。有機抽出
物を集め，硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮
した。この残渣をトルエンとメタノールでうすめ、減圧
濃縮して標記化合物２０．２ｇを得た。 Ｄ．５−ヒドロキシメチル−３−メトキシイソオキサゾ
−ルの製造 実施例１４Ｃの化合物２０．２ｇのＴＨＦ溶液をトリエ
チルアミン１４．３ｇで処理し、０℃に冷却した。クロ
ロギ酸イソブチル１９．３ｇのＴＨＦ３５ｍＬ溶液を冷
溶液に加えた。１時間２５分後、沈殿を濾取２１０ｍ
Ｌ、ＴＨＦで洗った。濾液を水素化ホウ素ナトリウム１
３．４ｇの水１４０ｍＬ溶液に注意深く加えた。４．５
時間後、反応混合物を１Ｎ−塩酸で処理し、これをエ−
テルで抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ
・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、３５％酢酸エチル／ヘキサン
で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標
記化合物９．１０ｇおよび４−ヒドロキシメチル−３−
メトキシイソオキサゾ−ル１．３８ｇを得た。
【０１０７】Ｅ．５−ブロモメチル−３−メトキシイソ
オキサゾ−ルの製造 トリフェニルホスフィン２７．７ｇの塩化メチレン４２
５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、黄色が持続するまで臭素１
６．９ｇで処理した。トリフェニルホスフィンを黄色が
消失するまで追加した。無色の溶液に実施例１４Ｄの化
合物９．１０ｇとピリジン１１．２ｇの塩化メチレン１
１．４ｍＬ溶液を加えた。１０分後、反応液を１０％硫
酸水素ナトリウムで２回抽出した。有機層を集め、塩化
メチレンで２回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
上、１０％酢酸エチル／ヘキサンと２０％酢酸エチル／
ヘキサンの段階濃度で展開するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して１０．８ｇを得た。 Ｆ．［（３−メトキシイソオキサゾ−ル−５−イル）メ
チル］ホスホン酸ジエチルの製造 実施例１４Ｅの化合物１０．８ｇのトルエン溶液を亜燐
酸トリエチル１８．７ｇで処理した。この溶液を約１２
０℃に加熱した。約１８時間後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、酢酸
エチルから５％エタノ−ル／酢酸エチルの直線傾斜濃度
で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標
記化合物１１．７７ｇを得た。
【０１０８】Ｇ．６−［２−（３−メトキシイソオキサ
ゾ−ル−５−イル）エテニル］−２−メトキシカルボニ
ルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製
造 実施例１４Ｆの化合物３．７１ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液
を−１７℃に冷却し、１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドのＴＨＦ１４．９ｍＬ溶液で処理し
た。３０分後、この溶液を実施例７Ａの化合物３．１５
ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液で処理した。この溶液を室温に
戻した。１．５時間後、反応液を水で処理し、エ−テル
で抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、１
５％酢酸エチル／トルエンで展開するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して標記化合物２．９５ｇを得た。 Ｈ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
［２−（３−メトキシイソオキサゾ−ル−５−イル）エ
チル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例１４Ｇの化合物２．３３ｇと５％パラジウム／炭
２．３３ｇと酢酸エチル５０ｍＬの混合物を水素圧６０
ｐｓｉで水素化した。室温で６時間後、反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をク
ロロホルムで薄め、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
上、５％酢酸エチル／トルエンから１５％酢酸エチル／
トルエンの直線傾斜濃度でで展開するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して標記化合物１．０ｇを得た。
【０１０９】Ｉ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（３−ヒドロキシイソオキサゾ−ル−
５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸の製造 実施例１４Ｈの化合物０．９２ｇと４８％臭化水素酸と
の混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温
に戻し、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮し
た。残渣を水でうすめ、固体をろしゅした。固体をアセ
トンで洗い、室温で減圧濃縮して０．２６ｇを得た。こ
の物質をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で
展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記
化合物０． １１５ｇを得た。融点２５６℃。元素分析：Ｃ15Ｈ22Ｎ
2Ｏ4・１．０Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ，５７．６７；
Ｈ，７．７４；Ｎ，８．９６。実験値：Ｃ，５７．７
８；Ｈ，７．７５；Ｎ，９．０７。
【０１１０】実施例１５ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−
（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イ
ル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸（１４） Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［２−（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−
５−イル）−２−チアエチル］−２−メトキシカルボニ
ルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製
造 実施例７Ｃの化合物９．２２ｇの無水ジメチルホルムア
ミド９２ｍＬ溶液を１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−
３−チオ−ル３．０９ｇとトリエチルアミン６．１９ｇ
で処理した。この溶液を１００℃に約１８時間加熱し
た。冷却した溶液を１０％硫酸水素ナトリウム２００ｍ
Ｌで処理し、クロロホルム／酢酸エチル（１：１）とエ
−テルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧下に５０℃
に加熱して残留するジメチルホルムアミドを除いた。残
渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ・ＬＣ２０００上、３５％
酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルの直線傾斜濃度で
展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標
記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を酢酸
エチルで薄め、１Ｎ−塩酸と食塩水で抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標
記化合物９．３７ｇを得た。 Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［２−（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−
５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸の製造 実施例１５Ａの化合物１．７７ｇと６Ｎ−塩酸１０ｍＬ
の混合物を１００℃に加熱した。約１８時間後、反応混
合物を減圧濃縮した。残渣を１０％ピリジン／水で展開
するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化
合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を水でうす
め、減圧濃縮した。この操作を４回反復し、残渣を一夜
減圧乾燥した。この物質をアセトンに溶かし、１時間加
熱還流した。この混合物を室温に戻し、標記化合物を濾
取した。固体をアセトンとエ−テルで洗い、４０℃で減
圧乾燥して標記化合物０．３７ｇを得た。 元素分析：Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2・２．０Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４６．９７；Ｈ，７．２７；Ｎ，１６．８５。
実験値：Ｃ，４６．８８；Ｈ，７．３３；Ｎ，１６．７
４。
【０１１１】実施例１６ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１
（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）
スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸（１５） 実施例１５Ａの化合物９．３７ｇの塩化メチレン１０５
ｍＬ溶液に３−クロロ過安息香酸１３．２５ｇを３回に
分けて３０分間に加えた。室温で約１８時間後に反応混
合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、５０％酢酸
エチル／ヘキサン５００ｍＬと酢酸エチル２Ｌで展開す
る段階的フラッシュクロマトグラフィーで精製して透明
油８．９８ｇを得た。この透明油に６Ｎ−塩酸２５０ｍ
Ｌを加え、１１０℃に加熱した。約１８時間後に反応混
合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を水１００ｍＬ
に溶かし、この溶液をエ−テルで抽出した。両層を分離
し、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８
上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマト
グラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、
減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。この操
作を２回反復し、残渣を約１８時間減圧濃縮した。この
残渣をアセトン２５０ｍＬで薄め、１時間還流した。標
記化合物を濾取し、アセトンとエ−テルで洗った。固体
を６０℃で約１８時間減圧乾燥して標記化合物３．５６
ｇを得た。 元素分析：Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，４５．０８；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．１７。実験
値：Ｃ，４５．４０；Ｈ，６．３１；Ｎ，１６．３９。
【０１１２】実施例１７ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−
（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エチル］
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１６） Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エ
チル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルの製造 １，１’−カルボニルジイミダゾ−ル１．９ｇの無水Ｔ
ＨＦ２５ｍＬ溶液に実施例１０Ｅの化合物４ｇのＴＨＦ
２５ｍＬ溶液を加えた。この溶液を１時間加熱還流し、
次に室温に戻した。冷溶液をメタンスルホンアミド１．
１１ｇで処理した。１０分後、この溶液を１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．８ｇの
ＴＨＦ１０ｍＬ溶液で処理した。約１８時間後、この溶
液を１Ｎ−塩酸１５０ｍＬで処理した。この混合物をエ
−テルで抽出した。エ−テル抽出物を集め、飽和炭酸水
素ナトリウムで抽出した。両層を分離し、水層を５Ｎ−
塩酸で酸性にした。酸性水溶液をエ−テルで抽出した。
エ−テル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過
し、減圧濃縮して標記化合物４．３５ｇを得た。 Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エ
チル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸の製造 実施例１７Ａの化合物のエタノ−ル４５ｍＬ溶液を１Ｎ
−水酸化ナトリウム２２．６ｍＬで処理した。室温で約
１８時間後、反応液を部分的に減圧濃縮してエタノ−ル
を除いた。残留物を酢酸エチルで抽出した。水層を５Ｎ
−塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃
縮して標記化合物３．７ｇを得た。この物質はさらに精
製することなく次段に用いた。
【０１１３】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキ
サミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸の製造 実施例１７Ｂの化合物３．７ｇのクロロホルム４０ｍＬ
溶液をヨウ化トリメチルシラン１１．４ｇで処理した。
この溶液を２時間加熱還流し、次に減圧濃縮した。残渣
を水２５ｍＬで処理し、エ−テルで抽出し、減圧濃縮し
た。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリ
ジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精
製して標記化合物２．７５ｇを得た。融点２０８〜２１
５℃。 元素分析：Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，５０．
５９；Ｈ，７．２８；Ｎ，８．４３。実験値：Ｃ，５
０．３６；Ｈ，７．４７；Ｎ，８．５５。
【０１１４】実施例１８ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−
（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）カルボ
キサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸（１７） Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸エチルの製造 実施例１０Ｅの化合物４ｇの乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ溶液を
１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル１．９ｇの乾燥Ｔ
ＨＦ２５ｍＬ溶液で処理した。この溶液を１時間加熱還
流後、５−アミノテトラゾ−ル１ｇを加えた。約１８時
間加熱還流後、反応液を室温に戻した。冷溶液に１Ｎ−
塩酸１５０ｍＬを加え、エ−テルで抽出した。有機抽出
物を集め、飽和炭酸水素ナトリウム液で抽出した。水性
炭酸水素塩抽出物を集め、５Ｎ−塩酸で酸性にし、エ−
テルで抽出した。エ−テル抽出物を集め、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物４．６ｇを
得た。 Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
カルボキサミド）エチル］−２−メトキシカルボニルデ
カヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造 実施例１８Ａの化合物４．４ｇのエタノ−ル４５ｍＬ溶
液に１Ｎ−水酸化ナトリウム２３．７ｍＬを加えた。室
温で約１８時間後、溶液を部分的に減圧濃縮してエタノ
−ルを除いた。残渣を５Ｎ−塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を集め、飽和食塩で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物
３．９ｇを得た。
【０１１５】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸の製造 実施例１８Ｂの化合物３．９ｇのクロロホルム４５ｍＬ
溶液をヨードトリメチルシラン１２．３ｇで処理した。
この溶液を２時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮し、残
渣に水３０ｍＬを加えた。この混合物をエ−テルで抽出
し、次に水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×
８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交
換クロマトグラフィーで精製して標記化合物３．１ｇを
得た。融点＞２２０℃。 元素分析：Ｃ14Ｈ22Ｎ6Ｏ3・２．３Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４６．２２；Ｈ，７．３７；Ｎ，２３．１０。
実験値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，７．６５；Ｎ，２３．１
４。
【０１１６】実施例１９ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−
（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−１−メチル
エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１
８） Ａ．２−メトキシカルボニル−６−トリフルオロメタン
スルホニルオクタヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
エチルの製造 １Ｍ−リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨ
Ｆ溶液１００ｍＬを無水ＴＨＦ１８０ｍＬに入れ、−７
８℃に冷却し、実施例５Ｃのラセミ化合物２５．８ｇの
無水ＴＨＦ６０ｍＬ溶液を加えた。−７８℃で１時間
後、冷溶液をＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホン
イミド３２．５ｇのＴＨＦ溶液で処理した。この溶液を
室温に戻した。約３時間後、反応液をエ−テル１００ｍ
Ｌで薄め、１０％硫酸水素ナトリウムで抽出した。水性
抽出液を集め、エ−テルで３回抽出した。有機層を集
め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残
渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンか
ら２５％酢酸エチル／ヘキサンの８−Ｌ傾斜濃度で展開
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合
物２４．４ｇを得た。 Ｂ．６−（２−シアノ−１−メチルエテニル）−２−メ
トキシカルボニルオクタヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸エチルの製造 実施例１９Ａの化合物２．５ｇのジメチルホルムアミド
２１ｍＬ溶液に窒素を通じて脱ガスしたものにクロトノ
ニトリル１ｇ、トリエチルアミン２．１ｇと塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）９７ｍ
ｇを加えた。混合物を窒素中約７０℃から約８０℃に加
熱した。約７５℃で約１８時間後、反応混合物に水１０
０ｍＬを加えた。この混合物をエーテル／ヘキサン
（１：１）で抽出した。有機抽出物を集め、飽和食塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル上、２５％酢酸エチル／ヘキサン
で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標
記化合物１．１７ｇを得た。
【０１１７】Ｃ．６−（２−シアノ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸エチルの製造 実施例１９Ｂの化合物１．１ｇと５％パラジウム／炭の
混合物を室温でエタノール８０ｍＬ中、水素圧６０ｐｓ
ｉで水素化した。６時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチルにとかし、この溶液を０．
２μＡＣＣＣＯＤＩＳＣを通して濾過した。残渣をシリ
カゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から酢酸エ
チル／ヒキサン（３：７）の直線的傾斜濃度で展開する
フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物
０．６６ｇを得た。 Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
メチルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸の製造 実施例１９Ｃの化合物６００ｍｇをアジ化トリブチル錫
１．１８ｇに加え、混合物を約８０℃に加熱した。４日
後、混合物を６Ｎ−塩酸５ｍＬで処理し、加熱還流し
た。約１８時間加熱後、混合物を室温に戻した。混合物
をエーテルで抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯ
ＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開
するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合
物０．３７ｇを得た。 元素分析：Ｃ14Ｈ23Ｎ5Ｏ2・１．１Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，８．１１；Ｎ，２２．３６。
実験値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，８．０１；Ｎ，２２．１
６。
【０１１８】実施例２０ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニ
ルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
（１９） Ａ．６−（２−シアノ−１−フェニルエテニル）−２−
メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸エチルの製造 実施例１９Ａの化合物２．５ｇのジメチルホルムアミド
２１ｍＬ溶液を使用前に窒素で脱ガスし、シンナモニト
リル１．９４ｇ、トリエチルアミン２．１ｇと塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）９７ｍ
ｇを加えた。この混合物を窒素中、約７０℃から約８０
℃に加熱した。約７５℃に約１８時間加熱した後、反応
混合物に水１００ｍＬを加えた。この混合物をエーテル
／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機抽出物を集め、
飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：４）から酢酸エチル／ヘキサン（３：７）の直
線的傾斜濃度で展開するフラッシュクロマトグラフィー
で精製して標記化合物１．４５ｇを得た。 Ｂ．６−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−２−メ
トキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルの製造 実施例２０Ａの化合物１．３５ｇと５％パラジウム／炭
の混合物を室温でエタノール８５ｍＬ中、６０ｐｓｉの
水素圧で水素化した。６時間後、触媒を濾去した。濾液
を減圧濃縮し、酢酸エチルにとかし、０．２μＡＣＣＯ
ＤＩＳＣを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）から酢酸エチ
ル／ヘキサン（２：３）の直線的傾斜濃度で展開するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．
６１ｇを得た。
【０１１９】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１−フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸の製造 実施例２０Ｂの化合物０．５９ｇをアジ化トリブチル錫
６ｇに加え、混合物を約８０℃に加熱した。４日後、混
合物を６Ｎ−塩酸５ｍＬで処理し、加熱還流した。この
混合物をエーテルで抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣
をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水
で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標
記化合物０．３８ｇを得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ2・１．８Ｈ2Ｏ・０．２５Ｃ3
Ｈ6Ｏとして計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，７．５４；
Ｎ，１７．４０。実験値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，６．７
１；Ｎ，１７．０１。
【０１２０】実施例２１ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−
（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸（２０） Ａ．３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−１，２，
５−チアジアゾールの製造 ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩２
０．２５ｇのアセトニトリル２７０ｍＬ溶液にＮ−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ド１７２ｇを加えた。１時間後、この溶液を０℃に冷却
し、トリエチルアミン２０ｍＬを加えた。約５分後、こ
の溶液を液体二酸化硫黄３０．７５ｍＬのアセトニトリ
ル１１３．２５ｍＬ溶液で処理した。二酸化硫黄の添加
完了後、氷浴を去り、反応混合物を室温に戻した。３時
間後、反応混合物を一夜冷蔵庫に置いた。室温で２時間
放置後、反応混合物を水８．５５ｍＬで処理した。１５
分後にこの混合物を減圧濃縮した。残渣を水４００ｍＬ
で処理し塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を除き、
水層を減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ２５０ｍＬを加えて
超音波を照射後、濾過した。ＴＨＦ濾液を減圧濃縮し
た。残渣を熱アセトン３６ｍＬにとかし、得られる溶液
をクロロホルム１６５ｍＬで処理した。この混合物を水
浴上濃縮して約１６５ｍＬ容とし、次に濾過した。濾液
を約１５０ｍＬまで濃縮し、冷却し、超音波を照射し、
冷蔵して標記化合物５．９ｇを得た。 Ｂ．３−ヒドロキシ−４−ヨードメチル−１，２，５−
チアジアゾールの製造 実施例２１Ａの化合物５．９０ｇの無水アセトニトリル
９０ｍＬ溶液にＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド１８．５９ｇとヨードトリメ
チルシラン２６．８０ｇを加えた。この溶液を５５℃に
１５時間および室温に３．５時間保持した。反応混合物
を減圧濃縮し、クロロホルム３００ｍＬにとかした。有
機溶液を水、１Ｎ−亜硫酸水素ナトリウムと水で洗っ
た。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル６２ｍ
Ｌと水６．４ｍＬを加えた。室温で４０分後、この混合
物を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル８．３ｍＬを
加え、濾過し、固体をアセトニトリルで洗った。濾液を
減圧濃縮し、次に水２０．８ｍＬで処理した。室温で１
５分後、この混合物を濾過し、固体を水洗した。この物
質を６０℃で減圧乾燥して標記化合物５．９９ｇを得
た。
【０１２１】Ｃ．３−ジフェニルメトキシ−４−ヨード
メチル−１，２，５−チアジアゾールの製造 実施例２１Ｂの化合物５．９９ｇの塩化メチレン１００
ｍＬの溶液にジフェニルジアゾメタン４．８０ｇを加え
た。約１０分後、ジフェニルジアゾメタンを追加した。
さらに１０分後、反応液に酢酸を加え、次に減圧濃縮し
た。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、８−
Ｌ傾斜濃度のヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン
で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標
記化合物６．３５ｇを得た。 Ｄ．３−（ジエチルホスホノメチル）−４−ジフェニル
メトキシ−１，２，５−チアジアゾールの製造 実施例２１Ｃの化合物６．０５ｇと亜燐酸トリエチル
４．９２ｇのトルエン１２０ｍＬ溶液を加熱還流した。
約１８時間後、亜燐酸トリエチル０．２５当量を追加し
た。約３時間後、反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で展開する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物
５．７１ｇを得た。
【０１２２】Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（３−ジフェニルメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−２−メト
キシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸エチルの製造 あらかじめヘキサンで洗った水素化ナトリウム０．４９
ｇの新たに蒸留したテトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁
し、０℃に冷却し、実施例２１Ｄの化合物５．１０ｇの
テトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加えた。約３０分後、
この溶液を実施例７Ａの化合物３．４５ｇのテトラヒド
ロフラン１５ｍＬ溶液で処理した。この混合物を室温に
戻した。３０分後、反応物を実施例１４Ｇ記載のように
後処理して標記化合物５．４３ｇを得た。 Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）エテニル］デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸エチルの製造 実施例２１Ｅの化合物５．４３ｇの塩化メチレン１１９
ｍＬ溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン１１．２２
ｇとトリフルオロ酢酸２２．０ｇで処理した。０℃で１
時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）で展開するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を減圧濃縮
した。残渣をクロロホルムに溶かし、減圧濃縮して標記
化合物３．５５ｇを得た。
【０１２３】Ｇ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チア
ジアゾール−４−イル）エテニル］デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸の製造 実施例２１Ｆの化合物１．１０ｇの６Ｎ−塩酸約２５ｍ
Ｌ溶液を約９０℃に加熱した。約１８時間後、反応液を
室温に戻した。この混合物を水１５ｍＬで処理した。こ
の溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０に調
整した。溶液に５Ｎ−塩酸を加えて酸性（ｐＨ５）にし
た。沈殿を濾取し、水、アセトンとエ−テルで洗った。
この物質を室温で減圧乾燥して標記化合物０．３３ｇを
得た。融点２３９〜２４２℃。 元素分析：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ4として計算値：Ｃ，６３．７
３；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．７４。実験値：Ｃ，６３．
６８；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．８５。
【０１２４】実施例２２ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１） Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
（２−シアノ−１−エテニル）−２−メトキシカルボニ
ルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製
造 あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム
６．９８ｇのＴＨＦ１８５ｍＬ懸濁液をシアノメチルホ
スホン酸ジエチル３０．９３ｇで処理した。この混合物
を０℃に冷却し、実施例１０Ｃの化合物３７．１ｇのＴ
ＨＦ１８５ｍＬ溶液を加えた。４５分後、反応混合物を
１０％硫酸水素ナトリウム２００ｍＬとエ−テル４００
ｍＬで処理した。両層を分離し、水層はエ−テルで２回
抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸
エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して標記化合物３７．８４ｇを得た。 Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−
（２−シアノエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２２Ａの化合物３７．８ｇのメタノ−ル１１５０
ｍＬ溶液をマグネシウム５７．４ｇで処理した。室温で
１５分後、反応混合物を氷浴で冷却した。１．５時間
後、反応混合物を塩化メチレン１．５Ｌで処理し、セラ
イトで濾過した。濾液を２分し、各部分を１０％硫酸ナ
トリウム２Ｌで抽出した。両層を分離し、水層は塩化メ
チレン３回とエ−テル１回で抽出した。有機層を集め、
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣
をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから
３５％酢酸エチル／ヘキサンの直線傾斜濃度で展開する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物と
対応するメチルエステルとその混合物を含む画分を得
た。この画分を集め、減圧濃縮して標記化合物と対応す
るメチルエステルの混合物２８ｇを得た。
【０１２５】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
の製造 実施例２２Ｂの化合物２７．９６ｇとアジ化トリブチル
錫５７．９６ｇとの混合物を８０℃に加熱した。４８時
間後、混合物に６Ｎ−塩酸２００ｍＬを加え、９０℃に
加熱した。約１８時間加熱後、混合物を室温に戻した。
この混合物を水で処理し、ｐＨを約５に調整した。この
混合物を減圧濃縮して白色沈殿を含む溶液を得た。この
固体を濾取し、水とアセトンで洗って標記化合物１３．
４２ｇを得た。融点２２０℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，５４．１５；Ｈ，７．６９；Ｎ，２４．２９。
実験値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，７．２５；Ｎ，２４．２
６。
【０１２６】実施例２３ （３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２） Ａ．６−ホルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例６Ａの化合物２８．８５ｇと１Ｎ−塩酸５２ｍＬ
のアセトニトリル１５５ｍＬ溶液を室温に保持した。
４．５時間後、反応混合物をエ−テル１．５Ｌと飽和炭
酸水素ナトリウム５００ｍＬで薄めた。両層を分離し水
層をエ−テルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。この物質をさ
らに精製することなく次段に用いた。 Ｂ．６−（２−シアノエテニル）−２−メトキシカルボ
ニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの
製造 あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム
５．９１ｇのＴＨＦ１１４ｍＬ懸濁液にシアノメチルホ
スホン酸ジエチル２２．９８ｇを加えた。２０分後、こ
の混合物を０℃に冷却した。冷反応液を実施例２３Ａの
化合物２７．５６ｇのＴＨＦ１４３ｍＬ溶液で処理し、
この混合物を室温に戻した。１時間後、反応混合物に水
２００ｍＬを加え、エ−テルで抽出した。エ−テル抽出
物を集め、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３３．７ｇを得
た。この物質をさらに精製することなく次段に用いた。
【０１２７】Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２２Ｂの化合物９．１７ｇと５％パラジウム／炭
３．０ｇの混合物をエタノ−ル２８５ｍＬに入れ、水素
圧６０ｐｓｉで室温で水素化した。６時間後、混合物を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトを
通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。この物質をクロロ
ホルムで薄め、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＷ
ＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから５０
％酢酸エチル／ヘキサンの直線的傾斜濃度で展開するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して３ＳＲ，４ａＲ
Ｓ，６ＳＲ，８ａＲＳ、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８
ａＲＳの各ジアステレオマーおよびその混合物を含む画
分を得た。標記化合物の収量は０．７４ｇであった。 Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−
［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造 実施例２３Ｃの化合物のうち、３ＳＲ，４ａＲＳ，６Ｓ
Ｒ，８ａＲＳラセミ混合物とアジ化トリブチル錫１．５
２ｇの混合物を８０℃に加熱した。６６時間後、混合物
を６Ｎ−塩酸１１ｍＬで処理し、１００℃に加熱した。
約１８時間加熱後、混合物を室温に戻し、減圧濃縮し
た。残渣を水２０ｍＬで処理し、約８０℃に加熱して溶
解した。この混合物を室温に戻し、セライトで濾過し、
固体を水で洗った。濾液と洗液を集め、減圧濃縮した。
残渣をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展
開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記
化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣をアセト
ンに懸濁し、１時間加熱還流し、室温に戻した。この混
合物を濾過し、沈殿をアセトンとエ−テルで洗った。こ
の物質を８０℃で減圧乾燥して標記化合物０．３６ｇを
得た。融点２５４〜２５５℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏ・０．２Ｃ3Ｈ
6Ｏとして計算値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，７．７９；
Ｎ，２３．３４。実験値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，７．４
１；Ｎ，２３．３３。
【０１２８】実施例２４ （３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−（−）−６−［２−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２１） Ａ．５−（２−ヒドロキシエチル）−１（２）Ｈ−テト
ラゾ−ルの製造 アジ化ナトリウム３４．４ｇとトルエン１５０ｍＬを塩
化トリブチル錫１５３ｍＬで処理した。室温で１５分
後、この混合物を３−ヒドロキシプロピオニトリル４８
ｍＬで処理した。この混合物を約９０℃に加熱した。２
０分後、６Ｍ−塩酸２モル当量を加え、この混合物を１
２時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、分液漏
斗に移した。水層を取り、１，２−ジクロロエタン４×
５０ｍＬと酢酸エチル１００ｍＬで洗った。水層を減圧
濃縮して粘いスラリーとした。この物質をエタノ−ル１
８０ｍＬで処理し、固体（ＮａＣｌ）を濾去した。濾液
を減圧濃縮して標記化合物２９．４ｇを得た。 Ｂ．臭化［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］トリフェニルホスホニウムの製造 実施例２４Ａの化合物１２．８０ｇとキシレン７６ｍＬ
の混合物にトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩３８．
４８ｇを加えた。得られる粘いスラリーを約１５０℃に
加熱して水を共沸蒸留により除去した。２時間後、反応
混合物を約１００℃に冷やし、１，２−ジクロロエタン
１００ｍＬで処理した。この混合物を約１００℃に３０
分間加熱し、室温に戻した。この混合物を濾過して標記
化合物１８．１ｇを得た。濾液を減圧下濃縮乾固した。
この残渣を酢酸エチルから再結晶して標記化合物をさら
に２２．３ｇ回収した。融点２２２．２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．８２（ｍ，１５
Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１３５．０８，１
３５．０５，１３３．７３，１３３．５９，１３０．３
４，１３０．１７，１１８．１１，１１６．９７。 高精度質量スペクトル（ＦＡＢ）：Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｐ+とし
て計算値３５９．１４２５６。実験値：３５９．１４３
２０。
【０１２９】Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−６−［２
−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エテニル］
−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸の製造 実施例４Ｃの化合物０．６５ｇ、実施例２４Ｂの化合物
１．１９ｇとジメチルホルムアミド１０ｍＬの混合物を
０℃に冷却した。冷懸濁液を１Ｍ−ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミドのＴＨＦ６．０ｍＬ溶液で処理
した。０℃で２時間後、この懸濁液を水３０ｍＬで処理
した。この混合物を酢酸エチル４×２５ｍＬで抽出し
た。水層を１Ｍ−塩酸でｐＨ２に酸性化し、再び酢酸エ
チル４×２５ｍＬで抽出した。酢酸エチルを集め、硫酸
ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を
得た。 Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−（−）−６−
［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造実
施例２４Ｃの化合物０．２２０ｇと１０％パラジウム／
炭０．２０ｇとエタノ−ル５ｍＬの混合物を水素圧５０
ｐｓｉで室温で水素化した。約３日後、反応混合物をセ
ライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を６
Ｍ−塩酸６ｍＬで処理し、加熱還流した。約３時間後、
反応混合物を室温に戻した。この混合物を酢酸エチルで
抽出し、水層を減圧濃縮して標記化合物０．１７９ｇを
得た。融点２５０〜２５７℃。 ［α］D＝−３０．０°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏ・０．１Ｃ3Ｈ
6Ｏとして計算値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，７．７７；
Ｎ，２３．６６。実験値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，７．３
８；Ｎ，２３．３２。
【０１３０】実施例２５ （３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸（２２） Ａ．（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−２−メトキシカルボニ
ル−６−（メトキシメチレン）デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸エチルの製造 あらかじめペンタン中のＴＨＦで洗い、室温で減圧乾燥
した塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム
１１．９ｇのテトラヒドロフラン３５ｍＬ懸濁液に０℃
で１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの
ＴＨＦ３４．６ｍＬ溶液を加えた。３０分後、反応液を
実施例４Ｃの化合物７．００ｇのＴＨＦ５０ｍＬ溶液に
約０℃の温度で加えた。水を加えて反応を止めた。この
溶液をエーテルで薄め、有機層を分離し、水で洗った。
有機溶液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）に懸濁し、得られる懸濁液を室温に１０分間
保持、濾過し、濾液を減圧濃縮した。固体を別の酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１）に懸濁し、室温で撹拌し、濾
過した。酢酸エチル／ヘキサン濾液を集め、減圧濃縮し
た。生成物をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサ
ンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して
標記化合物６．７２ｇを得た。 Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ホルミル−
２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸エチルの製造 実施例２５Ａの化合物６．７２ｇのアセトニトリル２０
０ｍＬ溶液を１Ｎ−塩酸５０．５ｍＬで処理し、６０℃
に加熱した。約１８時間後、反応液を室温に戻した。混
合物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、この混合物を
エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物
５．６６ｇを得た。
【０１３１】Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６
−（２−シアノエテニル）−２−メトキシカルボニルデ
カヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム
０．３８ｇのＴＨＦ１０ｍＬ懸濁液を０℃に冷却した。
冷懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル１．６７ｇ
を加えた。３０分後、この混合物を室温に戻し、実施例
２５Ｂの化合物２．０ｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液で処理し
た。１５分後、反応混合物を水３０ｍＬで処理し、エー
テルで３回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物２．１１ｇを
得た。 Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（２−シア
ノエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２５Ｃの化合物６２．６ｇと１０％パラジウム／
炭１５．５ｇと酢酸エチル１２５ｍＬの混合物を常圧で
水素化した。室温で６時間後、触媒をＨＹＦＬＯＷで濾
去し、ＨＹＦＬＯＷ上の固体は酢酸エチルで洗った。濾
液を集め、減圧濃縮して標記化合物５８．１３ｇを得
た。この化合物はさらに精製することなく次段に用い
た。
【０１３２】Ｅ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６
−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造 実施例２５Ｄの化合物１．４８ｇとアジ化トリブチル錫
２．９６ｇの混合物を８０℃に加熱した。３日後、反応
混合物をトルエン１５ｍＬで処理し、アジ化トリブチル
錫２ｇを追加し、加熱を再開した。６日後、反応物を６
Ｎ−塩酸５０ｍＬで処理し、加熱還流した。１８時間加
熱後、混合物を室温に戻した。混合物をエーテルで６回
抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×
８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマ
トグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。こ
の操作を反復した。残渣をアセトンで薄め、加熱還流し
た。１時間加熱後、混合物を濾過し、固体をエーテルで
洗った。固体物質を６０℃で１８時間減圧乾燥して標記
化合物１．１３ｇを得た。融点２０１〜２０９℃。 ［α］D＝＋２０．４°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，５３．３２；Ｈ，７．７４；Ｎ，２３．９１。
実験値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，７．８０；Ｎ，２４．０
９。
【０１３３】実施例２６ （３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２３） Ａ．（３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−６−メチレニル−２−
メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸エチルの製造 臭化メチルトリフェニルホスホニウム６．６６ｇ、１Ｍ
−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ
１８ｍＬ溶液、および実施例４Ｃの化合物３．１ｇを実
施例１０Ａ記載のように反応させて粗製の標記化合物を
得た。この物質をシリカゲル上、３０％酢酸エチル／ヘ
キサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製
して標記化合物２．８８ｇを得た。 Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ
メチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２６Ａの化合物２．８２ｇのＴＨＦ４０ｍＬ冷溶
液（０℃）を２Ｍ−ボラン−硫化メチルのＴＨＦ７．５
ｍＬ溶液で処理した。３時間後、反応液をエーテルと３
Ｎ−水酸化ナトリウム１５ｍＬと３０％過酸化水素１５
ｍＬとで処理した。０℃で１５分後、この混合物を１０
％硫酸水素ナトリウム４０ｍＬで処理した。有機層を分
離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を集め、硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル上、６５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．
３４ｇを得た。
【０１３４】Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６
−ブロモメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 トリフェニルホスフィン２．２３ｇの塩化メチレン１８
ｍＬ溶液に黄色が持続するまで臭素１．１４ｇを加え
た。溶液が無色になるまでトリフェニルホスフィンを追
加した。この溶液を実施例２６Ｂの化合物１．３３ｇと
ピリジン０．８８ｇと塩化メチレン５ｍＬで処理した。
反応混合物を０℃に２５分間置き、室温に戻した。室温
でさらに２５分後、反応混合物を１０％硫酸水素ナトリ
ウム５０ｍＬで処理した。有機層を分離し、水層をエー
テルで抽出した。有機層を集め、乾燥、濾過し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキ
サンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物１．４０ｇを得た。 Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチ
ル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２６Ｃの化合物１．３１ｇ、チオテトラゾール
０．４１ｇとトリエチルアミン０．７３ｇの無水アセト
ニトリル１２ｍＬ溶液を８０℃に加熱した。１８時間
後、反応液を酢酸エチルで薄め、この混合物を１０％硫
酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、水層を
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、乾燥、濾過
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸／酢酸エ
チル／ヘキサン（４：３６：６０）で展開するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画
分を集め、減圧濃縮した。残渣をトルエンで処理し、減
圧濃縮した。この残渣をメタノールで処理、減圧濃縮
し、続いて酢酸エチルで処理、減圧濃縮した。得られる
残渣をクロロホルムにとかし、濾過し、濾液を減圧濃縮
して標記化合物１．３７ｇを得た。
【０１３５】Ｅ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６
−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２
−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸の製造 実施例２６Ｄの化合物１．３０ｇの６Ｎ−塩酸２０ｍＬ
溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温に戻し、減圧濃
縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％
ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィー
で精製した。標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。残
渣をアセトンで処理し、０．５時間加熱還流した。冷
後、混合物を濾過し、固体をアセトンとエーテルで洗
い、約１８時間６０℃で減圧乾燥して標記化合物０．７
３ｇを得た。融点１９９〜２０７℃。 ［α］D＝−５３．２°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。 元素分析：Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓとして計算値：Ｃ，４８．
４７；Ｈ，６．４４；Ｎ，２３．５５。実験値：Ｃ，４
８．３７；Ｈ，６．７４；Ｎ，２３．８０。
【０１３６】実施例２７ （３Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（１
（２，Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２４） 標記化合物０．８１ｇを実施例４Ａの化合物から実施例
２６に記載の操作を用いて製造した。融点１６５〜１７
２℃。 ［α］D＝＋４９．３°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。 元素分析：Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ・０．１Ｃ5
Ｈ5として計算値：Ｃ，４７．７７；Ｈ，６．５７；
Ｎ，２２．７２。実験値：Ｃ，４７．９７；Ｈ，６．７
５；Ｎ，２２．７５。
【０１３７】実施例２８ （３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５） Ａ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ
メチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２５Ｂの化合物１．９２ｇのエタノール１９．５
ｍＬ溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．
２４ｇで処理した。２０分後、溶液を注意深く１０％硫
酸水素ナトリウム１５ｍＬで処理した。この混合物を塩
化メチレンで２回とエーテルで２回抽出した。有機抽出
物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮
して標記化合物１．９４ｇを得た。この物質はさらに精
製することなく次段に用いた。 Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ブロモメチ
ル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸エチルの製造 トリフェニルホスフィン４．７２ｇの塩化メチレン１
０．５ｍＬ溶液を黄色が持続するまで臭素で処理した
２．５８ｇ。トリフェニルホスフィンを溶液が無色にな
るまで追加した。溶液に実施例２８Ａの化合物１．９３
ｇとピリジン１．５３ｇの塩化メチレン１０．５ｍＬ溶
液を加えた。室温で２時間後、反応混合物を１０％硫酸
水素ナトリウムで抽出した。水性抽出物をエーテルで３
回抽出した。エーテル抽出物を有機層と合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエー
テルで処理し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシ
ドを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルに取
り、残存する痕跡量のトリフェニルホスフィンオキシド
を沈殿させた。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル
／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで
精製して標記化合物１．５６ｇを得た。
【０１３８】Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６
−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２
−チアエチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２８Ｂの化合物１．５６ｇ、チオテトラゾール
０．５３ｇとトリエチルアミン０． ９６ｇの無水アセ
トニトリル１３ｍＬ溶液を８０℃に加熱した。４時間
後、反応液を酢酸エチルと１０％硫酸水素ナトリウムに
分配した。両層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出
した。酢酸エチル抽出液を集め、硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を２分し、各々を３５
％酢酸エチル／ヘキサンと平衡化したＣＨＲＯＭＡＴＯ
ＴＯＲＯＮ（４ｍｍ板）上、酢酸／酢酸エチル／ヘキサ
ン（４：３６：６０）て展開するシリカゲル放射クロマ
トグラフィーで精製し、標記化合物１．１４ｇを得た。 Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−［２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造 実施例２８Ｃの化合物１．１４ｇの６Ｎ−塩酸５０ｍＬ
溶液を１００℃に加熱した。１８時間加熱後、反応液を
室温に戻し、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８
上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマト
グラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を減圧濃
縮した。残渣を水で処理し、減圧濃縮した。この操作を
反復した。残渣をアセトンで処理し、得られた混合物を
１時間加熱還流した。室温に戻した後、混合物を濾過し
た。固体をアセトンとエーテルで洗い、６０℃で減圧乾
燥して標記化合物０．１９７ｇを得た。 ［α］D＝＋３４．６°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。 元素分析：Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４７．６；Ｈ，６．５２；Ｎ，２３．１３。実
験値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，６．２３；Ｎ，２３．１
０。
【０１３９】実施例２９ （３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（１（２−
４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホ
ニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
（２６） Ａ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１
（２）Ｈ−トリアゾール−５−イル）−２−チアエチ
ル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸エチルの製造 実施例２６Ｃの化合物２．８０ｇの無水ジメチルホルム
アミド２３ｍＬ溶液を１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−チオール０．９４ｇとトリエチルアミン１．８８
ｇで処理した。この溶液を窒素中、１００℃に加熱し
た。４時間後、反応液を室温に戻し、１０％硫酸水素ナ
トリウムで処理した。得られた混合物をクロロホルム／
酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機層を集め、硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ
Ｌ）と続いて７５％酢酸エチル／ヘキサン（２Ｌ）で段
階濃度で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製
して標記化合物２．７２ｇを得た。 Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（１（２
−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スル
ホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸の製造 実施例２９Ａの化合物２．７２ｇの塩化メチレン溶液に
３−クロロ過安息香酸３．８４ｇを３分して３０分間に
加えた。室温で１８時間後、反応混合物を減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル上、５０％酢酸エチル／ヘキサン
（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）および２．
５％酢酸／酢酸エチル（５００ｍＬ）で展開する段階濃
度フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を
含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣をトルエン／メタ
ノールにとかし、減圧濃縮した。この残渣をメタノール
にとかし、減圧濃縮し、クロロホルムにとかし、減圧濃
縮して２．５０ｇを得た。前節の生成物を６Ｎ−塩酸５
０ｍＬに溶解、１１０℃に加熱した。３時間後、反応混
合物を室温に戻し、エーテルで抽出した。水層を減圧濃
縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％
ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィー
で精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し
た。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。この工法を２回反
復し、残渣を約１８時間減圧濃縮した。この残渣をアセ
トンでうすめ、１時間還流した。標記化合物を濾取、ア
セトンとエーテルで洗った。固体を６０℃で約１８時間
減圧乾燥して標記化合物１．６０ｇを得た。融点２８６
〜２８７℃。 ［α］D＝−３９．４°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。 元素分析：Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｓ・０．６Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４６．０３；Ｈ，６．３０；Ｎ，１６．５２。
実験値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１６．１
７。
【０１４０】実施例３０ （３Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（１（２−
４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホ
ニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
（２７） 標記化合物１．１６ｇを実施例４Ａの化合物から実施例
２６Ａ〜２６Ｃおよび２９に記載の操作を用いて製造し
た。融点２６７〜２７０℃。 ［α］D＝＋３３．８°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。 元素分析：Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，４５．０８；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．１７。実験
値：Ｃ，４５．４７；Ｈ，６．５７；Ｎ，１６．１６。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１２月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】興奮性アミノ酸受容体は二つのタイプに大
別される。ニューロンの細胞膜にあるカチオン・チャネ
ルの開口に直接的に関与する受容体は「イオノトロピッ
ク」と命名される。このタイプの受容体は少なくとも三
種のサブタイプに分けられる。それらは選択的作動薬で
あるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α
−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸
（ＫＡ）の脱分極作用によって定義付けられる。第二の
タイプはＧ−蛋白または第二のメッセンジャーに関与す
る「メタボトロピック」な興奮性アミノ酸受容体であ
る。第二タイプは、作動薬であるクィスカレート、イボ
テネートまたはトランス−１−アミノシクロペンタン−
１，３−ジカルボン酸によって活性化された時、シナプ
ス後部細胞中ホスホイノシチドの加水分解を強化する。
両タイプの受容体は興奮経路の沿う正常なシナプスの伝
達を媒介すると思われるのみでなく、生涯を通じてシナ
プス伝達の効率における発達と変化の間にシナプス結合
の修飾に関与するように思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ、Ｂ
ｏｃｋａｅｒｔとＳｌａｄｅｃｚｅｋ、Ｔｒｅｎｄｓ・
ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１１巻、５０８
頁（１９９０年）、ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｒｅｖｉｅｗｓ、
１５巻、４１頁（１９９０年）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＹ ＡＢＬ ＡＣＰ ＡＤＲ ＡＥＤ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ 7602−4Ｃ ２５７ 7602−4Ｃ 401/12 ２４９ 7602−4Ｃ ２５７ 7602−4Ｃ 413/06 ２１７ 7602−4Ｃ 413/12 ２１７ 7602−4Ｃ 417/06 ２１７ 9051−4Ｃ 417/12 ２１７ 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 417/06 217:00 7431−4Ｃ 285:00） 9284−4Ｃ (72)発明者 ナンシー・ケイ・オーゲンスタイン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ベントウッド・サウス２ ビー、3180番 (72)発明者 カール・フランクリン・バーチ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、クロスマン・ドライブ 2119番 (72)発明者 マービン・マーティン・ハンセン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、クリックウッド・レイン 7539番 (72)発明者 アレン・ロバート・ハークネス アメリカ合衆国46237インディアナ州イン ディアナポリス、シェリー・ウェイ6151番 (72)発明者 ブレット・ユージーン・ハフ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、イーグル・ポイント・ド ライブ・ノース6683番 ナンバー１シー (72)発明者 ウィリアム・ヘンリー・ウォーカー・ラン アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・エイティー ス・ストリート1141番 (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティネリィ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コ ート5242番 (72)発明者 ポール・レスリー・オーンスタイン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、フォーダム・ストリート 9250番 (72)発明者 ダリル・ダーウィン・ショップ アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ウォーブラー・ウェイ 7722番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 ［ここに、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アリールアルキル、ア
    ルコキシカルボニルまたはアシルであり、 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換アルキル、シクロ
    アルキルまたはアリールアルキルであり、 Ｒ3はＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ8または次式 【化２】 で示される基であり、 Ｗは（ＣＨ2）n、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2であり、 ＹはＣＨＲ7、ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であっ
    て、 ＺはＮＲ6、ＣＨＲ7またはＣＨであるか、あるいはＷと
    Ｙが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるか、ＹとＺ
    が結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたはアシル
    であり、 Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3、フェニル、ヒド
    ロキシ、アミノ、ブロモ、ヨードまたはクロロであり、 Ｒ6はアシルであり、 Ｒ7は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたは
    置換フェニルであり、 Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはテトラゾール−５−イル
    であり、 ｎは０、１または２であるものとする。但し、ＹがＮＲ
    4、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である場合は、Ｗは（ＣＨ
    2）nでであり、ＺはＣＨＲ7またはＣＨであるものと
    し、 また、ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ2である場合は、ＹはＣ
    ＨＲ7であり、ＺはＣＨＲ7またはＣＨであるか、ＹとＺ
    が結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるものとし、 また、ＷとＺがＣＨ2である場合は、ＹはＳではないも
    のとし、 また、ＷとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである
    場合は、ＺはＣＨＲ7であるものとする］で示される化
    合物またはその医薬的に受容し得る塩。
  2. 【請求項２】 ６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カ
    ルボン酸またはその医薬的に受容し得る塩である請求項
    １の化合物。
  3. 【請求項３】 （３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−
    ［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチ
    ル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸またはそ
    の医薬的に受容し得る塩である請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 活性成分としての請求項１から３のいず
    れかの化合物を医薬的に受容し得る担体、希釈剤または
    添加剤のうち一または一以上とともに含む医薬的製剤。
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