PL173809B1 - Nowe pochodne dekahydroizochinoliny i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe pochodne dekahydroizochinoliny i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL173809B1
PL173809B1 PL93300250A PL30025093A PL173809B1 PL 173809 B1 PL173809 B1 PL 173809B1 PL 93300250 A PL93300250 A PL 93300250A PL 30025093 A PL30025093 A PL 30025093A PL 173809 B1 PL173809 B1 PL 173809B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
solution
Prior art date
Application number
PL93300250A
Other languages
English (en)
Inventor
Macklin B. Arnold
Nancy K. Augenstein
Carl F. Bertsch
Marvin M. Hansen
Allen R. Harkness
Bret E. Huff
William H.W. Lunn
Michael J. Martinelli
Paul L. Ornstein
Darryle D. Schoepp
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL173809B1 publication Critical patent/PL173809B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne dekahydroizochinoliny, będące antagonistami receptorów stymulujących aminokwasów, środek farmaceutyczny, zawierający te pochodne.
Rola stymulujących aminokwasów takich jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy, jako dominujących mediatorów stymulującego przenoszenia synaptycznego, jest dobrze udokumentowana. Watkins i Evans, Ann, Rev, Pharmacol, Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges i Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 356 (1990); Watkins, Krogsgaard-Larsen i Honore, Trans, Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Takie amonokwasy działają w przenoszeniu synaptycznym głównie poprzez receptory stymulujących aminokwasów. Aminokwasy te uczestniczą również w wielu innych procesach fizjologicznych takich jak kontrola ruchowa, oddychanie, regulacja sercowo-naczyniowa, wrażenia czuciowe i rozpoznawanie.
Receptory stymulujących aminokwasów dzieli się na dwa ogólne typy. Receptory bezpośrednio sprzężone z wejściem kationowych kanałów w błonie komórkowej neuronów określa się jako jonotropowe. Ten typ receptorów podzielono na co najmniej 3 podtypy, w zależności od depolaryzacyjnego działania selektywnych antagonistów, Nmetylo^lD-^i^j^^raginianu (NMDA), kwasu α-aminc-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego(AMPA) i kwasu kainowego (KA). Drugi ogólny typ stanowi metabotropowy receptor stymulujący aminokwasów połączony z białkiem G lub drugim messengerem. Ten drugi typ po uaktywnieniu przez agonisty, kwiskwalan, ibotenian lub kwas trans1-aminocyldopentano-1,3-dikarboksylowy, powoduje zwi^<ęks:z(^^ą hydrolizę fosfoinozytydu w komórce posynaptycznej. Okazało się, że obydwa typy receptorów nie tylko uczestniczą w zwykłym przekazywaniu synaptycznym wzdłuż dróg stymulujących, ale również odgrywają rolę w modyfikacji połączeń synaptycznych w czasie rozwoju i zmian skuteczności przenoszenia synaptycznego w czasie życia. Schoepp, Bockaert i Śladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald i Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Nadmierne lub nieodpowiednie pobudzanie receptorów stymulujących aminokwasów prowadzi do uszkodzeń lub utraty komórek neuronowych pod wpływem mechanizmu określanego jako ekscytotoksyczność. Zasugerowano, że proces ten odgrywa rolę w degeneracji neuronowej w wielu stanach. Medyczne konsekwencje takiej
173 809 degeneracji neuronowej powodują, że osłabienie tych degeneracyjnych procesów neurologicznych stanowi ważny cel terapii.
Ekscytotoksyczność stymulujących aminokwasów odgrywa rolę w patofizjologii szeregu zaburzeń neurologicznych. Potwierdzono rolę tej ekscytotoksyczności w patofizjologii ostrych i przewlekłych zwyrodnieniowych stanów neurologicznych takich jak deficyt mózgowy na skutek chirurgicznego wykonania przepływu omijającego serce lub przeszczepu serca, udaru, niedokrwienia mózgu, urazu rdzenia kręgowego, urazu głowy, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, otępienia związanego z AIDS, okołoporodowego niedotlenienia narządów i tkanek, zatrzymania pracy serca, hipoglikemicznego uszkodzenia neuronów, uszkodzenia oczu i retynopatii, oraz pierwotnej i powiekowej choroby Parkinsona. Inne stany neurologiczne, spowodowane przez dysfunkcję glutaminianową, wymagają neuromodulacji. Do takich innych stanów neurologicznych należy skurcz mięśni, migrena, niemożność trzymania moczu, psychoza, tolerancja narkotyczna i odstawienie narkotyków, stany lękowe, wymioty, obrzęk mózgu, przewlekłe bóle, drgawki i późna dyskineza. Uważa się, że zastosowanie środka neuroochronnego takiego jak antagonisty receptora AMPA będzie przydatne w leczeniu takich zaburzeń i/lub zmniejszaniu stopnia uszkodzeń neurologicznych związanych z tymi zaburzeniami. Antagonisty EAA są także przydatne jako środki przeciwbólowe.
Ostatnie badania wykazały, że antagonisty receptora AMPA działają jako środki neuroochronne w ogniskowych i ogólnych modelach niedokrwienia. Podano, że konkurencyjny antagonista receptora AMPA, NBQX (2,3-dihydroksy-6-nitro-7-sulfamoilobenzo[f]chinoksalina) skutecznie zapobiega ogólnym i ogniskowym uszkodzeniom związanym z niedokrwieniem. Shaerdown i inni, Science, 247, 571 (1990); Buchan i inni, Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet i inni, Brain Research, 571, 115 (1992). Stwierdzono, że niekonkurencyjny antagonista receptora AMPA, GKYI 52466, działa skutecznie jako środek neuroochronny w modelowych badaniach ogólnego niedokrwienia u szczurów. LePeillet i inni, Brain Research, 571, 115 (1992). Badania te wyraźnie sugerują, że opóźniona degeneracja neuronowa przy niedokrwieniu mózgu jest związana z ekscytotoksycznością glutaminianową, w której co najmniej częściową rolę odgrywa aktywowanie receptora AMPA. Potwierdza to, że antagonisty receptora AMPA mogą być przydatne jako środki neuroochronne i poprawiające neurologiczne skutki niedokrwienia mózgu u ludzi.
Przedmiotem wynalazku są związki będące antagonistami receptorów stymulujących aminokwasów. W szczególności wynalazek dotyczy związków działających selektywnie względem receptorów AMPA. Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru C1-C10 alkil, aryloalkil, alkoksykarbonyl lub acyl; R2 oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil, podstawiony alkil, cykloalkil lub aryloalkil; R3 oznacza grupę CO2H, SO3H, CONHSO2R lub gruuę o wzorze 2, 3, 4, 5, ¢5, 7, 8, 9, 10, 11 albo 12; W oznacza grupę (CH;)n, S, SO lub SO2; Y oznacza CIHR7, tNr4, O, S, SO lub SO2; Z oznacza grupę NR , cHr7 lub CH albo W i Y stanowią razem grupę HC=CH albo CΞ0 bądź też Y i Z tworzą razem grupę HC=CH lub C=C; R4 oznacza atom wodoru, - C1-C4 alkil, fenyl lub acyl; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, CF3, fenyl, hydroksyl, grupę aminową, atom bromu, jodu lub chloru; R6 oznacza acyl; każdy z R7 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub podstawiony fenyl; R.' oznacza C1-C4 alkil lub terazol-5-il;, a n równe 0, 1 lub 2; z tym, że jeśli Y oznacza grupę NR4 O, S, SO lub SO2, to W oznacza (CH?)n, a Z oznacza CHR7lub CH; jeśli W oznacza S, SO lub SO2, to Y oznacza. CHR , Z oznacza CHR7 luR CH, alb o Y i Z tworzą razem grupę HC=CH lub C^C; a także z tym, że jeśli W i Z oznaczają grupy CH;, to Y nie oznacza 'S; a ponadto z tym, że jeśli W i Y tworzą razem grupę HC=CH lub C=C, to Z oznacza CHR,; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki, w których R1 oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl, R2 oznacza atom wodoru lub CvGs alkil, R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej
173 809 grupę SO3H i grupę o wzorze 2, 3 oraz 4, W oznacza S, SO2 lub (CH2)n, n równe jest 0, 1 lub 2, Y oznacza CHR7, S lub SO2, Z oznacza CHR7, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub CF3, a R7 oznacza C1-C4 alkil lub fenyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Bardziej korzystne są związki, w których R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystny jest kwas S-p-jU^H-tetrazol^-ilojetylojdekahydroizochinolino-3-karboksylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza kwas (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-('l(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydraizochinolino-3-karboksylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego, zawierającego jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek i substancję czynną, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej 0,1 % pochodnej dekahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, C1-C10 alkil, aryloalkil, akoksykarbonyl lub acyl; R2 oznacza atom wodoru, Cp-Cs alkil, podstawiony alkil, cylkloalkil aryloalkil; R3 oznacza grupę CO2H, SO3H, CONHSO2R* lub grupę o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 albo 12; W oznacza grupę (CH2)n, S, So lub SO2; Y oznacza CHR7, NR4, O, S, SO lub SO2; Z oznacza grupę Nr6, CHR7 lub CH albo W i Y stanowią razem grupę HC=CH albo C=C, bądź też Y i Z tworzą razem grupę HC=CH lub C=C; R oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub acyl; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, CF3, fenyl, hydroksyl, grupę aminową, atom bromu, jodu lub chloru; R6 oznacza acyl; każdy z R7 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub podstawiony fenyl; R8 oznacza C1-C4 alkil lub tetrazol-^-il;, a n równe jest 0, 1 lub 2; z tym, że jeśli Y oznacza grupę NR4, O, S, SO lub SO2, to W oznacza (CH2)n, a Z oznacza CHR7 lub CH; jeśli W oznacza S, SO lub SO2, to Y oznacza CHR7, Z oznacza CHR7 lub CH, albo Y i Z tworzą razem grupę HC=CH lub C=C; a także z tymi, że jeśli W i Z oznaczają grupy CH2, to Y nie oznacza S; a ponadto z tym, że jeśli W i Y tworzą razem grupę HC=CH lub C=C, to Z oznacza CHR7; lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystny środek jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl, R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6 alkil, R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę SO3H i grupę o wzorze 2, 3 oraz 4, W oznacza S, SO2 lub (CH2)n, n równe jest 0, 1 lub 2, Y oznacza CHR7, S lub SO2, Z oznacza CHR7, r5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub CF3, a R7 oznacza C1-C4 alkil lub fenyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zwłaszcza korzystny środek według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Najkorzystniejszy środek według wynalazku jako substancję czynną zawiera kwas
6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochmolino-3-karboksylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, a zwłaszcza kwas (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(l(2)H-tetrazol5-ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki o wzorze 1 i zawierające je środki służą do blokowania receptora stymulującego aminokwasów AMPA, a także do leczenia zaburzeń neurologicznych związanych z receptorami stymulującymi aminokwasów, obejmujących podawanie związku o wzorze 1. Do przykładowych zaburzeń neurologicznych leczonych związkiem o wzorze 1 należy deficyt mózgowy na skutek chirurgicznego wykonania przepływu omijającego serce lub przeszczepu serca, udar, niedokrwienie mózgu, uraz rdzenia kręgowego, uraz głowy, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, otępienia związanego z AIDS, skurcz mięśni, migrena, niemożność trzymania moczu, psychoza, drgawki, okołoporodowe niedotlenienie narządów i tkanek, zatrzymanie pracy serca, hipoglikemiczne uszkodzenie neuronów, tolerancja narkotyczna i odstawienie
173 809 narkotyków, uszkodzenie oczu i retynopatia, pierwotna i polekowa choroba Parkinsona, stany lękowe, wymioty, obrzęk mózgu, przewlekłe bóle i późna dyskineza. Związki o wzorze 1 są także przydatne jako środki przeciwbólowe.
Stosowane tu określenie C1-C10 alkil oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą od 1 do 10 atomów węgla. Do typowych grup C1-C10 alkilowych należy metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, heksyl, 2-metylopentyl, n-oktyl, decyl itp. C1-C10 alkil zawiera w sobie C1-C6' alkil i C1-C4 alkil. Do typowych grup C1-C6 alkilowych należy metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl i nheksyl. Do typowych grup C1-C4 alkilowych należy metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, sec-butyl, i tert-butyl.
Określenie acyl oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Có alkilową połączoną z grupą karbonylową. Do typowych grup acylowych należy formyl, acetyl, propionyl, butyryl, waleryl i kaproil.
Określenie podstawiony alkil w użytym znaczeniu oznacza grupę Ci-Có alkilową podstawioną jednym lub kilkoma następującymi grupami: hydroksyl oraz atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Do przykładowych podstawionych grup alkilowych należy hydroksymetyl, chlorometyl, bromometyl, jodometyl, trichlorometyl, trifluorometyl, chloroetyl, bromoetyl, perfluoroetyl itp.
Określenie C1-C4 alkoksyl dotyczy takich grup jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert-butoksyl itp. Określenie chlorowiec dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu i jodu.
W użytym znaczeniu określenie podstawiony fenyl oznacza grupę fenylową podstawioną jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród atomów chlorowca, grupy hydroksylowej, cyjanowej, nitrowej, C1-G, alkilowej, C1-C4 alkoksylowej, alkoksykarbonylowej, chronionej grupy karboksylowej, karboksymetylowej, hydroksymetylowej, aminowej, aminometylowej i trifluorometylowej. Do przykładowych podstawionych grup fenylowych należy 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl,
3- chlorofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofenyl, 3,4-dibromofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2,4-dihydroksyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-cyjanofenyl, 4-metylofenyl, 4-difenylometyl, 4-etylofenyl, 4-metoksyfenyl,
4- karboksyfenyl, 4-(hydroksymetylo)fenyl, 4-aminofenyl itp.
Określenie aryl oznacza grupy takie jak fenyl i podstawiony fenyl, określony powyżej. Określenie aryloalkil oznacza grupę C1-C4 alkilową z podstawnikiem arylowym. Do przedstawicieli tej ostatniej grupy należy benzyl, 1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl,
3-fenylopropyl, 4-fenylobutyl, 2-metylo-2-fenylopropyl, (4-chlorofenylo)metyl, (2,6-dichlorofenylo)metyl, (4-hydroksyfenylo)metyl, (2,4-dinitrofenylo)metyl itp.
Określenie cykloalkil dotyczy grup C3-C7 cykloalkilowych takich jak cyklopropyl, cykłobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp.
Określenie alkoksykarbonyl oznacza grupę karboksylową zawierającą grupę C1-C6 alkilową połączoną z karbonylowym atomem węgla poprzez atom tlenu. Do przedstawicieli tej grupy należy fenoksykarbonyl, (4-chlorofenoksy)karbonyl i (3-nitrofenoksy)karbonyl.
Określenie chiralna grupa amoniowa oznacza aminę z grupą chiralną, przy czym amina ta tworzy sól addycyjną z grupą kwasu karboksylowego przy atomie węgla sąsiadującym z atomem azotu pierścienia dekahydroizochinoliny (C-3). Do przykładowych amin z grupą chiralną, która może reagować z grupą C-3 kwasu karboksylowego tworząc chiralną addycyjną sól amoniową, należy R^+^a-metylobenzyloamina, S-(-)-«-metylobenzyloamina, (-)-a-(2-naftylo)etyloamma, johimbina, (+)-amfetamiona, (-)-efedryna, strychnina, brucyna, chinina, chinidyna, cynchonina, cynchonidyna itp.
Określenie grupa chroniąca atom azotu obejmuje trityl, benzyl, tert-butyl, tertbutylodimetylosilil i trifenylosilil.
173 809
Jakkolwiek uważa się, że wszystkie związki o wzorze 1, według wynalazku są antagonistami receptora stymulującego amonokwasów AMPA, pewne związki są korzystne w takich zastosowaniach.
Korzystnie Ri oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl;
R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6 alkil;
R3 oznacza grupę wybraną spośród grupy CO2H, SO3H, CONHSO2R8, grupę o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 12;
W oznacza S lub (CH2)n, gdzie n = 0, 1 lub 2;
Y oznacza CHR7, S, SO2 lub O;
Z oznacza CHR7 lub NR6;
Y i Z tworzą razem CH=CH;
R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, CF3 lub fenyl;
R6 oznacza formyl;
R7 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub fenyl;
a R 8 oznacza C1-C4 alkil lub tetrazol-5-il. Do reprezentatywnych związków z tej grupy należą następujące związki:
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroiz.ochiniolinic>-3-k:arboksylowy; kwas 6-[N-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)metyloformamido]dekahydroizochmolino-3-karboksylowy, kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylc>wy, kwas 6-[(l(2)H-tetΓazol-5lilo)prop-l-ylo]dekahydroizαchmoiinα-3-karboksylowy, kwas 6-[(1(2)H-tetrazol-5-ilo)metoksymetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy, kwas 6-[3-(1(2)Hltetrazol-5-ilo)3-tiaprop-1-ylo]dekahydroizochmolmc-3-karbc)ksylowy, kwas 6-[(1 (2)H-tetrazol-5lilo)butl1-ylo]dekahydroizochmolinOl3-karboksylowy, kwas 6-(2-karboksyetylo)dekahydroizochmolmo-3-karboksylowy, kwas 6-(2-sulfoetylo)dekahydIΌizochmolmo-3-karboksylowy, kwas 6-[2-(3-hydroksyizoksazol-5-iio)etylo]dekahydroizochinolmo-3-karboksylowy', kwas 6-[2-(1(2-4)H-1,2,4-triazol-5-ilo)-2-tiaetylo]dekahydroizochmolmo-3-karboksylowy;
kwas 6-[2-(l(2-4)H-1,2,4-triazoll5-ilc)sulfcnylometylo)dekahydrcizcchmclmc-3karboksylowy;
kwas 6-[2-(N-metanosulfonylo)karboksyamido)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy;
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)karboksyamido)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy, kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazcl-5-ilo)-1lmetyloetylc]dekahydroizochinclino-3-karbol5sylowy, kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)fenyloetylo]dekahydroizochmolino-3-karboksylowy, kwas 6-[2-(3-hydroksy-1,2,5-tiadiazol-4-iio)etenylo]dekahydroizochmolino-3-karboksylowy itp.
Pewne związki według wynalazku są jeszcze korzystniejsze do stosowania jako antagonisty receptora stymulującego amonokwasów AMpA. Jeszcze korzystniej Rr oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl; R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6 alkil; R3 oznacza grupę wybraną spośród grupy SO3H i grup o wzorze 2, 3, 4 i 6, W oznacza S, SO2 lub (CH2)n, gdzie n = 0, 1 lub 2; Y oznacza CHR7, S lub SO2; Z oznacza CHR7; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub CF3; a R7 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub fenyl. Do reprezentatywnych związków z tej grupy należą następujące związki:
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy; kwas 6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetydo]dekahydIΌizochmolino-3-karboksylαwy, kwas 6-[(l(2)H-tetrazol-5-ilo)prop-l-ylo]dekahydroizochinαiino-3-karbαksylowy,
173 809 kwas 6-[(1(2)H-tetrazo--5-ilo)metoksymetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy, kwas 6-[3-(Ί(2)H(tetraz0(-5-ilo)3-tiaprop-'--yl0]dekahydroiz0chinolmo-3-ka.rb0ksylowy, kwas 6-[(1(2)H-tetrazol-5-no)but-1-ylo)dekahydroizochmolmo-3-karboksylowy, kwas 6-(2-sulfoetylo)dekahydroizochmolino-3-karboksylowy, kwas 6-[2-(3-hydroksyizoksazol-5-iio)etylo]dekahydroizochinolino-3(karboksylowy, kwas 6-[2-(1(2(4)H-1,2,4-triazol-5-ilo)s'ulfonylometylo)dekahydroizochmolino-3karboksylowy, kwas 6-[2-(1(2)H-tetraz0l(5-ilo)-1-metyloetylo]dekahydroizochmolino-3-karboksylowy, kwas C)-[2-('1(2)H(tetrazo(-5-ilo)fenyloetylo]dekahydr0izochmolinlo-3-karboksylowy itp.
Pewne związki według wynalazku są najkorzystniejsze do stosowania jako antagonisty receptora stymulującgo amonokwasów AMPA. Najkorzystniej R1 i R oznaczają atomy wodoru; R3 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 2, 3, 4, 6, W oznacza (CH2)n, gdzie n równe jest 0; Y oznacza grupę CHR7, S lub SO2; Z oznacza CHR7; R5 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; a r7 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub fenyl. Do reprezentatywnych związków z tej najkorzystniejszej grupy należą następujące związki:
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazo(-5-ilo)etylo]dekahydroizochmoimo-3-karboksylowy; kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazo--5-ilo)-2-tiaetylo]dekahydroizochinoiino-3-karboksylowy, kwas 6-[-2-(3-hydroksyizoksazol-5-iio)etylo]dekahydroizochmolmo-3-karboksylowy, kwas 6-[2-(1(2-4)H-1,2,4-triazol-5-ilo)sulfonylometylo)dekahydroizochmolmo-3karboksylowy, kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-1-metyloetylo]dekahydlΌizochmolmo-3-karbok5ylowy, kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazo(-5-ilo)fenyloetylo]dekahydroizochin0linlo-3-karboksylowy itp.
Związki o wzorze 1 według wynalazku są związkami o następującej względnej stereometrii przedstawionej we wzorze 1. Te związki według wynalazku, w których Z oznacza grupę inną niż CH, zawierają co najmniej 4 asymetryczne atomy węgla. Centra asymetrii stanowią: podstawiony atom węgla w sąsiedztwie pierścieniowej grupy NR1 (3), atom węgla, przy którym Z jest przyłączony do pierścienia (6) oraz dwa mostkowe atomy węgla (4a, 8a). Z tego względu związki mogą występować jako diastereoizomery, z których każdy może występować jako racemiczna mieszanina enancjomerów.
Związki według wynalazku obejmują nie tylko racematy, ale również odpowiednie enancjomery. Cdy Z oznacza grupę Nr6, to korzystna jest konfiguracja diastereoizomeru 3SR,4aSR,6SR,8aRS, a korzystna konfiguracja enancjomeru 3S,4aS,6S,8aR. Cdy Z oznacza grupę CHR7, to korzystna jest konfiguracja diastereoizomeru 3SR,4aRS,6SR,8aRS, z wyjątkiem następujących przypadków:
gdy R7 oznacza atom wodoru, Y oznacza CH2, W oznacza (CH2)n, a n = 0, to korzystna jest konfiguracja diastereoizomeru 3SR,4aRS,6RS,8aRS;
gdy R7 oznacza atom wodoru, a Y i Z tworzą razem grupę CH=CH, to korzystna jest konfiguracja distereoizomeru 3SR,4aRS,6RS;8aRS gdy Y oznacza S, SO lub SO2, W oznacza (CH2)n, a n = 0, to korzystna jest konfiguracja diastereoizomeru 3SR,4aSR,6SR,8aRS. Cdy Z oznacza grupę CHR7, to korzystna jest konfiguracja enancjomeru 3S,4aR,6S,8aR, z wyjątkiem następujących przypadków:
gdy R7 oznacza atom wodoru, Y oznacza CH2, W oznacza (CH2)n, a n = 0, to korzystna jest konfiguracja enancjomeru 3S,4aR,6R,8aR;
gdy R7 oznacza atom wodoru, a Y i z tworzą razem grupę CH=CH, to korzystna jest konfiguracja enancjomeru 3S,4aR,6R,8aR;
173 809 a gdy Y oznacza S, SO lub SO2, W oznacza (CH2)n, a n = 0, to korzystna jest konfiguracja enancjomeru 3S,4aS,6S,8aR. Gdy Z oznacza CH, to korzystna jest konfiguracja diastereoizomru 3SR,4aRS,8aRS, z wyjątkiem przypadku gdy W oznacza (CH2)n, a n = 0, i wówczas korzystna jest konfiguracja diastereoizomeru 3SR,4aSR,8aRS. Gdy Z oznacza CH, to korzystna jest konfiguracja enencjomeru 3S,4aR,8aR, z wyjątkiem przypadku gdy W oznacza (CH2)n, a n = 0, i wówczas korzystna konfiguracja enancjomeru jest 3S,4aS,8aR. Gdy Z i Y tworzą razem grupę CH=CH lub C=C, to korzystna jest konfiguracja diastereoizomeru 3SR,4aRS,6SR,8aRS;
z wyjątkiem przypadku, gdy W oznacza (CH2)n, a n = 0, i wówczas korzystna konfiguracja diastereoizomeru jest 3SR,4aRS,6SR,8aSR. Gdy Z oraz Y tworzą razem grupę CH=CH lub C=C, to korzystna jest konfiguracja enancjomeru 3S,4aR,6S,8aR;
z wyjątkiem przypadku, gdy W oznacza (CH2)n, a n = 0, i wówczas korzystna jest konfiguracja 3S,4aR,6S,8aS. Jeszcze korzystniejszą względną i absolutną stereochemię przedstawiono wzorem la.
Związki według wynalazku mogą zawierać pierścień terazolowy, który, jak wiadomo, występuje w postaci struktur tautomerycznych. Tetrazol zawierający wiązanie podwójne przy atomie azotu w pozycji 1 oraz atom wodoru przy atomie azotu w pozycji 2 określa się jako 2H-tetraz.ol, przedstawiony wzorem 3. Odpowiednia forma tautomeryczna, w której atom wodoru znajduje się w pozycji 1, a wiązanie podwójne znajduje się przy atomie azotu w pozycji 4, określany jest jako 1H-tetrazol. 1-JH tetrazol przedstawiony jest wzorem 2. Mieszaniny dwóch tautomerów określa się w opisie jako 1(2)Htetrazole. Wynalazek obejmuje obydwie formy tautomeryczne, a także kombinację dwóch tautomerów.
Związki według wynalazku mogą również zawierać pierścień triazolowy. Triazole występują w dwóch położeniowych formach izomerycznych, jako 1,2,4-triazol i 1,2,3triazol. Każda z tych form może występować w postaci struktur tautomerycznych. Triazol zawierający wiązanie podwójne przy atomie azotu w pozycji 1 oraz atom wodoru przy atomie azotu w pozycji 2 określa się jako 2H-triazol. Formę tautomeryczną, w której atom wodoru znajduje się przy atomie azotu w pozycji 1, a wiązanie podwójne przy atomie azotu w pozycji 2, określa się jako 1H-triazol. Formę tautomeryczną, w której atom wodoru znajduje się przy atomie azotu w pozycji 3 lub 4, określa się pozycyjnie odpowiednio jako 3H-triazol lub 4H-triazol. Mieszaninę tych tautomerów określa się w opisie jako l(2-4)H-triazole. Wynalazek obejmuje obydwa izomery podstawieniowe i poszczególne formy tautomeryczne, a także ich kombinację.
Wynalazek obejmuje swym zakresem farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1. Sole te mogą występować w połączeniu z kwasową lub zasadową częścią cząsteczki i mogą to być sole addycyjne z kwasami, pierwszorzędowe, drugorzędowe, trzeciorzędowe i czwartorzędowe sole amoniowe oraz sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych. Ogólnie sole addycyjne z kwasami wytwarza się w reakcji kwasu ze związkiem o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-C10 alkil lub aryloalkil. Sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych zazwyczaj wywarza się w reakcji wodorotlenkowej formy pożądanej soli metalu ze związkiem o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.
Do kwasów zazwyczaj stosowanych do wytwarzania takich soli należą kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, bromowoCorowy, jodowodor^owy, siarkowy i fosforowy, a także kwasy organiczne takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, p-bromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy i octowy, oraz inne zbliżone kwasy nieorganiczne i organiczne. W związku z tym do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należy siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, sól amonowa, monowcCcrofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kapronian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, hipuran, maleinian, butyno-1,4-dioan,
173 809 heksyno-1,6-dioan, benzoesan, chlzroUenzoesan, metylobenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonioan, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, α hydroksymaślan, glikolan, maleinian, winian, metanosulfonioan, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan, sól amonowa, magnezowa, tetrametyloamoniowa, potasowe, trimetyloamoniowa, sodowa, metyloamoniowa, wapniowa oraz inne podobne sole.
Jakkolwiek uważa się, że wszystkie związki o wzorze 23 są przydatne do wytwarzania antagonistów receptora AMPA, to pewne z nich są korzystniejsze w takich zastosowaniach. Korzystnie r9 oznacza alkoksykarbonyl; Rw oznacza C1-C6 alkil; U oznacza hydroksyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl lub formyl; V oznacza atom wodoru; albo U i V tworzą razem grupę metylenową lub metoksymetylenową. Jeszcze korzystniej U oznacza hydroksymetyl lub formyl, albo U i V tworzą razem grupę metylenową lub metoksymetylenową. Najkorzystniej r9 oznacza metoksykarbonyl, a Rw oznacza etyl. Do reprezentatywnych związków z tej najkorzystniejszej grupy należy 6-metylideno-2-metoksykarUonylodekahydroizochinolino-3-karUoksylan etylu, 2-metoksykarbznyl-6-(metoksymetyleno)dekahydroizochinolino-3-karUoksylan etylu,
6-hydroksymetyyo-2-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-karboksylan etylu i 6-formylo-2-metoksykarbonyldekahydroizochinolino-3-karUoksylan etylu.
Związki o wzorze 24, w którym J i Q mają znaczenie podane poniżej nadają się do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza CH lub CHR7, a Y oznacza CH2. Pewne związki są korzystne w takich zastosowaniach. Korzystnie Q oznacza grupę o wzorze CH(SiR'3)PO(OR')2, CHR7PO(Ph)2 lub CHR7P+(Ph)3X; X' oznacza tetrafluoroboran lub heksafluorofosforan, jodek, bromek lub chlorek; R5 oznacza C1-C4 alkil, CF3, atom wodoru lub fenyl; R7 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub fenyl; R' oznacza C1-C6 alkil lub fenyl; G oznacza atom wodoru lub trityl; a J oznacza grupę o wzorze 14,15, 4, 5, 16, 17, 18, 19, 20, 21, lub 12.
Jeszcze korzystniej Q oznacza grupę o wzorze CHR7PO(Ph)2 CHR7P+(Ph)3X; X oznacza jodek, chlorek lub bromek; R5 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl; R' oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl; a J oznacza grupę o wzorze 14, 15, 4, 5, 16, 17, 18, 19, 20 lub 21.
Najkorzystniej Q oznacza CHR7P+(Ph)3X; X- oznacza bromek lub chlorek; R5 oznacza atom wodoru; R7 oznacza atom wodoru; a J oznacza grupę o wzorze 14, 15, 4, 5, 16, 17, 18, 19, 20 lub 21.
Związki o wzorach 1 i 23 można chemicznie zsyntetyzować ze znanego półproduktu, 6-okszdekahydroizochinolino-3-karboksylanu o wzorze 25a. Syntezę tego związku przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 902 695. Usprawnioną syntezę tego półproduktu z d,1-m-tyrozyny przedstawiono na schemacie 1.
Ogólnie m-tyrozynę o wzorze 26 kondensuje się z formaldehydem uzyskując 6hydroksy-podstawiony kwas tetrałΊydroizochinolino-3-karUoksylowy o wzorze 27. Związek ten estryfikuje się przy grupie karboksylowej i blokuje się pierścieniowy atom azotu odpowiednią grupą blokującą, uzyskując podwójnie chroniony półprodukt o wzorze 28. Półprodukt ten redukuje się uzyskując chroniony 6-hydroksydekahydroizochinolino-3karboksylan o wzorze 29. Grupę 6-hydroksylową utlenia się grupy 6-okso uzyskując znany półprodukt o wzorze 25a.
W sposobie wytwarzania półprodukt o wzorze 25a, w którym połączenie między pierścieniami jest połączeniem cis m-tyrozynę, korzystnie racemiczną m-tyrozynę, kondensuje się formaldehydem uzyskując hydroksy-podstawiony tetrahydroizochinolino-3karboksylan o wzorze 27. Reakcję tę korzystniej prowadzi się w dejonioowanej wodzie zawierającej stężony kwas solny, w temperaturze od około 55 do około 70°C, przez około 0,5 - 2 godziny. Związek o wzorze 27 korzystnie wydziela się chłodząc mieszaninę reakcyjną do temperatury około 3-5°C ,i oddzielając produkt na drodze filtracji.
Związek ten korzystnie blokuje się zarówno przy grupie 3-kart>oksylowej jak i przy pierścieniowym atomie azotu. Sposoby blokowania grup aminowych i grup karboksylowych
173 809 są ogólnie opisane w pracy McOmie, Protection Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, N.Y. 1973, oraz Greene i Wutz, Protecting Groups in Organie Synthesis, 2 wyd., John Wiley and Sons, N.Y., 1991. Grupa karboksylowa może być chroniona grupą C1-C6 alkilową, podstawioną ' 'alknową lub aydową grupą esrow-ąi Kory^stnymi estrem jest ester C1-C6 alkilowy; najkorzystniejszy jest ester etylowy. Ester ten wytwarza się w reakcji półproduktu o wzorze 27 z mieszaniną etanolu i stężonego kwasu siarkowego. Reakcję korzystnie przeprowadza się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną przez około 16 godzin. Pierścieniowy atom azotu można chronić grupą acylową lub metoksykarbonylową. Korzystną grupą chroniącą jest metoksykarbonyl.
Chroniącą grupę metoksykarbonylową wprowadza się wykorzystując standardowe techniki syntezy organicznej. Ester etylowy półproduktu o wzorze 27 poddaje się reakcji z chloromtówcranem metylu w obecności węglanu potasowego uzyskując półprodukt o wzorze 28. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 1 do około 15°C przez około 2 godziny. Równie korzystnie reakcję prowadzi się dodając węglan potasowy i chloromrówczan metylu do mieszaniny reakcyjnej po estryfikacji. Półprodukt o wzorze 28, w którym R9 oznacza metoksykarbonyl, a R1’ oznacza etyl, korzystnie wydziela się na drodze estryfikacji i krystalizacji (z etanolu i wody).
Półprodukt o wzorze 29 wytwarza się w wyniku redukcji półproduktu o wzorze
28. Korzystny sposób redukcji stanowi uwodornienie katalityczne. Do odpowiednich katalizatorów należy pallad na węglu, platyna na węglu, pallad na tlenku glinu, tlenek platyny, ruten na tlenku glinu, rod na tlenku glinu i rod na węglu. Do korzystnych katalizatorów należy ruten na tlenku glinu, rod na tlenku glinu i rod na węglu. Najkorzystniejszym katalizatorem takiej redukcji jest rod na węglu. Do odpowiednich rozpuszczalników w reakcji należą polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak octan etylu, metanol i etanol. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem w reakcji jest octan etylu. Redukcję przeprowadza się pod ciśnieniem wodoru od około 0,7 do 7 MPa w temperaturze od około 80 do około 150°C. Jeśli w reakcji stosuje się rod na tlenku glinu, reakcja przebiega do końca po około 24 godzinach. Katalizator można usunąć na drodze filtracji, a chroniony 5-hydroksydekahydroizochinolmo-3-karboksylan zastosować w następnym etapie bez wydzielania.
Grupę 6-hydroksylową w półprodukcie o wzorze 29 utlenia się do grupy 6-okso uzyskując półprodukt o wzorze 25a. Przekształcenie to korzystnie wykonuje się stosując łagodny środek utleniający. Do odpowiednich łagodnych środków utleniających należy podchloryn sodowy, trichlorek rutenu/nadjodan sodowy i trichlorek rutenu/kwas nadjodowy. W celu przeprowadzenia tego przekształcenia zastosować można także inne środki utleniające takie jak chlorochromian pirydyniowy (PCC), odczynnik Jonesa, dimetylosulfotlenek/N-chlotosukcynimid, perrutynian tetrapropyloamoniowy (TPAP), pirydyna/SO3 i kwas podchlorawy. Korzystnie na przesączony roztwór w octanie etylu zawierający półprodukt o wzorze 29 działa się trichlorkiem rutenu i wodą, po czym uzyskaną mieszaninę chłodzi się do temperatury od około -10 do około 25°C. Na dwufazową mieszaninę działa się następnie kwasem nadjodowym. Po dodaniu kwasu nadjodowego mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury od około 20 do około 35°C. Pożądany produkt, półprodukt o wzorze 25a, wydziela się zwykłymi sposobami.
Alternatywnie półprodukt o wzorze 28 redukuje się w celu wytworzenia półproduktu o wzorze 25a. Korzystny sposób redukcji stanowi uwodornienie katalityczne. W reakcji uzyskuje się mieszaninę 6-hydroksylowego półproduktu o wzorze 29 i 6ketonowego półproduktu o wzorze 25a. Bez oczyszczania mieszaninę tych półproduktów zastosować można w następnym etapie w celu utlenienia 6-hydroksylowego półproduktu o wzorze 29 do mieszaniny półproduktów o wzorze 25a bez dalszego oczyszczania. Do odpowiednich katalizatorów takiego przekształcenia należy pallad na węglu i rod na węglu. Korzystnym katalizatorem jest rod na węglu. Do odpowiednich rozpuszczalników
173 809 w tej reakcji należą polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak octan etylu, metanol i etanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest octan etylu. Redukcję przeprowadza się pod ciśnieniem wodoru od około 0,21 do około 1,4 MPa w temperaturze od około 70 do około 90°C. Korzystnie przekształcenie to przeprowadza się pod ciśnieniem wodoru około 0,7 MPa w temperaturze około 85°C. Jeśli w reakcji stosuje się rod na węglu, reakcja przebiega do końca po około 2 - 24 godzinach. Katalizator można usunąć na drodze filtracji, a produkty zastosować w następnym etapie bez dalszego wydzielania.
Związki o wzorze 13, w którym J oznacza grupy o wzorach 2 - 12 z ewentualnie zabezpieczonym atomem azotu w pozycji 1, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, CI3, fenyl, hydroksyl, grupę aminową, atom bromu, jodu lub chloru, R9 oznacza alkoksykarbonyl lub acyl, a R10 oznacza C1-C6 alkil lub fenyl, wytwarza się przez stereoselektywną redukcję związku o wzorze 22.
W syntezie prowadzonej w sposób opisany w poprzednich akapitach uzyskuje się mieszaninę diastereoizomerów, których względne konfiguracje przedstawiono wzorami 25b i 25c. Przeważającym diastereoizomerem uzyskiwanym zgodnie z tym schematem jest półprodukt o wzorze 25b. Mieszaninę diastereoizomerów można doprowadzić do takiego stanu równowagi, uzyskując mieszaninę, w której przeważającym diastereoizomerem będzie związek o wzorze 25c, w wyniku obróbki mocną zasadą. Do odpowiednich mocnych zasad w takim doprowadzaniu do równowagi należą alkoholany metali takie jak etanolan sodowy i tertbutanolan potasowy, oraz diizopropyloamidek litu. Korzystną mocną zasadą w doprowadzaniu do równowagi jest etanolan sodowy. Jeśli alkoholan metalu stosuje się jako zasadę, to odpowiedni alkohol zastosować można jako rozpuszczalnik. Korzystnym rozpuszczalnikiem w doprowadzaniu do równowagi jest etanol. Gdy stosuje się etanolan sodowy i etanol, doprowadzenie do równowagi przeprowadzić można w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnie doprowadzenie do równowagi przeprowadza się w NaOEt/EtOH w około 40°C. Dojście do równowagi osiąga się po około
1-6 godzinach. Korzystny diastereoizomer, półprodukt o wzorze 25c, wydziela się na drodze krystalizacji z eteru (R9 oznacza metoksykarbonyl, a Rw oznacza etyl).
Enancjomery każdej pary diastereoizomerycznej półproduktu o wzorze 25a rozdziela się stosując standardowe techniki rozdzielania. Patrz Jacques, Collet i Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, N.Y., 1981. Zgodnie z korzystnym sposobem rozdzielania diastereoizomerów i enancjomerów stosuje się chiralne aminy w celu wytworzenia diastereoizomerycznych soli. Odpowiednie chiralne aminy opisano w pracy Jacques i inni, rozdz. 5, 253-259. Do przykładowych odpowiednich chiralnych amin należy R-(+)-a-metylobenzyloamina, S-(-)-a-metylobenzyloamina, S(-)-a-metylobenzyloamina, (-)-a-(2-naftylo)etyloamina, johimbina, (+)-amfetamina, (-)efedryna, strychnina, brucyna, chinina, chinidyna, cynchonina, cynchonidyną itp. Do korzystnych amin chiralnych należy α-metylobenzyloamina, brucyna, chinina, chinidyna, cynchonina i cynchonidyną. Do jeszcze korzystniejszych amin chiralnych należy α-metylobenzyloamina, brucyna i chinina. Najkorzystniejszą chiralną aminą do rozdzielania związków o wzorze 25a jest α-metylobenzyloamina.
Korzystny sposób rozdzielania korzystnego enancjomeru opisano poniżej. Ester etylowy, półprodukt o wzorze 25c, w którym R9 oznacza metoksykarbonyl, a Rw oznacza etyl, hydrolizuje się stosując 5 N wodorotlenek sodowy w temperaturze od około 25 do około 40°C przez około 0,5 - 2 godziny. Do odpowiednich rozpuszczalników w tym przekształceniu należą alkohole takie jak metanol i etanol. Wolny kwas można wydzielić na drodze ekstrakcji octanem etylu. Wolny kwas, korzystnie w postaci roztworu w octanie etylu, zadaje się R-(+)-a-metylobenzyloaminą w temperaturze od około 25 do około 35°C przez około 15 - 60 minut. Półprodukt (-)-25c (Rw oznacza atom wodoru) wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli R-(+)-a-metylobenzyloaminowej. Materiał ten dokładniej oczyszcza się ponownie zawieszając go w ciepłym (45-50°C) octanie etylu. W podobny sposób wytwarza się (+)-25d stosując S-(-)-a-metylobenzyloaminę.
173 809
Względną i absolutną stereochemię tych półproduktów przedstawiono poniżej. Półprodukt o wzorze 25d jest korzystnym enarcjomerem.
Rozdzielony enancjomer estryfikuje się w grupie karboksylowej w celu przeprowadzenia dalszej modyfikacji chemicznej. Korzystnym estrem jest ester etylowy. Odpowiednie warunki estryfikacji obejmują reakcję półproduktu o wzorze 25a (R1” oznacza atom wodoru) ze środkiem alkilującym w obecności zasady. Do odpowiednich środków alkilujących w takim przekształceniu należy jodek etylu, bromek etylu, chlorek etylu i siarczan dietylu. Zasada w/brana jest z grupy obejmującej trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, pirydynę, kolidynę, wodorowęglan sodowy i węglan sodowy. Do odpowiednich rozpuszczalników w estryfikacji należą polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak dimetyloformamid i acetonitryl. Estryfikację taką korzystnie przeprowadza się stosując bromek etylu i trietyloaminę w acetonitrylu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez około 1-2 godziny.
Związki według wynalazku syntetyzuje się chemicznie ze znanego półproduktu o wzorze 25a różnymi sposobami. Określone etapy i sposoby syntezy przedstawione w opisie można łączyć w inny sposób w celu wytworzenia związku o wzorze 1. Poniższy opis nie ogranicza zakresu wynalazku i nie powinien być tak rozumiany. Syntezę związków o wzorze 1, w którym Y oznacza CH2, Z oznacza CH7, a W oznacza (CITjn lub S, przy czym n = 0, prowadzi się w sposób przedstawiony na schemacie 2.
Ogólnie półprodukt o wzorze 25 poddaje się reakcji z odczynnikiem HomeraEmmonsa uzyskując półprodukt o wzorze 30, w którym Rn oznacza chronioną grupę karboksylową. Związek ten redukuje się do półproduktu o wzorze 31. Grupę karboksylową redukuje się następnie do grupy hydroksylowej, którą przekształca się w półprodukt bromowy o wzorze 32. Półprodukt o wzorze 32 można poddać reakcji z licznymi związkami nukleofilowymi uzyskując związki o wzorze 1, w którym W oznacza (CH2)n, n = 0, a R3 oznacza CO2H lub SO3H, albo w którym W oznacza S, a R3 oznacza triazol lub tetrazol.
W szczególności półprodukt o wzorze 25 poddaje się reakcji z odczynnikiem Hornera-Emmonsa o wzorze ogólnym (CH3CH2O)2POCH(R7)Rn, w którym R7 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub podstawiony fenyl, a Rn oznacza chronioną grupę karboksylową. Do odpowiednich grup chroniących grupę karboksylową należą estry etylowe i benzylowe. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się działając na odpowiedni fosfonian dietylu mocną zasadą taką jak wodorek sodowy lub bis(trimetylosililo)amidek sodowy, uzyskując sól sodową fosfonianu, którą poddaje się następnie reakcji w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak suchy tetrahydrofuran (THF), ze związkiem o wzorze 25, uzyskując półprodukt o wzorze 30. Reakcję przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Gdy stosuje się niewielki nadmiar anionu fosfonianowego, reakcja przebiega zazwyczaj do końca po około 6 godzinach w temperaturze pokojowej.
Półprodukt o wzorze 30 redukuje się następnie uzyskując półprodukt o wzorze 31. Korzystny sposób przeprowadzenia redukcji stanowi uwodornienie, korzystnie w obecności katalizatora. Do odpowiednich katalizatorów w tej redukcji należy pallad na węglu. Do odpowiednich rozpuszczalników w takiej redukcji należą polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak etanol i octan etylu. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się pod ciśnieniem wodoru od około 0,42 do około 0,7 MPa. Reakcja zazwyczaj przebiega do końca po około 4 godzinach w temperaturze pokojowej.
Półprodukt o wzorze 31 stosuje się następnie do wytwirzania związku o wzorze 32. Przekształcenie do przeprowadza się zazwyczaj wykonując redukcję półproduktu o wzorze 31, w którym R11 oznacza grupę karboksylową lub chronioną grupę karboksylową. Grupę karboksylową można zredukować do alkoholu powszechnie znanymi sposobami. Jeden z odpowiednich sposobów stanowi obróbka związku karboksylowego układem boran/metylosulfid. Przekształcenie to przeprowadza się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze około 0°C.
173 809
Związek hydroksylowy przekształca się następnie w związek o wzorze 32 działając na związek podstawiony grupą hydroksylową trifenylofosfiną i bromem. Przekształcenie to przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, w temperaturze około 0°C.
Półprodukt o wzorze 32 można poddać reakcji z szeregiem reagentów nukleofilowych uzyskując związki o wzorze 1. Do takich przykładowych związków nukleofilowych należy tiocyjanian, tiotriazol i tiotetrazol. Tak np. w reakcji półproduktu bromowego o wzorze 32 z tiotetrazolem w obecności zasady aminowej uzyskuje się związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza tetrazol, a W oznacza S. Do odpowiednich zasad aminowych w tej reakcji należy trietyloamina, N,N-dii^(^]propyloetyloamina, Nmetylomorfolina, pirydyna i kolidyna. Reakcję tą korzystnie przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, w temperaturze od około 50 do około 100°C. Produkt tej reakcji przekształca się w związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, działając 6N kwasem solnym, który usuwa grupy chroniące grupę aminową i karboksylową.
Półprodukt o wzorze 32 można także poddać reakcji z jonem siarczynowym. Reakcja półproduktu bromowego o wzorze 32 z siarczynem sodowym w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego prowadzi do powstania związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę SO3H. Reakcję przeprowadza się zazwyczaj w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego takiej jak etanol/woda, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Grupy chroniące grupę aminową i karboksylową usuwa się następnie w wyniku obróbki 6N kwasem solnym.
Związki o wzorze 1, w którym W oznacza S, są przydatne do wywarzania związków o wzorze 1, w którym W oznacza SO lub SO2. Zazwyczaj na związek o wzorze 1, w którym W oznacza S, działa się środkiem utleniającym w celu wytworzenia odpowiednich związków, w których W oznacza SO lub SO2. Do odpowiednich środków utleniających w takim przekształceniu należy kwas 3-chloroperoksybenzoesowy. Utlenianie przeprowadza się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu. Związki o wzorze 1, w którym W oznacza SO, wytwarza się działając na odpowiedni związek o wzorze 1, w którym W oznacza S, środkiem utleniającym w temperaturze od około -78 do około -30°C. Reakcja przebiega zazwyczaj do końca po około 4 godzinach. Związki o wzorze 1, w którym W oznacza SO2, wytwarza się działając na odpowiedni związek o wzorze 1, w którym W oznacza S, środkiem utleniającym w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 50°C. Korzystnie utlenianie przeprowadza się w temperaturze pokojowej w chlorku metylenu z nadmiarem kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego. Reakcja przebiega zazwyczaj do końca po około 18 godzinach.
Drugą grupę związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza CO2H lub CONHSO2R8, W oznacza (CH2)n, n równe jest 0, Y i Z oznaczają C=C, albo Y i Z oznaczają CH2, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 3.
Ogólnie półprodukt o wzorze 25 poddaje się reakcji z odczynnikiem Wittiga, a produkt hydrolizuje się uzyskując 6-formylowy półprodukt o wzorze 33. Związek ten poddaje się reakcji z odczynnikiem Hornera-Emmonsa uzyskując nienasycony związek o wzorze 34. Półprodukt o wzorze 34 można zredukować i/lub zmodyfikować znanymi sposobami.
W szczególności półprodukt o wzorze 25 poddaje się reakcji z odczynnikiem Wittiga o wzorze Ph3PCHCH3 uzyskując półprodukt o wzorze 30, w którym R7 oznacza atom wodoru, a Rn oznacza metoksyl. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się działając na chlorek metoksymetylotrifenylofosfoniowy mocną zasadą taką jak bis(tri.metylosililo)amidek sodowy, uzyskując ilid, który poddaje się następnie reakcji z w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak suchy tetrahydrofuran, z półproduktem o wzorze 25. Reakcję tę przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze od około 0 do 25°C. Reakcja zazwyczaj przebiega do końca po około 30 minutach w 0°C. Półprodukt o wzorze 30
173 809 przekształca się w półprodukt 6-formylowy o wzorze 33 w wyniku obróbki wodnym roztworem kwasu. Do odpowiednich kwasów w takiej reakcji należy rozcieńczony kwas solny taki jak 1N kwas solny. Reakcję przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze pokojowej przez około 2-8 godzin.
Półprodukt o wzorze 33 poddaje się następnie reakcji z odczynnikiem HormeraEmmonsa o wzorze ogólnym (CH3CH-O)-POCH-Rl-, w którym R“ oznacza chronioną grupę karboksylową taką grupa etoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, cyjanowa, tetrazolowa, triazolowa lub tiadiazolowa. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się działając na odpowiedni fosfonian dietylu mocną zasadą taką jak wodorek sodowy, uzyskując sól sodową fosfonianu, którą poddaje się następnie reakcji w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak suchy tetrahydrofuran (THF), uzyskując półprodukt o wzorze 34. Reakcję przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze w zakresie od 0°C do 25°C. Reakcja przebiega zazwyczaj do końca po około 30 minutach - 4 godzinach w temperaturze pokojowej.
Półprodukt o wzorze 34 redukuje się następnie w celu uzyskania półproduktu o wzorze 35. Korzystny sposób redukcji półproduktu o wzorze 34 stanowi uwodornienie katalityczne, korzystnie w obecności palladu na węglu lub platyny na węglu w obojętnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należy etanol i octan etylu. Cdy grupę chroniącą karboksyl stanowi grupa benzylowa, to grupa ta zostaje usunięta w czasie katalitycznego uwodornienia. Półprodukt o wzorze 35 można następnie przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R1 i r2 oznaczają atomy wodoru, odblokowując funkcyjną grupę kasową i aminową. Przeprowadza się to zazwyczaj w wyniku obróbki związku o wzorze 35 6N kwasem solnym. Korzystny sposób stanowi ogrzewanie półproduktu w 6N kwasie solnym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 18 godzin.
Półprodukt o wzorze 35, w którym Rn oznacza chronioną grupę karboksylową, zastosować można do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Rr oznacza CONHSO2R8. W wyniku reakcji półproduktu karboksylowego o wzorze 35 z karbonylodiimidazolem, a następnie dodania podstawionej aminy uzyskuje się odpowiedni podstawiony amid. Reakcja karboksylowego półproduktu o wzorze 35 z 1,1’-karbonylodiimidazolem korzystnie przeprowadza się we bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim jak suchy tetrahydrofuran, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Na produkt tej reakcji działa się podstawioną aminą w obecności zasady. Jeden z przykładów odpowiedniej podstawionej aminy stanowi metanosulfonamid. Do odpowiednich zasad stosowanych w tej reakcji należy N,N-diizopropyloamina, kolidyna i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 6-20 godzin. Następnie usuwa się grupą chroniącą grupę 3-karboksylową działając na półprodukt amidowy o wzorze 35 1N wodorotlenkiem sodowym. Przekształcenie to przeprowadza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 18 godzin. Crupę chroniącą przy pierścieniowym atomie azotu usuwa się działając na półprodukt amidowy jodotrimetylosilanem w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chloroform. W takim sposobie odblokowania korzystnie stosuje się 6N kwas solny, aby zachować grupę amidową.
Półprodukt karboksylowy o wzorze 35 można także zastosować do wytwarzania dodatkowych związków według wynalazku, np. związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę CO2H, CONHSO2R8 lub tetrazol, W oznacza (CH2)n, n równe jest 2, a Y i Z oznaczają CH2, co przedstawiono na schemacie 4.
Ogólnie półprodukt karboksylowy o wzorze 35a przekształca się w półprodukt aldehydowy o wzorze 37. Produkt poddaje się reakcji z odczynnikiem Hornera-Elmmonsa uzyskując nienasycony półprodukt o wzorze 38. Związek ten można zredukować do związku o wzorze 39.
W szczególności półprodukt karboksylowy redukuje się do półprodukt hydroksylowego o wzorze 36 stosując odpowiedni środek redukujący taki jak układ boran/metylosulfid.
173 809
Reakcję korzystnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około 0 do około 25°C.
Półprodukt hydroksylowy przekształca się następnie w półprodukt aldehydowy o wzorze 37. Grupę hydroksylową utlenia się do aldehydu za pomocą odczynników powszechnie znanych w chemii. Jeden z takich odczynników stanowi kombinacja chlorku oksalilu i dimetylosulfotlendu. Zasadniczo dimetylosulfotlenek (DMSO) i chlorek oksalilu łączy się w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, w około -78°C, u^zyskując środek utleniający. Po około 5-15 minutach roztwór alkoholu dodaje się do zimnego roztworu środka utleniającego. Na mieszaninę tą działa się następnie zasadą aminową taką jak trietyloamina i całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej.
Półprodukt aldehydowy o wzorze 37 poddaje się następnie reakcji z odczynnikiem Homera-Emmonsa o wzorze (CH^3CH^2O)2POCH^li, w którym R13 oznacza chronioną grupę karboksylową lub grupę cyjanową. Reakcję tą przeprowadza się działając na odpowiedni fosfonian dietylu mocną zasadą taką jak wodorek sodowy, w celu uzyskania soli sodowej fosfonianu, na który działa się w rozpuszczalniku organicznym takim jak suchy tetrahydrofuran, półproduktem o wzorze 37, uzyskując półprodukt o wzorze 38. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od 0 do około 25°C przez około 30 minut - 2 godziny.
Półprodukt o wzorze 38 redukuje się następnie w celu uzyskania odpowiedniego nasyconego analogu, półproduktu o wzorze 39. Redukcję tą przeprowadza się stosując uwodornienie katalityczne, korzystnie w obecności palladu na węglu lub platyny na węglu. Drugi sposób przeprowadzenia tego przekształcenia stanowi redukcja rozpuszczonym metalem. Odpowiednim metalem stosowanym w takim przekształceniu jest magnez w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol.
Półprodukt cy'anowy o wzorze 39, w którym Rn oznacza -CN, można przekształcić w półprodukt tetrazolowy. Półprodukt cy'anowy poddaje się reakcji z azydkiem tributylocyny w temperaturze od około 50 do około 120°C, korzystnie w temperaturze około 80°C. Produkt można wydzielić, ale korzystnie hydrolizuje się go bezpośrednio do związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru. Hydrolizę przeprowadza się w 6N kwasie solnym w temperaturze otoło 100°C przez około 2-24 godziny, w celu uzyskania związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza tetrazol. Sposób wytwarzania tetrazolu z nitrylu jest również przydatny do przekształcania tiocyjanu w związek tiotetrazolowy.
Związki o wzorze 1, w którym Y i Z tworzą razem grupę C=C, wytwarza się sposób przedstawiony na schemacie 5.
Ogólnie 6-formylowy półprodukt o wzorze 33b przekształca się w dibromoolefinowy półprodukt o wzorze 40, a następnie w półprodukt etynylowy o wzorze 41, zgodnie z procedurą opisaną przez Core’a i Fuchs’a. Corey i Fuchs, Tetra, Lett., 36, 3769 3772 (1972). Półprodukt etynylowy modyfikuje się standardowymi technikami i w sposób opisany przy wytwarzaniu związków o wzorze 1.
W szczególności na półprodukt 6-formylowy o wzorze 33b działa się mieszaniną triferylcfosfiny i tetrabromku węgla uzyskując półprodukt dibromoolefinowy o wzorze 40. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w chlorku metylenu w temperaturze około 0°C przez około 5 minut - 1 godzinę. Alternatywnie mieszaninę pyłu cynkowego, trifenylofosfiny i tetrabromku węgla w chlorku metylenu poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej przez około 24-30 godzin, a następnie z półproduktem 6-formylowym. Tą drugą reakcję przeprowadza się w chlorku metylenu w temperaturze od około 20 do około 30°C przez około 1-2 godziny.
Półprodukt Cibromolefinowy o wzorze 40 przekształca się w półprodukt etynylowy o wzorze 41. W wyniku działania na półprodukt dibromoolefinowy około dwoma równoważnikami n-butylolitu uzyskuje się acetylidek o wzorze 41, w którym Rn oznacza Li. Przekształcenie to przeprowadza się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku organicznym
173 809 takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około -78 do około 25°C. Acetylidek litowy poddaje się reakcji ze związkami elektrofilowymi takimi jak chlorek metoksymetylu, 5-bromometylo-3-metoksyizoksazol, 3-difenylometoksy-4-j'odometylo-1,2,5-tiadiazol, di-tlenek węgla, disulfid tetrazolu itp., uzyskując związki o wzorze 1. W typowym przykładzie na acetylidek litowy działa się stałym CO2 w temperaturze od około -78 do około -60°C, uzyskując kwas propargilowy, półprodukt o wzorze 41, w którym R13 oznacza CO2H. Związek ten można dalej modyfikować w opisany sposób.
Alternatywnie kwas propargilowy, półprodukt o wzorze 41, można przekształcić w etynylo-tetrazolowy półprodukt o wzorze 41, w którym Rn oznacza grupę tetrazolową. W celu przeprowadzenia takiej konwersji grupę karboksylową przekształca się z karboksyamid działając chloromrówczanem oraz zasadą aminową, a następnie amoniakiem. Do typowych chloromrówczanów należy chloromrówczan metylu, chloromrówczan etylu, chloromrówczan butylu itp. Do odpowiednich zasad aminowych w takiej konwersji należy trietyloamina, RyN-diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina itp. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około -10 do około 25°C korzystnie w 0°C.
Półprodukt etynylokarboksyamidowy można przekształcić w etynylonitryl, w którym R13 oznacza CN. Standardowe techniki chemiczne odwadniania karboksyamidów do nitryli opisali Marek i Larock. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism, and Structure, 932-933 (3 wyd., 1985); Compendium of Organic Synthetic Methods; Larock, Comprehensive Organic Trasformations (1989). W typowym przykładzie karboksyamid odwadnia się działając dichlorkiem fenylofosfonowym w pirydynie/chlorku metylenu w temperaturze około 0°C. Półprodukt nitrylowy przekształca się w tetrazol działając azydkiem tributylocyny w opisany sposób.
Związki o wzorze 1, w którym W i Y tworzą razem grupę C=C, wytwarza się w sposób podobny do opisanego powyżej. Ogólnie półprodukt o wzorze 31, w którym R11 oznacza hydroksyl, utlenia się do półproduktu aldehydowego, w którym Ru oznacza formyl, sposobami zbliżonymi do opisanych powyżej Aldehyd ten przekształca się w dibromoolefinę i acetylidek litu w sposób opisany powyżej.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę NR6, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 6.
Ogólnie półprodukt o wzorze 25 poddaje się reakcji z aminą uzyskując zasadą Schiffa. Zasadę Schiffa redukuje się do półproduktu o wzorze 42. Atom azotu w tym związku acetyluje się następnie uzyskując związek o wzorze 43. Związek ten można dalej modyfikować w opisany sposób, w celu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza NR6.
W szczególności półprodukt o wzorze 25 poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym R15NH2 uzyskując zasadę Schiffa, którą redukuje się do półproduktu o wzorze 42. Grupę R15 korzystnie stanowi grupa -CH(R7)WR , w którym W, R7 i R3 mają znaczenie podane wyżej. Grupę R15 może także stanowić prekursor grupy o wzorze -CH(R7)WR3, taki jak cyjanometyl. Reakcję tę zazwyczaj przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, w obecności sproszkowanych sit molekularnych 4A w temperaturze pokojowej. Ogólnie półprodukt o wzorze 25 i aminę łączy się, a po około 20 minutach - 2 godzinach dodaje się środek redukujący. Odpowiednimi środkiem redukującym w tej reakcji jest cyanoborowodorek sodowy.
Półprodukt o wzorze 42 acyluje się uzyskując półprodukt o wzorze 43. Do odpowiednich środków acylujących należą aktywowane estry i mieszane bezwodniki. Do przykładowych aktywowanych estrów należą estry wytworzone z takimi związkami jak p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, trichlorofenol, 1-hydroksy-1H-beznotriazol oraz 1-hydroksy-6-chloro-'1HJbenzotriazoi. Przykład mieszanego bezwodnika stanowi bezwodnik mrówkowo-octowy. W typowym przykładzie na półprodukt aminowy o wzorze 42 działa się środkiem acylującym w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około 25°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
173 809
Grupę alkilową R15 można zmodyfikować chemicznie uzyskując związki o wzorze 1. Tak np. jeśli Rw oznacza cyjanometyl, to obróbka półproduktu o wzorze 43 azydkiem tributylocyny w sposób opisany powyżej prowadzi do wytworzenia pochodnej tetrazolilometylowej. Grupę chroniącą grupę karboksylową i grupę chroniącą pierścieniowy atom azotu selektywnie usuwa się działając 1N wodorotlenkiem sodowym i jodotrimetylosilanem w sposób opisany powyżej, uzyskując związki o wzorze 1, w którym R? i r2 oznaczają atomy wodoru.
Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza NR4, wytwarza się w sposób podobny do opisanego w poprzednich akapitach. Ogólnie związki te wytwarza się w reakcji 6formylowego półproduktu o wzorze 33 z aminą prowadzącej do aminy Schiffa, którą następnie redukuje się. Do odpowiednich amin stosowanych w tej reakcji należą aminy o wzorze ogólnym R3WNH2, w którym R3 ma znaczenie podane wyżej, W oznacza (CH2)n, n równe jest 0, 1 lub 2 lub prekursor grupy o wzorze R3WNH2.
W szczególności 6-formylowy półprodukt o wzorze 33 poddaje się reakcji z aminoacetonitrylem uzyskując odpowiednią zasadę Schiffa. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol lub metanol, w obecności sproszkowanych sit molekularnych 4A. Zasadę Schiffa redukuje się następnie odpowiednim środkiem redukującym takim jak cyjanoborowodarek sodowy. Grupę aminową można acylować w sposób opisany powyżej uzyskując związek, o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę acylową. Grupę nitrylową można przekształcić w grupę tetrazolową lub karboksylową w podany sposób.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza CHR7, a Y oznacza CH2, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 7.
Ogólnie triflan etanolu, półprodukt o wzorze 44, poddaje się reakcji z α-^-nienasyconym związkiem karbonylowym lub «-^-nienasyconym nitrylem w obecności chlorku bis(triferylofosfino)palladu (II) uzyskując nienasycony półprodukt o wzorze 45. Do odpowiednich α,β-nienasyconych związków karbonylowych należą α,/3-nienasycone ketony, estry, aldehydy i amidy. Półprodukt o wzorze 45 ewentualnie redukuje się uzyskując półprodukt do wytwarzania związków o wzorze 1.
W szczególności półprodukt o wzorze 25 przekształca się w triflan enolu, półprodukt o wzorze 44 w wyniku obróbki mocną zasadą, a następnie triflilowania. Do odpowiednich mocnych zasad stosowanych w tej reakcji należy bis(trimetylosililo)amidek litowy i diizopropyloamidek litowy. Uzyskany anion enolanowy acyluje się bezwodnikiem triflurometa^osu^lfonowym lub N-fenylotrifluorometanosulfonmidem. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym takim jak tetrahydrofuran.
Triflan enolu, półproduktu o wzorze 44, alkiluje się następnie uzyskując nienasycony półprodukt o wzorze 45. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się działając na triflan podstawionym «^-nienasyconym nitrylem o wzorze ogólnym HCR1ÓCHCN, w którym R16 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub podstawiony fenyl, w obecności chlorku bis(trifenylofosfi^o)palladu (II). Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w odgazowanym w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady aminowej takiej jak trietyloamina, w temperaturze od około 70 do około 80°C.
Półprodukt o wzorze 45 ewentualnie redukuje się uzyskując odpowiedni nasycony analog, półprodukt o wzorze 46. Półprodukt o wzorze 45 można zredukować stosując redukcję rozpuszczonym metalem, takim jak Mg w MeOH, lub na drodze uwodornienia katalitycznego. Do odpowiednich katalizatorów w tej reakcji należy 5% pallad na węglu i 5% platyna na węglu; a korzystnie pallad na węglu. Redukcję zazwyczaj prowadzi się pod ciśnieniem wodoru od około 0,42 do około 0,7 MPa w temperaturze od około 25°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak etanol i octan etylu.
173 809
Półprodukt cyjanowy o wzorze 46 przekształca się w związek o wzorze 1 w sposób opisany powyżej. Półprodukt ten można przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R oznacza tetrazol, w reakcji z azydkiem tributylocyny, w sposób opisany powyżej. Alternatywnie cyjanowy półprodukt o wzorze 46 można przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R3 oznacza CO2H. Związki te wytwarza się w reakcji półproduktów cyjanowych ze stężonym kwasem solnym, który usuwa także grupy chroniące.
Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza S, SO lub SO2, a Z oznacza CH2, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 8.
Ogólnie półprodukt o wzorze 25 przekształca się w 6-formylowy półprodukt (R7 oznacza atom wodoru) lub 6-acylowy półprodukt, a następnie redukuje się do hydroksylowego półproduktu o wzorze 47. Związek ten przekształca się w bromowy półprodukt o wzorze 48, który poddaje się reakcji z różnymi tiolami uzyskując związki o wzorze 1, w którym Y oznacza S. Związki te można utleniać uzyskując związki o wzorze 1, w którym Y oznacza SO lub SO2.
W szczególności półprodukt o wzorze 25 przekształca się w półprodukt o wzorze 30, w którym Rn oznacza metoksyl, w sposób opisany powyżej. Na półprodukt ten działa się rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, uzyskując półprodukt o wzorze 33. Związek ten redukuje się do hydroksymetylowego półproduktu o wzorze 47. Do odpowiednich środków redukujących należy borowodorek sodowy i cyjanoborowodorek sodowy. Redukcję z reguły przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol lub izopropanol, w temperaturze od 2 do około 25°C. Półprodukt hydroksymetylowy o wzorze 47 przekształca się następnie w bromek przeprowadzając zwykłe reakcje chemiczne. W typowym przykładzie obróbka półproduktu hydroksymetylowego trifenylofosfiną i bromem w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, a następnie dodanie zasady aminowej takiej jak pirydyna, prowadzi do powstania bromowego półproduktu o wzorze 48.
Półprodukt o wzorze 48 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym r1?SH uzyskując półprodukt o wzorze 49. Grupę Rn może stanowić grupa o wzorze -(ChL^R3, w którym n oraz R3 mają znaczenie podane wyżej, albo chemiczny prekursor tej _grupy. Grupę Rn korzystnie stanowi grupa o wzorze -(CH2)nR3, w którym n oraz R~mają znaczenie podane wyżej. W typowym przykładzie na półprodukt o wzorze 48 działa się 1H-1,2,4-triazoi-3-tiolem i zasadą aminową uzyskując półprodukt o wzorze 49. Od odpowiednich zasad aminowych należy trietyloamina, N,N-diiroptopyioetyloamina, Nmetylomorfolina, pirydyna i kolidyna. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około 50 do około 100*C przez około 4-18 godzin. Na półprodukt o wzorze 49 można podziałać wodnym roztworem kwasu w celu wytwOrzenia związków o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
Alternatywnie na półprodukt o wzorze 49 można podziałać środkiem utleniającym w celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym Y oznacza SO lub SO2. Do odpowiednich środków utleniających w tej reakcji należy kwas 3(ChioropeIΌksybenroesowy. Utlenianie zazwyczaj przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu. Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza SO, wytwarza się działając na odpowiedni związek o wzorze 1, w którym W oznacza S, środkiem utleniającym w temperaturze od około -78 do około -30°C. Reakcja przebiega zazwyczaj do końca po około 4 godzinach. Związki o wzorze 1, w którym W oznacza SO2, wytwarza się działając na odpowiedni związek o wzorze 1, w którym W oznacza S, środkiem utleniającym w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 50°C. Korzystnie utlenianie przeprowadza się w temperaturze pokojowej w chlorku metylenu z nadmiarem kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego. Reakcja przebiega zazwyczaj do końca po około 18 godzinach.
Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza atom tlenu, zasadniczo wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 9.
173 809
Ogólnie półprodukt o wzorze 25 przekształca się w 6-hydroksymetylowy półprodukt o wzorze 47. Półprodukt ten alkiluje sitę różnymi halogenkami alkilu. Uzyskane produkty przekształca się w związki o wzorze 1 standardowymi sposobami przedstawionymi w opisie.
W szczególności półprodukt hydroksymetylowy o wzorze 47, wytworzony w sposób opisany powyżej, alkiluje się związkiem o wzorze ogólnym R’8x'. Grupę R*8 korzystnie stanowi grupa o wzorze -(CH2)nR3, w którym n i Rr mają znaczenie podane wyżej. Grupę X' stanowi atom chloru, bromu lub jodu albo metyloksyl lub tosyloksyl. Korzystnie X' oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Do takich przykładowych środków alkilujących należy 5-bromometylo-3-metoksyizoksazol, 3-difenylometoksy-4--odometylo-1,2,5-tiadiazol itp. Alternatywnie grupę R™ może stanowić prekursor grupy o wzorze -(CH2)nR3 taki jak cyjano-metyl, metoksyetoksymetyl i metoksymetyl. W jednym z przykładów na półprodukt o wzorze 47 i zasadę aminową w polarnym rozpuszczalniku organicznym działa się środkiem alkilującym. Do odpowiednich zasad aminowych należy N,N-diizopropylzetyloamina, trietyloamina, pirydyna i kolidyna. W jednym z przykładów odpowiednim środkiem alkilującym jest eter chlorometylometylowy. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około 0 do około 10°C. Produkt z tej reakcji przekształca się w półprodukt cyjanometylowy o wzorze 50 stosując kolejno obróbkę cyjankiem trimetylosililu i eteratem trifluorku boru. Reakcję tą przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0 do około 10°C.
Uzyskany półprodukt cyjanometylowy o wzorze 50 można przekształcić w półprodukt tetrazolilometylowy stosując obróbkę azydkiem tributylocyny w sposób opisany powyżej. Alternatywnie półprodukt cyjanometylowy można przekształcić w półprodukt karboksymetylowy w wyniku obróbki półproduktu cyjanometylowego kwasem. Korzystnie kwas stanowi wodny roztwór kwasu, np. kwas solny, a reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia roztworu. Przy takiej obróbce następuje również usunięcie grup chroniących grupę karboksylową i pierścieniowy atom azotu, tak że uzyskuje się związek o wzorze 1, w którym R1 i r2 oznaczają atomy wodoru.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków o wzorze 1 jako mieszanin racemicznych lub pojedynczych enancjomerów. Jeśli syntezę rozpoczyna się stosując racemiczny półprodukt o wzorze 25, to produkty stanowią zazwyczaj mieszaniny racemiczne. Jednakże jeśli syntezę rozpoczyna się stosując półprodukt (-)-25, to produkt stanowi zazwyczaj pojedynczy enancjomer. Względna konfiguracja atomu węgla w pozycji C-6 pierścienia w związkach, w których Z oznacza CH2, można kontrolować w sposób przedstawiony na schemacie 10 i 11.
Ogólnie schemat 10 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze 47a o podanej względnej stereochemii. Enancjomerycznie czysty związek o wzorze 25c przekształca się w nienasycony półprodukt o wzorze 30a w warunkach standardowej reakcji Wittiga. Produkt stereoselektywnie przekształca się w półprodukt o wzorze 47a w wyniku hydroborowania, a następnie utleniania.
W szczególności półprodukt o wzorze 25c poddaje się reakcji z odczynnikiem Wittiga takim jak bromek metylotrifenylofosfoniowy, uzyskując półprodukt o wzorze 30a, w którym Rn oznacza atom wodoru. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w sposób opisany uprzednio, działając na bromek fosfoniowy mocną zasadą taką jak bis(trimetylzsililo)amidek sodowy, uzyskując ilid. Ilid poddaje się następnie reakcji w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak suchy tetrahydrofuran, ze związkiem o wzorze 25c, uzyskując metylenową pochodną o wzorze 30a. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jeśli stosuje się niewielki nadmiar soli fosfoniowej, reakcja zazwyczaj przebiega do końca w ciągu około 6 godzin.
Półprodukt o wzorze 30a przekształca się następnie stereoselektywnie w półprodukt o wzorze 47a. Korzystny sposób przeprowadzenia tej konwersji obejmuje hydroborowanie,
173 809 a następnie utlenianie. Odpowiednim odczynnkiem do przeprowadzenia hydroborowania stanowi układ boran/metylosulfid. Hydroborowanie zazwyczaj przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej. Reakcja zazwyczaj kończy się po około 2-6 godzinach. Produkt hydroborowania utlenia się następnie do półproduktu o wzorze 47a. Odpowiednim środkiem utleniającym w tej reakcji jest nadtlenek wodoru. Utlenianie zazwyczaj przeprowadza się działając na mieszaninę reakcyjną po hydroborowaniu nadtlenkiem wodoru i mieszając uzyskaną mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej. Reakcja zazwyczaj kończy się po około 1-2 godzinach.
Alternatywnie konfigurację atomu węgla w pozycji C-6 pierścienia można kontrolować tak, aby uzyskać związek o wzorze 1, w którym atom wodoru przy pozycji C-6 jest trans względem atomu wodoru przy pozycji C-4a, jak to pokazano na schemacie 11.
W zasadzie enancjomerycznie czysty związek o wzorze 25c poddaje się reakcji z odczynnkiem Wittiga uzyskując półprodukt o wzorze 30a. Związek ten hydrolizuje się następnie stereoselektywnie do 6-formylowego półproduktu o wzorze 33a.
W szczególności półprodukt o wzorze 25c poddaje się reakcji z odczynnkiem Wittiga o wzorze PH3PCOHCH3 uzyskując półprodukt o wzorze 30a, w którym Rn oznacza metoksyl. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w sposób opisany uprzednio. Półprodukt o wzorze 30a przekształca się następnie w półprodukt o wzorze 33a stosując obróbkę wodnym roztworem kwasu. Do odpowiednich kwasów stosowanych w takiej reakcji należy rozcieńczony kwas solny, np. 1N kwas solny. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w 60°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, przez około 2 - 8 godzin.
Alternatywnie półprodukt o wzorze 33a wytworzyć można z półproduktu o wzorze 47a. Enancjomerycznie czysty alkohol o wzorze 47a utlenia się do odpowiedniego aldehydu w warunkach standardowego utleniania Swerna lub za pomocą innych odczynników opartych na dimetylosulfotlenku (DMSO). Mancuso, Huang i Swern, J. Org. Chem., 43, 2480-2482 (1978); Epstein i Sweat, Chem. Rev. 67, 247-260 (1967); oraz Smith, Leenay, Lin, Nelson i Ball, Tetr. Lett., 29, 49-52 (1988). Na aldehyd, w którym atom wodoru przy C-6 jest cis względem mostkowych atomów wodoru, działa się łagodną zasadą uzyskując związek o wzorze 33a. Do odpowiednich łagodnych zasad należą aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina i N,N-diizopropyloetyloamina oraz wodorowęglan sodowy. Korzystnie epimeryzacja atomu wodoru przy C-6 przebiega w czasie obróbki przy utlenianiu Swerna.
Innymi związkami wyjściowymi są związki o wzorze 24, w którym J oznacza grupę o wzorze 14, 15, 4, 5, 16, 17, 18, 19, 20, 21 lub 12; gdzie Q oznacza grupę o wzorze CHR7P+(Ph)3X( CHR7PO(Ph)2, CR7MSiR'3, CH(SiR'3)PO(OR)'2 lub CH2SnR'3; R' oznacza C1-C6 alkil lub fenyl; G oznacza grupę chroniącą atom azotu albo atom wodoru; M oznacza Li+ lub Mg+2X; X' oznacza bromek, chlorek, jodek, tetrafluoroboran lub heksafluorofosforan; a R5 i r7 mają znaczenie podane uprzednio.
Ogólnie związki te wytwarza się dwuetapowo. Etapy te obejmują syntezę odpowiedniej grupy heterocyklicznej oraz przekształcenie grup funkcyjnych, grupy heterocykliczne takie jak tetrazol, hydroksy-podstawione izoksazole, triazole i hydroksy-podstawione tiadiazole, zasadniczo wytwarza się znanymi sposobami. Wytwarzanie tych układów heterocyklicznych opisano poniżej. Przekształcenie grup funkcyjnych obejmuje konwersję grupy, która nie powinna reagować w warunkach syntezy grupy heterocyklicznej w grupę trifenylofosfoniową, trialkilostannaniową. fosfonianową, litową, grupę Grignarda lub grupę tlenku difenylofosfiny. Przykłady takich konwersji grup funkcyjnych opisano poniżej. Trialklilostannian i grupę tlenku difenylofosfiny wywarzać można przed syntezą grupy heterocyklicznej.
Pierścień tetrazolowy wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Patrz Butler, Recent Advancse in Tetrazole Chemistry. Advances in Heterocyclic Chemistry, 21, 354-361 (1977). Tetrazol wytwarza się w reakcji nitrylu z odczynnkiem
173 809 azydkowym w niereaktywnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich odczynników azydkowych należą azydki nieorganiczne takie jak azydek sodowy, azydek litowy lub azydek amonowy, oraz odczynniki takie jak azydek H-^jl^^-^t^^rametylogua^^i^c^yniowy i azydek tetrabutylocyny. Odpowiednie warunki reakcji obejmują stosowanie azydku litowego lub amonowego w dimetyloformamidzie, azydku sodowego w diglimie i chlorowodorku N,N-dimetyloetanoloaminy, albo azydku tributylocyny w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak dimetoksyetan, toluen lub tetrahydrofuran. Stwierdzono, że obecność trichlorku glinu przyspiesza reakcję przy stosowaniu azydków nieorganicznych. Alternatywnie nitryl można podać reakcji z azydkiem sodowym, kwasem solnym i trialkiloaminą. Do odpowiednich trialkiloamin w tej reakcji należy trietyloamina, N,N(diizopropyloetyloamina i N-metylomorfolina. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej lub zbliżonej do tej temperatury. W warunkach tych reakcja zazwyczaj przebiega do końca w ciągu około 1-3 dni. Korzystny sposób przekształcania nitrylu w tetrazol stanowi reakcja nitrylu z mieszaniną azydku sodowego i chlorku tributylocyny. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, w temperaturze od około 75 do około 100°C. W celu doprowadzenia tej reakcji do końca należy ją prowadzić przez około 20-30 godzin.
Hydroksy-podstawione izoksazole wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Patrz Kochetkov i Sokolov, Recent Developments in Isoxazole Chemistry, Advances in Heterocyclic Chemistry, 2, 365-278 (1963). Ogólnie β-ketoester lub β-keto-kwas kondensuje się z hydroksyloaminą uzyskując hydroksy-podstawiony izoksazol. Katritzky i Oksne, Proc. Chem. Soc., 387-388 (1961); Jacobsen, Can. J.Chem., 62, 1940 (1984). β-ketoester przekształca się w odpowiednią pochodną oksymową stosując obróbkę hydroksyloaminą i stężonym kwasem solnym. Reakcję można przeprowadzić w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od około 25 do około 50°C. Po wytworzeniu półprodukt oksymowy cyklizuje się uzyskując pierścień izoksazolowy. Cyklizację zazwyczaj przeprowadza się stosując obróbkę półproduktu oksymowego 2N wodorotlenkiem sodowym przy pH 10. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Zastosować można organiczny współrozpuszczalnik taki jak metanol lub acetonitryl, gdy półprodukt oksymowy nie rozpuszcza się w wodzie. W celu doprowadzenia tej reakcji do końca należy ją prowadzić przez około 10-24 godzin.
Alternatywnie hydroksy-podstawione izoksazole wytwarza się w reakcji alkoholu propargilowego z dibromoformiildoksymem, prowadząc następnie hydrolizę grupy bromowej. Najpierw alkohol propargilowy poddaje się reakcji z dibromoformaldoksymem uzyskując cyłdoaddukt. Reakcję tą przeprowadza się w temperaturze od około 15 do około 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Odpowiednim rozpuszczalnikiem w tej reakcji jest octan etylu. Na cykloaddukt, 3(bromo-5-hydroksymetyloizoksazol, działa się następnie wodnym roztworem zasady w celu zhydrolizowania grypy bromowej. Do odpowiednich wodnych roztworów zasad należą roztwory wodorotlenku sodowego i wodorotlenku potasowego; korzystny jest wodorotlenek potasowy. Reakcję prowadzi się w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, takiego jak metanol. Reakcję korzystnie przeprowadza się w temperaturze wrzenia mieszaniny rozpuszczalników.
Triazole wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Patrz Cilchrist i Cymer, 1,2,3-Triazoles, 16, 33-63 (1974); Advances in Heterocyclic Chemistry, 18, 106 (1975). 1,2,3-1:riazole wytwarza się zazwyczaj w reakcji azydku z β-diketonem lub podstawionym acetylenem. Do odpowiednich odczynników azydkowych należą azydki nieorganiczne takie jak azydek sodowy, azydek litowy lub azydek amonowy. Korzystnie stosuje się azydek litowy lub azydek amonowy w dimetyloformamidzie lub azydek sodowy w diglimie i chlorowodorku N,N-dimetyloetanoloaminy. Alternatywnie 1,2,3-triazole wytwarza się w reakcji pierwszorzędowej aminy z N-toksyloamidrazonem zawierającym co najmniej dwie grupy ulegające odszczepieniu takie jak grupy chlorkowe, a względem
173 809 amidrazono-aminy patrz Sakai, Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 179 (1986). Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą rozpuszczalniki alkoholowe takie jak metanol. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około -10 do około 25°C, korzystnie w 0°C. 1,2,4-triazole zazwyczaj wytwarza się w reakcji acylohydrazynu z hydrazyną lub N-podstawioną hydrazyną. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w mieszaninie acetonitrylu i trietyloaminy w temperaturze od około 0 do około 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Alternatywnie 1,2,4-triazole wytwarza się w reakcji amidrazonu z acylohydrazyną w mocnej zasadzie. Do odpowiednich mocnych zasad stosowanych w tej reakcji należy alkoholan metalu taki jak metanolan sodowy lub ter-butanolan potasowy. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w warunkach bezwodnych, np. w mieszaninie suchego etanolu i p-ksylenu. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze pokojowej. Francis, Tetr. Lett., 28, 5133 (1987).
Tetrazole i triazole ewentualnie chroni się grupą blokującą atom azotu. Do odpowiednich grup chroniących atom azotu należy trityl, benzyl, tert-butyl, ter-butylodimetylosilil i trifenylcsilil. Chronione związki wytwarza się w reakcji tetrazolu lub triazolu z halogenkiem tritylu, benzylu, tert-butylodimetylosililu lub trifenylosililu, takim jak chlorek lub bromek, w obecności zasady. Do odpowiednich zasad należą trzeciorzędowe aminy takie jak trietyloamina, N,N-diizoprcpyloetyloamina, pirydyna, wodorowęglan sodowy, wodorotlenek sodowy i wodorotlenek potasowy. Do odpowiednich rozpuszczalników należy woda i polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak dimetyloformamid, acetonitryl i chlorek metylenu. Grupę ter-butylową wprowadza się w reakcji tetrazolu lub triazolu z izobutylenem w mocnych kwasach, do odpowiednich kwasów należy kwas siarkowy i toluenosulfonowy.
1,2,5-tiadiazole wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Patrz Advances in Heterocyclic Chemistry, 30, 65-66 (1982). Ogólnie 1,2,5-tiadiazole wytwarza się w reakcji odpowiedniej diaminy lub α-aminokwasu z dichlorkiem siarki lub chlorkiem tionylu. Weinstock, Tetr. lett,. 1263 (1966). Do odpowiednich rozpuszczalników stosowanych w reakcji należy suchy dimetyloformamid. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około -10 do około 25°C, korzystnie w 0°C. Po zakończeniu dodawania dichlorku siarki lub chlorku tionylu mieszaninę reakcyjną zazwyczaj pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej.
Inny etap obejmuje konwersję grupy funkcynej, nie reagującej w warunkach syntezy heterocyklu do grupy trifenylofosfonicwej, trialkilostannianu, fosfonianu, grupy litowej, grupy Grignarda lub tlenku difenylofosfiny. Do odpowiednich grup, których konwersję przeprowadza się, należy grupa hydroksylowa, bromowa, chlorowa lub chroniona grupa hydroksylowa. ’
Związki trifenylofosfoniowe wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Związki te wytwarza się w reakcji trifenylofosfiny z bromkiem, chlorkiem lub jodkiem heterocyklicznym. Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą rozpuszczalniki organiczne takie jak acetonitryl, toluen, ksylen i dimetyloformamid. Reakcję można prowadzić także bez rozpuszczalnika. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około 80 do około 150°C, lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Alternatywnie związki trifenylofosfoniowe wytwarza się w reakcji heterocyklicznego związku hydroksyalkilowego z bromowodorkiem trifenylofosfiny. Taką reakcję zazwyczaj przeprowadza się w rozpuszczalniku umożliwiającym azeotropowe usuwanie wody, takim jak toluen lub ksylen, w temperaturze powyżej temperatury wrzenia azeotropu. Reakcję można także prowadzić bez udziału rozpuszczalnika. W celu doprowadzenia tej reakcji do końca należy ją prowadzić przez około 1-5 godzin.
Trialkilostanniany wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Trialkilostanniany wytwarza się w reakcji halogenków heterocyklicznych takich jak bromki lub chlorki, z chlorkiem tributylocyny i cynkiem. Knochel, Organometallics, 9, 3053 (1990). Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od około -70 do około 5°C. Alternatywnie
173 809 bromek heterocykliczny można poddać reakcji z magnezem uzyskując kompleks Grignarda, na który działa się następnie chlorkiem tributylocyny. Delmond, J. Organomet. Chem., 26, 7 (1971). Reakcję bromku alkilu z magnezem można przeprowadzić w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter lub tetrahydrofuran, w temperaturze od około -10 do około 50°C. Korzystnie reakcję przeprowadza się w suchym eterze. Reakcję półproduktu Grignarda z chlorkiem tributylocyny przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Grupę tlenku difenylofosfiny wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Zazwyczaj halogenek, tosylan lub mesylan heterocykliczno-alkilu poddaje się reakcji z difenylofosfino-litem. Odczynnik w postaci difenylofosfinolitu wytwarza się w reakcji difenylofosfiny z n-butylolitem. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter lub tetrahydrofuran, w temperaturze od około -20 do około 0°C. Brown, J. Chem. Soc. Perk. Trans. II, 91 (1987). Półprodukt w postaci związku heterocykloalkilodifenylofosfinowego utlenia się do tlenku fosfiny stosując łagodny środek wybielający (podchloryn sodowy) w czasie obróbki mieszaniny reakcyjnej.
Związki a-si:^:i]^(Q^(^^fonianowe wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Aboujaoude, Synthesis, 934-937 (1986). Halogenek heterocykliczny taki jak bromek lub chlorek, poddaje się reakcji z fosforanem trietylu uzyskując odpowiedni fosfonian. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Na półprodukt fosfonianowy działa się następnie mocną zasadą taką jak diizopropyloamidek litu, po czym dodaje się chlorek trimetylosililu, tak aby wytworzyć α-sililofosfonian. Reakcję sililowania przeprowadza się zazwyczaj w suchym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter lub tetrahydrofuran, w temperaturze od około -78 do około -50°C.
Odczynniki Petersona, α-sililowe związki Grignarda i litowe wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. Odczynniki te wytwarza się w reakcji a-sililohalogenku heterocykloalkilu takiego jak bromek lub chlorek, z metalicznym magnezem lub metalicznym litem. Boaz, J. Med. Chem., 14, 1971. Do wytwarzania odczynnika Grignarda korzystnie stosuje się a-sililochlorek. Sexton, J. Org. Chem., 56, 698 (1991). a-sililobromek stosuje się korzystnie do wytwarzania heterocykloalkilowych związków litu. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w suchym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran lub suchy eter, w temperaturze od około 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej.
W szczególności bromek [2-(l(2)H-tetrazoJ-5-ilo)etylo]trifenylofosfoniowy wytwarza się z 3Jhydroksypropionitryiu. Hydroksynitryl przekształca się na wstępnie w odpowiedni związek tetrazolowy. Korzystny sposób przekształcenia tego nitrylu w tetrazol obejmuje reakcję nitrylu z mieszaniną azydku sodowego i chlorku tributylocyny. Reakcję tą przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, w temperaturze od około 75 do około 100°C. W celu doprowadzenia tej reakcji do końca należy ją prowadzić przez około 2-30 godzin. Produkt tej reakcji, 5-(2-hydroksyetylo)tetrazol poddaje się reakcji z bromowodorkiem trifenylofosfiny uzyskując bromek [2-(l(2)H-tetrazol-5Jilo)etylo]trifenylofosfoniowy. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w rozpuszczalniku umożliwiającym azeotropowe usuwanie wody powstałej w reakcji, takim jak toluen i ksylen, w temperaturze powyżej temperatury wrzenia azeotropu. Reakcję można także prowadzić bez usuwania wody. Jeśli reakcję prowadzi się w ksylenie, to temperatura powinna wynosić od około 120 do około 150bC. W celu doprowadzenia tej reakcji do końca należy ją prowadzić przez około 1-5 godzin.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza CH, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 12.
Ogólnie półprodukt o wzorze 25a poddaje się reakcji z odczynnikiem Wittiga, odczynnikiem Hornera-Emmonsa lub ich wariantem, uzyskując związek o wzorze 51. W szczególności półprodukt o wzorze 25a poddaje się reakcji z odczynnkiem o wzorze
173 809 ogólnym OCHR.19, w którym Q ma znaczenie podane wyżej, a R19 oznacza -YWR3. Związek o wzorze QCH2R’9 stanowi korzystnie związek o wzorze JCH2Q, w którym J i Q mają znaczenie podane wyżej. W typowym przykładzie Q oznacza CH2P(Ph)3+Cl', a R19 (J) oznacza tetrazol-5-ilometyl. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się działając na odczynnik fosfoniowy mocną zasadą taką jak wodorek sodowy lub bis(trimetylosililo)amidek sodowy, uzyskując ilid, który następnie poddaje się reakcji w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, ze związkiem o wzorze 25a, otrzymując metylenową pochodną o wzorze 51. Reakcję tą zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około 0 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, przez około 1-3 godziny. Na związek o wzorze 51, w którym R9 oznacza metoksykarbonyl, a r1° oznacza etyl, można podziałać ciepłym 5N wodorotlenkiem sodowym uzyskując związek o wzorze 1, w którym R i R2 oznaczają atomy wodoru.
Związek o wzorze 51 ewentualnie redukuje się uzyskując związek o wzorze 1, w którym Z oznacza CH2. Gdy R9 oznacza alkoksykarbonyl, a R10 oznacza C1-C6 alkil, redukcję można przeprowadzić stereoselektywnie uzyskując związek o wzorze 1b. Stereoselektywną redukcję przeprowadza się stosując katalityczne uwodornienie. Korzystnym katalizatorem jest tlenek platyny stosowany w ilości około 5% wag. Do odpowiednich rozpuszczalników stosowanych w redukcji należy etanol i octan etylu. Redukcję korzystnie przeprowadza się pod ciśnieniem wodoru około 0,1 MPa w temperaturze od około 20 do około 30°C. Korzystnie reakcję przeprowadza się w temperaturze pokojowej. W celu doprowadzenia tej reakcji do końca należy ją prowadzić przez około 24 godziny. Gdy R3 oznacza grupę tetrazolową, to stereoselektywność wynosi około 6:1 (6-H β : 6-H α).
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-C10 alkil, aryloalkil lub acyl, wytwarza się z odpowiednich związków, w których R1 oznacza atom wodoru. Związki, w których R1 oznacza C1-C10 alkil lub aryloalkil, wytwarza się metodą redukcyjnego alkilowania. Zasadniczo aldehyd lub keton z odpowiednią grupą C1-C10 alkilową lub aryloalkilowa, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, uzyskując półprodukt w postaci zasady Schiffa. Reakcję przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol, lub w mieszaninie polarnych rozpuszczalników organicznych takiej jak mieszanina dimetyloformamidu i metanolu, w temperaturze od około 25 do około 100°C. Reakcję wytwarzania zasady Schiffa korzystnie przeprowadza się w temperaturze od około 25 do około 30°C przez około 30 minut - 2 godziny, w metanolu.
Półprodukt w postaci zasady Schiffa redukuje się następnie, korzystnie bez wydzielania, uzyskując pochodne C1-C10 alkilowe lub aryloalkilowe. Redukcję zasady Schiffa można przeprowadzić stosując chemiczne środki redukujące takie jak cyjanoborowodorek sodowy. Reakcję można przeprowadzić w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol, lub w mieszaninie polarnych rozpuszczalników organicznych takiej jak mieszanina dimetyloformamidu i metanolu. Redukcję można przeprowadzić w temperaturze od około 25 do około 100OC przez około 1-5 godzin. Redukcję korzystnie przeprowadza się stosując nadmiar cyjjinoborowodorku sodowego w metanolu w temperaturze od około 25 do około 40°C przez 1-2 godziny.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza acyl, wytwarza się w reakcji związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, z aktywowanym estrem zawierającym pożądaną grupę acylową. Określenie aktywowany ester oznacza ester, który zachowuje część karboksylową grupy acylującej reagujacej w warunkach sprzęgania z grupą aminową pierścienia dekahydroizochinolinowego. Korzystnym estrem aktywowanym jest ester ZAS-trichlorofenylowy. Reakcję przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze około 25 - 110°C przez około 1-5 godzin. Reakcję wytwarzania pochodnych acylowych związków o wzorze korzystnie przeprowadza się w temperaturze od około 30 do około 70°C przez około 2-4 godziny.
173 809
Związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza podstawiony alkil, cykloalkil lub aryloalkil, wytwarza się z odpowiednich związków, w których R2 oznacza atom wodoru. Związki te wytwarza się zgodnie ze standardową procedurą syntezy. W typowym przykładzie związek o wzorze 1, w którym R’ oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z halogenkiem aryloalkilu takim jak bromek benzylu, w obecności zasady, uzyskując pochodną w postaci stru aryloalkilowego. Do odpowiednich zasad stosowanych w tej reakcji należą trzeciorzędowe alkiloaminy takie jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna i kolidyna, oraz węglan sodowy. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub dimetyloformamid. Alternatywnie związek, w którym R’ oznacza atom wodoru, poddać można reakcji z podstawionym alkilo-, cykloalkilo lub aryloalkilo-alkoholem w obecności kwasu, uzyskując odpowiedni ester. Zazwyczaj reakcję tą przeprowadza się z nadmiarem alkoholu w obecności stężonego kwasu siarkowego.
Związki o wzorze 1 według wynalazku są anatgonistami stymulujących aminokwasów. W szczególności związki te działają selektywnie względem podtypu AMPA receptorów stymulujących aminokwasów. W związku z tym kolejne rozwiązanie według wynalazku stanowi sposób blokowania receptorów AMPA stymulujących aminokwasów u ssaków, polegający na podawaniu ssakowi wymagającemu obniżenia neurotransmisji stymulujących aminokwasów farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1.
Określenie farmaceutycznie skuteczna ilość w użytym znaczeniu oznacza ilość związku według wynalazku, która jest zdolna do blokowania receptorów stymulujących aminokwasów. Konkretna dawka podawanego związku według wynalazku będzie oczywiście ustalana w konkretnych okolicznościach dla danego przypadku, z uwzględnieniem podawanego związku, sposobu podawania, konkretnej leczonej choroby oraz innych podobnych elementów. Związek można podawać w różny sposób, w tym doustnie, doodbytniczo, przezskóraie, podskórnie, dożylnie, domięśniowo lub donosowo. Związki można także podawać na drodze infuzji prowadzonej w sposób ciągły. Typowa dzienna dawka aktywnego związku będzie wynosić od około 0,01 do około 20 mg/kg. Korzystnie dzienna dawka będzie wynosić od około 0,05 do 10 mg/kg, a jeszcze korzystniej od około 0,1 do około 5 mg/kg.
Stwierdzono, że nadmierne lub nieodpowiednie pobudzanie neurotransmisji stymulujących aminokwasów wpływa na różne funkcje fizjologiczne. Uważa się, że związki o wzorze 1 według wynalazku wykazują zdolność leczenia różnych zaburzeń neurologicznych u ssaków, związanych z tym stanem, do których należą ostre zaburzenia neurologiczne takie jak deficyt mózgowy na skutek chirurgicznego wykonania przepływu omijającego serce lub przeszczepu serca, udar, niedokrwienie mózgu, uraz rdzenia kręgowego, uraz głowy, okołoporodowe niedotlenienie narządów i tkanek, zatrzymanie pracy serca i hipoglikemiczne uszkodzenie neuronów. Uważa się, że związki o wzorze 1 wykazują zdolność leczenia szeregu przewlekłych zaburzeń neurologicznych takich jak choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, otępienie związane z AIDS, uszkodzenie oczu i retynopatia, oraz pierwotna i polekowa choroba Parkinsona. Związki według wynalazku służą do leczenia tych zaburzeń, polegającego na podawaniu wymagającemu tego pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze 1.
Uważa się, że związki o wzorze 1 wykazują zdolność leczenia szeregu innych zaburzeń neurologicznych u ssaków, spowodowanych przez dysfunkcję glutaminianową, takich jak skurcz mięśni, drgawki, migrena, niemożność trzymania moczu, psychoza, tolerancja narkotyczna i odstawienie narkotyków, stany lękowe, wymioty, obrzęk mózgu, przewlekłe bóle i późna dyskineza. Związki o wzorze 1 są także przydatne jako środki przeciwbólowe. W związku z tym wynalazek dotyczy także sposobów leczenia takich zaburzeń, polegających na podawaniu wymagającemu tego pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze 1.
173 809
Przeprowadzono doświadczenia w celu wykazania selektywnego działania inhibitującego związków o wzorze 1 według wynalazku na podtyp kwasu a-ammo-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA), podtyp receptorów stymulujących aminokwasów. Zbadano zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania wiązania receptorów NMDA, AMPA i kwasu kainowego przez membrany szczurów, w próbie wiązania radioligandu, z wykorzystaniem [3H]CGS19755, [3H]AMPA i [3h]KA. We wszystkich próbach wiązania radioligandu stosowano samce szczurów Sprague-Dawley.
Do wyznaczania powinowactwa receptora NMDA wykorzystywano podstawienie specyficznego wiązania [3H]CGS19755 przez synaptosomowe membrany przedmózgowia szczura, po obróbce środkiem Triton X. Wiązanie niespecyficzne określano stosując 10 μ M L-glutaminian. Próbki inkubowano w łaźni z lodem przez 30 minut, po czym związany ligand oddzielony od wolnego ligandu stosując szybką filtrację przez filtry z włókien szklanych WHAtMaN GF/B. Murphy i inni, British J. Pharmacol., 95, 932-938 (1988). Wiązanie kainitu wykonywano stosując przemyte synaptosomowe membrany przedmózgowia szczura, w sposób opisany przez Simona i innych. Simon i inni, J. Neurochem., 26, 141-147 (1976). Trytowany kainit (5 nM) dodawano do 50 nM buforu Tris-HCl (pH 7,4 w 4°C) zawierającego 200-300 μg/ml białka tkankowego. Próbki inkubowano w łaźni z lodem przez 30 minut, po czym szybko przesączono stosując zbieracz komórek Brandela i filtry WHATMAN GF/C. Filtry przemyto dwukrotnie porcjami po 3 ml zimnego buforu. Niespecyficzne wiązanie określano stosując 10 μM nie znaczony kainit. Wiązanie [3H]AMPA (5 nM) przeprowadzano stosując surowe membrany przedmózgowia szczura w obecności 100 mM KSCN, w sposób opisany przez Nielsona i innych. Nielson i inni, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 21, 433-437 (1986). Niespecyficzne wiązanie określano stosując 10 μM nie znaczony AMPA. Stężenie związku o wzorze 1 inhibitujące wiązanie w 50% (IC50, wielkość średnia ± błąd standardowy, n = 3), wyliczono metodą regresji liniowej z wyników podstawienia, stosując przekształcenie do równania Hilla, według Bennetta. Bennett, Neurotransmitter Receptor Binding, 57-90 (1978). Wyniki prób wiązania radioligandu przedstawiono w tabelach 1 i 2.
173 809 Tabela 1
Wiązanie receptora w przypadku racemicznych związków o wzorze 1
Związek3 IC50 (pM)b
nr Budowa NMDA AMPA KA
1 Wzór 52a 26,40±l,95 4,82±1,23 246, 98±7,5
2 Wzór 52b 60, 6±24,8 59,6±4,3 180,0±22,1
3 Wzór 53 >100 29,1c >100
4 Wzór 54a 29,4±6,8 0, 90+0,14 30,1+1, 6
5 Wzór 54b 47,9+3,9 4,9+0,4 37,3±2,3
6 Wzór 55 27,0+9,9 16,75+0,46 18,65+0,33
7 Wzór 56 >10 >10 >10
8 Wzór 57a 49,21+1,86 10,59±2,00 28,7 6±2,21
9 Wzór 57b >100 56,23±4,60 >100
10 Wzór 58 >100 32C >100
11 Wzór 59 43,9+4,1 27,8±0,6 >100
12 Wzór 60 61, 8C 11, lC >100
13 Wzór 61 >100 13,82±1,24 >100
14 Wzór 62 >10 >10 >10
15 Wzór 63a >100 1,67±0,14 >100
16 Wzór 64 >100 80C >100
17 Wzór 65 >100 45,7C >100
18 Wzór 66 43,1c 3, 37C 28,2C
19 Wzór 67 13, 8C 6, 58C >100
20 Wzór 68 >100 83, 4C >100
a Związki zbadano jako mieszaniny racemiczne o podanej względnej stereochemii b Wielkość średnia ± błąd standardowy (n = 3), o ile nie zaznaczono inaczej c Podane wielkości dotyczą jednego doświadczenia
173 809
Tabela 2
Wiązanie receptora w przypadku enancjomerycznie czystych związków o wzorze 1
Związek3 IC50 ( (M) b
nr Budowa NMDA AMPA KA
21 Wzór 52a 12,1±2,0 1, 35±0,13 28,1±1,7
22 Wzór 52b 99,2C 15, 3C 85, 3C
23 Wzór 54a 16, 3C 0,58±0,03 12, 5C
24 Wzór 54c >10 21, 9C >100
25 Wzór 54 b >100 17, 8C 27, 9C
26 Wzór 63a >100 0, 63c >100
27 Wzór 63b 60,93c 23, 6C >100
a Związki zbadano j'ako czyste enancjomery o podanej względnej i absolutnej stereochemii b Wielkość średnia ± błąd standardowy (n = 3), o ile nie zaznaczono inaczej c Podane wielkości dotyczą jednego doświadczenia
Depolaryzację szczurzych klinów korowych wykorzystano do zbadania selektywności i skuteczności związków o wzorze 1 jako antagonistów AMPA, stosując technikę zbliżoną do opisanej przez Harrisona i Simmondsa. Harrison i Simmonds, Bri. J. Pharmacol., 84, 381-391 (1984). Zasadniczo 4-ml próbki NMDA (40 μΜ), AMPA (40 μ M) i kainitu (10 μΜ) przelewano (2 ml/minutę) przez istotę szarą mózgu w odstępach co 15-20 minut, aż do uzyskania ustabilizowanej reakcji. Tkanki wystawiano następnie przez 15 minut na działania związków o wzorze 1 o różnych stężeniach, po czym ponownie zastosowano agonisty. Wielkości IC50 wyllczano z liniowej regresji krzywych zależności log dawki - reakcja, przy czym każdy punkt stanowił wielkość średnią dla co najmniej 3 pomiarów na odrębnych płatach z więcej niż jednego zwierzęcia. Wyniki tych prób przedstawiono w tabelach 3 i 4.
Wyniki te świadczą o tym, że związki o wzorze 1 wykazują selektywne powinowactwo względem jonotropowych receptorów glutaminianu, AMPA. Próba wiązania radioligandu stanowi korzystną próbę odróżniania selektywności AMPA i KI. Związki o wzorze 1, a związki 1, 4, 5,13,15,18 i 19, selektywnie podstawiają 3H-AMPA przy wielkościach IC50 poniżej 15 μM (tabela 1). Próba z klinami korowymi stanowi korzystną próbę odróżniania selektywności AMPA i NMDA. W próbie tej uwidacznia się również różnica między aktywnością agonistą i antagonista. Związki o wzorze 1, a zwłaszcza związki 1, 4, 5,13,15 i 19, okazały się selektywnymi antagonistami receptora AMPA (tabela 3). Wyniki te wskazują również, że korzystne są związki o wzorze 1 o Sprzzy C-3 (tabele 2 i 4).
173 809
Tabela 3
Antagonizowanie depolaryzacji klinów korowych przez racemiczne związki o wzorze 1
Związek3 IC50 ( (μΜ) b
nr Budowa NMDA AMPA KA
1 52 a 61,3±3 6,0±1, 0 31,7±4,4
2 Wzór 52b >100 <100
4 Wzór 54a >100 3,3+0,9 >100
5 Wzór 54b >100 6,1±1,5 >100-
6 Wzór 55 22,0±3,8
7 Wzór 56 >100 16,0±1,4 >100
8 Wzór 57a >100 6,8±1,5 18,1±5,1
9 Wzór 57b >100 32,2+1,7 >100
10 Wzór 58 >100 27,7±3,1
11 Wzór 59 57±4,4 42 ±6,5 >100
12 Wzór 60 >100 31,4±1,7 100
13 Wzór 61 >100 16,5±2,7 >100
14 Wzór 62 >100 68,8+12,3 >100
15 Wzór 63a >100 2,16±12,3 >100
19 Wzór 67 100 9,0±2,8 23,6±5,6
20 Wzór 68 >100 100 >100
a Związki zbadano jako mieszaniny racemiczne o podanej względnej stereochemii b Wielkość średnia ± błąd standardowy (n = 3).
173 809 31
Tabela 4
Antagonizowanie depolaryzacji klinów korowych przez enancjomerycznie czyste związki' o wzorze 1
Związek3 IC 50 ( (gM)b
nr Budowa NMDA AMPA KA
21 Wzór 52a <100 1,78±0,23 <100
22 Wzór 52b >100 21,9±3,3 28,9+9,2
23 Wzór 54a 22,9±±,8 1,35±0,35 >31, 6
24 Wzór 54c >100 19,8±2,2 >31,6
25 Wzór 54b >100 9,0 ±0,8 29,1±4,3
a Związki zbadano jako czyste enancjomery o podanej względnej i absolutnej stereochemii b Wielkość średnia ± błąd standardowy (n = 3)
Poniższe przykłady dokładniej ilustrują związki według wynalazku i sposoby ich wytwarzania. Przykłady te nie ograniczają istoty wynalazku. Wszystkie doświadczenia prowadzono pod nadciśnieniem suchego azotu. Tetrahydrofuran (THF) destylowano znad sodu przed użyciem. Wszystkie inne rozpuszczalniki i odczynniki stosowano bez dodatkowego przygotowania. Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (1H NMR) wykonywano w spektrometrze GE QE-300 przy 300,15 MHz lub w spektrometrze Bruker AM-500 przy 500 MHz. W zaznaczonych przypadkach niewielką ilość 40% wodnego roztworu KOD dodawano w celu ułatwienia . rozpuszczenia próbek do pomiarów NMR w D2O. Rozdzielanie chromatograficzne w chromatografie cieczowym Waters Prep 500 LC zazwyczaj przeprowadzano stosując liniowy gradient heksanu z rozpuszczalnikiem podanym w tekście.
Zakończenie reakcji zazwyczaj śledzono z wykorzystaniem chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Chromatografię cienkowarstwową wykonywano stosując płytki E. Merck Kieselgel 60 F 254, 5 x 10 cm, o grubości 0,25 mm. Plamy wywoływano stosując kombinowaną detekcję UV i chemiczną (płytki zanurzano w roztworze molibdenianu cerowo-amonowego [75 g molibdenianu amonowego i 4 g siarczanu ceru (IV) w 500 ml 10% wodnego roztworu kwasu siarkowego], a następnie ogrzewano na gorącej płycie). Chromatografię rzutową wykonywano w sposób opisany przez Stilla i innych. StiU, Kahn i Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Analizę elementarną w odniesieniu do węgla, wodoru i azotu wykonywano w analizatorze Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Temperatury topnienia oznaczano w otwartych szklanych kapilarach w aparacie do pomiaru temperatur topnienia Gallenkamp z gorącą łaźnią powietrzną; są to temperatury nie skorygowane.
Przykład I.
Kwas fł-hydroksytetrahydroizochinolino-A-karboksylowy (związek, o wzorze 27)
Zawiesinę d,1-m-tytozyny (1,91 kg) w rozcieńczonym kwasie solnym (76 ml stężonego HC1, 11,5 litra wody) ogrzano do 55-60°C i dodano do niego formaldehyd (1,18 litra). Ogrzewanie w 55-70°C kontynuowano przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono do 3-10°C na 2 godziny. Uzyskaną mieszaninę przesączono, po
173 809 czym przesącz przemyto dejonizowaną wodą i acetonem. Placek filtracyjny wysuszono w suszarce próżniowej w 55-60°C uzyskując 1,88 kg tytułowego związku.
lH NMR (D2O/K0D: δ 6,75 (d, 1H), 6,35 (<d 11H, 6,30 (s, IH), 3,77 (d, IH), 3,69 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,60 (dd, IH).
Analiza: wyliczono dla C10H11NO3 0,85 H2O: C 57,60; H 6,13; N 6,71. Stwierdzono: C 57,70; H 6,43; N 6,69.
Przykład II.
6-hydroksy-2-metoksykarbonykdetrahydroizochnolino-3-karboksylan etylu (związek o wzorze 28)
Do mieszaniny związku z przykładu I (91,2 g) w etanolu (455 ml) dodano stężony kwas siarkowy (27,5 ml) w ciągu 2 minut. Po wstępnej reakcji egzotermicznej mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Uzyskany roztwór schłodzono w łaźni z wodą i lodem i dodano roztwór węglanu potasowego w wodzie (130,5 ml). Do roztworu tego dodano chloromrówczan metylu (36,5 ml) z taką szybkością, aby pH wynosiło powyżej 6,9, a temperatura była poniżej 14°C. Po dodatkowych 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wymieszano z octanem etylu (250 ml) i wodą (500 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu (po 100 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałą pozostałość. Pozostałość krystalizowano rozpuszczając ją we wrzącym etanolu (180 ml), rozcieńczając roztwór etanolowy wodą (360 ml) i mieszając uzyskaną mieszaninę w 4°C przez 24 godziny. Krystaliczną substancję stałą odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej (40°C, 23 godziny) uzyskując 93,9 g tytułowego związku.
1H NMR (CDCl3): δ 6,95 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,76 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,78 i 3,73 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,11 (t, 3H) (podwojenie z uwagi na rotamery amidowe).
Analiza: wyliczono dla C14H17NO5: C 60,21; H 6,14; N 5,02. Stwierdzono C 60,49; H 6,24; N 4,98.
Przykład III.
2-metoksykarbonylo-6-oksodekahydroizochinolino-3-karboksylan etylu (związek o wzorze 25).
Wariant 1
A. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu (związek o wzorze 29).
Do mieszaniny 3% rodu na tlenku glinu (6,9 g) w octanie etylu (350 ml) dodano związek z przykładu II (69,03 g). Po uszczelnieniu reaktora atmosferę azotu zastąpiono wodorem. Mieszaninę reakcyną ogrzewano w 85°C pod ciśnieniem wodoru 0,7 MPa przez 23 godziny. Wprowadzono dodatkową porcję rodu na tlenku glinu (1,4 g) i ogrzewanie pod zwiększonym ciśnieniem kontynuowano przez 2 godziny. Katalizator odsączono, a przesącz zawierający tytułowy związek zastosowano w następnym etapie.
B. Wytwarzanie 2-metoksykarbonylo-6-oksodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu (związku o wzorze 25).
Do roztworu chlorku rutenu (III) (69 mg) w wodzie (9,8 ml) dodano przesącz z przykładu III A. Uzyskaną dwufazową mieszaninę schłodzono w łaźni z wodą i lodem i dodano do niej roztwór kwasu nadjodowego (69 g) w wodzie (26,9 ml). Roztwór kwasu nadjodowego dodawano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 7,8°C. Po dodaniu kwasu nadjodowego łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 1 1/4 godziny fazę wodną usunięto, a fazę organiczną przemyto 2 porcjami wody (po 50 ml). Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha uzyskując 67,7 g tytułowego związku w postaci oleju.
173 809
Wariant 2
Wytwarzanie 6Jhydroksy-2-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu (związku o wzorze 29) i 2Jmetoksykarbonylo-6-oksodekahydroizochinolπ^o3-karboksylanu etylu (związku o wzorze 25).
Mieszaninę 3% rodu na węglu (1,0 kg) i związku z przykładu II (13,2 kg) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,7 MPa w około 85°C. Po 23 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i katalizator odsączono. Placek filtracyjny przemyto dodatkowo octanem etylu (10 litrów), po czym przesącze octanu etylu połączono.
Próbkę roztworu w octanie etylu z poprzedniego akapitu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,295 g bezbarwnego oleju, który stanowił mieszaninę C-6 ketonu i C-6 alkoholi. Mieszaninę tą rozdzielono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując eluowanie z liniowym gradientem od chlorku metylenu do mieszaniny chlorek metylenu/octan etylu (9:1), a następnie octanem etylu, uzyskując dwa produkty. Frakcje zawierające pierwszy produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,18 g związku o wzorze 25. Frakcje zawierające drugi produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,36 g (związku o wzorze 29).
Przykład IV.
(3S,4aS,&3R)-(J)-2JmetoksykarbonιyloJÓ-oksodekahydroizochinolino-3-karboksylan etylu (związek o wzorze 25b)
A. Wytwarzanie kwasu 2-meloksykarbonylo-6-oksodekahydroizochinolino-3-karboksylowego
Związek z przykładu III B (1,913 kg) dodano do 21% roztworu wodorotlenku sodowego (509 g) w etanolu(8 litrów). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, po czym pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej na 24 godziny. Do roztworu dodano 5N roztwór roztworu wodorotlenku sodowego (2,4 litra) i utrzymywano temperaturę od około 25 do 40°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia metanolu. Pozostałość wyekstrahowano dwoma porcjami eteru tert-butylometylowego (po 5 litrów) i pH fazy wodnej nastawiono na około 1,5-2,5 dodając stężony kwas solny (1,7 litra). Tytułowy związek wyekstrahowano z wodnego roztworu octanem etylu (4x3 litry). Do połączonych ekstraktów w octanie etylu dodano FLOROSIL (960 g) i siarczan sodowy (960 g). Przesącz w octanie etylu zawierający tytułowy związek zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wytwarzanie (3S,4aS,8aR)-(-)-2-meloksykarbonylo-6-oksodekahydroizochinolino3-karboksylanu a-melylobenzyloaminy.
Do przesączu w octanie etylu z przykładu IV A dodano R-(+)-αJmetylobenzyloaminę w temperaturze około 25-30°C w ciągu 1 godziny. Uzyskaną zawiesinę odstawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny, po czym osad odsączono. Stały materiał przemyto szereg razy octanem etylu aż do uzyskania bezbarwnego przesączu. Placek filtracyjny wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze około 45-50°C. Materiał ten ponownie zdyspergowano w 10 częściach octanu etylu w temperaturze około 45-50°C, mieszano przez 8 godzin, roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i stały materiał odsączono. Materiał ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w około 45-50°C uzyskując 1,092 kg tytułowego związku.
[a]D = -57,0° (c = 1, H2O).
Analiza: wyliczono dla C20H28N2O5: C 63,81; H 7,50; N 7,44.
Stwierdzono: C 63,87; H 7,33; N 7,33.
C. Wytwarzanie (3S,4aS,8aR)-(-)-2-meloksykarbonylo-6-oksodekahydroizochmolmo3-karboksylanu etylu (związku (-)-25b)
Mieszaninę związku z przykładu IV B (50 g) w acetonitrylu (250 ml) zadano trietyloaminą (26,8 g) i bromkiem etylu (73 g). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w
173 809 temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, co spowodowało rozpuszczenie reagentów. Po około 2,5 godzinie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu (250 ml). Uzyskaną mieszaninę przesączono i osad przemyto dodatkowym octanem etylu. Przesącze wyekstrahowano 3N kwasem solnym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 34,9 g tytułowego związku.
[a]D = -57,0° (c = 1, H2O).
Analiza: wyliczono dla C14H21NO5Z: C 59,35; H 7,47; N 4,94;
Stwierdzono C 59,11; H 7,20; N 4,90.
D. Wytww^^ai^ie (3R,4aR,8aS)8'S)-2-+)e^tok^e/karbonyh^-^(^-(^lc6-dek^a^de^c^roó^(^chinolino-3-karboksyla^u etylu (związku (+)-25b)
Tytułowy związek wytworzono z mieszaniny reakcyjnej przykładu IV A sposobem stosowanym w przykładach IV B i IV C, stosując S-(l)-αlmetylobenzyloaminę.
Przykład V.
^SR^aSR^aRS^-metoksykarbonylooksodekahydroizochinolino^-karboksylan etylu (związek (±)-25b)
A. Wytwarzanie 6-hydyoksy-2--nRtoksykaybonyldeka0ydyoizoc0inoUno-a-aayboasylany etylu
Mieszaninę związku z przykładu II (158,9 g) i 5% rutenu na tlenku glinu (80 g) w etanolu (1760 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 14 MPa. Po 16 godzinach w około 180°C mieszaninę reakcyjną schłodzono i przesączono przez CELITE, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przesączono przez CELITE i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując
156,7 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie 2-metoksykaybdnyld-6-oksodeka0ydoizochmolmo-a-kayboksylanu etylu (związku o wzorze 25)
Roztwór związku z przykładu V A (156,7 g) w chlorku metylenu (300 ml) dodano do roztworu chlorochromianu pirydyniowego (260,5 g) i sproszkowanych sit molekularnych 4A w chlorku metylenu (1400 ml), którą mieszano przez godzinę przed dodaniem alkoholu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przesączono przez warstwę CELITE i żelu krzemionkowego. Osad przemyto eterem, po czym połączone roztwory eterowe zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przesączono przez CELITE i żel krzemionkowy, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 128,8 g mieszaniny związków 25a i 25b (25a:25b = 78:22).
C. Wytwarzanie (3SR,8aSR,8aRS) (±)--2-metddks>ykaybd)nyld()ksodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu (związek (±)-25b)
Roztwór mieszaniny z przykładu V B (128,8 g) w etanolu (1000 ml) zadano roztworem wodorku sodowego (1,82 g) w etanolu (100 ml), po czym uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 1,5 godzinie mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym w WATERS PREP 500 LC, stosując eluowanie z liniowym gradientem od heksanu do 25% octanu etylu w heksanie. Uzyskano 106,9 mieszaniny związków o wzorach 25a i 25b (25a:25b = 13:87). Po rekrystalizacji tej mieszaniny z eteru uzyskano 67,0 g tytułowego związku; temperatura topnienia 78-79°C.
XH NMR (DMSO) δ 4,76 (d, 1H), 4,124 (q, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (bd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,43 (dt, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,98 (ddd, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,65 (t, 1H), 1,20 (t, 3H).
Analiza: wyuczono dla C14H21NO5: C 59,35; H 7,47; N 4,94.
Stwierdzono: H 59,62; H 7,6; N 4,97.
173 809
Przykład VI.
Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-karboksyetylo)-dekahydroizochinolmo-3-karboksylowy (11)
A. Wytwarzanie 2-metoksykarbonylo-6- (metaksymetyłen())dekcihydroizochinolino-3karboksylanu etylu
Do zawiesiny chlorku (metoksymetylo)trifenylofosfoniowego (37,8 g), uprzednio przemytego THF i pentanem, a następnie wysuszonego pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, w tetrahydrofuranie (150 ml) w temperaturze 0°C dodano 1M roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodowego w THF (100 ml). Po 30 minutach roztwór ten dodano do roztworu związku z przykładu V C (20,2 g) w THF (100 ml) w temperaturze około 0°C. Reakcję przerwano dodając wodę (150 ml). Uzyskany roztwór rozcieńczono eterem (150 ml), po czym fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (150 ml). Połączone fazy wodne wyekstrahowano eterem (2 x 150 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w mieszaninie octan etylu/heksan (1:1), uzyskaną zawiesinę wymieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stały materiał zawieszono w mieszaninie octan etylu/heksan (1:1), mieszano w temperaturze pokojowej i przesączono. Przesącze w octanie etylu/heksanie połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, w urządzeniu WATERS PREP 500 LC, stosując eluowanie z liniowym gradientem, 8 litrów, od heksanu do 25% octanu etylu w heksanie. Uzyskano 20,9 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie 6-(etylo-2-karboksyetylo(-2-metokskarbonylodekahydroizochinolmo3-karboksylanu etylu.
Związek z przykładu VI A (3,33 g) dodano do mieszaniny THF (58 ml) i 1N kwasu solnego (85 ml). Po 4 godzinach roztwór wymieszano z chlorkiem metylenu (125 ml) i wodą (100 ml). Fazę organiczną usunięto, a fazę wodną wyekstrahowano dodatkowo chlorkiem metylenu (2 x 65 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w THF (10 ml) i zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do zawiesiny wodorku sodowego (0,6 g), uprzednio przemytego heksanem, w THF (20 ml) dodano fosfonooctan trietylu (3,36 g). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej do mieszaniny tej dodano roztwór w THF z poprzedniego etapu. Po upływie kolejnych 30 minut w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (25 ml) i eter. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. Wytwarzanie 6-(etylo-2-karbakyletylo(-2-meto(kyIkcrbonylodekahydraizochinalma3-karboksylanu etylu.
Mieszaninę związku z przykładu VI B (3,9 g) i 5% palladu na węglu (1,0 g) w etanolu (96 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,42 MPa w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono przez CELITE, placek filtracyjny z CELIE'u przemyto eterem i połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie LOBAR C, stosując do eluowania mieszaninę 25% octanu etylu/heksan, uzyskując frakcje zawierające diastereoizomery, 3SR,4aRS,6RS,8aRS (trzecia frakcja) i 3SR,4aRS,6SR,8aRS (pierwsza frakcja) oraz ich mieszaninę (druga frakcja). Całkowita wydajność tytułowego związku wynosiła 3,22 g.
173 809
D. Wytwarzanie awasu (aSRYaRSYRSYaRSI-ÓR^-karboksyetyloe-dekahydroizochLnolino-3-karboksylowego.
Izomer 3SR,4aRS,6RS,8aRS z przykładu VI C dodano do 6N kwasu solnego (50 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8 (100-200 mesh) z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, uzyskując 0,63 g tytułowego związku; temperatura topnienia 190-191 °C.
Analiza: wyliczono dla C13H21O4 · H2O: C 57,12; H 8,48; N 5,12; stwierdzono C 57,14; H 8,30; N 5,07.
Przykład VII.
Kwas 3SR,4aRS,6SR,8aRS(6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2(tiaetylo)dekίahydroizochinolino-3(karboksylowy (4) i kwas 3SR,4aRS,6RS,8aRS-6-[2-(l(2)H-tetrazo(-5-ilo)-2tiaetylo)dekć3Lhydroizochinolino-3-karboksylowy (5)
A. Wotnrezania 6-foenolo-r-matoOŚodrrbonolhadaOoheoizocOmołmo-3-OaeboOsolrns at-ls
Roztwór związku z przykładu VI A (11,1 g) w THF (125 ml) zadano 1N kwasem solnym (160 ml). Po 4 3/4 godziny mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml) i wyekstrahowano eterem (3 razy). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiał ten zastosowano natychmiast w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wotwrrzrnia 66Oyhre)Oιynatylo-r-natoOιoOrryondłhaOrOohroizocOinołino-3-Orryodsolrns ytyls
Roztwór związku z przykładu VII A (10,62 g) w etanolu (108 ml) schłodzono do 0°C i zadano borowodorkiem sodowym (1,34 g). Po 10 minutach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 10% roztworem wodorosiarczanu sodowego i chlorkiem metylenu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano dodatkową ilością chlorku metylenu (3 razy). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. Wotnrezrnia 6-bronomadlo-r-matoOlddaryonolohaOaOodroizocOmolmo-3-drryodsolrns atols
Roztwór trifenylofosfiny (14,05 g) w chlorku metylenu (225 ml) zadano bromem do utrzymywania się żółtego zabarwienia (około 8,56 g). Dodano więcej trifenylofosfiny aż do uzyskania bezbarwnego roztworu. Do roztworu tego dodano roztwór związku z przykładu VII B (10,69 g) i pirydyny (5,65 g) w chlorku metylenu (185 ml). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 10 % wodorosiarczanem sodowym. Ekstrakt wodny wyekstrahowano eterem (3 razy). Ekstrakty eterowe połączono z fazą organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano eterem i wytrącony tlenek trifenylofosfiny odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono eterem w celu wytrącenia resztek tlenu trifenylofosfiny. Mieszaninę przesączono, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, w urządzeniu WATERS PREP 500 LC, stosując eluowanie z liniowym gradientem, 8 litrów, od 10% octanu etylu w heksanie do 30% octanu etylu w heksanie; uzyskano frakcje zawierające diastereoizomery, 3SR,4aRS,6SR,8aRS (trzecia frakcja) i 3SR,4aRS,6RS,8aRS (pierwsza frakcja) oraz ich mieszaninę (druga frakcja). Całkowita wydajność tytułowego związku wyniosła 10,73 g.
173 809
D. Wytwarzanie 3SR,4aRS,6SR,8aRS-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetylo)dekahydro'izochinolino-3-karboksylanu etylu
Roztwór izomeru 3SR,4aRS,6SR,8aRS z przykładu VII C (8,33 g) tiotetrazolu (2,58 g) i trietyloaminy (4,65 g) w bezwodnym acetonitrylu (70 ml) ogrzano do 80°C. Po 20 godzinach roztwór reakcyjny wymieszano z octanem etylu i 10% wodorosiarczanem sodowym. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dodatkowo octanem etylu (3 razy). Ekstrakty w octanie etylu połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną kwas octowy/octan etylu/toluen (4:36:60). Frakcje zawierając tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono metanolem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym rozcieńczono chloroformem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,91 g tytułowego związku.
E. Wytwarzanie kwasu 3SR,4aRS,6)SR,8aRS-6)-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetylo)dekahydroizochmc)łino-3-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu VII D (8,91 g) w 6N kwasie solnym (100 ml) ogrzewano w 90°C przez 3 godziny. Roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, przesączono i placek filtracyjny przemyto wodą, a następnie acetonem. Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej przez około 18 godzin uzyskując 5,36 g tytułowego związku w postaci chlorowodorku; temperatura topnienia 285°C.
Analiza: wyliczono dla C12H19N5O2S · HC1: C 43,71; H 6,09; N 20,98; stwierdzono: C 43,43; H 6,17; N 20,77.
F. Wytwarzanie kwasu 3SR,4aRS,6)RS,8aRS-6)-[2-(1(2)H-lelrazol-5-ilo)-2-li.aeLylo)dekahydroizochinolin()-3-karboksylowego
Izomer 3SR,4aRS,6RS,8aRS z przykładu VII C przekształcono w tytułowy związek w sposób opisany w przykładach VII D i VII E. Tytułowy związek oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8 z eluowaniem 10% pirydyna w wodzie; temperatura topnienia 257° C.
E. Tytułowy owiyzek ązeyszczano mntodą chromatografii jonowymiennej nn DOWEX 50X8 z eluowaniem 10% pirydyna w wodzie; temperatura topnienia 257°C.
Analiza: wyllczono dla C12H19N5O2S: C 48,46; H 6,44; N 23,55; S 10,78; stwierdzono: C 48,21; H 6,55; N 23,25; S 11,08.
Przykład VIII.
Kwas 3SR,4aRS,6RS,8aRS-6-[3-(1(2)H-tetrazitl-5-ilo)-3-ΐiapropylo)dekahydrΌiziichinolino^-karboksylowy (8) i kwas 3SR,4aRS,6SR,8aRS-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2riaetylti)deyahydrt)izocł'imolint)-3-karboksyliiwy (9)
A. Wytwarzanie 6-(benzbloksykasbonylornetylo)ιy-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu
Zawiesinę wodorku sodowego (3,11 g) przemytego uprzednio heksanem w tetrahydrofuranie (200 ml) zadano roztworem dietylofosfonooctami benzylu (22,2 g) w tetrahydrofuranie (50 ml). Po 30 minutach uzyskany klarowny roztwór zadano roztworem związku z przykładu V C (20 g) w tetrahydrofuranie (80 ml). Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano wodę (100 ml) i solankę (100 ml). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano eterem ( 2 x 100 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, w urządzeniu WATERS PREP 500 LC, stosując eluowanie z liniowym gradientem, 8 litrów, od heksanu do 50% octanu etylu; uzyskano 26,3 g tytułowego związku.
173 809
B. Wytwarzanie 6-karbometoksy-2-metoksykarbonyldekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu
Mieszaninę związku z przykładu VIII A (26,15 g) i 5% palladu na węglu (5g) w octanie etylu (270 ml) uwodorniono pod ciśnieniem wodoru 0,42 MPa w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (20,5 g) zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. Wytwarzanie 6- (2-hydroksyetylo) -2-metoksykarbonylodekahydroizochinotin()-3-karboksylanu etylu
Roztwór związku z przykładu VIII B (20,5 g) w teterahydrofuranie (200 ml) w temperaturze 0°C zadano 2M roztworem kompleksu boran/metylosulfit w tetrahydrofuranie (61 ml). Po 4 godzinach do roztworu ostrożnie dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem (300 ml) i ekstrakt eterowy przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego. Roztwór w wodorowęglanie sodowym wyekstrahowano eterem (3 razy). Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 19,34 g tytułowego związku, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
D. Wytwarzanie 6- (2-bromoetylo)-2-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu
Roztwór trifenylofosfiny (24,3 g) w chlorku metylenu (300 ml) schłodzono do 0°C i zbadano bromem (14,9 g). Dodano więcej trifenylofosfiny aż do uzyskania bezbarwnego roztworu. Do roztworu tego dodano roztwór związku z przykładu VIII C (19,34 g) i pirydyny (9,76 g) w chlorku metylenu (225 ml). Po 15 minutach w 0°C roztwór reakcyjny wyekstrahowano 10% wodorosiarczanem sodowym (2 razy). Dodano więcej wody w celu rozpuszczenia wytrąconego osadu, po czym warstwę wodną przemyto eterem (2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono eterem i wytrącony tlenek trifenylofosfiny odsączono. Procedurę tą powtarzano dwukrotnie. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, w urządzeniu WATERS PREP 500 LC, stosując eluowanie z liniowym gradientem od heksanu do 30% octanu etylu w heksanie; uzyskano frakcje zawierające diasteteoiromeryl 3SR,4aRS,6RS,8aRS (pierwsza frakcja) i 3SR,4aRS,6SR,8aRS (trzeci frakcja) oraz ich mieszaninę (druga frakcja). Frakcje zawierające izomer 3SR,4aRS,6RS,8aRS połączono i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,71 g produktu. Frakcje zawierające izomer 3SR,4aRS,6SR,8aRS połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,27 g produktu.
E. Wytwarzanie (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[3-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)tiaprop-1-ylo]-2metoksykarbonylodekahydroizochinoUno-3-karboksylanu etylu
Roztwór izomeru 3SR,4aRS,6SR,8aRS z przykładu VIII D (2,0 g), tioterazolu (0,6 g) i trietyloaminy (1,5 ml) w acetonitrylu (18 ml) ogrzewano w 85°C przez około 18 godzin. Dodano więcej tioterazolu (0,12 g) i trietyloaminy (0,2 ml) do roztworu reakcyjnego i ogrzewanie kontynuowano. Po 4 godzinach roztwór reakcyjny pozostawiono do ostygnięcia i poddano obróbce jak w przykładzie VII D. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną kwas octowy/octan etylu/heksan (4:36:60) uzyskując 2,05 g tytułowego związku.
F. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[3-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)tiaprop-1ylo]-2-metoksykarbonylodekahydroizochinolinio-3-karbolSylowego
Roztwór związku z przykładu VIIIE (1,9 g) w 6N kwasie solnym (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 18 godzin. Roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX
173 809
50X8-100 z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą, co spowodowało krystalizację tytułowego związku. Materiał krystaliczny odsączono, po czym placek filtracyjny przemyto wodą, acetonem i eterem. Ług macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano analogicznej obróbce uzyskując drugi rzut kryształów. Materiał krystaliczny połączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C uzyskując 0,94 g tytułowego związku; temperatura topnienia 185°C.
Analiza: wyliczono dla C13H21H5O2S · 0,5H^0 . 0,25C3HćO: C 49,30; H 7,70; N 20,90;
stwierdzono: C 49,48; H 6,98; N 21,25.
G. Wytwawytnia kwasu (3SR,4aSS,4RS,86RS)-aR3-(l(2)H-telraz()l-r-iίo)-iap)op-łyloiy-metoksykarbonylodekahydroizochinolinoA-karboksylowego
Izomer (3SR,4aRS,6RS,8aRS) z przykładu VIII D przekształcono w tytułowy związek sposobem zbliżonym do opisanego w przykładach VIII E i F; temperatura topnienia 201°C. ·
Analiza: wyliczono dla C13H21N5O2S · 0,8H2O: C H 6,99; N 21,49;
stwierdzono: C 47,95; H 6,91; N 21,47.
Przykład IX.
Kwas (3SR, 4aRS,6SR,8aRS)-6-[N-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)metyloformamido]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy
A. Wytwarzanie (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-(cyjanametyło)am^ino-2-metuk^sykarbonylodekahydroizochinolino-3-karbok%ylanu etylu
Roztwór związku z przykładu V C (8,0 g) i chlorowodorku aminoacetonitrylu (25,15 g) w etanolu (5 ml) zadano sproszkowanymi sitami molekularnymi 4A (8,0 g) w temperaturze pokojowej. Po 20 minutach mieszaninę zadano cyjanoborowodorkiem sodowym (1,7 g). Po dodatkowych 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono przez CELITE, a osad przemyto etanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór w chlorku metylenu przemyto 15% wodorotlenkiem sodowym. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu i eterem (2 razy). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan/metanol (50:49:1) uzyskując 7,0 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[N-(cyjanometylo)formamido]-2-metoksykarbanyladekahydraizochinołino-3-karbaksyłanu etylu
Roztwór związku z przykładu IX A (1,5 g) w suchym THF (100 ml) zadano bezwodnikiem mrówkowo-octowym (1,3 g). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu. Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tą powtarzano 4 razy. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną metanol/heksan/octan etylu (2:23:75) uzyskując 1,0 tytułowego związku.
C. Wytwarzanie (3SR,4aRS,6SR)8cRS)-6-[N-(1(2)H-tetrazol-5-llo)metylaformamda]-2-metol'Hykarbanyłodel·Mhydralzochinołlna-3-kcrboksyłcnu etylu
Mieszaninę związku z przykładu IX B i azydku tributylocyny (10 ml) ogrzano do 80°C. Po 4 dniach do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej azydku tributylocyny (3 ml). Po kolejnych 3 dniach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem (100 ml). Do roztworu dodano gazowy chlorowodór uzyskując biały osad. Mieszaninę rozcieńczono acetonitrylem (100 ml) i
173 809 wyekstrahowano heksanem (5 razy). Fazę actonitrylu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.
D. Wytwarzanie kwasu (3sR,4aRs,6SR,8aRS)-6-[N-(1(2)H-lelrazol-5-ilo)melyło^ormamido]-2-meloksy^rbonylod^ek^c^hy^d^r^oiż'ochin^olin^o-3-ka^rb^^lowe^go
Do roztworu związku z przykładu IX C (1 g) w etanolu (50 ml) dodano 1N wodorotlenek sodowy (2,75 ml). Po około 18 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu z dodatkiem etanolu (1 ml), po czym dodano heksan aż roztwór stał się mętny. Uzyskany roztwór umieszczano w lodówce na 4 godziny. Ciecz usunięto, a krystaliczny materiał przemyto heksanem (3 razy). Materiał krystaliczny rozpuszczono w acetonie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (20 ml) i zadano 1N wodorotlenkiem sodowym. Po około 18 godzinach pH roztworu nastawiono na 4,0 i uzyskaną mieszaninę wymieszano z octanem etylu i wodą. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 razy). Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek.
E. Wytwarzanie kwasu (3sR,4aRS,6)SR,8aRS')-6-[N-(1(2)H-lelrazol-5-ilo)metyloformamtóG^ekahydroizochinolino-S-kairboksylowego
Do roztworu związku z przykładu IX D w chloroformie (10 ml) dodano jodek trimetylosililu (1,1 ml) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę tą wymieszano z wodą i eterem. Fazy rozdzielono, po czym fazę wodną wyekstrahowano eterem (3 razy), a następnie zatężono pod zimniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8 z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, uzyskując 110 mg tytułowego zw’iąz.ku;temperatura topnienia 117-122°C.
Analiza: wyliczono dla C13H20N6O3 · 1,3H2O: C 47,06; H 6,86; N 25,33; stwierdzono: C 46,63; H 6,71; N 25,98.
Przykład X.
Kwas (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6J[1(2)HJtetrazol-5-ilo)prop-lJylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy (6)
A. Wytwarzanie 6--netyll·dyno-2-metoksykarbonylo-dekahydroizochinołino-3-karboksylanu etylu
Bromek metylotrifenylofosfoniowy (76,3 g) dodano do THF (800 ml). Mieszaninę tą wymieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym przesączono. Przesącz zatężano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w około 50°C przez 30 minut. Pozostałość zawieszono w THF (220 ml) i uzyskaną, mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C. Do zimnej mieszaniny dodano 1M roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodowego w THF (213,6 ml). Po 15 minutach uzyskany roztwór dodano do zimnego (0°C) roztworu racemicznego związku z przykładu V C (43,23 g) w THF (320 ml) aż do utrzymywania się blado żółtego zabarwienia. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (250 ml) i eter (250 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną wyekstrahowano eterem (2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 25% octanie etylu w heksanie i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę przesączono, a osad przemyto 25% octanem etylu w heksanie. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 25% octanem etylu w heksanie, uzyskując 40,67 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS^-hydroksymetylo^-metoksykarbonylodekahydroizochinollno-3-karboksylanu etylu
Do zimnego (0°C) roztworu związku z przykładu X A (40,67 g) w THF (285 ml) dodano 10M roztwór kompleksu boran/metylosulfid (9,7 ml). Po 2 godzinach w 0°C mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po upływie
173 809 dodatkowych 2,5 godzin mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i dodano do niej etanol (25 ml), 3N wodorotlenek sodowy (200 ml) i 30% nadtlenek wodoru (200 ml). Po 30 minutach w 0°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po dodatkowych 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę wyekstrahowano eterem (3 razy). Połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym w WATERS PREP 500 LC, z gradientowym eluowaniem od heksanu do 60% octanu etylu w heksanie, uzyskując 40,36 g tytułowego związku.
C. Wytwarzanie (3SR,8aRS, 6SR,8aRSFó-formylo^-metoksykarbonylodekahydroizoc0inolino-3-kaybok:sylanu etylu
Roztwór dimetylosulfotlenku (22,1 ml) w chlorku metylenu (250 ml) schłodzono do -78°C i zadano chlorkiem oksalilu (13,05 ml). Po 5 minutach do tego zimnego roztworu dodano roztwór związku z przykładu X B (37,34 g) w chlorku metylenu (150 ml). Po dodatkowych 15 minutach do mieszaniny tej dodano trietyloaminę (86,9 ml). Po dodatkowych 45 minutach w -78°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i dodano do niej 10% wodorosiarczan sodowy (500 ml) i eter (500 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną wyekstrahowano eterem (2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
D. Wytwarzanie (3SR,8aRS, 6SR,8aRS)-6-(benzyloo2okarboksyetylend)-2-metoksykarbonylodeka0ydyoizoc0inolinoo3-karboksylanu etylu
Do zawiesiny wodorku sodowego (1,13 g), uprzednio przemytego heksanem, w THF (50 ml) dodano dietylofosfoncoctan benzylu (1,8 g). Po 15 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę schłodzono do około 0°C. Do schłodzonej mieszaniny dodano roztwór związku z przykładu X C (5,60 g) w tetrahydrofuranie (25 ml). Po dodatkowych 15 minutach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wodę i eter. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 35% octanem etylu w heksanie, uzyskując 7,35 g tytułowego związku.
E. Wytwarzanie (3SR,8aRS, 6SR,8aRS)-6-(2-karboksyetylo)o2-metoasykarbonylodeka0ydroizoc0inolino-3-karboksylanu etylu
Mieszaninę związku z przykładu X D (7,21 g) i 5% palladu na węglu (2,5 g) w octanie etylu uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,42 MPa w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach mieszaninę przesączono przez CELITE, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,18 g mieszaniny tytułowego związku i wyjściowego materiału. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
F. Wytwarzanie (3SR, 8aRS, 6SR, 8aRS)-6)-(3-0ydroksyprop-1 -ylo)-2ometok£bkarbonylodekahydyoizoc0inolinoo3okayboksylanu etylu
Do roztworu związku z przykładu X E (5,7 g) w THF (40 ml) dodano 2M roztwór kompleksu boran/metylosuffid w THF (17 ml). Po 3 godzinach w temperaturze 0°C do roztworu dodano wodę. Obróbkę prowadzono w sposób podobny do opisanego w przykładzie VIII C. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowiem 50% octanem etylu w heksanie, uzyskując 3,71 g tytułowego związku.
173 809
G. Wytwarzanie (3SR,4aRS,6SR>8aRS)-6-(3-cyianaprop-1-ylo)-2-metaksykarbanyladekahydraizachinołina-3-karboksylanu etylu
Do roztworu trifenylofosfiny (3,15 g) schłodzonego do 0°C dodano brom (1,92 g). Dodano więcej trifenylofosfiny aż do uzyskania bezbarwnego roztworu. Do roztworu tego dodano roztwór związku z przykładu X F (1,96 g) i pirydyny (1,5 ml) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny wyekstrahowano 10% roztworem wodorosiarczanu sodowego (2 razy). Dodano więcej wody w celu rozpuszczenia wytrąconego osadu, po czym połączone fazy wodne przemyto eterem. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono eterem i wytrącony tlenek tnienylofosfiny odsączono.
Procedurę tą powtórzono 2 razy. Roztwór produktu z poprzedniego etapu i cyjanku sodowego (0,59 g) w dimetylosulfotlenku (10 ml) ogrzano do 60°C. Po 2 godzinach roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i zadano 50% solanką (50 ml). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (5 razy) i eterem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 50% octanem etylu w heksanie, uzyskując 1, g tytułowego związku.
H. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[(1(2)H-tetrazał-5-ila)propyloldekahydroizochinolinoH-karboksylowegp
Mieszaninę związku z przykładu X G (1,62 g) i azydku tributylocyny (4,1 g) ogrzano do 90°C. Po 3 dniach do mieszaniny tej dodano 6N kwas solny (50 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzano do 100°C. Po około 18 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wyekstrahowano chlorkiem metylenu i eterem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8-100, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, uzyskując 390 mg tytułowego związku; temperatura topnienia 207°C.
Analiza: wyliczono dla C14H23N5O2 · 0,75H20; C 54,79; H 8,05; N 22,82; stwierdzono: C 55,08; H 7,85; N 22,86.
Przykład XI.
Kwas (SSR^aRSfiSR^aRSj^-j^l-^H-tetrazol-ó-llojmeloksymetylojdekahydroizozhmolmo-3-karboksylowy (7)
A. Wytwarzanie 6-hydraksymetylo-2-metaksykarbanyladekahydraizochinołina-3-karboksylanu etylu
Roztwór związku z przykładu VIA (20 g) w 1N kwasie solnym (85 ml) i acetonitrylu (335 ml) odstawiono w temperaturze pokojowej. Po 45 godzinach mieszaninę reakcyjną wymieszano z eterem (1 litr) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (200 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem (3 x 80 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Roztwór pozostałości z poprzedniego etapu w etanolu (170 ml) schłodzono do 0°C. Do schłodzonego roztworu dodano borowodorek sodowy (2,4 g). Po 10 minutach roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśn-eniem· Pozostałość wymieszano z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci oleju. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wytwarzanie (3SR,4aRS,6SR,8aRS)- i (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(cyjanametoksy)metyla-2-metoksykarbonyladekahydraizochinalino-3-karboksylanu etylu
Roztwór związku z przykładu XI A (4,79 g) i N,N-diizopropyloaminy (5,2 g) w chlorku metylenu (50 ml) schłodzono do 0°C i dodano do niego eter chlorometylometylowy (1,54 g). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze około 0°C przez
173 809 minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po około 3 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej eteru chlorometylo-metylowego (0,5 ml). Po około 18 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodorosiarczan sodowy. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy) Fazy organiczne połączono, wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci oleju rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i do uzyskanego roztworu dodano cyjanek trimetylosililu (9,63 g). Roztwór ten schłodzono do 0°C i dodano do niego eterat trifluorku boru (5,92 ml). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcynej dodano 10% węglan potasowy (100 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 razy) i eterem. Fazy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 35% octanie etylu w heksanie, uzyskując każdy z diastereoizomerów, 3SR,4aRS,6SR,8aR (druga frakcja) i 3SR,4aRS,6RS,8aRS (pierwsza frakcja). Wydajność całkowita tytułowego związku wyniosła 2,85 g.
C. Wytwarot^n^^ -wasu (aSR,4aRS,6aR,8aRS)-a-[(l(2)H-(r)razot-a-ieoameeokιy>natdło]haOrOohroizocOinolinee-3-Orryee'dsdłonago
Mieszaninę izomeru 3SR,4aRS,6SR,8aRS z przykładu XI B (1,95 g) i azydku tributylocyny (3,83 g) ogrzano do 80°C. Po 3 dniach do mieszaniny reakcyjnej dodano 6N kwas solny (20 ml) i całość ogrzano do 90°C. Po około 18 godzinach mieszaninę reakcyną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Schłodzoną mieszaninę zawierającą biały osad rozcieńczono eterem i przesączono. Osad przemyto eterem (3 razy) i acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C uzyskując 1,16 g tytułowego związku; temperatura topnienia 263°C.
Analiza: wyliczono dla C13H21N5O3 · HC1; C 47,06; H 6,68; N 21,11; stwierdzono: C 46,80; H 6,85; N 21,07.
Przykład XII.
Kwas (3RS,4aRS,6SR,8aRS)-6-[(1(2)H(tetrazol(5-ilo)but-1-ylo]dekahydroizochinolino-S-karboksylowy (10)
A. Wotwrrzrnia 6-(3-oOιoprop-1-olo)-2-anytoOιyOrrboeιdlohaOrOιdheoizocOιinolin.o-3dreyodsolr^s atols
Roztwór dimetylosulfotlenku (0,98 g) w chlorku metylenu (10,2 ml) schłodzono do -78°C i zadano chlorkiem oksalilu (0,53 ml). Po 2 minutach do zimnego roztworu dodano roztwór związku z przykładu X F (1,65 g) w chlorku metylenu (6 ml). Po dodatkowych 15 minutach do roztworu reakcyjnego dodano trietyloaminę (3,5 ml) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu około 45 minut. Do mieszaniny dodano następnie 10% wodorosiarczan sodowy i eter. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wotwrrzrnia 6-(4-cojrnopeop-3-yn-1 -olo)-r-natoO.ιoOrryonolohaOrOιyheeeizocOinołino-3-OrryoOszłrns atols
Zawiesinę wodorku sodowego (0,28 g, 60%), uprzednio przemytego heksanem, w THF (7,5 ml) schłodzono do 0°C. Do schłodzonej mieszaniny dodano cyjanometylofosfonian dietylu (1,25 g) w 0°C. Po 30 minutach do mieszaniny tej dodano roztwór związku z przykładu XII A (1,72 g) w bezwodnym THF (5 ml) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (30 ml) i wyekstrahowano eterem (3 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i
177 880 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. Wytwarzanie (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-(4-cyjanobut-1 -ylo)-2-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu
Do roztworu związku z przykładu XII B (1,76 g) w metanolu (50 ml) dodano magnez (2,45 g). Po 4 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwas solny (250 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem (3 razy). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 35% octanem etylu w heksanie, uzyskując 2 produkty. Frakcje zawierające pierwszy produkt, tytułowy związek, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,56 g. Frakcje zawierające drugi produkt, ester metylowy tytułowego związku, połączono uzyskując 0,41 g. Produkty te połączono i zastosowano w następnym etapie.
D. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[(1(2)H-tetrazol-5-ilo)but-łylo]dekahydroizochinolino-3-karboIaylowego
Mieszaninę związków z przykładu XII C (0,97 g) i azydku tributylocyny (1,78 g) ogrzano do 60°C. Po 3 dniach do mieszaniny dodano 6N kwas solny (60 ml) i całość ogrzano do 100°C. Po ogrzewaniu przez około 18 godzin mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę tą wyekstrahowano eterem (6 razy) i fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tą powtórzono. Pozostałość rozcieńczono mieszaniną wody z acetonem (1:1) i stały materiał odsączono. Materiał ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C uzyskując 0,70 g tytułowego związku.
Analiza: wyliczono dla C15H25N5O2 ' 1,3 H2O; C 54,46' H 8,41' N 21,17; stwierdzono: C 54,48; H 8,30; N 20,99.
Przykład XIII. .
Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-sulfoetylo)dekahydroizochmolino-3-karboksylowy (12)
A. Wytwarzanie (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-(2-sulfoetylo) -2-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu
Do roztworu izomeru 3SR,4aRS,6RS,8aRS z przykładu VIII D (1,8 g) w etanolu (11 ml) i wodzie (18 ml) dodano siarczyn sodowy (0,64 g) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ogrzewaniu przez około 18 godzin do mieszaniny dodano więcej siarczynu sodowego (0,59 g). Po kolejnych 18 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z eterem i wodą. Fazy rozdzielono, po czym fazę eterową wyekstrahowano wodą. Fazy wodne połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aRS,6RS,8aR.S)-6-(2-sulfoetylo)dekahydroizochinolino3-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu XIII A w 6N kwasie solnym (80 ml) ogrzano do wrzenia. Po około 18 godzinach roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na BIO RAD AG 1X8 (forma wodorotlenkowa) z eluowaniem 6N kwasem octowym, uzyskując 0,88 g tytułowego związku; temperatura topnienia 265°C.
Analiza: wyliczono dla C12H25NO5S · 0,25 H2O; C 48,71; H 7,32; N 4,73; stwierdzono: C 48,53; H 7,39; N 4,50.
Przykład XIV.
173 809
Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(3-hydroysyizoysazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy (13)
A. Wytwarzanie 3-brymo-5-hydroksbm)lyloizyksazolu
Do mieszaniny wodorowęglanu potasowego (32,5 g), wody (4,4 ml) i octan etylu (395 ml) dodano alkohol propargikwy (12,1 g). Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór dibromoformaldoksymu (21,97 g) w octanie etylu (44 ml) w ciągu 7 godzin. Po około 18 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (150 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną wyekstrahowano wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wytwarzanie 3-brymy-5-karbyksyizyasazolu
Do roztworu związku z przykładu XIV A (35,2 g) w acetonie dodano odczynnik Jonesa (950 ml). Po 6 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano izopropanol (1 litr). Uzyskaną mieszaninę przesączono przez CELITE i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i wyekstrahowano wodą. Połączone ekstrakty wodne wyekstrahowano eterem. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 34,1 g tytułowego związku.
C. Wytwarzanie 5-knrboksy-3-m)toksbizyasnzylu
Roztwór związku z przykładu XIV B (34,1 g), wodorotlenku potasowego (169 g), metanolu (580 ml) i wody ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano stężony kwas solny (450 ml) i rozcieńczono ją wodą (350 ml). Uzyskany roztwór wyekstrahowano eterem 6 razy). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono toluenem i metanolem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 20,2 g tytułowego związku.
D. Wytwarzanie 5-hydroasymetyly-3-ιo)toksyizoksazolu
Do roztworu związku z przykładu XIV C (20,2 g) w THF dodano trietyloaminę (14,3 ml) i całość schłodzono do 0°C. Do schłodzonego roztworu dodano chloromrówczan butylu (19,3 g) w THF (35 ml). Po 1 1/4 godzinie wytrącony osad odsączono i przemyto THF (210 ml). Przesącz ostrożnie dodano do roztworu borowodorku sodowego (13,4 g) w wodzie (140 ml). Po 4,5 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwas solny i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym w WATERS PREP 500 LC, z eulowaniem 35% octanem etylu w heksanie, uzyskując 9,10 g tytułowego związku i 1,38 g 4-hydroksymetylo-3-meyoysyieoksaoolu.
E. Wytwarzanie 5-brymomelylo-3-mel()ksyizyαsαzylu
Roztwór trifenylofosfiny (27,7 g) w chlorku metylenu (425 ml) schłodzono do 0°C i dodano do niego brom (126,9 g) aż do utrzymania się żółtego zabarwienia. Dodano więcej trifenylofosfiny aż do zaniku żółtego zabarwienia. Do bezbarwnego roztworu dodano roztwór związku z przykładu XIV D (9,10 g) i pirydynę (11,2 g) w chlorku metylenu (11,4 ml). Po 10 minutach roztwór reakcyjny wyekstrahowano 10% wodorosiarczanem sodowym (2 razy). Fazy organiczne połączono i wyekstrahowano chlorkiem metylenu ( 2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, ze stopniowym eluowaniem gradientowym najpierw 10% octanem etylu w heksanie, a następnie 20% octanem etylu w heksanie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 10,8 g produktu.
173 809
F. Wytwarzanie [(aometoaxyizoksazol-5-ilo)metylo]fosfonianu dietylu
Do roztworu związku z przykładu XIV E (10,8 g) w toluenie (150 ml) dodano fosforyn trietylu (18,7 g). Roztwór ogrzano do temperatury około 120°C. Po około 18 godzinach roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym w WATERS PREP 500 LC, z gradientowym eluowaniem od octanu etylu do 5% etanolu w octanie etylu, uzyskując 11,77 g tytułowego związku.
G. Wytwarzanie 6-[2-(3ometoksbizoksazol-5oylo)etenylo]-2ometoksykaybonylodeka0bdroizdc0inolinooa-karboksylanu etylu
Roztwór związku z przykładu XIV F (3,71 g) w THF (10 ml) schłodzono do -17°C i dodano do niego 1M roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodowego w THF (14,9 ml). Po 30 minutach do roztworu tego dodano roztwór związku z przykładu VII A (3,15 g) w THF (10 ml). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 1,5 godzinie do roztworu reakcyjnego dodano wodę i całość wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 15% octanem etylu w toluenie, uzyskując 2,95 g tytułowego związku.
H. Wytwarzanie (aSR,8aRS,6RS)8aRS)-6[22-a3-mtdokyyizoassazol-5-ilo)etylo]-2metoksbkaybonylddRkahydyoizdc0inolino-aokaybdasylanu etylu
Mieszaninę związku z przykładu XIV G (2,33 g) i 5% palladu na węglu (2,33 g) w octanie etylu (50 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,42 MPa. Po 6 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono przez CELITE, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono chloroformem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z liniowym gradientowym eluowaniem od 5% octanu etylu w toluenie do 15% octanu etylu w toluenie, uzyskując 1,0 g tytułowego związku.
I. Wytwarzanie kwasu (aSR,8aRS,6:)SS,8aRS)-6-[2-(a0ιydyddksyiz()ksaz(dl-5-il())Rtyo lo]deka0ydroizoc0inolind-3-kayboasylowego
Mieszaninę związku z przykładu XIV H (0,92 g) i 48% kwasu bromowodorowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość tą rozcieńczono wodą i przesączono w celu usunięcia wytrąconego osadu. Stały materiał przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej uzyskując 0,26 g produktu. Materiał ten oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, otrzymując 0,115 g tytułowego związku; temperatura topnienia 256°C.
Analiza: wyliczono dla C15H22N2O4 · 1,OH20; C 57,67; H 7,74; N 8,96; stwierdzono: C 57,78; H 7,75; N 9,07.
Przykład XV.
Kwas (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2<l(2l4)Hl1,2,4-triaz»ll5-flo)l2ltiaetylo]dekahyl droizcchmolinol3lkarboksylowy(14)
A. Wytwarzanie (aSR,8aRS,6SR,8aSS)-6-[2o(1(2-8)Hol,2,4-triazolo5-ilo)-2-tiaetylo]2-metdksykayb(dnylodeka0ydyoizoc0inolino-aokarboasylanu etylu
Do roztworu związku z przykładu VII C (9,22 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (92 ml) dodano lH-1,2,4-triazolo-3-tiol (3,09 g) i trietyloaminę (6,19 g). Uzyskany roztwór ogrzewano w 100°C przez około 18 godzin. Do schłodzonego roztworu reakcyjnego dodano 10% wodorosiarczan sodowy (200 ml) i całość wyekstrahowano mieszaniną chloroform/octan etylu 1:1) i eterem. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewano w około 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia
173 809 dimetyloformamidu. Pozostałość tą oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym w WATERS PREP LC 2000, z liniowym gradientowym eluowaniem od 35% octanu etylu w heksanie do octanu etylu. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i wyekstrahowano 1N kwasem solnym, a następnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 9,37 g tytułowego związku.
B. Wytwarzania Sausu (asR, 3aRS,4SR,86RS)-a-[S-(]([-4)H-l,2,4-tri2zot-5-ilo)-5tiaetyło]dekshydro5zoksrboksylowego
Mieszaninę związku z przykładu XV A (1,77 g) w 6N kwasie solnym (10 ml) ogrzano do 100°C. Po około 18 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tą powtórzono 4 razy, po czym pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc. Materiał ten rozpuszczono w acetonie i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, po czym tytułowy związek odsączono. Substancję stałą przemyto acetonem i eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C uzyskując 0,37 g tytułowego związku.
Analiza: wyliczono dla C13H20N4O2S . 2,OH2O; C 46,97; H 7,27; N 16,85; stwierdzono: C 46,88; H 7,33; N 16,74.
Przykład xVi.
Kwas (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2J(1-(2-4)H-1,2,4-triazol-5Jilo)sulfonylometylojdekahydroizokarboksylowy (15)
Do roztworu związku z przykładu XV A (9,37 g) w chlorku metylenu (105 ml) dodano kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (13,25 g) w trzech porcjach w ciągu 30 minut. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, ze stopniowym gradientowym eluowaniem 50% octanem etylu w heksanie (500 ml), a następnie octanem etylu (2 litry), uzyskując 8,98 g klarownego oleju.
Do klarownego oleju dodano 6N kwas solny (250 ml) i całość ogrzano do 100°C. Po około 18 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano eterem. Fazy rozdzielono i fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50XB, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tą powtórzono 2 razy, po czym pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 18 godzin. Pozostałość rozcieńczono acetonem (250 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Tytułowy związek odsączono, po czym przemyto acetonem i eterem. Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C przez około 18 godzin uzyskując 3,56 g tytułowego związku.
Analiza: wyliczono dla C13H20N4O4S · H2O; C 45,08; H 6,40; N 16,17; stwierdzono: C 45,40; H 6,31; N 16,39.
Przykład XVlI. Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(N-metanosulfonylo)karboksyamido)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy (16)
A.. Wytwarzam-e CnSR,3aRS,SRS,6sRS)cS-[2-]lN-metanotslf()nyl(()karboSryamido-etylo]-2-metoksykarbonylodekahydroizochinołino-3-karboksylanu etylu.
Do roztworu fir-karbonylodumidazolu (1,9 g) w bezwodnym THF (25 ml) dodano roztwór związku z przykładu X E (4 g) w THF (25 ml). Uzyskany roztwór ogrzewano
173 809 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do schłodzonego roztworu dodano metanosulfonamid (1,11 g). Po 10 minutach do roztworu dodano roztwór 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu w THF (10 ml). Po około 18 godzinach do roztworu tego dodano 1N kwas solny (150 ml). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono i wyekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazy rozdzielono, po czym fazę wodną zakwaszano 5N kwasem solnym. Kwaśną warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,35 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aSR,6RS,8aRS)-6-[2-((N-metanosułf)mylo)karboksycmi.da)etyla]-2-metoksykarbonyłodekahydraizachinałmo-3-l·kιrboksyłowega
Do roztworu związku z przykładu XVII A w etanolu (45 ml) dodano 1N wodorotlenek sodowy (22,6 ml). Po około 18 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia etanolu. Warstwę wodną zakwaszono 5N HCl, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,7 g tytułowego związku. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((N-metanosułfanylo)karbaksycmldo]dekahydraizachinałino-3-karb()ksylowego
Do roztworu związku z przykładu XVII B (3,7 g) w chloroformie (40 ml) dodano jodotrimetylosilan (11,4 g). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (25 ml), po czym całość wyekstrahowano eterem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8-100, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, otrzymując 2,75 g tytułowego związku; temperatura topnienia 208-215°C.
Analiza: wyliczono dla C14H24N2O4; C 50,59; H 7,28; N 8,43; stwierdzono: C 50,36; H 7,47; N 8,55.
Przykład XVIII.
Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((N-('1(2)H-tetrazol-5-ilo)karboksyamIdo)etylo] dekahydizochinolino-3-karboksylowy (17)
A. Wytwarzanie (3SR,4aRS,6Rs,8aRS)-6-[2-((N-(l(2)H-lercazol-5-ilo)karboksyamlda)etyla]dekahydroizochinalina-3-karbaksyłanu etylu
Do roztworu związku z przykładu X E (4 g) w suchym THF (25 ml) dodano roztwór 1,Γ-karbonylcdiimidazol (1,9 g) w suchym THF (25 ml). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym dodano do niego 5-aminotetrazol (1 g). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 18 godzin roztwór reakcyjny pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do schłodzonego roztworu dodano 1N kwas solny (150 ml) i całość wyekstrahowano eterem. Ekstrakty organiczne połączono i wyekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakty w wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego połączono, zakwaszono 5N kwasem solnym i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,6 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aRS,6Rs,8aRS)-6-[2-((N-(1(2)H-tetrazoł-5-iło)karbaksyamido)etylo]-2-metoksykarbanylodekahydralzochmalino-3-lkιrbolsylawego
Do roztworu związku z przykładu XVIII A (4,4 g) w etanolu (45 ml) dodano 1N wodorotlenek sodowy (23,7 ml). Po około 18 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia etanolu. Pozostałość zakwaszono 5N kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne połączono, wyekstrahowano nasyconym roztworem chlorku sodowego,
173 809
4!) wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,9 g tytułowych związków.
C. WylwcWd kwasu (3SR,4aRS,6RS,SaRS)8c-[2-)(N-(l(2)H-let)azol-5-Cl((łkarboksyamido )etylo]de1eιhydrożochmolino-3-karbok!y?lawego
Do roztworu związku z przykładu XVIII B (3,9 g) w chloroformie (45 ml) dodano jodotrimetylosilan (12,3 g). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodę (30 ml). Mieszaninę wyekstrahowano eterem, po czym fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu jonowymiennej na DOWEX 50X8-100, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, uzyskując 3,1 g tytułowego związku; temperatura topnienia >220°C.
Analiza: wyliez.ono dla C14H22N6O3 . 2,3H2O; C 46,22; H 7,37; N 23,10; stwierdzono: C 46,13; H 7,65; N 23,14.
Przykład XIX.
Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((N-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-1-metyloetylo]dekahydroizochinolino-3-karbolsylowy (18)
A. Wytwarzanie 2-metoksykarbanyła-6-trifluorometanosułfonyloaktahydroizachinalino-3-karboksylanιι etylu
Roztwór bis(trimetylosililo)amidku litowego (100 ml 1M roztworu w THF) w bezwodnym THF (180 ml) schłodzono do -78°C i dodano do niego roztwór racemizznegz związku z przykładu V C (25,8 g) w bezwodnym THF (60 ml). Po 1 godzinie w -78°C do zimnego roztworu dodano roztwór N-fenylotrifluorometanosulfonamidu (32,5 g) w THF (100 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po około 3 godzinach roztwór reakcyjny rozcieńczono eterem (100 ml) i wyekstrahowano 10% roztworem wodorosiarczanu sodowego. Ekstrakty eterowe połączono i wyekstrahowano eterem (3 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśmemem. Pozostałość oczyszczano chromatograficzme na żelu krzemionkowym w WATERS PREP 500 LC, z gradientowym eluowaniem, 8 litrów, od heksanu do 25% octanu etylu w heksanie, uzyskując 24,4 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie 6-(2-cyjana-1-metyłoetenylo)-2-metoksykarbonylooktahydraizachinolino-3-kerboksyłanu etylu
Do roztworu związku z przykładu XIX A (2,5 g) w dimetyloformamidzie (21 ml) przedmuchanym azotem przed zastosowaniem, dodano krotononitryl (1 g), trietyloaminę (2,1 g) i chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) (97 mg). Mieszaninę ogrzewano w około 70-80°C w atmosferze azotu. Po około 18 godzinach w około 75°C do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (100 ml). Mieszaninę tą wyekstrahowano mieszanką eter/heksan (1:1). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 25% octanem etylu w heksanie, uzyskując 1,17 g tytułowego związku.
C. Wytwarzanie 6-(2-cyjano-1-metyloetenyło)-2-metoksykarbonyłodekahydroizochmołina-3-kerboksyłanu etylu
Mieszaninę związku z przykładu XIX B (1,1 g) i 5% palladu na węglu w etanolu (80 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,42 MPa w temperaturze pokojowej. Po 6 godzinach katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i uzyskany roztwór przesączono przez 0,2 μ ACCODISC. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z liniowym gradientowym eluowaniem od mieszaniny octan etylu/heksan (1:4) do mieszaniny octan etylu/heksan (3:7), uzyskując 0,66 g tytułowego związku.
173 809
D. kwasuanSR,Z3RS,4RS,86RS)-n-[S-((N-(lZ2)H-ίetrazo(ι5d(())-limetyly)tylo]d)kahbdroziochinoliny-3-karby0sylow)go
Związek z przykładu XIX C (600 mg) dodano do azydku tributylocyny (1,18 g), po czym mieszaninę ogrzano do około 80°C. Po 4 dniach do mieszaniny dodano óN kwas solny (5 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 18 godzinach mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano eterem, po czym fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8-100, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, uzyskując 0,37 g tytułowego związku.
Analiza: wyliczono dla C14H23N5O2 · 1,1H2O; C 53,69; H 8,11; N 22,36; stwierdzono: C 53,63; H 8,01; N 22,16.
Przykład XX.
Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((N-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-1-fenyloetylo]deyahydroizochinolmo-3-yarboysydowy (19)
A. Wytwarzanie 6- ^-cyjano-l-/(^ΙοΚ^^) -2-metoksbaarbynylydekahydryizychinylino-3-karbyksylanu etylu
Do roztworu związku z przykładu XIX A (2,5 g) w dimetyloformamidze (21 ml) przedmuchanym azotem przed zastosowaniem, dodano cynamonitryl (1,94 g), trietyloaminę (2,1 g) i chlorek bis^rifenylofosfinojpalladu (II) (97 mg). Mieszaninę ogrzewano w około 70-80°C w atmosferze azotu. Po około 18 godzinach w około 75°C do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (100 ml). Mieszaninę tą wyekstrahowano mieszanką eter/heksan (1:1). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z liniowym gradientowym eluowaniem od mieszaniny octan etylu/heksan (1:4) do mieszaniny octan etylu/heksan (3:7), uzyskując 1,45 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie 6- (2-cyjano-1-fenylyelyly) -2-m)toksykarbynylodekahydryizychinylino3-knrby0sylanu etylu
Mieszaninę związku z przykładu XX A (1,35 g) i 5% palladu na węglu w etanolu (85 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,42 MPa w temperaturze pokojowej. Po 6 godzinach katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i uzyskany roztwór przesączono przez 0,2 μ ACCODISC. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z liniowym gradientowym eluowaniem od mieszaniny octan etylu/heksan (1:3) do mieszaniny octan etylu/heksan (2:3), uzyskując 0,61 g tytułowego związku.
C. Wytwarzanie kwasu (3SR,4aRS,6RS)8aRS)-6-[2-((N-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-1-fenyly)tbly]deaahydroizychinoliny-3-0a;yb>oksylywego
Związek z przykładu XIX C (0,59 g) dodano do azydkutributylocyny (6 g), po czym mieszaninę ogrzano do około 80°C. Po 4 dniach do mieszaniny dodano 6N kwas solny (5 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 18 godzinach mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano eterem, po czym fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8-100, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie, uzyskując 0,38 g tytułowego związku.
Analiza: wyliczono dla C19H25N5O2 · 1,8H2O · 0,25C3HćO; C 58,95; H 7,54; N 17,40; stwierdzono: 59,29C; 6,71H; 17,01N.
Przykład XXI.
Kwas (3SR,4aRS,6SR,8aSR)-6-[2-(3-hydroksy-1,2,5-tiadiazol-4-iio)etenylo]dekahydroizochmolmo-3-yarboysyloky (20)
A. Wytwarzanie 3-hydroksymetyk(-4-h,ydr()ksb-1,2,5-lndiaιzylu
Do roztworu chlorowodorku 2-amino-3-hydrolksy3ropanamidu (20,25 g) w acetonitrylu (270 ml) dodano N-metylo-N(trimetylosililo)trifiuoroacetamid (172 g). Po 1 godzinie roztwór schłodzono do 0°C i dodano trietyloammę (20 ml). Po około 5 minutach
173 809 do uzyskanego roztworu dodano roztwór skroplonego ditlenku siarki (30,75 ml) w acetonitrylu (113,25 ml). Po zakończeniu dodawania roztworu ditlenku siarki łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną wstawiono na noc do lodówki. Po dodatkowych 2 godzinach w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (8,55 ml). Po 15 minutach uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne odrzucono, a fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano THF (250 ml), poddano obróbce w łaźni ultradźwiękowej i przesączono. Przesącz w THF zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w gorącym acetonie (36 ml) i do uzyskanego roztworu dodano chloroform (165 ml). Mieszaninę zatężono na łaźni parowej do objętości około 165 ml, po czym przesączono. Przesącz zatężono do około 150 ml, schłodzono, poddano obróbce w łaźni ultradźwiękowej i wymrażano uzyskując 5,9 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie 3-hydroksy-4-jodometylo-1,2,5-tiadiazolu
Do roztworu związku z przykładu XXI A (5,90 g) w bezwodnym acetonitrylu (90 ml) dodano N-metylo-N(trimetylosiliio)trifluoroacetamid (18,59 g) i jodotrimetylosilan (26,80 g). Uzyskany roztwór ogrzewano w 55 przez 15 godzin, po czym odstawiono w temperaturze pokojowej na 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w chloroformie (300 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą, 1N wodorosiarczynem sodowym i ponownie wodą. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano acetonitryl (62 ml) i wodę (6,4 ml). Po 40 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano acetonitryl (8,3 ml), całość przesączono i osad przemyto acetonitrylem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym do pozostałości dodano wodę (20,8 ml). Po 15 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i osad przemyto wodą. Materiał ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C uzyskując 5,99 g tytułowego związku.
C. Wytwarzanie 3-difenylometoksy-4-jodom.etylo-1,2,5-tiadiazolu
Do roztworu związku z przykładu XXI B (5,99 m) w chlorku metylenu (100 ml) dodano difenylodiazometan (4,80 g). Po około 10 minutach dodano więcej difenylodiazometanu. Po kolejnych 10 minutach do roztworu reakcyjnego dodano kwas octowy i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowych w WATERS PREP 500 LC, z gradientowym eluowaniem, 8 litrów, od heksanu do 50% octanu etylu w heksanie, uzyskując 6,35 g tytułowego związku.
D. Wytwarzanie 3-(dietylofosfonometylo-4-difenylometoksy-1,2,5-tiadiazolu
Roztwór związku z przykładu XXI C (6,05 g) i fosforynu trietylu (4,92 g) w toluenie (120 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po około 18 godzinach dodano więcej fosforanu trietylu (0,25 równoważnika). Po około 3 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan (1:1) uzyskując
5,71 g tytułowego związku.
E. Wytwarzanie (3SR, 4aRS, 6SR,8aRS)-6-[2- (3-difenylometoksy-1,2,5-tiadiazol-4iło)et.enyło]-2-metoksykarbonyłodekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu
Zawiesinę wodorku sodowego (0,49 g), uprzednio przemytego heksanem, w świeżo destylowanym tetrahydrofuranie (25 ml) schłodzono do 0°C i dodano do niej roztwór związku z przykładu XXI D (5,10 g) w tetrahydrofuranie (5 ml). Po około 30 minutach do roztworu tego dodano roztwór związku z przykładu VIIA (3,45 g) w tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie XIV G uzyskując 5,43 g tytułowego związku.
173 809
F. Wotwrezrnia (3SR,4rRS,6SR,8^'RS)-6-[r-(3-OoheoOιo-1,r,5-tirhirzol-4-ilo)atanylo|-r-mytoOιyOrryonoł()hyOrOohroizocOi'noUno-3-OreboOιιzlrns atols
Roztwór związku z przykładu XXI E (5,43 g) z chloirkiem metylenu (119 ml) schłodzono do 0°C i dodano do niego trietylosilan (11,22 g) i kwas trifluorooctowy (22,0 g). Po około 1 godzinie w 0° mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan (1:1). Frakcje zawierające tytułowy związek zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,55 g tytułowego związku.
G. Wotwrrzrnia dwris (3aR,4rRS,6aR,8rRa)-6-[r-S3-OohroOιy-1 ,r,5-Urhirzol-4ilo jatanoło]hyOrOohe()izocOin(ełino-3-Oarye)Ozolo)wygo
Roztwór związku z przykładu XXI F (1,10 g) w 6N kwasie solnym (około 25 ml) ogrzano do 90°C. Po około 18 godzinach roztwór reakcyjny pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wodę, pH roztworu nastawiono na 10 dodając 5N wodorotlenek sodowy. Roztwór zakwaszono (pH = 5) dodając 5N kwas solny. Wytrącony osad odsączono, po czym przemyto wodą, acetonem i eterem. Materiał ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej otrzymując 0,33 g tytułowego związku; temperatura topnienia 239-242°C.
Analiza: wyliczono dla C17H24N2O4; C 63,73; H 7,55; N 8,74; stwierdzono; C 63,68; H 7,65; N 8,85.
Przykład XXII.
Kwas (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(1(2)H-tetrazo(-5-ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy (1)
A. . Wotwrezrniy (3SR, 4rRS, 6RS, 8rRS)-6- (r-cojrno-1 -ytynolo)-r-nytoksokaeyonołohydaOoheoizocOinołino-3-OaeyoOsołrns atols
Do zawiesiny wodorku sodowego (6,98 g, 60%), uprzednio przemytego heksanem, w THF (185 ml) dodano cyanometylofosfonian dietylu (30,93 g). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do 0°C i dodano do niej roztwór związku z przykładu X C (37,1 g) w THF (185 ml). Po 45 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodorosiarczan sodowy (200 ml) i eter (400 ml). Fazy rozdzielono, po czym fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 35% octanem etylu w heksanie, uzyskując 37,84 g tytułowego związku.
B. Wotwrrzrnia (3SR, 4rRS, 6RS, 8rRS)-6-(r-cdjrnoatolo)-r-natokιoOnryonołohadrOoheoizocOinołmo-3-Oaeyodsolrns atols
Do roztworu związku z przykładu XXII A (37,8 g) w metanolu (1150 ml) dodano magnez (57,4 g). Po 15 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem. Po 1,5 godzinie do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu (1,5 litra) i całość przesączono przez CELITE. Przesącz podzielono na 2 porcje, po czym każdą porcję wyekstrahowano 10% siarczanem sodowym (2 litry). Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 razy) i eterem (1 raz). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym w WATERS PREP 500 LC, z liniowym gradientowym eluowaniem od heksanu do 35% octanu etylu w heksanie, uzyskując frakcje zawierające tytułowy związek i odpowiedni ester metylowy oraz ich mieszaninę. Frakcje te połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 28 g mieszaniny tytułowego związku i odpowiedniego estru metylowego.
C. Wotwrrzrnia dwris (3SR,4aRS,6RS,8rRS)-6-[r-(1(r)H-taterzol-5-iło)ytolo| hyOrOohreeizocOinołino-3-OaryoOιdłowyg(e
Mieszaninę związków z przykładu XXII B (27,*% g) i azydku tributylocyny (57,96 g) ogrzano do 80°C. Po 48 godzinach do mieszaniny dodano 6N kwas solny (200 ml) i
173 809 ogrzano do 90°C. Po ogrzewaniu przez 18 godzin mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wodę i pH nastawiono na około 5. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując roztwór z białym osadem. Osad odsączono, po czym przemyto wodą i acetonem uzyskując 13,42 g tytułowego związku; temperatura topnienia 220°C.
Analiza: wyliczono dla C13H21N5O2 . 0,5H2O; C 54,15; H 7,69; N 24,29; stwierdzono: C 53,81; H 7,25; N 24,26.
Przykład. XXIII.
Kwas (3SR,4aRS,6SR,8aRS)J6J[2-(1(2)HJtetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochinoliJ nOJ3Jkarboksylowy (2)
A. Wytwarzanie 6-foemyło-2-metoksykarbonyłodekshydeoizochinołino-3-kaeboksyłanu etylu
Roztwór związku z przykładu VI A (28,85 g) i 1N kwasu solnego (52 ml) w acetonitrylu (155 ml) odstawiono w temperaturze pokojowej. Po 4,5 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (1,5 litra) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (500 ml). Fazy oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wytwarzanie 6-(2-cyjanoetyło--2-metoksykaebonyłodekshydeoizochinołino-3-kaeboksylanu etylu
Do zawiesiny wodorku sodowego (5,91 g, 60%), uprzednio przemytego heksanem, w THF (114 ml), dodano cyanometylofosfonian dietylu (22,98 g). Po 20 minutach mieszaninę schłodzono do 0°C. Do zimnego roztworu reakcyjnego dodano roztwór związku z przykładu XXIII A (27,56 g) w THF (143 ml) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (200 ml) i całość wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 33,7 g tytułowego związku. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. Wytwarzanie (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2-( 1(2)H-tetrazol-5-ilo)etyloJ-2meloksykarbony)odekshydeoizochino)ino-3-kaeboksylanu etylu
Mieszaninę związku z przykładu XXII B (9,17 g) i 5% palladu na węglu (3,0 g) w etanolu (285 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,42 MPa w temperaturze pokojowej. Po 6 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przesączono przez CELITE, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiał ten rozcieńczono chloroformem, uzyskaną mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym w WATERS PREP 500 LC, z liniowym gradientowym eluowaniem od heksanu do 50% octanu etylu w heksanie, uzyskując frakcje zawierające diastereoizomery, 3SR,4aRS,6SR,8aRS i 3SR,4aRS,6RS,8aRS oraz ich mieszaninę. Wydajność całkowita tytułowego związku wyniosła 0,74 g.
D. Wytwarzanie kwasu (3SS,4aRS,6SR,8sSS--6-[2-(1(2-H-teteazol-5-iło)elyło]dekshycleoizochino)ίno-3-ksrb((ksylowego
Mieszaninę racemicznej mieszaniny związku 3SR,4aRS,6SR,8aRS z przykładu XXIII C (0,74 g) i azydku tributylocyny ogrzano do 80°C. Po 66 godzinach do mieszaniny dodano kwas solny (11 ml) i całość ogrzano w 100°C. Po mieszaniu przez około 18 godzin mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (20 ml) i całość ogrzano do około 80°C w celu rozpuszczenia osadu. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, przesączono przez CELITE i osad przemyto wodą. Przesącz i ciecz z płukania połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
173 809
Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w acetonie, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę przesączono, a osad przemyto acetonem i eterem. Materiał ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C uzyskując 0,36 g tytułowego związku; temperatura topnienia 254-255°C.
Analiza: wyliczono dla C13H21N5O2 · 0,5H2O · 0,2C3H6<0; C 54,15; H 7,79; N 23,34;
stwierdzono: C 54,36; H 7,41; N 23,33.
Przykład XXIV.
Kwas (3S,4aR,6R,8aR)-(l)-6^[2-('1(2)H-tetrazol-5-ikl)etylo]dekahydroizochinolmOl 3lkarbcksylowy(21)
A. Wytwarzanie 5-(2-0ydroksyetylo)o1 (2)H-tetrazolu
Do mieszaniny azydku sodowego (34,4 g) i toluenu (150 ml) dodano chlorek tributylocyny (153 ml). Po 15 minutach w temperaturze pokojowej do mieszaniny tej dodano 3-hydroksypropionitryl (48 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do około 90°C. Po 20 godzinach dodano 2 równoważniki molowe 6M HCl i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, po czym przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę wodną usunięto i przemyto 1,2-diclhoroetanem (4 x 50 ml) i octanem etylu (100 ml). Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania gęstej zawiesiny. Do materiału tego dodano etanol (180 ml) i osad (NaCl) odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 29,4 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie bromku [2o(1(2)Hotetrazdlo5oilo)etylo]trifenylofosfoniowego
Do mieszaniny związku z przykładu XXIV A (12,80 g) w ksylenie (76 ml) dodano bromowodorek trifenylofosfiny (38,48 g). Uzyskaną gęstą zawiesinę ogrzano do około 150°C i wodę usunięto na drodze destylacji azeotropowej. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono do około 100°C i dodano 1,2-dichloroetan (100 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w około 100°C przez 30 minut, po czym pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono uzyskując 18,1 g tytułowego związku. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodatkową ilość tytułowego związku (22,3 g) uzyskano z tej pozostałości w wyniku rekrystalizacji z octanu etylu; temperatura topnienia 222,2°C.
!HNMR (d6-DMSO): δ 7,82 (m, 15H), 4,26 (m, 2H), 3,30 (m, 2H).
13MR (de-DMSO): δ 135,08, 135,05, 133,73, 133,59, 130,34, 130,17, 118,11, 116,97.
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości ( F A B ) : analiza - wyliczono dla C2iH20N4P+: 359,14256;
stwierdzono 359,14320.
C. Wytwarzanie kwasu (3S,8aR,8aR)o(o)6[2o(1(2)H-tetrazolo5oilo)Rtenylo]-2tnet()ksykarbonylodeka0ydroizoc0i,nolino-a-karb(dksylowegd
Mieszaninę związku z przykładu IV C (0,65 g) i związku z przykładu XXIV B (1,19 g) w dimetyloformamidzie (10 ml) schłodzono do 0°C. Do zimnej zawiesiny dodano 1M roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodowego w THF (6,0 ml). Po 2 godzinach w 0° do uzyskanej zawiesiny dodano wodę (30 ml). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4 x 25 ml). Warstwę wodną zakwaszono 1M HCl do pH 2, po czym wyekstrahowano dalej octanem etylu (4 x 25 ml). Ekstrakty w octanie etylu połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
D. Wytwarzanie kwasu (3S,8aR,6R,8aR^(-^^-(l^H-tetrazo^-ilo^tylo]dekahydroizoc0molmo-a-karboasylowego
Mieszaninę związku z przykładu XXIV C (0,220 g) i 10% palladu na węglu (0,20 g) w etanolu uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,35 MPa) w temperaturze pokojowej. Po około 3 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono przez CELITE, po czym przesącz
173 809
555 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 6M kwas solny (6 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po około 3 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, po czym fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,179 g tytułowego związku; temperatura topnienia 250-257°C.
[a]D= -30,0° (c = 1, 1N HCl).
Analiza: wyliczono dla C13H21N5O2 . 0,6H2O . 0,1CsHćO; C 3,98; H 7,77; N 23,66;
stwierdzono: C 53,62; H 7,38; N 23,32.
Przykład XXV.
Kwas (3S,4aR,6S,8aR)-(-)-6[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3karboksylowy (22)
A. Wytwarzanie 3S,4aS,8aR-2-metaksykarbanylo-6-(metoksymetyleno)dekahydrolzachlnallno-3-karbaksylanu etylu
Zawiesinę chlorku (metoksymetylc)trifenylcfosfoniowego (11,9 g), uprzednio przemytego THF w pentanie i wysuszonego pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, w tetrahydrofuranie (35 ml) w temperaturze 0°C dodano do 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku sodowego w THF (34,6 ml). Po 30 minutach roztwór reakcyjny dodano do roztworu związku z przykładu IV C (7,00 g) w THF (50 ml) w temperaturze około 0°C. Reakcję przerwano dodając wodę. Uzyskany roztwór rozcieńczono eterem, po czym fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w mieszaninie octan etylu/heksan (1:1) i uzyskaną zawiesinę odstawiono w temperaturze pokojowej na 10 minut, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stały materiał zawieszono w dodatkowej porcji mieszaniny octan etylu/heksan (1:1), mieszano w temperaturze pokojowej i przesączono. Połączone przesącze w octanie etylu/heksanie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 35% octanem etylu w heksanie, uzyskując 6,72 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie (3S, 4aR, 6R, 8aR)-6-formylo-2-tnetoksykarbanylodekahydroιzachinałina-3-karboksylanu etylu
Do roztworu związku z przykładu XXV A (6,72 g) w acetonitrylu (200 ml) dodano 1N kwas solny (50,5 ml) i całość ogrzano do 60°C. Po około 18 godzinach roztwór reakcyjny pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem (3 razy). Połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,66 g tytułowego związku.
C. Wytwarzanie (3S,4aR,6S)8aR)-6-(2-cyjanaetenyla)-2-metaksykarbonyladekahydrolzachmolma-3-karbaksylanu etylu
Zawiesinę wodorku sodowego (0,38 g, 60%), uprzednio przemytego heksanem, w THF (10 ml) schłodzono do 0°C. Do zimnej zawiesiny dodano e^yjcnometylofosfonian dietylu (1,67 g) w 0°C. Po 30 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i dodano do niej roztwór związku z przykładu XXV B (2,0 g) w THF ( 5ml). Po 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (30 ml) i całość wyekstrahowano eterem (3 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,11 g tytułowego związku.
D. Wytwarzanie (3S, 4aR, 6S,8aR)-6-(2-cyjanoetyło)-2-metoksykarbonyladekahydraizochmolina-3-karbaksylanu etylu
Mieszaninę związku z przykładu XXV C (62,6 g) i 10% palladu na węglu (15,5 g) w octanie etylu (125 ml) uwodorniano pod ciśnieniem otoczenia. Po 6 godzinach w
173 809 temperaturze pokojowej katalizator usunięto w wyniku przesączenia przez HYFLO, po czym placek filtracyjny z HYFLO przemyto octanem etylu i połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 58,13 g tytułowego związku. Związek ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
E. Wytwarzanie kwasu (3S,4aR,6S,8aR)-6-82-(l[2)H--(trazol-r-ίlo)etylo]aeko]ydroizochinolin^o-3-k^c^rb^ksy^l^^w(^go
Mieszaninę związków z przykładu XXV D (1,48 g) i azydku tributylocyny (2,96 g) ogrzano do 80°C. Po 3 dniach do mieszaniny reakcyjnej dodano 6N kwas solny (50 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 18 godzinach mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano eterem (6 razy) i fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tą powtórzono. Pozostałość rozcieńczono acetonem i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 1 godzinie mieszaninę przesączono i osad przemyto eterem. Substancję stałą suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C przez 18 godzin uzyskując 1,13 g typowego związku; temperatura topnienia 201-209 ^.
[«]d= +20,4° (c = 1, 1N HCl).
Analiza: wyliczono dla C13H21N5O2 . 0,75H2O; C 53,32; H 7,74; N 23,91; stwierdzono: C 53,29; H 7,80; N 24,09.
Przykład XXVI.
Kwas (3S,4aRl6S,8aR)-6-[2-(1.((2)H(tetrazo(-5-ilo)-2-tiaetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy (23)
A. . Wytwarzanie (3S, 4cR, 8cR)-6-metylenylo-2-metoksykarbonylodekahydroizochinolino-3-k3rboksylanu etylu
W wyniku reakcji bromku metylotrifenylofosfoniowego (6,66 g), 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku sodowego w THF (18 ml) i związku z przykładu IV C (3,1 g) w sposób opisany w przykładzie X A uzyskano surowy tytułowy związek. Materiał ten oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 30% octanem etylu w heksanie, otrzymując 2,88 g tytułowego związku.
B. Wytwarzanie (3S,4aR,6R,8a8)-6-h^ydroksymetylo-2-metoksyk3rbonylodak3hydroizochinolino^-karboksylanu etylu
Do zimnego (0°C) roztworu związku z przykładu XXVI A (2,82 g) w THF (40 ml) dodano 2,0M roztwór kompleksu boran/metylosulfid w THF (7,5 ml). Po 3 godzinach do roztworu reakcyjnego dodano eter oraz mieszaninę 3N wodorotlenku sodowego (15 ml) i 30% nadtlenku wodoru (15 ml). Po 15 minutach w 0°C do mieszaniny tej dodano 10% wodorosiarczan sodowy (40 ml). Fazę organiczną oddzielono, po czym fazę wodną wyekstrahowano eterem. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 65% octanem etylu w heksanie, uzyskując 1,34 g tytułowego związku.
C. Wytwarzanie (3S,4a8,6S,838)-6-bromometylo-2-metoksykarb))nylodekahydroizochinolino-3-kkrboksylanu etylu
Do roztworu trifenyiofosfiny (2,23 g) z chlorkiem metylenu (18 ml) dodano brom aż do utrzymywania się żółtego zabarwienia (1,14 g). Dodano więcej trifenylofosfiny aż do uzyskania bezbarwnego roztworu. Do roztworu tego dodano roztwór związku z przykładu XXVI B (1,33 g) i pirydyny (0,88 g) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 0°C przez 25 minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po dodatkowych 25 minutach w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodorosiarczan sodowy (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano eterem. Fazy organiczne połączono, wysuszono,
173 809 przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 35% octanem etylu w heksanie uzyskując 1,40 g tytułowego związku.
D. Wytwarzanie (3S,4eR,6S,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetyło]-2metoksykarbanyładekahydroizochinolma-3-kerbaksyłanu etylu
Roztwór związku z przykładu XXVI C (1,31 g), tiatetrazolu (0,41 g) i trityloaminy (0,73 g) w bezwodnym acetonitrylu (12 ml) ogrzano do 80°C. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyną rozcieńczono octanem etylu i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 10% wodorosiarczanem sodowym. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 razy). Fazy organiczne połączono, wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną kwas octowy/octan etylu/heksan (4:36:60). Frakcje zawierające pożądany związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanol i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano octan etylu i ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano chloroform, uzyskaną mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym 1,37 g tytułowego związku.
E. Wytwarzanie kwasu (3S,4aR,6S,8aR)^6-[2-(1(2)H-tetrezoł-5-iło)-2-tieetyla]dekahydroizachinołino-3-kerboksyławega
Roztwór związku z przykładu XXVI D (1,30 g) w 6N kwasie solnym (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8-100, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano aceton, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez pół godziny. Schłodzoną mieszaninę przesączono, a osad przemyto acetonem i eterem, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 18 godzin w 60°C uzyskując 0,73 g tytułowego związku; temperatura topnienia 199-207°C.
[a]D -53,2° (c = 1, 1N HCl).
Analiza: wyliczono dla C12H19N5O2S; C 48,47; H 6,44; N 23,55; stwierdzono: C 48,37; H 6,74; N 23,80.
Przykład XXVII.
Kwas (3R,4aS,6R,8aS)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy (24)
Tytułowy związek (0,81 g) otrzymano ze związku z przykładu IV A w sposób opisany w przykładzie XXVI; temperatura topnienia 165-1720C.
[o]d= +49,3° (c = 1, 1N HCl).
Analiza: wyliczono dla C12H19N5O2S . 0,5H5O . O,1C5H5; C 47,77; H 6,57; N 22,72;
stwierdzono: C 47,97; H 6,75; N 22,75.
Przykład XXVIII.
Kwas (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetylo]dekahydrzizochinolino-3-karboksylowy (25)
A. Wytwarzanće (3S,4aR,4R,86R)-a-hydrhydPeSylo-2-metoksykarboeelodekahydraazochanałina-3-kerboksylanu etylu
Roztwór związku z przykładu XXV B (1,92 g) w etanolu (19,5 ml) schłodzono do 0°C i dodano do niego borowodorek sodowy (0,24 g). Po 20 minutach do roztworu ostrożnie dodano 10% wodorosiarczan sodowy (15 ml). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 razy) i eterem (2 razy). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym
173 809 ciśnieniem uzyskując 1,94 g tytułowego związku. Materiał ten zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. Wdtwrezrniy (3a,4iiR,6R,8rR)-6-yeononatdło-r-natoOιoOarbondłohyOrOoheoizochinoline-3-karbodsołrns atols
Do roztworu trifenylofosfiny (4,72 g) z chlorkiem metylenu (10,5 ml) dodano brom do utrzymywania się żółtego zabarwienia (2,58 g). Dodano więcej trifenylofosfiny aż do uzyskania bezbarwnego roztworu. Do roztworu tego dodano roztwór związku z przykładu XXVIII A (1,93 g) i pirydyny (1,53 g) w chlorku metylenu (10,5 ml). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wyekssrahowano 10% wodorosiarczanem sodowym. Ekstrakt wodny wyekstrahowano eterem (93 razy). Ekstrakty eterowe połączono z fazą organiczną, wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter i wytrącony tlenek trifenylofosfiny odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w eterze w celu wytrącenia śladów tlenku trifenylofosfiny. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 35% octanem etylu w heksanie uzyskując 1,56 g tytułowego związku.
C. Wotwrrzrnia (3a,4rR,6R,8rR)-6-[r-(1(r)H-tyterzoł-5-ilo)-r-tiaadlo]-rnatodιoOreyenzłohaOaOoheoizocOinoUno-3-Oreyodldlans atols
Roztwór związku z przykładu XXVIII B (1,56 g), tiatetrazolu (0,53 g) i trietyloaminy (0,96 g) w bezwodnym acetonitrylu (13 ml) ogrzano do 80°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wymieszano z octanem etylu i 10 % wodorosiarczanem sodowym. Fazy rozdzielono i fazę wodną dodatkowo wyekstrahowano octanem etylu (3 razy). Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą promieniowej chromatografii rzutowej na nośniku CHROMATOTRON (płytka 4 mm) doprowadzając płytkę do stanu równowagi w 35% octanie etylu w heksanie oraz stosując do eluowania mieszaninę kwas octowy/octan etylu/heksan (4:36:60). Uzyskano 1,14 g tytułowego związku.
D. Wotwrezrniy dwris (3R,43R,6R,8rR)-6-[r-(1(r)H-tatrrzol-5-ilo)-2-tiaytolo]hyOrOoheoizocOinolino-3-OneyeeOsyleewygo
Roztwór związku z przykładu XXVIII C (1,14 g) w 6N kwasie solnym (50 ml) ogrzano do 100°C. Po ogrzewaniu przez 18 godzin roztwór reakcyjny pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tą powtórzono. Do pozostałości dodano aceton, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono. Substancję stałą przemyto acetonem i eterem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C uzyskując 0,197 g tytułowego związku.
[«]d= +34,6° (c = 1, 1N HCl).
Analiza: wyliczono dla C12H19N5O2S · 0,3Η2Ο; C 47,6; H 6,52; N 23,13; stwierdzono: C 47,35; H 6,23; N 23,10.
Przykład XXIX.
Kwas (3S,4aR,6S,8aR)-6-[2-(1.(2-4)H(1.,2,4-triazol-5-ilo)sulfonylometylo]dekahy( droizochinolino-3-karboksylowy (26)
A. (3S,4aR,64,8aRa-8-[a)ala2rH-firazol-5iilo)-2-tiaety-or-2-me-ranyteoyonolohydrOoheoizocOinolino-3-Orryodιolans atols
Do roztworu związku z przykładu XXVI C (2,80 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (23 ml) dodano lH-l,2,4-triazolo-3-tiol (0,94 g) i trietyloaminę (1,88 g). Uzyskany roztwór ogrzano do 100°C w atmosferze azotu. Po 4 godzinach roztwór reakcyjny pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dodano do niego 10% wodorosiarczan sodowy. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano mieszaniną
173 809 chloroform/octan etylu (1:1). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej’ na żelu krzemionkowym, z eluowaniem przy stopniowym gradiencie 35% octanem etylu w heksanie (500 ml), a następnie 75% octanem etylu w heksanie (2 litry); uzyskano 2,72 g tytułowego związku.
B. Wytwwzan-e Swosu ^,4(13,64^06))6-^)(1 (2-4)H-l,2,4-tr-a4(lt-5-i(olsli)onylometylo]dekshydroiz((chinolin.ol3-kseboksył()weg()
Do roztworu związku z przykładu XXIX A (2,72 g) w chlorku metylenu dodano kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (3,84 g) w 3 porcjach w ciągu 30 minut. Po około 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, ze stopniowym gradientowym eluowaniem 50% octanem etylu w heksanie (200 ml), a następnie octanem etylu (200 ml) i 2,5% kwasem octowym w octanie etylu (500 ml). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen z metanolem i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości tej dodano metanol i ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie chloroform i znowu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,50 g związku. Do produktu z poprzedniego etapu dodano 6N kwas solny i mieszaninę ogrzano do 110°C. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wyekstrahowano eterem. Fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej na DOWEX 50X8-100, z eluowaniem 10% pirydyną w wodzie. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tą powtórzono 2 razy, po czym pozostałość zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 18 godzin. Pozostałość tą rozcieńczono acetonem (250 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Tytułowy związek odsączono, po czym przemyto acetonem i eterem. Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C przez około 18 godzin uzyskując 1,60 g tytułowego związku; temperatura topnienia 286>287°C.
[a)D= -39,4° (c = 1, 1N HCl).
Analiza: wyliczono dla C13H20N4O4S . 0,6H2O; C 46,03; H 6,30; N 16,52; stwierdzono: C 46,13; H 6,37; N 16,17.
Przykład XXX.
Kwas (3R,4aS,6R,8aS)-6J[2-(1(2-4)HJl,2,4-triazol-5-Llo)sulfonylometylo]dekahydroizochinolmo-3Jkarboksylowy (27)
Tytułowy związek (1,16 g) wytwOrzono ze związku z przykładu IV A sposobem opisanym w przykładach XXVI A - XXVI C; temperatura topnienia 267-270°C.
[«]d= +33,8° (c = 1, 1N HCl).
Analiza: wyliczono dla C13H20N4O4S · H2O; C 45,08; H 6,40; N 16,17; stwierdzono: C 45,47; H 6,57; N 16,16.
Poniższe przykłady preparatów podano jedynie dla zilustrowania wynalazku, tak że nie ograniczają one jego zakresu.
Przykład XXXI. Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się z następujących składników:
Ilość (mg/kapsułkę)
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 250
Skrobia, wysuszona 200
Stearynian magnezowy 10
razem 460 mg
173 809
Powyższe składniki miesza się, po czym twarde kapsułki żelatynowe wypełnia się mieszanką w ilości 460 mg.
Przykład XXXII. Tabletki wytwarza się z następujących składników:
Ilość (mg/tabletkę)
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-2-tiaetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 250
Celuloza mikrokrystaliczna 400
Ditlenek krzemu, piecowy 10
Kwas stearynowy 5
razem 665 mg
Składniki miesza się i sprasowuje uzyskując tabletki, każda o wadze 665 mg. Przykład XXXIII. Roztwór aerozolowy wytwarza się z następujących składników:
% wag.
kwas 6-[2-(3-hydroksyizoksazol-5ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 0,25
Etanol 29,75
Propellant 22 (chlorodifluorometan) 70,00
razem 100,00
Składnik aktywny miesza się z etanolem i mieszaninę dodaje się do części składnika. Propellent 22, chłodzi się do -30°C i przenosi do urządzenia napełniającego. Wymaganą ilość wprowadza się do pojemnika ze stali nierdzewnej i rozcieńcza się resztą składnika Propellent 22. Następnie do pojemnika przymocowuje się zawór.
Przykład XXXIV. Tabletki, z których każda zawiera 60 mg składnika aktywnego, wytwarza się z następujących składników:
kwas 6- [(1 (2-4)H-triazol-5-ilo)sulfonylometylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 60 mg
Skrobia 45 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 35 mg
Poliwinylopirolidon 4 mg
Sól sodowa karboksymetylowanej skrobi 4,5 mg
Stearynian magnezowy 0,5 mg
Talk 0,5 mg
razem 150 mg
Składnik aktywny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito nr 45 mesh US [0,350 mm] i dokładnie miesza się. Z uzyskanym proszkiem miesza się roztwór poliwdrylopirolidonu, po czym całość przepuszcza się przez sito nr 18 mesh US [1 mm].
173 809
Do granulek dodaje się sól sodową karboksymetylowanej skrobi, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 60 mesh US [0,250 mm], po czym całość po wymieszaniu sprasowuje się w tabletkarce uzyskując tabletki, każda o wadze 150 mg.
Przykład XXXV. Kapsułki, z których każda zawiera 80 mg leku, wytwarza się z następujących składników:
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-1-metyloetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 80 mg
Skrobia 59 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 59 mg
Stearynian magnezowy 2 mg
razem 200 mg
Składnik aktywny, celulozę, skrobię i stearynian magnezowy miesza się, przepuszcza przez sito nr 45, po czym twarde kapsułki żelatynowe wypełnia się mieszanką w ilości 200 mg.
Przykład XXXVI. Czopki, z których każdy zawiera 225 mg składnika aktywnego, wytwarza się z następujących składników:
kwas 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)-1-fenyloetylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 225 mg
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych 225 mg
Składnik aktywny przepuszcza się przez sito nr 60 [0,250 mm] mesh US i zawiesza się w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych, uprzednio stopionych przy doprowadzeniu minimalnej niezbędnej ilości ciepła. Mieszaninę wlewa się do formy na czopki o nominalnej pojemności 2 g i pozostawia się do ostygnięcia.
Przykład XXXVII. Zawiesiny, z których każda zawiera 50 mg leku w dawce 5 ml, wytwarza się z następujących składników:
kwas 6- [2- (1 (2)H-tetrazol-5-ilo) -2-tiaetylo] dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 50 mg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 50 mg
Syrop 1,25 ml
Roztwór kwasu benzoesowego 0,10 ml
Środek smakowo-zapachowy ile potrzeba
Barwnik ile potrzeba
Woda oczyszczona do 5 ml
Lek przepuszcza się przez sito nr 45 mesh US [0,350 mm] i miesza się z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem uzyskując gładką pastę. Roztwór kwasu benzoesowego, środek smakowo-zapachowy i barwnik rozcieńcza się pewną ilością wody i dodaje sit; z mieszaniem. Następnie dodaje się; wodę; w iioćd niezbędnej do υι^λ^8ΐ^ίΐηίϋ wymaganej objętości.
Przykład XXXVIII. Środek dożylny wytwarza się z następujących składników:
kwas 6-[2-(3-hydroksyizoksazol-5ilo)etylo]dekahydroizochinolino-3-karboksylowy 100 mg
Mannit 100 mg
5N wodorotlenek sodowy 200 μ 1
rś>co2r2
Mjr1
OH
Wzór 2 Wzór 3
Wzór 4
173 809
Wzór 8
Wzór 6 Wzór 7
Wzór 10
Wzór 11
H
Wzór 13
Wzór 14
173 809
Wzór 15
G
Wzór 16 Wzór 17
Wzór 23
Wzór 24
Wzór 25e
173 809
WZOf31 Schemat 2 Wzór32
HO
COźR10
Wzór 29a
Wzór 34
Wzór 3 5
173 809
Schemat 5
Wzór 43
Schemat 6
173 809
Ο
173 809
Schemat 8
173 809 . 4
Wzór 47a
Schemat 10
173 809
Schemat 12
173 809
HC Η Η Η
Η
173 809
Η Η Η [W —ΝΗ Η
Wzór 55 b
Wzór 56
173 809
Η Η Η ί^<ί>\ρ '©\^·ΝΗ
H0,S
Η Η Η
W ΜΑΆΗ Η
Wzór 60
173 809
Wzór 63b
173 809
Η Η Η
Wzór 64
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 6,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne dekahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-C10 alkil, aryloalkil, alkoksykarbonyl lub acyl; R2 oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil, podstawiony alkil, cykloalkil lub aryloalkil; R3 oznacza grupę CO2H, SO3H, CONHSO2R8 lub grupę o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 albo 12; W oznacza grupę (CH2)n, S, SO lub SO2; Y oznacza CHR7, NR4, O, S, SO lub SO2; Z oznacza grupę NR6, ChR7 lub CH albo W i Y stanowią razem grupę HC=CH albo C=C, bądź też Y i Z tworzą razem grupę HC=CH lub C=C; R4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub acyl; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, CF3, fenyl, hydroksyl, grupę aminową, atom bromu, jodu lub chloru; R6 oznacza acyl; każdy z R7 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub podstawiony fenyl; R8 oznacza C1-C4 alkil lub tetrazol-5-il;, a n równe jest 0, 1 lub 2; z tym, że jeśli Y oznacza grupę NR4, O, S, SO lub SO2, to W oznacza (CHA, a Z oznacza CHR7 lub CH; jeśli W oznacza S, SO lub SO2, to Y oznacza CHR7, Z oznacza CHR7 lub CH, albo Y i Z twt^orzą razem grupę HC=CH lub C^C; a także z tym, że jeśli W i Z oznaczają grupy CH2, to Y ma wyżej podane znaczenie za wyjątkiem S; a ponadto z tym, że jeśli W i Y tworzą razem grupę HC=CH lub Cs=C, to Z oznacza CHR7; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl, r2 oznacza atom wodoru lub C1-C alkil, R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę SO3H i grupę o wzorze 2, 3 oraz 4, W oznacza S, SO2 lub (CH2)n, n równe jest 0, 1 lub 2, Y oznacza CHR7, S lub SO2, Z oznacza CHR7, r5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub CF3, a r7 oznacza C1-C4 alkil lub fenyl, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, stanowiący kwas 6-[2-(1(2)-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochmolino-3-karboksylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, stanowiący kwas (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dekahydroizochnolino-3-karboksylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Środek farmaceutyczny, zawierający jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej 0,1 % pochodnej dekahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-C10 alkil, aryloalkil, alkoksykarbonyl lub acyl; R2 oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil, podstawiony alkil, cykloalkil lub aryloalkil; R3 oznacza grupę CO2H, SO3H, CONHSO2R8 lub grupę o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 albo 12; W oznacza grupę (CHk S, SO lub SO2; Y oznacza ChR7, nR4, O, S, SO lub SO2; Z oznacza grupę NR , cHr7 lub CH albo W i Y stanowią razem grupę HC=CH albo CseC, bądź też Y i Z tworzą razem grupę HC=CH lub C=C; R4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub acyl; r5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, CF3, fenyl, hydroksyl, grupę aminową, atom bromu, jodu lub chloru; R6 oznacza acyl; każdy z R7 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub podstawiony fenyl; R8 oznacza C1-C4 alkil lub teti^az^ol^5-il; a n równe jest 0, 1 lub 2; z tym, że jeśli Y oznacza grupę NR4, O, S, SO lub SO2, to W oznacza (CHA, a Z oznacza cHr7 lub CH; jeśli W oznacza S, SO lub SO2, to Y oznacza CHR7, Z oznacza CHR7 lub CH, albo Y i Z tworzą razem grupę HC=CH lub CseC; a także z tym, że jeśli W i Z oznaczają grupy CH2, to Y nie oznacza S; a ponadto
    173 809 z tym, że jeśli W i Y tworzą razem grupę HC=CH lub C=C, to Z oznacza CHR7; lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  7. 7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub alkoksykarbonyl, R oznacza atom wodoru lub CrG alkil, R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę SO3H i grupę o wzorze 2, 3 oraz 4, W oznacza S, SO2 lub (CH2)n, n równe jest 0, 1 lub 2, Y oznacza CHR7, S lub SO2, Z oznacza CHR7, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub CF3, a R7 oznacza C1-C4 alkil lub fenyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kwas 6-[2-(1(2)H-te^i^;^;:z^o--i^^ilo)ćiy'lc^]c^e^k^a?^y^ć^r^Ciizochinc^linc^-3-ka^r^t^c^i^:^ylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kwas (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ilo)etylo]dedahydrcizochinolino-3-darboksylowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL93300250A 1992-09-03 1993-09-01 Nowe pochodne dekahydroizochinoliny i środek farmaceutyczny PL173809B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/939,780 US5284957A (en) 1992-09-03 1992-09-03 Excitatory amino acid receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173809B1 true PL173809B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=25473721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300250A PL173809B1 (pl) 1992-09-03 1993-09-01 Nowe pochodne dekahydroizochinoliny i środek farmaceutyczny

Country Status (26)

Country Link
US (7) US5284957A (pl)
EP (1) EP0590789B9 (pl)
JP (1) JP3601840B2 (pl)
KR (1) KR100274367B1 (pl)
CN (1) CN1043762C (pl)
AT (1) ATE234287T1 (pl)
AU (1) AU656482B2 (pl)
BR (1) BR9303495A (pl)
CA (2) CA2104909C (pl)
CZ (1) CZ285049B6 (pl)
DE (1) DE69332754T2 (pl)
DK (1) DK0590789T3 (pl)
ES (1) ES2194844T3 (pl)
FI (1) FI933810L (pl)
HU (2) HU224015B1 (pl)
IL (1) IL106809A (pl)
MX (1) MX9305294A (pl)
MY (1) MY131442A (pl)
NO (1) NO304072B1 (pl)
NZ (1) NZ248513A (pl)
PH (1) PH31250A (pl)
PL (1) PL173809B1 (pl)
PT (1) PT590789E (pl)
RU (1) RU2117661C1 (pl)
SG (1) SG45319A1 (pl)
ZA (1) ZA936231B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2087812B1 (es) * 1993-07-02 1997-03-16 Lilly Co Eli Derivados de decahidroisoquinolina utiles como antagonistas de los receptrores de los aminoacidos excitadores.
US5580877A (en) * 1994-04-25 1996-12-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia
US5446051A (en) * 1994-05-31 1995-08-29 Eli Lilly And Company Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists
US6207672B1 (en) * 1995-11-13 2001-03-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic and heterocyclic N-substituted α-iminohydroxamic and carboxyclic acids
US5723414A (en) * 1996-01-24 1998-03-03 Rohm And Haas Company 5-aryl-isoxazolinones and herbicidal use thereof
CN1103772C (zh) 1996-05-15 2003-03-26 辉瑞大药厂 新的2,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮类化合物
EP0807633B1 (en) * 1996-05-15 2002-11-06 Pfizer Inc. Novel 2,3-disubstituted-(5,6)- heteroarylfused-pyrimidine-4-ones
EA199900912A1 (ru) * 1997-04-07 2000-04-24 Эли Лилли Энд Компани Фармацевтические средства
US6627755B1 (en) 1997-06-09 2003-09-30 Pfizer Inc Quinazolin-4-one AMPA antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US6323208B1 (en) 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JP2002505288A (ja) 1998-03-02 2002-02-19 コセンシス，インコーポレイテッド 置換キナゾリンおよびアナログならびにそれらの使用
TW513301B (en) * 1999-03-01 2002-12-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for treatment of neuropathic pain and affective and attention disorders
PT1200073E (pt) 1999-07-06 2007-03-30 Lilly Co Eli Antagonistas selectivos do receptor de iglur5 para o tratamento de enxaqueca
ATE240299T1 (de) * 1999-07-06 2003-05-15 Lilly Co Eli Diester prodrugs von decahydroischinoline-3- carbonsäure
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
AU2574801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Eli Lilly And Company Selective iGLUR5 receptor antagonists
AU2002228736A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-16 Eli Lilly And Company Pyrrolidinylmethyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists
US7205313B2 (en) 2001-01-05 2007-04-17 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
EA200300770A1 (ru) * 2001-01-05 2003-10-30 Эли Лилли Энд Компани Антагонисты рецепторов возбуждающей аминокислоты
AU2002227020A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-16 Eli Lilly And Company Pyrrolidinylmethyl- and piperidinyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists
CN100548299C (zh) * 2001-01-05 2009-10-14 伊莱利利公司 兴奋性氨基酸受体拮抗剂
US6924294B2 (en) 2001-01-05 2005-08-02 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
GB0106858D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Perkins Engines Co Ltd An accessory drive for driving an engine accessory
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US7091249B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Iowa Research Foundation Drugs for spinal anesthesia
AU2003219955A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-13 Eli Lilly And Company Isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid receptor antagonists
AU2003234210A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health A Direct cell target analysis
EP1511741B1 (en) * 2002-04-26 2012-12-26 Eli Lilly And Company Ester derivatives of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid as analgestics
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
US20060220794A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-05 Jeffrey Zhu Phase modulation for backscatter transponders
WO2007101116A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glur2 receptor modulators
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20090270508A1 (en) * 2007-02-23 2009-10-29 James Eric Gouaux GluR2 receptor modulators
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN101812031A (zh) * 2010-04-29 2010-08-25 南通市华峰化工有限责任公司 一种5-羟烷基四氮唑的高压生产方法
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
SG11201504622PA (en) 2012-12-20 2015-07-30 Inception 2 Inc Triazolone compounds and uses thereof
TWI593692B (zh) * 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
CN105579440A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 因森普深2公司 三唑酮化合物及其应用
EP3661500B1 (en) 2017-07-31 2026-01-07 Novartis AG Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
EP4175635B1 (en) 2020-07-02 2026-03-25 Sea Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions of 6-(2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl)-6-fluorodecahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and ester derivatives thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4824959A (en) * 1988-02-18 1989-04-25 Bristol-Myers Company Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
AU656482B2 (en) 1995-02-02
PH31250A (en) 1998-06-18
US5675008A (en) 1997-10-07
CA2104909A1 (en) 1994-03-04
US5284957A (en) 1994-02-08
US5399696A (en) 1995-03-21
ATE234287T1 (de) 2003-03-15
EP0590789A1 (en) 1994-04-06
US5606062A (en) 1997-02-25
HK1013989A1 (en) 1999-09-17
FI933810A7 (fi) 1994-03-04
NZ248513A (en) 1996-02-27
EP0590789B1 (en) 2003-03-12
US5648492A (en) 1997-07-15
NO933100D0 (no) 1993-08-31
BR9303495A (pt) 1994-03-22
HU211992A9 (en) 1996-01-29
NO933100L (no) 1994-03-04
HU224015B1 (hu) 2005-04-28
CZ174593A3 (en) 1994-03-16
JP3601840B2 (ja) 2004-12-15
CA2104909C (en) 2005-01-11
NO304072B1 (no) 1998-10-19
FI933810A0 (fi) 1993-08-31
CZ285049B6 (cs) 1999-05-12
MY131442A (en) 2007-08-30
EP0590789B9 (en) 2004-02-04
AU4600393A (en) 1994-03-10
KR100274367B1 (ko) 2000-12-15
IL106809A (en) 1999-03-12
DE69332754D1 (de) 2003-04-17
HU9302453D0 (en) 1993-11-29
PT590789E (pt) 2003-07-31
KR940007021A (ko) 1994-04-26
FI933810L (fi) 1994-03-04
HUT65228A (en) 1994-05-02
MX9305294A (es) 1994-06-30
JPH06199802A (ja) 1994-07-19
RU2117661C1 (ru) 1998-08-20
US5637712A (en) 1997-06-10
CN1043762C (zh) 1999-06-23
US5670516A (en) 1997-09-23
DE69332754T2 (de) 2004-06-17
SG45319A1 (en) 1998-01-16
CN1091129A (zh) 1994-08-24
ZA936231B (en) 1995-02-27
DK0590789T3 (da) 2004-03-22
CA2484248A1 (en) 1994-03-04
ES2194844T3 (es) 2003-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173809B1 (pl) Nowe pochodne dekahydroizochinoliny i środek farmaceutyczny
US4902695A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
US5527810A (en) Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
US5446051A (en) Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists
AU2006264051B2 (en) Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP0421436A2 (en) Substituted carboxytetrahydroisoquinolines and derivatives thereof having pharmaceutical activity
JPH08506097A (ja) 置換されたベンズアゼピノン
HU199857B (en) Process for producing unsaturated phosphonic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2117852A1 (en) Bicyclic compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
US5326762A (en) Inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
JP2003516403A (ja) 複素環誘導体
HK1013989B (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
BRPI0520406B1 (pt) método de síntese de derivados de aminoácido-imidazol e compostos relacionados
MXPA99007937A (en) Quinoxalinediones
SK8242003A3 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
JPS59500768A (ja) １−カルボキシアルカノイルペルヒドロインド−ル−２−カルボン酸および誘導体