JPH06199860A

JPH06199860A - カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH06199860A
Application number: JP5228457A
Authority: JP
Inventors: Isao Kawamoto; 勲川本; Rokuro Endo; 六郎遠藤; Masao Miyauchi; 正雄宮内; Katsuhiko Watanabe; 克彦渡邉; Katsuya Ishikawa; 勝也石川; Hiroshi Yasuda; 紘安田; Satoru Oya; 哲大屋; Yukio Utsui; 幸男宇津井
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1992-09-16
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1994-07-19

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（１）を有するカルバペネム誘導体お
よびその薬理上許容される塩（鉱酸塩、スルホン酸塩
等）。［式中、Ｒ¹はＨ、メチル基であり、Ｒ² はＨ、置換可
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ⁰基であり、Ａは置換基を有するアゼチジン−１
−イル基、アゼチジン−３−イル基であり、Ｒ¹⁰はＨ、
エステル残基である。］【効果】化合物（１）は広域スペクトルを有し、抗菌
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤であるカ
ルバペネム誘導体（１）に関する。

【０００２】

【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
なカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイシン誘導体
に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダーゼＩに対し
て安定であり、かつ尿中回収率も高いことを見出し、本
発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式

【０００５】

【化４】

【０００６】を有するカルバペネム誘導体およびその薬
理上許容される塩に関する。

【０００７】式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基を示
し、Ｒ² は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁰基（式中、Ｒ⁰は水素原子
または低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ¹⁰は水素原子
または生体内で加水分解を受けるエステル残基を示す。
Ａは次の一般式またはで示されるいずれかの基を示
す。

【０００８】式

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、ｌは０または１を示し、Ｒ³は水
素原子、置換基を有するか有しない低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基または−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ⁶基（式中、Ｒ⁶は水素原子、置換を有するかも
しくは有しない低級アルキル基、シクロアルキル基また
はシクロアルキル低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁴
は水素原子、置換基を有するか若しくは有しない低級ア
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を
示し、Ｒ⁵は環上の置換基を示し互に独立に水素原子、
ハロゲン原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基またはカルバモイルオキシ基
を示す。）

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、ｍは０または１を示し、Ｒ⁵は前
述したものと同意義を示し、Ｒ⁷は水素原子または低級
アルキル基を示し、Ｒ⁸は水素原子、置換基を有するか
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶基（式中、
Ｒ⁶は前述したものと同意義を示す。）式（１）の説明
において、Ｒ² におけるＲ⁰の低級アルキル基は、例え
ばメチル、エチル、プロピルがあげられ、Ｒ² ならびに
Ａが一般式およびで示される基におけるＲ³，
Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷およびＲ⁸の低級アルキル基
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルがあげられる。

【００１３】Ｒ² ，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁸の低級アルケ
ニル基は、例えば、アリル、２−メチルアリルがあげら
れる。Ｒ² ，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁸の低級アルキニル基
は、例えば、プロパルギル、２−メチルプロパルギルが
あげられる。

【００１４】Ｒ² の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子（例え
ば弗素、塩素、臭素原子があげられる）、オキソ基、ア
ルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシが
あげられる）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基（低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基における低級アルキル基はＲ²における
低級アルキル基と同意義である）があげられる。

【００１５】Ｒ³の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
ウレイド基、スルホ基、アルコキシ基、アルコキシカル
ボニル基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基、ア
ルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルキルチ
オ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、アルキル置換カルバモイル基、ジアルキル置換カル
バモイル基、アルキル置換カルバモイルオキシ基、ジア
ルキル置換カルバモイルオキシ基があげられる。Ｒ³の
置換基を有する低級アルキル基の置換基のアルコキシ基
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシがあげら
れ、アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがあ
げられる。アルカノイル基は、例えばアセチル、プロピ
オニルがあげられ、アルカノイルアミノ基は、例えばア
セチルアミノ、プロピオニルアミノがあげられ、アルカ
ノイルオキシ基、例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシがあげられる。ハロゲン原子は、例えば弗素、塩
素、臭素原子があげられる。低級アルキルアミノ基は、
例えばメチルアミノ、エチルアミノ基があげられ、ジ低
級アルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノがあげられる。アルキルチオ基は、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオがあげられ、アル
キルスルフィニル基は、例えばメチルスルフィニル、エ
チルスルフィニルがあげられる。アルキルスルホニル基
は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルがあ
げられる。アルキル置換カルバモイル基は、例えばメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルがあげられ、ジア
ルキル置換カルバモイル基は、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイルがあげられる。アルキル置換カル
バモイルオキシ基は、例えばメチルカルバモイルオキ
シ、エチルカルバモイルオキシがあげられ、ジアルキル
置換カルバモイルオキシ基は、例えば、ジメチルカルバ
モイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシがあげられ
る。Ｒ⁴およびＲ⁵の置換基を有するアルキル基の置換
基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、カル
ボキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基があげられ、ハ
ロゲン原子は弗素、塩素、臭素原子があげられ、アルコ
キシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられ
る。

【００１６】Ｒ⁶の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はハロゲン原子、アルコキシ基があげられ、ハロゲ
ン原子は塩素、臭素、弗素原子があげられ、アルコキシ
基はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられる。

【００１７】Ｒ⁶のシクロアルキル基はシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルがあげられる。Ｒ⁶
のシクロアルキル低級アルキル基はシクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチルがあげられる。

【００１８】Ｒ⁸の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シア
ノ基、アミノ基、カルボキシ基があげられ、ハロゲン原
子は塩素、臭素、弗素原子があげられる。

【００１９】Ｒ¹⁰の生体内で加水分解を受けるエステル
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１
−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチルがあげられる。

【００２０】また、本発明の化合物（１）は必要に応じ
て、薬理上許容される塩にすることができる。

【００２１】薬理上許容される塩としてはたとえば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。

【００２２】好適なＲ¹は水素原子またはメチル基であ
り、特に好適にはメチル基である。

【００２３】好適なＲ² は、水素原子、置換基を有する
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁰基でありその好適なア
ルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基であり、そ
の好適な置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
バモイル基、カルバモイルオキシ基、シアノ基、弗素原
子、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ
基またはジメチルアミノ基であり、好適なＲ⁰は水素原
子またはメチル基であり、好適なアルケニル基はアリル
基であり、好適なアルキニル基はプロパルギル基であ
る。

【００２４】好適なＲ¹⁰は、水素原子または生体内で加
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）エチル基である。

【００２５】Ａが式で示される基において；好適なｌ
は０または１である。

【００２６】好適なＲ³は、水素原子、置換基を有する
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基であり、その好適なアルキル基はメチル、エチル
またはプロピル基であり、そのアルキル基の好適な置換
基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
スルホ基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチ
ル基、アセチルアミノ基、アセトキシ基、弗素原子、ウ
レイド基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスル
ホニル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ
ル基、メチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモ
イルオキシ基であり、好適なアルケニル基はアリルであ
り、好適なアルキニル基はプロパルギル基であり、好適
なＲ³の−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶基において、好適なＲ⁶は
水素原子、メチル、エチル、クロロメチル、メトキシメ
チル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり、
好適なＲ⁴は水素原子、置換基を有するか有しないアル
キル基であり、その好適なアルキル基はメチル、エチル
またはプロピル基であり、そのアルキル基の好適な置換
基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ア
ミノ基、メトキシ基、または弗素原子であり、好適なＲ
⁵は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、カルバモ
イル基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル
基、メトキシメチル基、アミノメチル基、カルバモイル
メチル基またはフルオロメチル基であり、好適なアルキ
ル基は、メチル基である。

【００２７】Ａが式で示される基を有する好適な化合
物（１）としては、ｌは０または１を示し、Ｒ¹は水素
原子またはメチル基であり、Ｒ² は水素原子、メチル
基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、Ｒ³が水素原子、メチル基、エ
チル基、２−カルバモイルオキシエチル基、２−ヒドロ
キシエチル基、２−フルオロエチル基、２−アミノエチ
ル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、ア
リル基、プロパルギル基、ホルムイミドイル基、アセト
イミドイル基、α−メトキシアセトイミドイル基、α−
クロロアセトイミドイル基、α−シクロプロピルアセト
イミドイル基またはシクロプロピルイミドイル基であ
り、Ｒ⁴は水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロ
キシエチル基、カルバモイルメチル基、２−フルオロエ
チル基であり、Ｒ⁵が水素原子、メチル基、カルバモイ
ル基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、
フルオロメチル基またはアミノメチル基であり、Ｒ¹⁰が
水素原子である化合物。Ａが一般式で示される基を有
する特に好適な化合物（１）としてはｌは０を示し、Ｒ
¹はメチル基であり、Ｒ² は水素原子、メチル基、フル
オロメチル基またはアセトイミドイル基であり、Ｒ³が
水素原子、２−カルバモイルオキシエチル基、メチル
基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオロ
エチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、Ｒ⁴は水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロ
キシエチル基、カルバモイルメチル基、２−フルオロエ
チル基であり、Ｒ⁵およびＲ¹⁰が水素原子である化合
物。

【００２８】Ａが一般式で示される基において好適な
ｍは０であり、好適なＲ¹は水素原子またはメチル基で
あり、好適なＲ² は水素原子、メチル基、フルオロメチ
ル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基で
あり、好適なＲ⁵は前述したものと同意義を示し、好適
なＲ⁷は水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル
基である。好適なＲ¹⁰は水素原子であり、好適なＲ⁸は
水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、−Ｃ
（＝ＮＨ）Ｒ⁶基（式中、Ｒ⁶は水素原子、置換基を有
するか有しない低級アルキル基、シクロアルキル基また
はシクロアルキル低級アルキル基である）、その好適な
低級アルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基であ
り、その好適な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒドロキ
シ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、メトキ
シ基、エトキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基
であり、好適な低級アルケニル基はアリルであり、好適
なアルキニル基はプロパルギル基であり、−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ⁶におけるＲ⁶の好適な低級アルキル基はメチ
ル、エチルまたはプロピル基であり、その好適な置換基
は弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基であ
り、Ｒ⁹の好適なシクロアルキル基はシクロプロピルで
あり、好適なシクロアルキルアルキル基はシクロプロピ
ルメチルまたはシクロプロピルエチル基である。

【００２９】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としてはｍは０を示し、Ｒ¹は水素原子ま
たはメチル基であり、Ｒ² は水素原子、メチル基、フル
オロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミド
イル基であり、Ｒ⁵は水素原子であり、Ｒ⁷は水素原
子、メチル基、エチル基、またはプロピル基であり、Ｒ
⁸が水素原子、メチル基、エチル基、２−カルバモイル
オキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオ
ロエチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、α−メ
トキシアセトイミドイル基、α−クロロアセトイミドイ
ル基、α−シクロプロピルアセトイミドイル基またはシ
クロプロピルイミドイル基であり、Ｒ¹⁰が水素原子であ
る化合物。Ａが式で示される基を有する特に好適な化
合物（１）としてはｍは０を示し、Ｒ¹はメチル基であ
り、Ｒ² は水素原子、メチル基、フルオロメチル基、ホ
ルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であり、Ｒ
⁵は水素原子であり、Ｒ⁷は水素原子、メチル基、エチ
ル基であり、Ｒ⁸が水素原子、メチル基、エチル基、２
−カルバモイルオキシエチル基、２−フルオロエチル
基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、ホル
ムイミドイル基またはアセトイミドイル基であり、Ｒ¹⁰
が水素原子である化合物である。

【００３０】式（１）は異性体の一つまたは混合物を示
す。それらの異性体で好適なものとしては１位の配位が
Ｒ配位であり、５位および６位はチエナマイシンと同一
配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並びに６位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、Ｒ配位である化合物をあげる
ことができる。

【００３１】好適な化合物（１）の例を以下に示す。

【００３２】

【化７】

【００３３】

【化８】

【００３４】

【化９】

【００３５】

【化１０】

【００３６】

【化１１】

【００３７】

【化１２】

【００３８】

【化１３】

【００３９】

【化１４】

【００４０】一般式（１）を有するカルバペネム誘導体
は以下に示す方法（Ａ法）によって製造することができ
る。

【００４１】Ａ法

【００４２】

【化１５】

【００４３】上記式中Ｒ¹¹はカルボキシ基の保護基を示
し、たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのよう
なアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニト
ロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチル
アリルのようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロ
エチル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または２
−トリメチルシリルエチル基があげられる。

【００４４】Ｒ¹²はアルカンスルホニル基、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ａ′およびＲ¹³はＡおよびＲ²と同意義かもし
くはＡおよびＲ²において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルがあげられる。

【００４５】本合成法は式（２）を有する化合物に塩基
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離することな
く塩基の存在下式（４）を有する化合物を反応させて式
（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
Ｒ¹¹の除去反応に付して、またはその除去反応後、必要
に応じて生体内で加水分解を受けるエステルに変換する
ことによって一般式（１）を有する目的化合物を製造す
るものである。

【００４６】化合物（２）から化合物（３）を得る反応
において使用される無水アルカンスルホン酸としてはた
とえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタン
スルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無水
ｐ−トリエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハライ
ドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、ジ
エチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリルハ
ライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロライ
ド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげること
ができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−トル
エンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライド
が好適である。使用される溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類または
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類があげられる。使用される塩
基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげられ
る。

【００４７】反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。

【００４８】かくして得られた化合物（３）は単離する
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。

【００４９】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至１０８
時間である。

【００５０】反応終了後、本反応の目的化合物（５）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基Ｒ¹¹の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基Ｒ¹¹の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式（５）
を有する化合物のうちの置換基Ｒ¹¹がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
５分間乃至１２時間である。

【００５１】反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。

【００５２】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することかできる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。

【００５３】なお、Ａ′およびＲ¹³に水酸基、イミノ
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
（たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジル基）は前述のカルボキシ基の保護
基（Ｒ¹¹がｐ−ニトロベンジル基の場合）の除去と同時
にその保護基を除去できる。

【００５４】一方、本発明の式（１）を有するカルバペ
ネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっても製造す
ることができる。

【００５５】

【化１６】

【００５６】Ｂ法；式中、Ｒ¹¹は前述したものと同意義
であり、Ｒ¹⁴はメチル、エチル、プロピルもしくはイソ
プロピルのようなアルキル基；フルオロメチル、クロロ
メチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロ
ピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロ
エチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチ
ルのようなハロゲノアルキル基；２−アセチルアミノエ
チル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有して
もよいフェニルもしくはナフチルのようなアリール基、
これらのアリール基は以下に示す同一または異なる１〜
３個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、カルバモイル、モノおよびジ置換アルキル
カルバモイル（アルキル基は例えばメチル、エチル、プ
ロピル基を示す。）、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基
があげられるまたは置換基を有してもよいピリジルもし
くはピリミジニルのようなヘテロアリール基、これらの
ヘテロアリール基は以下に示す同一または異なる１〜３
個の置換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
があげられる。

【００５７】本合成法における式（６）を有する化合物
は、特開昭６２−３０７８１において開示されている。
式（６）を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを
反応させて一般式（５）を有する化合物を製造する反応
は不活性溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反
応に関与しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげ
られる。また使用される塩基としては化合物の他の部
分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム等の無機塩基があげられる。反応温度には特
に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で
行うのが望ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によって
異なるが、通常１５分間乃至７５時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物（５）は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。

【００５８】式（５）を有する化合物をＡ法に述べた
Ａ′およびＲ¹³に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式（１）を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてＡ法またはＢ法によって得られた一
般式（１）を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。

【００５９】尚、用いられる原料メルカプタン（４）は
特開平２−２８１８０、特開平２−３６８７号、特開平
４−２１１０８３号、特願平３−１３１５４５号および
特願平４−１４２２８６号公報に記載された方法に準じ
て製造することができる。

【００６０】

【発明の効果】本発明の式（１）を有するカルバペネム
−３−カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するす
ぐれた抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有
している。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類に
よって代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化
を触媒する酵素として知られているデヒドロペプチダー
ゼＩに対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等
においてもすぐれた性質を有している。抗菌作用につい
てはその活性を寒天平板希釈法により測定したところ、
たとえば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、
大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテ
ロバクター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロ
イデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病
原菌に対して強力な活性を示した。

【００６１】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、病状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００mg乃至３０００mgを１回または数回に分
けて投与する。

【００６２】以下本発明の化合物を参考例および実施例
をあげてさらに具体的に説明する。

【００６３】尚、実施例および参考例中の核磁気共鳴ス
ペクトルについてはＤ₂Ｏ中の測定には特にことわりの
ない限りテトラメチルシランを内部標準に用いて測定し
た。

【００６４】

【実施例】

実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸塩酸塩

【００６５】

【化１７】

【００６６】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（２７８mg）の乾燥アセトニトリル（４
ml）溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（１６
７μｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４０μ
ｌ）を同時に滴下し、同温度で１時間撹拌した。次い
で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン
−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（４３０mg）の乾燥アセト
ニトリル（４ml）溶液とジイソプロピルエチルアミン
（１３４μｌ）を氷冷下同時に滴下し、同温度で２時間
撹拌した後、氷冷下、一夜放置した。反応液を酢酸エチ
ル希釈し、水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：メタノール（９８：２）にて溶出した画分を合せ
て、濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２
２４mg）を得た。

【００６７】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：
1772,1713,1659,1608,1522,1453,1403,1347 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆＋D₂O)δppm ：
1.06-1.27(6H,m),1.66-1.89(1H,m),2.64-2.85(1H,m),3.
08-3.37(2H,m),3.41-4.59(11H,m),5.07-5.52(6H,m),7.5
1-7.78(6H,m),8.23(6H,d,J=8.79Hz) （２）（１）で得た化合物（２１６mg）をテトラヒドロ
フラン：水（３：２，１０ml）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素触媒（２５０mg）及び、１Ｎ−塩酸（２３９μ
ｌ）を加え、室温で1.５時間水素添加を行なった。触媒
を濾過によって除去し、濾液をエーテルで洗浄し、水層
を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（ナカライテスク製、コスモシール７５Ｃ₁₈−ＰＲＥ
Ｐ、１８ml）にて、水より溶出した画分から、所望の化
合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することにより粉末状
の目的化合物（４６mg）を得た。

【００６８】紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_maxnm：297. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：1756,1661,15
96,1486,1462,1391,1287,1180 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D₂O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.21(3H,
d,J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.12(1H,m),
2.90-3.05(1H,m),3.29-3.51(3H,m),3.72-3.83(1H,m),3.
97-4.10(1H,m),4.13-4.86(8H,m) 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アセトイミドイルアミノアゼチジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸

【００６９】

【化１８】

【００７０】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（0.55ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０
ml）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（0.
35ml）及びジイソプロピルエチルアミン（0.29ml）を同
時に滴下によって加え、同温で５０分間撹拌した。次い
で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３−（Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（0.82ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ml）溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン（0.24ml）を、氷冷下、同時に
滴下によって加え、同温で２時間次いで室温にて１時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希
釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を
硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６
０９３８５２００ml）に付し、酢酸エチル：メタノ
ール（９５：５）にて溶出した画分から、アモルファス
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２
−〔３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
セトイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.
77ｇ）を得た。

【００７１】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：
1773,1709,1607,1549,1522,1448,1346,1225 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.27,
1.28(3H,d×2,J=7.33Hz),1.36(3H,d,J=6.35Hz),1.47-2.
28(3H,m),2.19,2.22(3H,s×2),2.50-2.83(1H,m),3.26-
3.52(3H,m),3.59-3.78(1H,m),3.70-4.84(9H,m),5.06-5.
51(6H,m),7.48-7.66(6H,m),8.19-8.23(6H,m) （２）（１）で得られた化合物（0.77ｇ）をテトラヒド
ロフラン−水（２：１，１５ml）に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素触媒（0.77ｇ）を加え、室温にて２時間、水
素添加を行なった。触媒を濾過によって除去し、濾液を
エーテルで洗浄、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ナカライテスク製コスモシール
７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ１００ml）に付し、４％アセトニト
リル−水にて溶出した画分から、所望の化合物を含む画
分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の標記化合
物（0.13ｇ）を得た。

【００７２】紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_maxnm：30
0 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：1755,1633,15
91,1463,1389,1286,1262核磁気共鳴スペクトル (270MH
z, D₂O,内部標準トリメチルシリルプロピオン酸ナトリ
ウム−d₄）δppm ：1.22(3H,d,J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=
6.35Hz),1.64-1.74(1H,m),2.25-2.35(3H,m),2.58-2.70
(1H,m),2.98-3.04(1H,m),3.20(1H,d.d.d.J=12.21,5.86,
2.44Hz),3.34-3.45(1H,m),3.44(1H,d.d.,J=6.35,2.44H
z),3.73-3.88(2H,m),4.03-4.10(1H,m),4.19-4.37(3H,
m),4.41-4.90(3H,m) 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ホルムイミドイルアミノアゼチジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸

【００７３】

【化１９】

【００７４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル
エステル（0.12ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−２−〔３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルホルムイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカル
ボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（0.17ｇ）とから、実施例２と同様に反
応、処理、精製を行ない、粉末状の標記化合物（１９m
g）を得た。

【００７５】紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_maxnm：301 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1754,1645,1
592,1463,1388,1319,1289 ,1262. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm : 1.22(3
H,d,J=7.22Hz),1.30(3H,d,J=6.33Hz),1.66-1.76(1H,m),
2.61-2.75(1H,m),3.01-3.13(1H,m),3.20-3.30(1H,m),3.
35-3.48(2H,m),3.76-3.98(2H,m),4.04-4.13(1H,m),4.20
-4.56(4H,m),4.61-4.88(2H,m),7.87,7.88(1H,s×2) 実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）−１−
メチルピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸

【００７６】

【化２０】

【００７７】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.
70ｇ）の乾燥アセトニトリル（１４ml）溶液に、氷冷
下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２
−〔３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（0.
42ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ml）溶液及びジイソ
プロピルエチルアミン（0.18ml）とを同時に滴下によっ
て加え、同温で２日間放置した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水の順で洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製シリカゲル６０９３８５１００ml）に付
し、アセトニトリル：メタノール（９５：５）にて溶出
した画分から、アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−〔３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン
−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニ
トロベンジルエステル（0.25ｇ）を得た。

【００７８】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：
1771,1723,1641,1608,1522,1455,1347 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃＋D₂O), δppm ：
1.27,1.28(3H,d×2,J=7.33,6.84Hz),1.36(3H,d,J=5.86H
z),1.85-2.04(1H,m),2.33,2.37(3H,s ×2),2.67-2.80(2
H,m),3.03-3.39(4H,m),3.65-3.73(1H,m),3.90-3.95(1H,
m),4.10-4.83(6H,m),5.09-5.52(4H,m),7.47-7.67(4H,
m),8.15-8.26(4H,m) （２）（１）で得られた化合物（0.25ｇ）をテトラヒド
ロフラン：水（６：５，5.5ml)に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素触媒（0.25ｇ）を加え、室温にて９０分間水素
添加を行なった。触媒を濾過によって除去し、濾液をエ
ーテルで洗浄、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラム
クロマトグラフィー（ナカライテスク製コスモシール７
５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ２５ml）に付し、５％アセトニトリ
ル−水にて溶出した画分から、所望の化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の標記化合物
（0.05ｇ）を得た。

【００７９】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm：301 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：1755,1641,15
98,1462,1386,1284,1255核磁気共鳴スペクトル (270MH
z, D₂O,内部標準トリメチルシリルプロピオン酸ナトリ
ウム−d₄）1.21(3H,d,J=7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),
1.75-1.85(1H,m),2.46,2.47(3H,s×2),2.79-2.89(1H,
m),2.97-3.07(1H,m),3.22-3.53(4H,m),3.90-4.06(2H,
m),4.13-4.29(4H,m),4.35-4.44(1H,m),4.54-4.84(1H,m) 実施例５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アセトイミドイルアミノアゼチジン−１−イルカ
ルボニル）−１−メチルピロリジン−４−イルチオ〕−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【００８０】

【化２１】

【００８１】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（５
９５mg）の乾燥アセトニトリル（１０ml）溶液に氷冷
下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２
−〔３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
セトイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン（４３５mg）の乾燥アセトニトリル（４
ml）溶液とジイソプロピルエチルアミン（１７４μｌ）
を同時に滴下し、同温度で２０分反応後、室温で３時
間、さらに冷蔵庫中一夜放置した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レン：酢酸エチル：メタノール＝２：２：１で溶出した
画分を合せて、濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−〔３−（Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（４６４m
g）を得た。

【００８２】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：
1771,1690,1607,1549,1521,1455,1378,1346 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆＋D₂O)δppm ：
1.16(6H,d,J=6.83Hz),1.59-1.74(1H,m),2.11(3H,s),2.2
9(3H,br-s),2.54-3.19(3H,m),3.27(1H,dd,J=6.35,2.44H
z),3.32-4.27(8H,m),4.42-4.60(2H,m),5.11-5.49(4H,
m),7.60,7.61(2H,d×2,J=8.79Hz),7.70,7.72(2H,d×2,J
=8.79Hz),8.16-8.28(4H,m) （２）（１）で得られた化合物（４５３mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（２：１，２１ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（５００mg）を加え、室温で1.５時間
水素添加を行なった。触媒を濾過によって除去し、濾液
をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、残渣を逆
相カラムクロマトグラフィー（ナカライテス製、コスモ
シール７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ４０ml）にて、８％アセトニ
トリル−水より溶出した画分から、所望の化合物を含む
画分を濃縮、凍結乾燥することにより粉末状の標記化合
物（１６６mg）を得た。

【００８３】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm：301 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：1757,1633,15
92,1462,1386,1335,1284,1256 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D₂O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm ：1.21(3
H,d,J=6.83Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.64-1.78(1H,m),
2.27(3H,s),2.29(3H,s),2.63-2.85(2H,m),3.01-3.21(2
H,m),3.27-3.46(2H,m),3.75-3.88(1H,m),4.00-4.10(1H,
m),4.15-4.96(6H,m) 実施例６（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ホルムイミドイルアミノアゼチジン−１−イルカ
ルボニル）−１−メチルピロリジン−４−イルチオ〕−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【００８４】

【化２２】

【００８５】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.35ｇ）
と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホ
ルムイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン（0.22ｇ）とから、実施例５と同様に反
応、処理、精製を行ない、粉末状の標記化合物（１７m
g）を得た。

【００８６】紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_maxnm：302 実施例７（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−アゼチジニルアミノカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸

【００８７】

【化２３】

【００８８】（１Ｒ，５Ｒ．６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.80 g）
と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イ
ルアミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（0.95 g）とから、実施例４
と同様に反応、処理、精製を行ない、粉末状の標記化合
物（８６mg）を得た。

【００８９】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 301. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1754,1590,1
450,1389,1287,1264. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O_,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3H,
d,J=7.25Hz),1.30(3H,d,J=6.36),1.83-1.93(1H,m),2.72
-2.82(1H,m),2.88(1H,dd,J=11.64,5.19Hz),3.34-3.48(3
H,m),3.65-3.82(4H,m),4.04(1H,t,J=11.67Hz),4.19-4.2
9(2H,m),4.34(1H,dd,J=9.02,5.98Hz),4.40-4.48(1H,m) 実施例８（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アセイミドイルアミノアゼチジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸塩酸塩

【００９０】

【化２４】

【００９１】実施例２−（２）で得られた化合物（0.40
g)を冷水（２０ml）に溶解し、１Ｎ−塩酸（0.88ml）を
加え、凍結乾燥することにより無色粉末状の目的化合物
（４００mg）を得た。

【００９２】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 296. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1760,1664,1
630,1585,1463,1378,1286,1148 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.01(3
H,d,J=7.17Hz),1.09(3H,d,J=6.37Hz),1.76-1.86(1H,m),
2.07(3H,s),2.70-2.82(1H,m),3.10-3.30(3H,m),3.55(1
H,dd,J=12.9,6.54Hz),3.78-3.96(2H,m),4.00-4.17(3H,
m),4.26-4.67(4H,m) 実施例９（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸

【００９３】

【化２５】

【００９４】（１）（１Ｒ，５Ｒ．６Ｓ）−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（1.43 g）の乾燥アセトニトリル（２５ml）溶液に、氷
冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノアゼ
チジン−１−イルカルボニル）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（0.98 g）の乾燥アセトニトリル（２０ml）溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン（0.418 ml）を同時に滴下し、
同温度で２時間攪拌した。さらに冷蔵庫中に一夜放置
後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシルカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタ
ノール＝７５／２５で溶出した画分を合せて濃縮し、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イルカルボ
ニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（1.16g)を得た。

【００９５】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_ｍａｘｃ
ｍ^−１：１７７４，１７１２，１６６３，１６０
７，１５２２，１４５６，１４０４，１３４６核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋
D₂O)δppm : 1.26(3H,d,J=7.11Hz),1.36(3H,d,J=6.13H
z),2.00-2.18(1H,m),2.10,2.14,2.25,2.28(6H,s×4),2.
51-2.73(1H,m),2.86-4.56(13H,m),5.08-5.54(4H,m),7.5
0(2H,d,J=8.57Hz),7.65(2H,d,J=8.57Hz),8.23(4H,d,J=
8.57Hz) （２）（１）で得られた化合物（0.75 g）をテトラヒド
ロフラン（２１ml），水（１４ml）の混合溶媒に溶か
し、１０％パラジウム炭素触媒（0.75 g）を加え、室温
で１．５時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって
除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した
後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテ
スク製、コスモシール７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ．２５ｇ）に
て７％アセトニトリル水より溶出した画分から、所望の
化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することにより粉末
状の目的化合物(171mg）を得た。

【００９６】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 299. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1757,1653,1
599,1462,1385,1284,1259,1150. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3
H,d,J=7.22Hz),1.30(3H,d,J=6.40Hz),1.83-1.92(1H,m),
2.41(3H,s),2.45(3H,s),2.78-2.89(1H,m),3.26(1H,dd,J
=12.14,4.90Hz),3.34-3.73(4H,m),3.89-4.06(2H,m),4.1
9-4.33(5H,m)4.43-4.54(1H,m). 実施例１０（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−（１−イミダゾリル）アゼチジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸

【００９７】

【化２６】

【００９８】（１）（１Ｒ，５Ｒ．６Ｓ）−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（4.27 g）の乾燥アセトニトリル（５５ml）溶液に氷冷
下、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１−イミダゾリル）
アゼチジン−１−イルカルボニル］−４−メルカプト−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（3.10 g）の乾燥アセトニトリル（２５ml）とジイソ
プロピルエチルアミン（1.25ml）を同時に滴下し、同温
度で１時間、さらに冷蔵庫中一夜放置した。反応液を濃
縮後、酢酸エチルで希釈し水及び食塩水で洗浄した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝７／７
／６で溶出した画分を合せて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１
−イミダリル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（2.94g）を
得た。

【００９９】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 :
1772,1708,1667,1607,1522,1449,1403,1346,1209. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃ ＋D₂O)δｐｐｍ
：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），１．
３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ），２．１５−５．
５５（１９Ｈ，ｍ），７．１０−８．２８（１１Ｈ，
ｍ）（２）（１）で得られた化合物（０．２５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（7.5 ml）、水（7.5 ml）の混合溶媒に
溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（0.25 g）を加え、
室温で１．５時間水素添加を行なった。触媒をろ過によ
って除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮
した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカラ
イテスク製、コスモシール７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ３０ｇ）
にて７％アセトニトリル水より溶出した画分から、所望
の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することにより粉
末状の目的化合物（７０mg）を得た。

【０１００】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 297. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1757,1660,1
598,1466,1383,1285,1255,1181,1149. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3
H,d,J=7.12Hz),1.30(3H,d,J=6.27Hz),1.90-2.02(1H,m),
2.84-2.95(1H,m),3.29-3.50(3H,m),3.56-3.65(1H,m),3.
91-4.03(1H,m),4.20-4.43(4H,m),4.50-5.45(4H,m),7.2
2,7.23(1H,s×2),7.54(1H,s),8.12(1H,s). 実施例１１（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸

【０１０１】

【化２７】

【０１０２】実施例１−（１）で得た化合物（3630mg）
をテトラヒドロフラン−水（３：２，１９０ml）に溶解
し、１０％パラジウム炭素触媒（5500mg）を加え、３０
℃にて１．５時間水素添加を行った。触媒をろ過して除
き、ろ液をエーテルで洗浄し、水槽を１０mlまで減圧濃
縮した。この溶液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー
（ナカライテスク製、コスモシール７５Ｃ₁₈−ＰＲＥ
Ｐ．２５０ml）に付し、アセトニトリル−水（０：１０
０，２：９８，４：９６，６：９４）で順次展開した。
目的の画分を集めて濃縮、凍結乾燥することにより、粉
末状の標記化合物（９０１mg）を得た。

【０１０３】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 298.5. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1755,1642,1
594,1464,1387. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3H,
d,J=7.2Hz),1.29(3H,d,J=5.3Hz),1.75-1.85(1H,m),2.70
-2.83(1H,m),3.14-3.21(1H,m),3.35-3.47(3H,m),3.82-
3.92(1H,m),3.96-4.03(1H,m),4.05-4.18(2H,m),4.19-4.
28(3H,m),4.34-4.43(1H,m),4.56-4.65(1H,m). 実施例１２（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−メチルアミノアゼチジン−１−イルカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸

【０１０４】

【化２８】

【０１０５】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（５
５８mg）の乾燥アセトニロトリル（１２ml）溶液に、氷
冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−
［Ｎ−メチル−Ｎ（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（５３８mg）の乾燥アセトニトリル（６ml）溶液及びジ
イソプロピルエチルアミン（１７２μl ）を同時に滴下
し、同温度で一夜放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水の順で洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製シリカゲル６０、９３８５、７０ml）に付し、塩
化メチレン：酢酸エチル：メタノール（５０：５０：
３）にて溶出した画分からアモルファス状の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−［Ｎ−
メチル−Ｎ（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル（７２５mg）を得た。

【０１０６】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 :
1773,1708,1666,1607,1522,1449,1404,1346. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃) δppm : 1.27(3
H,d,J=7.27Hz),1.37(3H,d,J=6.37Hz),2.01-2.20(1H,m),
2.52-2.72(1H,m),2.79,2.90,3.03,3.05(3H,s×4),3.25-
3.74(4H,m),3.96-5.40(9H,m),5.15-5.54(6H,m),7.47-7.
56(4H,m),7.65(2H,d,J=8.64Hz),8.20-8.26(6H,m). （２）（１）で得られた化合物（0.70 g）をテトラヒド
ロフラン：水（１：１，２６ml）に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素触媒（0.80 g）を加え、室温にて２時間水素
添加を行った。触媒をろ過によって除去し、ろ液をエー
テルで洗浄、水層を減圧濃縮した、残渣を逆相カラムク
ロマトグラフィー（ナカライテスク製コスモシール７
５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ７０ml）に付し、８％アセトニトリ
ル水溶液にて溶出した画分から、所望の化合物を含む画
分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の標記化合
物（0.18 g）を得た。

【０１０７】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 299. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1754,1648,1
596,1464,1387,1287,1259,1181,1149. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3
H,d,J=7.22Hz),1.30(3H,d,J=6.43Hz),1.72-1.81(1H,m),
2.57,2.58(3H,s×2),2.67-2.79(1H,m),3.06-3.17(1H,
m),3.31-3.48(3H,m),3.80-3.89(1H,m),3.95-4.08(3H,
m),4.20-4.43(4H,m),4.55-4.66(1H,m) 実施例１３（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アミノメチル−３−メチルアゼチジン−１−イル
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１０８】

【化２９】

【０１０９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.
42 g），ジイソプロピルエチルアミン（0.12ml）及び
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−メチル−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.42g ）
を用いて、実施例４−（１）と同様に反応、処理、精製
を行ない、アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−メチル−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）アゼチジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロ
ベンジルエステル（0.53 g）を得た。

【０１１０】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 :
1773,1713,1656,1608,1522,1451,1346. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃) δppm : 1.09-
1.33(6H,m),1.37(3H,d,J=6.33Hz),1.88-2.23(2H,m),2.5
0-2.66(1H,m),3.20-4.44(15H,m),4.91-5.51(6H,m),7.33
-7.66(6H,m),8.11-8.24(6H,m). （２）（１）で得られた化合物（0.53 g）及び１０％パ
ラジウム炭素触媒（0.53g ）を用いて、実施例４−
（２）と同様に水素添加、処理、精製を行ない、粉末状
の標記化合物（0.14 g）を得た。

【０１１１】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 301. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1755,1638,1
591,1471,1455,1387. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3
H,d,J=7.22Hz),1.30(3H,d,J=6.26Hz),1.43(3H,s),1.64-
1.72(1H,m),2.62-2.70(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.19-3.
45(5H,m),3.76-3.97(4H,m),4.03-4.15(2H,m),4.19-4.29
(2H,m) 実施例１４（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ホルムイミドイルアミノメチルアゼチジン−１−
イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１１２】

【化３０】

【０１１３】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（1.
97 g）の乾燥アセトニトリル（３０ml）溶液に、氷冷
下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイ
ルアミノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ントリフルオロメタンスルホン酸塩（2.74 g）の乾燥
アセトニトリル（３０ml）溶液及びジイソプロピルエチ
ルアミン（1.27ml）を同時に滴下し、同温度で一夜放置
した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し
て、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで脱水、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０、９
３８５、２４０ml）に付し、塩化メチレン：酢酸エチ
ル：メタノール（９：９：２）にて留出した画分からア
モルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホルムイミドイルアミノメチル）アゼチジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロ
ベンジルエステル（1.76 g）を得た。

【０１１４】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_ｍａｘｃ
ｍ^−１：１７７３，１７０８，１６５９，１６０
６，１５２１，１４４６，１４０４，１３７５，１３４
６．核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
ppm : 1.27(3H,d,J=7.32Hz),1.37(3H,d,J=6.19Hz),1.50
-4.45(20H,m),5.15-5.54(6H,m),7.46-7.70(6H,m),8.15-
8.29(6H,m) （２）（１）で得られた化合物（１８０mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，１０ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（0.40 g) を加え、室温にて２時間水
素添加を行なった。触媒をろ過によって除去し、ろ液を
エーテルで洗浄、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ナカライテスク製コスモシール
７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ．２０ml）に付し、７％アセトニト
リル水溶液にて溶出した画分から、所望の化合物を含む
画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の標記化
合物（３１mg）を得た。

【０１１５】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 301. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1754,1717,1
638,1591,1472,1389,1289,1263,1182. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3
H,d,J=7.24Hz),1.30(3H,d,J=6.19Hz),1.60-1.73(1H,m),
2.58-2.71(1H,m),2.98-3.24(3H,m),3.30-3.48(2H,m),3.
60-3.88(5H,m),3.98-4.52(5H,m),7.85,7.91,7.92(1H, s
×3) 実施例１５（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アミノメチルアゼチジン−１−イルカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸

【０１１６】

【化３１】

【０１１７】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.
60 g）, ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml) 及び
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）アゼチジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（0.58 g) を用いて、実
施例４−（１）と同様に、反応、処理、精製を行ない、
アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.
56 g）を得た。

【０１１８】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 :
1773,1712,1655,1607,1522,1449,1404,1346. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃)δppm : 1.27(3
H,d,J=7.23Hz),1.37(3H.d,J=6.28Hz),1.66(1H,s),2.03-
2.21(1H,m),2.51-2.88(2H,m),3.27-4.56(13H,m),5.02-
5.51(7H,m),5.73-5.76(1H,m),7.39-7.67(6H,m),8.14-8.
23(6H,m) （２）（１）で得られた化合物（0.56 g）及び１０％パ
ラジウム炭素触媒(0.6g）を用いて、実施例４−（２）
と同様に水素添加、処理、精製を行ない、粉末状の標記
化合物（0.12 g）を得た。

【０１１９】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 301. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1754,1637,1
588,1475,1391,1289,1263. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3
H,d,J=7.16Hz),1.30(3H,d,J=6.23Hz),1.63-1.70(1H,m),
2.59-2.69(1H,m),3.01-3.13(2H,m),3.18-3.22(1H,m),3.
23-3.45(3H,m),3.44(1H,d.d.,J=6.28,2.56Hz),3.76-3.8
9(3H,m),4.04-4.14(1H,m),4.20-4.29(3H,m),4.43-4.52
(1H,m) 実施例１６（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イルカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸

【０１２０】

【化３２】

【０１２１】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（1.
06 g）, ジイソプロピルエチルアミン（0.31ml),及び
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−メチル−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ア
ゼチジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.12 g) を用い
て、実施例４−（１）と同様に、反応、処理、精製を行
ない、アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−メチル−３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−
イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジ
ルエステル（1.13 g）を得た。

【０１２２】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 :
1774,1713,1656,1608,1522,1445,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 1.27(3H,
d,J=7.14Hz),1.37(3H.d.J=6.28Hz),1.51-1.62(3H,m),2.
05-2.14(1H,m),2.56-2.70(1H,m),3.27-4.57(13H,m),5.0
5-5.51(7H,m),7.46-7.66(6H,m),8.22,8.23(6H, d×2,J=
8.62Hz) （２）（１）で得られた化合物（1.12 g）及び１０％パ
ラジウム炭素触媒（1.10g ）を用いて、実施例４−
（２）と同様に、水素添加、処理、精製を行ない、粉末
状の標記化合物（0.144g）を得た。

【０１２３】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 299. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1755,1642,1
591,1459,1389,1287,1261. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D₂O_, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3
H,d,J=7.26Hz),1.30(3H,d,J=6.47Hz),1.59(3H,s),1.76-
1.83(1H,m),2.70-2.80(1H,m),3.12-3.19(1H,m),3.35-3.
46(2H,m),3.45(1Hd,d,J=6.16,2.56Hz),3.85-3.88(1H,
m),4.04-4.12(3H,m),4.21-4.37(4H,m) 実施例１７（１Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アセトイミドイルメチルアミノアゼチジン−１−
イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１２４】

【化３３】

【０１２５】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（0.
91 g）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイルアミノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（1.29g)
とから、実施例１４−（１）と同様に、反応、処理、精
製を行ない、アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイルアミノメチ
ル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（0.81 g）を得た。

【０１２６】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 :
1773,1709,1660,1607,1557,1521,1445,1403,1373,134
6. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+ D₂O) δppm : 1.
27(3H,d,J=7.25Hz),1.37(3H,d,J=6.15Hz),1.50-4.35(20
H,m),5.16-5.54(6H,m),7.45-7.70(6H,m),8.16-8.30(6H,
m) （２）（１）で得られた化合物（0.78 g）と１０％パラ
ジウム炭素触媒(0.85g）とから実施例１４−（２）と同
様に反応、処理、精製を行ない、粉末状の標記化合物
（0.25 g）を得た。

【０１２７】紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm : 300. 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1 : 1755,1681,1
640,1593,1455,1386,1287,1262,1181. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O_,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm : 1.22(3H,
d,J=7.25Hz),1.30(3H,d,J=6.33Hz),1.61-1.71(1H,m),2.
24(3H,s),2.59-2.70(1H,m),2.29-3.23(3H,m),3.36-3.48
(2H,m),3.56(2H,d,J=7.44Hz),3.74-3.86(3H,m),3.96-4.
08(1H,m),4.17-4.51(4H,m) 参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔3 −（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１
−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（2.05ｇ）を乾燥アセトニト
リル（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール（0.78ｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。
これを、３−アミノアゼチジン２塩酸塩（1.00ｇ）とジ
イソプロピルエチルアミン（2.40ml）とのメタノール
（１０ml）溶液に、氷冷下、滴下によって加え、同温に
て１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水の順で
洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メルク社製、シリカゲル６０９３８５１００
ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール（６５：３５）で
溶出した画分から、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（３−アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（2.56ｇ）を得
た。

【０１２８】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1：
１７０８，１６６０，１６０９，１５１３，１４４２，
１４０４，１３４６，１２４８核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δppm ：1.88-2.04(1H,m),2.38-3.20(4H,m),3.25
-3.34(1H,m),3.67-4.62(6H,m),3.72(2H,s),3.78,3.79(3
H, s×2),5.09-5.37(2H,m),6.84(2H,d,J=8.78Hz),7.22
(2H,d,J=8.78),7.45(2H,d,J=8.78Hz),8.21(2H,d,J=8.78
Hz) （２）（１）で得た化合物（0.81ｇ）の塩化メチレン
（２０ml）溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.32ｇ）及びクロロぎ酸ｐ−ニトロベンジル（0.
40ｇ）を加え、同温で４０分間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、水及び食塩水の順で洗浄し、酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製
シリカゲル６０９３８５４０ｇ）に付し、酢酸エチ
ル：メタノール（９９：１）にて溶出した画分より、ア
モルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−２−〔３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（0.64ｇ）を得た。

【０１２９】赤外線吸収スペクトル (CHCl₃)ν_maxc
m^-1：1725,1662,1608,1521,1440,1347,1250 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.94-2.0
4(1H,m),2.31-2.48(1H,m),3.04-3.12(1H,m),3.26-3.34
(1H,m),3.72(2H,s),3.79(3H,s),3.81-3.99(1H,m),4.08-
4.87(6H,m),5.09-5.72(5H,m),6.82-6.87(2H,m),7.23(2
H,d,J=8.30),7.45,7.50(4H,d×2,J=8.79Hz),8.22,8.23
(4H,d×2,J=8.79Hz) （３）（２）で得られた化合物（0.59ｇ）を、アニソー
ル（0.94ml）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（3.
32ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸（0.15ml）を
滴下によって加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に
１，２−ジクロルエタンを加え、溶媒を留去した後、残
渣をヘキサン及びエーテルの順に、テカンテーションを
くり返すことにより洗浄した。

【０１３０】残渣を酢酸エチルで希釈して、重そう水を
用いてアルカリ性とし、酢酸エチル層を水及び食塩水の
順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮するこ
とにより、アモルファス状の標記化合物（0.44ｇ）を得
た。

【０１３１】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_maxcm^-1：
1709,1656,1521,1440,1405,1347,1257 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, DMSO-d₆)δppm ：1.62
-1.85(1H,m),2.56-2.69(1H,m),3.05-3.25(2H,m),3.70-
4.55(8H,m),5.08-5.28(4H,m),7.55-7.65(4H,m),8.11-8.
25(5H,m) 参考例２（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイルア
ミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１）参考例１−（１）で得た化合物（0.78ｇ）を酢酸
エチル（１５ml）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル
溶液（0.78ml）を氷冷下加え、反応液にエーテルを加
え、粉末を濾別、乾燥し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−
アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン塩酸塩（0.79ｇ）を得
た。

【０１３２】上記化合物（0.78ｇ）を乾燥アセトニトリ
ル（２０ml）に懸濁し、Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アセトアミジン（0.51ｇ）を加え、５０
℃で８０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルで希釈して、水及び食塩水の順で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６
０９３８５１５０ml）に付し、酢酸エチル：メタノ
ール（９５：５）で溶出した画分から、アモルファス状
の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）
−２−〔３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカル
ボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（0.99ｇ）を得た。

【０１３３】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_maxcm^-1：
１７０７，１６６７，１６０８，１５５１，１５２０，
１４４２，１３４６，１２３８核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δppm ：1.29-2.59(7H,m),3.05-3.14(1H,m),3.26
-3.34(1H,m),3.67-4.86(6H,m),3.73(2H,s),3.79(3H,s),
5.09-5.33(4H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.
79Hz),7.44-7.65(4H,m),8.19-8.25(4H,m) （２）（１）で得た化合物（0.99ｇ）をアニソール（1.
49ml）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ml）
及びトリフルオロメタンスルホン酸（0.24ml）を滴下に
より加え、同温にて４０分間、次いで室温にて５０分間
撹拌した後、反応液に、１，２−ジクロルエタンを加
え、減圧濃縮した。残渣をヘキサン及びエーテルの順
に、デカンテーションをくり返すことにより洗浄した
後、酢酸エチルで希釈し、重そう水を用いてアルカリ性
とし、酢酸エチル層を、水及び食塩水の順で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮することにより、アモ
ルファス状の標記化合物（0.82ｇ）を得た。

【０１３４】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_maxcm^-1：
1706,1664,1607,1551,1521,1442,1346,1228 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.73-
2.65(4H,m),2.23(3H,s),3.23-3.54(2H,m),3.78-4.94(7
H,m),5.11-5.37(4H,m),7.48-7.59(4H,m),8.22,8.23(4H,
d×2,J=8.79Hz) 参考例３（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルア
ミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−イ
ルカルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩とＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ホルムアミジンとから、参考例２と同様にして、標
記化合物を得た。

【０１３５】参考例４（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔3 −（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（1.62
ｇ）を、乾燥アセトニトリル（２０ml）に懸濁させ、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（1.02ｇ）を加
え、４０℃で４５分間撹拌した。これに、３−アミノア
ゼチジン２塩酸塩（1.00ｇ）とジイソプロピルエチルア
ミン（2.40ml）とのメタノール（１０ml）溶液を、氷冷
下、滴下によって加え、同温にて９０分間撹拌した後、
反応液を減圧濃縮した。残渣を逆層カラムクロマトグラ
フィー（ナカライテスク製コスモシール７５Ｃ₁₈−Ｐ
ＲＥＰ１４５ｇ）に付し、３０％アセトニトリル−水に
て溶出した画分より、無色油状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリジン
（1.21ｇ）を得た。

【０１３６】赤外線吸収スペクトル(CDCl₃) ν_maxc
m^-1：1618,1510,1465,1246,1176 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.77-
2.00(3H,m),2.30(3H,s),2.45-2.56(2H,m),2.88-2.95(1
H,m),3.00-3.16(2H,m),3.70(2H,m),3.80(3H,m),3.65-4.
06(3H,m),4.23-4.33(1H,m),4.50-4.68(1H,m),6.81-6.87
(2H,m),7.18-7.24(2H,m) （２）（１）で得た化合物（0.60ｇ）の塩化メチレン
（１８ml）溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.38ml）及びクロロぎ酸ｐ−ニトロベンジル（0.
46ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、水及び食塩水の順で洗浄し、酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製
シリカゲル６０９３８５４０ｇ）に付し、酢酸エチ
ル：メタノール（９５：５）にて溶出した画分より、ア
モルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−１−メチル−２−〔３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル
カルボニル〕ピロリジン（0.85ｇ）を得た。

【０１３７】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_maxcm^-1：
1725,1637,1610,1512,1463,1346,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：１．７７
−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３２，２．３６（３Ｈ，
ｓ×２），２．４９−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９８
−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．
８０（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．９４（１Ｈ，ｍ），
４．１１−４．８３（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，
ｍ），５．４０−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．８１−
６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，
ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．
２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）（３）（２）で得た化合物（0.73ｇ）を、アニソール
（1.53ml）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（7.25
ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸（0.25ml）を滴
下により加え、室温にて９０分間撹拌した後、反応液
に、１，２−ジクロルエタンを加え溶媒を留去した。残
渣をヘキサン及びエーテルの順で、デカンテーションを
くり返すことにより洗浄した。残渣を酢酸エチルで希釈
し、重そう水を用いてアルカリ性とし、酢酸エチル層を
水及び食塩水の順で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水、減
圧濃縮することにより、アモルファス状の標記化合物
（４２０mg）を得た。

【０１３８】赤外線吸収スペクトル(film)ν_maxcm^-1：
1721,1638,1609,1522,1460,1347,1258 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDClO₃)δppm ：1.85-
2.12(2H,m),2.35,2.37(3H,s×2),2.63-2.82(2H,m),3.00
-3.10(2H,m),3.30(1H,br.s),3.86-3.96(1H,m),4.08-4.7
9(4H,m),5.21(2H,s),5.40-5.62(1H,m),7.51(2H,d,J=8.7
9Hz),8.22(2H,d,J=8.79Hz) 参考例５（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔3 −（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン（１）参考例４−（１）で得た化合物（５４０mg）を酢
酸エチル（１５ml）と塩化メチレン（５ml）に溶解し、
氷冷下、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液（1.61ml）を
加え、同温度で３０分間撹拌した。エーテルで希釈後、
粉末を濾別、乾燥し、塩酸塩（６５０mg）を得た。

【０１３９】次いで塩酸塩（６５０mg）とＮ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン（４１
５mg）とジイソプロピルエチルアミン（２７７μｌ）を
乾燥アセトニトリル（１０ml）に懸濁させ、５５℃、１
時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去し、減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝４５：４
５：５で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチル−２−
〔３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン（６２２mg）を得た。

【０１４０】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_maxcm^-1：
1682,1638,1609,1553,1512,1454,1346,1225,1190,1080 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃＋D₂O)δppm ：1.
60-2.38(7H,m),2.43-2.68(2H,m),2.83-3.20(3H,m),3.69
(2H,s),3.79(3H,s),3.84-5.02(5H,m),5.22(2H,s),6.84
(2H,d,J=8.79Hz),7.20(2H,d,J=8.79Hz),7.51-7.62(2H,
m),8.15-8.28(2H,m) （２）（１）で得た化合物（６１０mg）をアニソール
（1.19ml）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（4.23
ml）、トリフルオロメタンスルホン酸（１９３μｌ）を
加え、同条件下で１時間、さらに室温で１時間撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣をヘキサンおよびジエチルエー
テルを用いて洗浄し、減圧乾燥することにより粉末状の
トリフルオロメタンスルホン酸塩とした。本化合物に、
酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアル
カリ性とし、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶剤を留去することにより、粉
末状の標記化合物（４４８mg）を得た。

【０１４１】赤外線吸収スペクトル(film)ν_maxcm^-1：
1642,1608,1554,1522,1465,1347,1237,1193 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃＋D₂O)δppm ：1.
81-1.98(1H,m),2.07-3.50(11H,m),3.83-5.02(5H,m),5.2
2,5.28(2H, s×2),7.50-7.62(2H,m),8.15-8.28(2H,m) 参考例６（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔3 −（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−イ
ルカルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチルピロリジン塩酸塩とＮ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ホルムアミジンとから、参考例
５と同様にして、標記化合物を得た。

【０１４２】参考例７（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオ
キシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（3.
63ｇ）を乾燥アセトニトリル（７２ml）に溶かし、氷冷
撹拌下に、ジフェニルリン酸クロリド（2.28ml）とジイ
ソプロピルエチルアミン（1.92ml）を滴下した。同条件
下で１時間撹拌したのち、反応液を濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶かし、水（２回）、食塩水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を酢酸エチル
（１０ml）に溶かして静置すると、結晶が析出した。イ
ソプロピルエーテル（５００ml）で希釈したのち生成し
た結晶を濾取し、乾燥した。無色針状結晶（5.34ｇ）を
得た。

【０１４３】融点１２３〜１２５℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm ：1.22(3
H,d,J=7.2Hz),1.33(3H,d,J=6.6Hz),3.32(1H,dd,J=6.6,
2.6Hz),3.42-3.56(1H,m),4.20-4.31(2H,m),5.22(1H,d,J
=13.8Hz),5.35(1H,d,J=13.8Hz),7.13-7.40(10H,m),7.55
(1H,d,J=8.6Hz),8.13(2H,d,J=8.6Hz) 参考例８（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル
アミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン赤外線吸収スペクトル(Liquid film) ν_max cm^-1： 170
9,1662,1609,1523,1435,1406,1348,1287. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+ D₂O）δppm ：
1.86-2.04(1H,m),2.65-2.80(1H,m),2.98-3.61(5H,m),3.
87-4.53(4H,m),5.08-5.27(4H,m),7.51-7.67(4H,m),8.14
-8.26(4H,m) 参考例９（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジン
−１−イルカルボニル）−４−メルカプト−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（2.05g)を乾燥アセトニトリ
ル（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール（0.78g)を加え、４０℃で１時間攪拌した。これ
を、３−アミノアゼチジン２塩酸塩(1.00g) とジイソプ
ロピルエチルアミン(2.40ml)とのメタノール（１０ml）
溶液に、氷冷下、滴下によって加え、同温にて１時間攪
拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水の順で洗浄した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、シリカゲル６０９３８５１００ｇ）に付
し、酢酸エチル：メタノール（６５：３５）で溶出した
画分から、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３
−アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン(2.56g) を得た。

【０１４４】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1708,1660,1609,1513,1442,1404,1346,1248. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.88-2.0
4(1H,m),2.38-3.20(4H,m),3.25-3.34(1H,m),3.67-4.62
(6H,m),3.72(2H,s),3.78-3.79(3H, s×2),5.09-5.37(2
H,m),6.84(2H,d,J=8.78Hz),7.22(2H,d,J=8.78Hz),7.45
(2H,d,J=8.78Hz),8.21(2H,d,J=8.78Hz) （２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノアゼチジン−
１−イルカルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(1.75g) に氷冷下、ぎ酸（６４４mg）と３５％
ホルムアルデヒド液（７５０mg）を加え、５０℃で５時
間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレン／酢酸エチル／メタノール＝４５／４５／１０で
溶出した画分から無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イルカルボニ
ル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(1.45g)
を得た。

【０１４５】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1710,1664,1609,1513,1442,1403,1345,1248,1172. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.86-2.0
5(1H,m),2.11,2.13,2.27(6H, s×3),2.34-2.52(1H,m),
2.83-3.36(3H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),3.68
-4.51(6H,m),5.05-5.36(2H,m),6.85(2H,d,J=8.52Hz),7.
23(2H,d,J=8.52Hz),7.46,7.50(2H, d×2,J=8.57Hz),8.2
3(2H,d,J=8.57Hz) （３）（２）で得られた化合物(1.47g) をアニソール
(3.02ml)に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(10.71
ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(0.488ml) を加
え、同温度で１時間攪拌した。溶剤を留去し、残渣をｎ
−ヘキサン及びエーテルの順に、デカンテーションをく
り返すことにより洗浄した。残渣に、酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸
エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の標記化合物
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジン
−１−イルカルボニル）−４−メルカプト−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(1.01g)
を得た。

【０１４６】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1710,1645,1607,1517,1459,1432,1403,1343,1169. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.87-2.0
5(2H,m),2.11,2.13,2.25(6H, s×3),2.58-2.73(1H,m),
2.82-3.46(3H,m),3.75-4.54(6H,m),5.05-5.37(2H,m),7.
50(2H,d,J=8.57Hz),8.22(2H,d,J=8.57Hz) 参考例１０（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１−イミダゾリル）アゼ
チジン−１−イルカルボニル］−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１）水素化ナトリウム（５５％含有2.10g)のジメチル
ホルムアミド（２５ml）懸濁液に氷冷下、イミダゾール
（3.20 g）のジメチルホルムアミド（２５ml）溶液を加
えた。室温で１時間攪拌後、１−ベンツヒドリル−３−
メタンスルホニルオキシアゼチジン（5.00 g）のジメチ
ルホルムアミド（５０ml）溶液を加え、７０℃、１７時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水及び食塩水
で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水
し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル／メタノール＝９５／５で溶出した
画分から粉末状の１−ベンツヒドリル−３−（１−イミ
ダゾリル）アゼチジン（2.88 g）を獲た。

【０１４７】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1490,1452,1311,1236,1074,905,755,707. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：3.23-3.3
5(2H,m),3.60-3.69(2H,m),4.43(1H,s),4.67-4.79(1H,
m),7.08-7.69(13H,m) （２）（１）で得られた化合物（3.20 g）のメタノール
（３０ml) 溶液に、氷冷下、１０％塩化水素メタノール
溶液（8.90ml）を加えた。次いで２０％水酸化パラジウ
ム炭素触媒（1.60 g）を加え、５０℃で４０分間水素添
加をおこなった。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減
圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減
圧乾燥すると粉末状の３−（１−イダゾリル）アゼチジ
ンニ塩酸塩を得た。

【０１４８】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1581,1554,1509,1435,1303,1092,839,637,623 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm ：4.27-
4.35(2H,m),4.39-4.46(2H,m),5.40-5.50(1H,m),7.48(1
H,s),8.03(1H,s),8.85(1H,s) （３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジンカルボン酸（3.80g)を乾燥アセトニトリル（４
０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
（1.65g)を加え、４０℃で１時間攪拌した。この反応液
に、（２）で得られた化合物（2.00g ）とジイソプロピ
ルエチルアミン（2.90 g）の乾燥アセトニトリル（３０
ml）及びメタノール（５ml）溶液を室温下加え、同温度
で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メ
タノール＝８５／１５で溶出した画分から粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１−イミダゾリル）アゼチジ
ン−１−イルカルボニル］−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（4.00 g）を得た。

【０１４９】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1706,1667,1609,1512,1442,1403,1346,1245. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：2.05-3.3
8(4H,m),3.75(2H,s),3.79(3H,s),4.12-5.45(9H,m),6.84
-8.29(11H,m) （４）（３）で得られた化合物（4.00 g) をアニソール
（7.88ml）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（27.9
ml）トリフルオロメタンスルホン酸（1.27ml）を加え、
同条件下で１時間攪拌した。溶剤を留去し、残渣をｎ−
ヘキサン及びジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾
燥することにより粉末状のトリフルオロメタンスルホン
酸塩とした。本化合物に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチル層を
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤を留
去することにより粉末状の標記化合物（3.10 g）を得
た。

【０１５０】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
2606,1746,1722,1623,1569,1468,1419,1378,1344,125
0. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+ D₂O) δppm ：
2.01-3.50(4H,m),4.00-5.35(9H,m),7.10-8.30(7H,m) 参考例１１（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−［Ｎ−メ
チル−Ｎ（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１）トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（６２８mg）
の乾燥テトラヒドロフラン（６ml）溶液に、氷冷下、ト
リエチルアミン（２８０μl ）及び塩化ピバロイル（２
４９μl ）を加え同温度で２０分間攪拌した。次いで、
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（７６
８mg）の乾燥テトラヒドロフラン（６ml）懸濁液に、ジ
イソプロピルエチルアミン（３５３μl ）を加えた混合
液を滴加によって加え、同温度で３０分間攪拌した。反
応液を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、水及び食塩水
の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱
水し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：酢酸エチル：
メタノール（１０：１０：１）で溶出した画分を合せて
濃縮し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２
−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノアゼチジン−１−イルカルボニル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（８１５mg）を得た。

【０１５１】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
3416,1706,1651,1608,1522,1445,1406,1346,1322. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.64(1
H,s),2.09-2.30(2H,m),2.71,2.94,3.04,3.06(3H,s×4),
3.55-3.80(2H,m),3.96-4.31(3H,m),4.33-4.48(2H,m),4.
50-5.10(2H,m),5.13-5.44(4H,m),7.45-7.54(4H,m),8.19
-8.26(4H,m) （２）（１）で得られた化合物（９８０mg）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ml）溶液に、氷冷下、トリフェニ
ルホスフィン（９２２mg）及びアゾジカルボン酸ジエチ
ル（５４２μl ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。
次いで、チオ酢酸（２５０μl ）を加え、同温度で１時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで
希釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：
酢酸エチル：メタノール（１００：１００：３）で溶出
した画分から、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
アセチルチオ−２−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノアゼチジン−１−
イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（９２５mg）を得た。赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1： 1706,1666,1
607,1522,1444,1404,1346,1322,1169,1112. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.94-2.
10(1H,m),2.34(3H,s),2.49-2.65(1H,m),2.76,2.93,3.0
3,3.06(3H,s×4),3.77-3.45(1H,m),3.87-5.05(8H,m),5.
07-5.44(4H,m),7.44-7.58(4H,m),8.20-8.26(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（８７８mg）の１０％塩
化水素メタノール液（５ml）を４０℃で１．５時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し
て、炭酸水素ナトリウム水及び食塩水の順で洗浄した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール（４
８：４８：３）で溶出した画分を合せて濃縮し、アモル
ファス状の標記化合物（５６５mg）を得た。

【０１５２】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1706,1664,1607,1521,1443,1404,1346,1322,1169. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.94(1
H,d,J=8.81Hz),1.95-2.09(1H,m),2.56-2.72(1H,m),2.7
7,2.93,3.04,3.06(3H, s×4),3.20-3.47(2H,m),4.00-4.
43(5H,m),4.53-5.15(2H,m),5.15-5.40(4H,m),7.45-7.58
(4H,m),8.20-8.28(4H,m) 参考例１２（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−メチル−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（1.0g）を乾燥アセトニトリ
ル（１０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール（0.44 g）を加え、室温で３０分間攪拌した。こ
れに、３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル
−３−メチルアゼチジン塩酸塩（0.64 g）とジイソプロ
ピルエチルアミン（0.39 g）との乾燥アセトニトリル
（１０ml）混合液を、室温にて滴下によって加え、同温
にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈し、水及び食塩水の順で洗浄した後、酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社
製、シリカゲル６０９３８５１００ml）に付し、シ
クロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出した画分か
ら、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−３−メチルア
ゼチジン−１−イルカルボニル）−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（1.23 g）を得た。

【０１５３】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1709,1657,1609,1522,1514,1449,1443,1404,1347. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.06-1.
28(3H、m),1.42-1.45(9H,m),1.65(1H,s),1.90-2.10(1H,
m),2.30-2.47(1H,m),2.99-3.39(4H,m),3.51-4.33(6H,
m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H, s×2),5.08-5.38(2H,m),
6.85(2H,d,J=8.57Hz),7.22-7.26(2H,m),7.45-7.53(2H,
m),8.22-8.30(2H,m) （２）（１）で得た化合物（1.20 g）の酢酸エチル（６
ml）溶液に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（4.8 ml）
を氷冷下、滴下によって加え、同温で１時間更に室温で
１時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、デカンテー
ションにより洗浄し、残渣を酢酸エチルで希釈して、重
そう水を用いてアルカリ性とし、酢酸エチル層を水及び
食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃
縮した。この残渣を、乾燥アセトニトリル（１０ml）に
溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（0.30
g）及びクロロギ酸ｐ−ニトロベンジル（0.49 g）の乾
燥アセトニトリル溶液（６ml）を滴下によって加え、室
温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈して、水及び食塩水の順で洗浄し、酢酸エ
チル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、
シリカゲル６０９３８５１００ml）に付し、酢酸エ
チルにて溶出した画分より、アモルファス状の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［３
−メチル−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（0.56 g）を得た。

【０１５４】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1713,1659,1608,1520,1441,1403,1346,1242. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.09-1.
34(3H,m),1.93-2.12(1H,m),2.32-2.48(1H,m),3.04-4.42
(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H, s×2),4.85-5.37(4
H,m),6.84-6.92(2H,m),7.23-7.50(7H,m),8.11-8.23(4H,
m) （３）（２）で得られた化合物（0.54 g）に、アニソー
ル（0.83ml）、トリフルオロ酢酸（5.4 ml）及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸（0.14ml）を用い、参考例１−
（３）と同様に、反応、処理を行なうことにより、アモ
ルファス状の標記化合物（0.42 g）を得た。

【０１５５】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1710,1656,1608,1521,1441,1404,1347,1243. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.07-1.
32(3H,m),1.90-2.13(2H,m),2.55-2.67(1H,m),3.14-3.39
(7H,m),3.42-4.47(4H,m),4.89-5.40(4H,m),7.28-7.53(4
H,m),8.13-8.24(4H,m) 参考例１３（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルア
ミノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
トリフルオロメタンスルホン酸塩（１）参考例１２−（１）で得られた化合物（3.82
g) を氷冷下、トリフルオロ酢酸（１５ml）に溶解し、
同温度で１時間攪拌した。１，２−ジクロロエタンで希
釈し、濃縮後、残渣をヘキサン及びエーテルの順にデカ
ンテーションをくり返すことにより洗浄し、減圧乾燥し
て、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノメチルアゼチジ
ン−１−イルカルボニル）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（3.95 g）を得
た。

【０１５６】上記化合物（3.95 g）とＮ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン（2.08 g）
を用いて、参考例２−（１）と同様に反応、処理及び精
製を行ない、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［３−（Ｎ−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミ
ノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.70 g）を得た。赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1： 1750,1706,1
655,1608,1520,1442,1404,1346. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃ + D₂O)δppm ：
1.85-3.14(4H,m),3.25-4.37(9H,m),3.72,3.73(2H, s×
2),3.79,3.84(3H, s×2),5.12-5.43(4H,m),6.81-6.90(2
H,m),7.16-7.34(2H,m),7.42-7.63(4H,m),8.13-8.31(4H,
m),8.49,8.97(1H,s×2) （２）（１）で得られた化合物（３８８mg）を用い参考
例２−（２）と同様に反応、処理及び精製を行ない、粉
末状の標記化合物（４２０mg）を得た。

【０１５７】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1785,1698,1609,1524,1498,1447,1407,1349. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆ + D₂O)δppm ：
1.66-1.80(1H,m),2.56-2.89(2H,m),3.00-4.40(10H,m),
5.06-5.34(2H,m),5.36(2H,s),7.55-7.72(4H,m)8.20-8.2
8(4H,m),8.89(1H,s) 参考例１４（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）アゼチジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（1.50 g）、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（0.60 g）、３−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノメチルアゼチジン塩酸塩（0.90
g）及びジイソプロピルエチルアミン（0.70ml）を用い
て、参考例１２−（１）と同様に反応、処理及び精製を
行ない、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルアゼチジン
−１−イルカルボニル）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（1.82 g）を得た。赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1： 1709,1660,1
609,1513,1441,1346,1249,1170. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.44(9
H,s),1.91-2.07(1H,m),2.34-2.48(1H,m),2.58-2.80(1H,
m),3.05-3.34(4H,m),3.61-4.24(6H,m),3.72,3.73(2H,s
×2),3.79,3.80(3H, s×2),4.45-4.67(1H,m),5.07-5.37
(2H,m),6.85(2H,d,J=8.38Hz),7.24(2H,d,J=8.38Hz),7.4
5-7.52(2H,m),8.23(2H,d,J=8.44Hz) （２）（１）で得られた化合物（1.81 g）に、氷冷下、
トリフルオロ酢酸(7.0ml）を滴下によって加え、同温に
て４０分間攪拌した。反応混合液を、１，２−ジクロロ
エタンで希釈し、減圧濃縮後、その残渣を、ヘキサン、
エーテルの順に、デカンテーションにより洗浄し、次い
で減圧乾燥した。

【０１５８】この残渣を、乾燥塩化メチレン（１８ml）
に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（1.1
ml）及びクロロギ酸ｐ−ニトロベンジル（0.64 g）の乾
燥塩化メチレン溶液（７ml）を用い、参考例１３−
（２）と同様に、反応、処理、精製を行ない、アモルフ
ァス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（1.84 g）を得た。

【０１５９】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1710,1659,1608,1520,1441,1404,1346,1246. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.88-2.
09(1H,m),2.21-2.84(2H,m),3.06-3.13(1H,m),3.28-4.57
(9H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),4.89-5.37(4H,
m),5.76(1H,s),6.85(2H,d,J=8.39Hz),7.23(2H,d,J=8.38
Hz),7.31-7.49(4H,m),8.15-8.23(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（1.18 g）に、アニソー
ル（1.85ml）、トリフルオロ酢酸（6.55ml）及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸（0.30ml）を用い、参考例１−
（３）と同様に、反応、処理を行なった後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、シリカ
ゲル６０９３８５１０ｇ）に付し、酢酸エチル：
メタノール（９５：５）で溶出した画分から、アモルフ
ァス状の標記化合物（0.59 g）を得た。

【０１６０】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1710,1655,1607,1521,1439,1404,1347,1246. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.88-2.
21(2H,m),2.55-2.91(2H,m),3.11-3.70(4H,m),3.78-4.65
(6H,m),4.84-5.40(4H,m),5.77-5.80(1H,m),7.39-7.59(4
H,m),8.16-8.23(4H,m) 参考例１５（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−メチル−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ア
ゼチジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（1.06 g）、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（0.42 g）、３−メチル−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）アゼチ
ジントリフルオロ酢酸塩（1.04 g）及びジイソプロピ
ルエチルアミン（0.53ml）を用いて、参考例１２−
（１）と同様に反応、処理、精製を行ない、アモルファ
ス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［（３−メチル−３−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（1.40 g）を得た。

【０１６１】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1713,1656,1609,1520,1443,1403,1346,1250. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.37-1.
63(3H,m),1.93-2.05(1H,m),2.37-2.49(1H,m),3.03-3.09
(1H,m),3.31(1H,t,J=10.25Hz),3.65-4.57(6H,m),3.73(2
H,s),3.79,3.80(3H, s×2),4.95-5.34(5H,m),6.85(2H,
d,J=8.56Hz),7.23(2H,d,J=8.56Hz),7.44-7.52(4H,m),8.
23(4H,d,J=8.43Hz) （２）（１）で得られた化合物（1.40 g）に、アニソー
ル（2.19ml）、トリフルオロ酢酸（7.77ml）及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸（0.35ml）を用い、参考例１−
（３）と同様に、反応、処理を行なうことにより、アモ
ルファス状の標記化合物（1.12 g）を得た。

【０１６２】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1713,1656,1607,1521,1443,1404,1346,1249. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.36-1.
63(3H,m),1.92-2.17(1H,m),2.60-2.74(1H,m),3.25-3.45
(2H,m),3.78-4.57(7H,m),4.96-5.36(5H,m),7.49-7.52(4
H,m),8.22(4H,d,J=8.53Hz) 参考例１６（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイルア
ミノメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
トリフルオロメタンスルホン酸塩（１）参考例１３−（１）で得られたトリフルオロ酢酸
塩（1.48 g）とＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）アセトアミジン（0.67 g）を用いて、参考例２−
（１）と同様に反応、処理及び精製を行ない、アモルフ
ァス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−２−［３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイルアミノメチル）アゼチジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（1.24 g）を得た。

【０１６３】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1：
1708,1665,1608,1563,1520,1431,1346,1216,1174. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃ + D₂O)δppm ：
1.85-3.15(4H,m),2.26,2.27(3H, s×2),3.22-4.70(9H,
m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),5.03-5.40(4H,m),
6.85(2H,d,J=8.62Hz),7.23(2H,d,J=8.62Hz),7.40-7.61
(4H,m),8.17-8.28(4H,m) （２）（１）で得られた化合物（1.24 g）を用いて、参
考例２−（２）と同様に反応、処理及び精製を行ない、
粉末状の標記化合物（1.30 g）を得た。赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_max cm^-1： 1787,1702,1
664,1609,1523,1443,1407,1349,1286,1248,1227. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆ + D₂O)δppm ：
１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．３５−４．４
３（１５Ｈ，ｍ），５．０８−５．５１（４Ｈ，ｍ），
７．５４−７．７８（４Ｈ，ｍ），８．２１−８．３４
（４Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者渡邉克彦東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者石川勝也東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者安田紘東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者大屋哲東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者宇津井幸男東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】を有するカルバペネム誘導体およびその薬理上許容され
る塩。式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ
² は水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基また
は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁰基（式中、Ｒ⁰は水素原子または
低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ¹⁰は水素原子または
生体内で加水分解を受けるエステル残基を示す。Ａは次
の一般式およびで示されるいずれかの基を示す。式【化２】式中、ｌは０または１を示し、Ｒ³は水素原子、置換基
を有するか有しない低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶基（式
中、Ｒ⁶は水素原子、置換を有するかもしくは有しない
低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
ル低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁴は水素原子、置
換基を有するか若しくは有しない低級アルキル基、低級
アルケニル基または低級アルキニル基を示し、Ｒ⁵は環
上の置換基を示し互に独立に水素原子、ハロゲン原子、
置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ
基、シアノ基またはカルバモイルオキシ基を示す。式【化３】（式中、ｍは０または１を示し、Ｒ⁵は前述したものと
同意義を示し、Ｒ⁷は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ⁸は水素原子、置換基を有するかもしくは有し
ない低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶基（式中、Ｒ⁶は前述し
たものと同意義を示す。）