JPH06199868A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式 【化１】 式中、Ｒは基 【化２】 を表わす、で示されるセファロスポリン誘導体。 【効果】 バクテリア感染症の処置又は予防のために有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、特定的に置換されたキノロニル
基（ｑｕｉｎｏｌｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、より詳しく
は３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニ
ル基で置換されたセファロスポリン誘導体に関する。

【０００２】より詳細には、本発明は下記一般式

【０００３】

【化８】

【０００４】式中、Ｒは基

【０００５】

【化９】

【０００６】のひとつを表わす、のセファロスポリン誘
導体、並びに対応する易加水分解性の薬学的に許容しう
るエステル、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる
塩、並びに式Ｉの化合物並びにそれらのエステル及び塩
の水和物に関する。

【０００７】本発明の化合物の特定の実施態様は、下記
式

【０００８】

【化１０】

【０００９】の化合物並びに対応する易加水分解性の薬
学的に許容しうるエステル、及びこの化合物の薬学的に
許容しうる塩、並びに式Ｉａの化合物及びそのエステル
及び塩の水和物に関する。

【００１０】本発明の更なる他の実施態様は、下記式

【００１１】

【化１１】

【００１２】の化合物、並びに対応する易加水分解性の
薬学的に許容しうるエステル、及びこの化合物の薬学的
に許容しうる塩、並びに式Ｉｂの化合物及びそのエステ
ル及び塩の水和物に関する。

【００１３】Ｓエピマー

【００１４】

【化１２】

【００１５】並びに、Ｒエピマー

【００１６】

【化１３】

【００１７】並びにそれらの対応する易加水分解性の薬
学的に許容しうるエステル、及びこれらの化合物の薬学
的に許容しうる塩、並びに式Ｉａ並びにＩｂの化合物及
びそれらのエステル及び塩の水和物が興味あるものであ
る。Ｓエピマーが最も好ましい。

【００１８】上記化合物、それらの薬学的に許容しうる
塩及びエステル並びにこれらの化合物の水和物は、哺乳
類例えば犬、猫、馬等、並びに人のバクテリア（尿路感
染並びに呼吸感染を含む）を防除するための薬剤として
用いることができる。これらの化合物はグラム陰性並び
にグラム陽性菌両者の広範囲のものに対する活性を示
す。

【００１９】種々のグラム陽性並びにグラム陰性微生物
に対して、寒天（ミューラー・ヒントン）希釈法［ｔｈ
ｅ Ａｇａｒ （Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ）Ｄｉ
ｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ］を用いて、最小阻止濃度
（ｔｈｅ ＭｉｎｉｍｕｍＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏ
ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）（μｇ／ｍｌ）で測
定した本発明の式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を
表１に示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】

【表２】

【００２２】

【表３】

【００２３】

【表４】

【００２４】

【表５】

【００２５】ヒト及びヒト以外両方の哺乳動物における
バクテリア感染を防除（ｃｏｍｂａｔ）するために、本
発明の化合物を約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ
／ｋｇ／日、最も好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約
５５ｍｇ／ｋｇ／日の量でかかる処置を必要としている
哺乳動物に投与することができる。当業者はヒト及びヒ
ト以外哺乳動物におけるバクテリア感染を防除するため
に必要な、適切な治療有効量を認識するであろう。

【００２６】ペニシリンやセファロスポリンを感染部位
に送り込む（ｄｅｌｉｖｅｒ）ために過去に用いられた
投与形式が、ヒト及びにヒト以外の哺乳動物に本発明の
化合物を用いる用途についても考えられる。例えばかか
る投与方法には非経口的なもの、例えば経静脈又は筋肉
内、及び経腸的なもの例えば坐剤が含まれる。

【００２７】異なる投与方式のために有用な、適当な治
療上不活性な担体は、当該技術分野で周知の他の薬学的
添加剤と同様に含むことができる。

【００２８】筋肉内又は静脈注射溶液の単位投薬形態の
ために適した担体材料は、例えば水、アルコール、ポリ
オール、グリセロール並びに植物油である。坐剤のため
の適切な担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、油
脂並びに半液体又は液体ポリオールである。

【００２９】当技術分野で周知の、通常の安定化剤、防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、粘り（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃ
ｙ）向上剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、可
溶化剤及び抗酸化剤も薬学的添加剤として考えられる。

【００３０】式Ｉの化合物の易加水分解性エステルとし
ては、そのカルボキシル基（即ち２−カルボキシル基）
が易加水分解性のエステル基の形で存在する式Ｉの化合
物と理解されるべきである。簡便な形のかかるエステル
の例は、低級アルカノイルオキシアルキルエステル（例
えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−
アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチルエス
テル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエス
テル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル並びに１−イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエス
テル（例えばフタリジル並びにチオフタリジルエステ
ル）、低級アルコキシメチルエステル（例えばメトキシ
メチルエステル）並びに低級アルカノイルアミノメチル
エステル（例えばアセタミドメチルエステル）である。
他のエステル（例えばベンジル並びにシアノメチルエス
テル）も用いることができる。ここにおいて、アルキ
ル、アルコキシ、アルカノイル並びにアルカノイルオキ
シは当業者に周知のそれらに慣用の意味を有し、その例
は上に列挙されている。「低級」は１〜６個の炭素原子
を有するこれらの炭素含有部を指す。

【００３１】式Ｉの化合物の塩の例としては、ナトリウ
ム並びにカリウム塩の如きアルカリ金属塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、アミン
との塩（例えばＮ−エチルピペリジン、プロカイン（ｐ
ｒｏｃａｉｎｅ）、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、アルキルアミン又はジアルキ
ルアミンとの塩）有機塩基との塩、並びに例えばアルギ
ニン又はリジンとの塩の如きアミノ酸との塩が挙げられ
る。

【００３２】式Ｉの化合物はその塩及び易加水分解性エ
ステルと同様に水和することができる。水和は製造工程
の途中で実施する、又は当初の無水物の吸湿性の結果と
して徐々におきうる。

【００３３】本発明の生成物は、 ａ） 下記一般式ＩＩ

【００３４】

【化１４】

【００３５】式中、Ｒ′はセファロスポリン核の７位に
非置換アミノ基を有するＲに対応する基である、の化合
物又はその酸付加塩をアシル化するか、又は ｂ） 式Ｉの化合物の易加水分解性の薬学的に許容しう
るエステルを製造するために、式Ｉのカルボン酸を対応
するエステル化反応に付するか、又は ｃ） 式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩及び水和
物、並びに上記塩の水 和物を製造するために、式Ｉの
化合物を薬学的に許容しうる塩又は水和物又はこの塩の
水和物に転換する、 ことにより製造することができる。

【００３６】本発明の方法の態様ａ）におけるアシル化
は、それ自身既知であり且つ当業者のいずれも親しみの
ある方法により実施することができる。例えば式ＩＩの
化合物は対応する遊離カルボン酸又はその塩基との塩で
アシル化することができ、その際アシル化は適切な縮合
剤の存在下に実施され、且つ式ＩＩの化合物は予め易加
水分解性エステルに転化される。適切な縮合剤は、例え
ばＮ,Ｎ′−ジ置換カルボジイミド類例えばＮ,Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（これは好ましくはＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシサク
シンイミドと一緒に用いられる）、２−ハロピリジニウ
ム塩例えば２−クロロ−１−メチルピリジニウムクロラ
イド、ホスホラスオキシクロライド、チオニルクロライ
ド及びオギザリルクロライドである。

【００３７】しかし、反応性誘導体の形のアシル化カル
ボン酸を用いることも可能である。反応性誘導体として
は、特に酸クロライド、酸無水物、混合無水物（例えば
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メシチレンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸並びにｐ−クロロス
ルホン酸との無水物）並びに活性チオールエステル例え
ばＳ−（２−ベンゾチアゾリル）チオエステルが考えら
れる。このＳ−（２−ベンゾチアゾリル）チオエステル
を用いる場合、式ＩＩのアミンは好ましくは酸付加塩の
形、例えばトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
又は塩酸塩の形で用いられる。

【００３８】該アシル化は、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド、トリエチルア
ミン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンの如き式ＩＩ
のアミンのための可溶化剤の存在下に実施するのが好ま
しい。もし所望ならアシル化は酸結合剤として特に挙げ
られる炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチル
アミン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンを用いて酸
結合剤の存在下に実施することができる。適切な溶媒
は、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサンの如き環
状エーテル、クロロホルム及び塩化メチレンの如きハロ
ゲン化低級炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、アセトン及び水並びに
その混合物である。反応温度は広い範囲で変化すること
ができ、概して−５０℃ないし５０℃の間、好ましくは
約−１０℃ないし３０℃の間にある。

【００３９】態様ｂ）により式Ｉのカルボン酸の易加水
分解性エステルを製造するために、該カルボン酸をエス
テル基を含有する対応するハライド好ましくはアイオダ
イド（沃化物）と反応させるのが好ましい。該反応は塩
基例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸水素アルカリ金属
又は炭酸アルカリ金属又は有機アミン例えばトリエチル
アミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ
−７−エン（ＤＢＵ）又はテトラメチルグアニジンの助
けによって速めることができる。この反応は好ましくは
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、
ジメチルスルホキシド又は、好ましくは、ジメチルホル
ムアミドの如き不活性有機溶媒中で実施する。温度は好
ましくは約０〜４０℃の範囲内である。

【００４０】態様ｃ）による、式Ｉの化合物の塩及び水
和物並びにそれぞれこれらの塩の水和物の製造は、それ
自身既知の方法、例えば簡便には水の如き溶媒又はエタ
ノール、メタノール、アセトン等の如き有機溶媒中で、
当量の所望の塩基を用いて式Ｉのカルボン酸と反応させ
る。同様に塩の形成も有機又は無機の酸を添加すること
により達成される。塩形成の温度は臨界的ではない。一
般的にそれは室温であるが、それより少し高い又は低
い、例えば０℃〜＋５０℃の範囲内であることもでき
る。

【００４１】水和物の製造はほとんどの部分が製造工程
の途中で自動的に、或いは当初の無水の生成物の吸湿特
性の結果として、達成される。計画的な水和物製造のた
めには、完全に又は部分的に無水の生成物（式Ｉのカル
ボン酸又はそのエステル又は塩）を例えば約＋１０℃〜
＋４０℃で湿潤環境にさらすことができる。

【００４２】以下の反応スキームＩ−ＩＶは式Ｉの化合
物を製造するための方法を示すものである。

【００４３】

【化１５】

【００４４】

【化１６】

【００４５】

【化１７】

【００４６】

【化１８】

【００４７】反応スキーム中の出発材料は既知であり、
確立された手法により製造することができる。いくつか
は商業的なものである。例えば７−アミノセファロスポ
ラン酸。例えば“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ”、第１巻、モリン・アール・ビー（Ｍｏｒｉ
ｎ，Ｒ．Ｂ．）及びゴーマン・エム（Ｇｏｒｍａｎ，
Ｍ．）、編者；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９８２：第３章並びにその引用、のゴー
ドン・イー・エム（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｅ．Ｍ．）及びサイ
ケス・アール・ビー（Ｓｙｋｅｓ，Ｒ．Ｂ．）、及び
“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ”、ブラウン・エー・ジー（Ｂｒｏｗｎ，
Ａ．Ｇ．）及びロバート・エス・エム（Ｒｏｂｅｒｔ
ｓ，Ｓ．Ｍ．）、編者；ＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙ ｏ
ｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｏ
ｕｓｅ：Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；第３章、及びその引
用、のポンスフォード・アール・ジェーら（Ｐｏｎｓｆ
ｏｒｄ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ）を参照。

【００４８】本発明の化合物を以下の実施例で示すが、
それは本発明を制限するものではない。温度は特に記さ
ないかぎり、全て“セッ氏”である。以下の実施例中で
“乾燥（ｄｒｙ）”と示された塩化メチレンは全て、水
素化カルシウム上での蒸留により残渣水を除去し、次い
で４Ａシーブ上での貯蔵を示した。

【００４９】

【実施例】実施例１ ［６Ｒ,７Ｒ］−１−シクロプロピル−７−［４−
［［［７−［［（１,１−ジメチルエトキシ］−カルボ
ニル］アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）カルボ
ニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４.２.０］オクト−２−エン−３−イル］メトキシ］
カルボニル］−１−ピペラジニル］−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カ
ルボン酸（２） 無水条件及びアルゴン雰囲気下、１−シクロプロピル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（・
４／５Ｈ₂Ｏ）（３.００ｇ、８.２４ｍｍｏｌ）を、室
温で乾燥塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）（１７０ｍｌ）に
懸濁した。Ｎ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（ＢＳＡ）（４.７０ｍｌ、１８.９ｍｍｏｌ）を添
加し、反応液が澄明、均一並びにほぼ無色になった。室
温での撹拌を２時間つづけた。１−シクロプロピル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の製
造については、米国特許第４,５５６,６５８を参照。

【００５０】三ツ口丸底フラスコに２ケの滴下ロートを
とりつけ、アルゴンをパージして乾燥無酸素環境を形成
した。別の乾燥容器中で、（６Ｒ−トランス）−３−ヒ
ドロキシメチル−７−［［（１,１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−エン−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル１（７.４０ｇ、１４.６
ｍｍｏｌ）を４Ａモルキュラーシーブスを含有する乾燥
塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を濾
過して不溶物質とシーブスを除き、そして１つの滴下ロ
ートに入れた。別の乾燥容器中で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルアミン（ｉＰｒ₂ＮＥｔ）（２.５０ｍｌ、１４.６
ｍｍｏｌ）を４Ａ−モルキュラー・シーブスを含有する
乾燥塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に溶かし、残余の滴
下ロートにうつした。三ツ口フラスコの底に、撹拌しな
がら乾燥塩化メチレン（１５０ｍｌ）中にホスゲン（Ｃ
ｌ₂ＣＯ）（１.９３Ｍトルエン溶液７.６０ｍｌ、１４.
６ｍｍｏｌ）を配置した。このときセフェム溶液とアミ
ン溶液とをほぼ同じ速度で同時にホスゲン溶液に添加し
た。添加時間は全体で約１０分（〜１５ｍｌ／ｍｉｎ）
であった。添加完了後、反応液を更に７５分間室温で撹
拌した。

【００５１】この粗製のクロロホルミル化されたセフェ
ムの溶液を大きな滴下ロートに移し、上記のように調製
されたシリル化キノロン溶液に添加した。この添加は約
１２分間（〜４０ｍｌ／ｍｉｎ）つづいた。室温で４５
分撹拌後、固体が観察され、そしてＢＳＡの追加部分
（１.０ｍｌ、４.０ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間
撹拌を続け、そしてＢＳＡの第３番目の部分（４.００
ｍｌ、１６.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０
分間撹拌した。この後溶媒をロータリー・エバポレーシ
ョンで除いた。酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、溶
液をセライト・パツド（Ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を通し
て濾過し、不溶物質を除去した。パッドは酢酸エチル
（３×１００ｍｌ）で完全に洗った。濾液と洗浄液とを
一体にし、分液ロートに入れた。有機抽出液をｐＨ４.
０バッファー（２×１５０ｍｌ）で洗った。合体した水
性洗浄液を新鮮な酢酸エチル（１×１００ｍｌ）で抽出
した。合体した有機抽出液をブライン（１×１００ｍ
ｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶
媒をロータリー・エバボレーションで除去して、黄色固
体が残った。

【００５２】この物質を痕跡量のアセトンを含有するク
ロロホルムの最少量にとかし、勾配溶出法を用いてシリ
カゲル・カラム（２５ｃｍ×２.５ｃｍＯ.Ｄ.）クロマ
トグラフィーで精製した。クロロホルムでの溶出により
セフェム副生成物を取り除き、次いで９：１クロロホル
ム／メタノールで溶出して生成物のバンドをカラムの下
方に移動させた。６：１：６ クロロホルム／メタノー
ル／ＥＣＭＡ（ＥｔＯＡｃ：１００／ＣＨＣｌ₃：９２
／ＭｅＯＨ：７／ＨＯＡｃ：１）で最終的に溶出し、溶
媒を除去して精製物を得た（６.４ｇ、８９％）。

【００５３】（６Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシメチ
ル−７−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４.２.０］オクト−２−エン−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル１は、欧州特許出願第３３５２９７
に記載された方法に従い製造した。その関連部分を翻訳
して下に示す：実施例１Ａ （６Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシメチル−７−
［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.
２.０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造

【００５４】

【化１９】

【００５５】水２４０ｍｌ中の１.９２ｇ（０.４８ｍｏ
ｌ）の水酸化ナトリウムの溶液をドライアイス−アセト
ン浴中で撹拌して−５℃に冷却した。５４.４ｇ（０.２
０モル）の７−アミノセファロスポラン酸を一度に添加
した。必要に応じて浴を上下して初期の反応熱が消失す
るまで反応温度を−５〜０℃に制御した。そして冷却浴
を氷浴に替え、全反応時間３０分の残余を０〜５℃で撹
拌しつづけた。６Ｎ塩酸を約２ｍｌ添加して、ｐＨを９
−９.５に調整した。ジオキサン（７００ｍｌ）を添加
し、次いでジオキサン２００ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ．−
ブチルジカーボネート８７.５ｇ（０.４０ｍｏｌ）の溶
液を１度に添加した。炭酸水素ナトリウム（３３.６
ｇ、０.４０ｍｏｌ）を添加し、混合物を７０時間撹拌
した。酢酸エチル（７５０ｍｌ）を添加し、層を分離
し、有機相を水（２×１２５ｍｌ）で抽出した。合体し
た水相並びに抽出液を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で
洗った。そして水性溶液を７５０ｍｌの酢酸エチルを用
いて層とし（ｌａｙｅｒｅｄ）、８０ｍｌの６ＮＨＣｌ
を添加してｐＨを２.５とした。沈殿が形成し、それを
ハイフロー（Ｈｙｆｌｏｗ）床を通して濾過して除い
た。水相を分離し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。
有機抽出液を合体し、３００ｍｌの水で洗い、乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して約１００ｍｌ体積と
した。体積が減少するに従い、固体物質は沈殿をはじめ
た。沈殿を濾過し、エーテルで洗った。生成物を減圧下
乾燥し、２４.１ｇ（３６％）の標記化合物を得た。こ
れをそのまま次の実施例で用いた。

【００５６】実施例１Ｂ （６Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシメチル−７−
［［（１,１−ジメチルエポキシ）カルボニル］アミ
ノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.
２.０］オクト−２−エン−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（１）の製造

【００５７】

【化２０】

【００５８】２７０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の実施例１Ａか
らの生成物（オキシ酸）４４.６７ｇ（０.１３５ｍｏ
ｌ）の懸濁液を機械的に撹拌した。３９０ｍｌヘキサン
中のジフェニルジアゾメタン３２.５１ｇ（０.１６７ｍ
ｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２０時間激しく撹拌し
た。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗い、減圧下乾燥して４
５.７４ｇ（６８.２％）の標記化合物を得た。

【００５９】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）δ１.４１
（ｓ，９Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５.０８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５.５
１（ｄｄ，Ｊ＝５および８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８
（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.５１（ｍ，１０Ｈ）、８.
０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【００６０】実施例２ ［６Ｒ,７Ｒ］−７−アミノ−３−［［［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−
１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
（３） 実施例１からの生成物２（６.４０ｇ、７.３４ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下乾燥塩化メチレンに溶かし、氷
浴中で〜０℃に冷却した。アニソール（１.７６ｍｌ、
１６.１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロ酢酸
（４０ｍｌ）を添加した。反応液を〜０℃で３０分間撹
拌し、そして冷却浴を取り除き、反応液を室温で４時間
温まるに任せ撹拌した。この時間経過後、溶媒をロータ
リーエバポレーションで除去し、粘稠油が残った。新鮮
なクロロホルム（〜１００ｍｌ）を添加し、ロータリー
エバポレーションで除去し、そして得られた油をエチル
エーテルでトリチュレートして（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ
ｄ）黄褐色固体を得、それを濾過し、新鮮なエーテル
（４×）で完全に洗った。該固体３を真空ポンプにより
乾燥した（５.４ｇ、〜１００％）。

【００６１】実施例３ ［６Ｒ,７Ｒ］−３−［［［［４−（３−カルボキシ−
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−
［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−
アザビシクロ−［４.２.０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸（４） 実施例２からの生成物３（５.４ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）
をアルゴン雰囲気下室温で乾燥塩化メチレン（２７０ｍ
ｌ）に懸濁した。Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）（７.８
ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、澄明な均一金色溶液に
なった。４０分後、２−チオフェンアセチルクロライド
（１.３５ｍｌ、１１.０ｍｍｏｌ）を滴下した。濁った
淡黄褐色溶液が生じ、それを２時間撹拌した。反応液を
ロータリーエバポレーションで濃縮して約３０ｍｌ体積
とし、それをエチルエーテルでトリチュレートして黄褐
色固体を得、それを濾過して集め、新鮮なエーテル（５
×）で完全に洗った。該生成物４を更に真空ポンプで乾
燥した（５.０ｇ、９３％）。この生成物は次のように
して微結晶形で得られた：生成物４（２５０ｍｇ）をア
セトン（５ｍｌ試薬級）に懸濁／溶解した。１.０Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を氷−アセトン浴
（〜３℃）中で冷却した。得られた淡黄色固体を濾過
し、冷水（〜３℃）そして冷アセトンで洗った。生成物
４のモノナトリウムカルボン酸塩が、中性又はわずかに
塩基性のｐＨ（重炭酸ナトリウム又はｐＨ８．２バッフ
ァー／水性アセトニトリル）での逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより高純度で得られた。 実施例４ ［６Ｒ−［３（Ｓ＊），６アルファー，７ベータ］］−
１−シクロプロピル−７−［３−［［［［［７−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オ
クト−２−エン−３−イル］メチル］オキシ］カルボニ
ル］アミノ］−１−ピロリジニル］−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（５） 室温の乾燥容器中にて、（Ｓ）−７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸一塩酸塩（３.３９ｇ、８.７９ｍｍｏｌ）
を、２５０ｍｌの乾燥塩化メチレンに懸濁させた。Ｎ−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド（ＭＳＴＦＡ）（８.５ｍｌ、４５.８ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた澄明均一溶液を３０分間撹拌した。

【００６２】アルゴン雰囲気下、２５０ｍｌの乾燥塩化
メチレン中の（６Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシメチ
ル−７−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４.２.０］−オクト−２−エン−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル１（７.５３ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）
の溶液を４Ａモルキュラーシーブス上で３０分間撹拌
し、そしてカニューレにより滴下ロートに移した。この
溶液を、２５０ｍｌ乾燥塩化メチレン中のＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ₂ＮＥｔ）（２.６ｍ
ｌ、１５.２ｍｍｏｌ）溶液と一緒に同時に、２５０ｍ
ｌ乾燥塩化メチレン中のホスゲン（トルエン中の１.９
３Ｍ溶液７.９ｍｌ、１５.２ｍｍｏｌ）の冷（０°−５
℃）溶液に添加した。該同時添加を１２分で完結し、そ
の後撹拌を更に１０分間０°−５℃で続けた。冷却浴を
取り除き、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。
その後、反応液を高真空下で２０分間濃縮し、溶媒が除
去されることにより反応混合物が冷えるに任せた。この
中間体であるセフェムクロロ蟻酸塩の冷溶液を、上記の
ようにして製造され〜０°−５℃に冷却されたシリル化
キノロンの溶液にカニューレを用いて添加した。セフェ
ムクロロ蟻酸塩溶液の添加は１１分かかった。そして反
応混合物を〜０°−５℃で更に１０分間撹拌し、その後
浴を取り除き、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反
応混合物を１５分間激しく撹拌しながらｐＨ４のバッフ
ァー溶液（４５ｍｌ）で処理した。不溶物を濾過により
除き、濾液を１０：１ ｐＨ４バッファー／ブライン
（３×１２５ｍｌ）で、次いでブライン（１×１２５ｍ
ｌ）で洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして
ロータリーエバポレーションにより小体積まで濃縮し
た。ジエチルエーテルを添加して生成物を沈殿させ、混
合物を一晩冷却した（−２０℃）。固体を濾過して集
め、標記化合物５を４.３８ｇ（理論値の５７.１％）得
た。

【００６３】実施例５ ［６Ｒ−［３（Ｓ＊），６アルファ，７ベータ］］−７
−アミノ−３−［［［［［１−（３−カルボキシ−１−
シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−キノリニル）−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（６） 塩化メチレン（１６０ｍｌ）中の実施例４からの生成物
５（８.４０ｇ、９.６３ｍｍｏｌ）とアニソール（２.
５ｍｌ、２３.０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気
下０℃まで冷却した。冷却（０°−５℃）トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）（１６０ｍｌ）を２４分かけて該溶液に
滴下した。反応液を０°−５℃で３時間４５分撹拌し、
その後浴を取りはずし、周囲温度で１５分間撹拌をつづ
けた。反応液をロータリーエバポレーションにより濃縮
して、深赤色の油状ガム残渣を得た。

【００６４】塩化メチレンを添加し、混合物を再び濃縮
した。油状ガム残渣にエチルエーテルを添加し、その混
合物を撹拌し、深赤色の油状ガム残渣が完全に黄色固体
に固化するまでフラスコの壁をスパチュラでかき落とし
た。固体を濾過し、エーテルで洗い、真空下乾燥して
７.０５ｇ（１００％）の標記化合物６を得た。

【００６５】実施例６ ［６Ｒ−［３（Ｓ＊），６アルファ，７ベータ］］−３
−［［［［［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−キノリニル−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−７−［（シアノアセチル）ア
ミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４.２.０］オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナ
トリウム塩（７） 塩化メチレン（２５ｍｌ）中のシアノ酢酸（０.９８
ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１５
μｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下０℃で塩化オギザ
リル（１.０ｍｌ、１１.５ｍｍｏｌ）を添加することに
より、シアノアセチルクロライドを製造した。混合物を
５分間撹拌し、そして冷却浴を取りはずし、撹拌を周囲
温度で２時間続けた。澄明な溶液を１０ｍｌの塩化メチ
レンで希釈し、高真空下で初期体積以下迄濃縮した。残
った溶液に塩化メチレン（４０ｍｌ）を添加し、シアノ
アセチルクロライド溶液の体積を約６０ｍｌにした。

【００６６】別の容器で、実施例５からの生成物６
（４.５ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（６
５ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。その懸濁液に全部
の固体が反応して可溶化されるまでトリエチルアミン
（３.９ｍｌ、２８.０ｍｍｏｌ）を添加した。（別法と
して、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）をトリエチルアミンの
代りに用いることもできる。ＭＳＴＦＡを用いる場合、
以下に述べるＨＣｌでの酸性化は不要である。）そして
該シアノアセチルクロライド溶液を１１分間かけてセフ
ェムに添加した。混合物を０°−５℃で８０分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、得られた油状ガム残渣にｐＨ
７.８バッファーと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合
物を添加して、該混合物のｐＨを７.８−８.１の範囲に
維持することにより可溶化した。この濁つた溶液を２Ｎ
ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。固体を濾過によ
り集め、水で数回洗ってトリエチルアミン・塩化水素の
完全除去を確かにした。そしてこの固体をバッファー−
重炭酸塩混合物に溶かし、アセトニトリルを添加してこ
の溶液に〜５体積％のアセトニトリルを含有させた。こ
の濁った溶液をＣ₁₈シリカ逆相カラムクロマトグラフィ
ー（カラム寸法：５.４ｃｍＯ.Ｄ.×１５ｃｍ）で精製
した。生成物はアセトニトリル／ｐＨ７.８バッファー
（８％から２０％アセトニトリル）匂配を用いてカラム
から溶出させた。純粋な生成物を含有する画分を合体
し、凍結乾燥した。（別法としては、この凍結乾燥段階
を略し、該生成物含有画分をアセトニトリル除去した後
脱塩することができる。）該凍結乾燥材料を溶解し、そ
して短いＣ₁₈シリカゲルカラム（カラム寸法：８.４ｃ
ｍＯ.Ｄ.×５ｃｍ）で脱塩した。該カラムを３ｌ（１２
−１４カラム体積）の水で洗い、そして生成物を３：１
水／アセトニトリルで溶出した。純粋は生成物を含有す
る画分を凍結乾燥し、１.７５ｇ（４１％）の標記化合
物７が得られた。純度の低い画分を更に精製して更なる
生成物（０.８０ｇ、１８％）を得た（総収率５９
％）。

【００６７】実施例７ ［６Ｒ−［３（Ｒ＊），６アルファー，７ベータ］］−
１−シクロプロピル−７−［３−［［［［［７−
［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オ
クト−２−エン−３−イル］メチル］オキシ］カルボニ
ル］アミノ］−１−ピロリジニル］−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（８） 標記化合物８を、上記実施例４に記載した手法を用いて
（Ｒ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸から製造した。

【００６８】実施例８ ［６Ｒ−［３（Ｒ＊），６アルファー，７ベータ］］−
７−アミノ−３−［［［［［１−（３−カルボキシ−１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−キノリニル）−３−ピロリジニ
ル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（９） 標記化合物９を上記実施例５に記載した手法で８から製
造した。

【００６９】実施例９ ［６Ｒ−［３（Ｒ＊），６アルファー，７ベータ］］−
３−［［［［［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−キノリニル−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］オキシ］メチル］−７−［（シアノアセチル）
アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４.２.０］オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナ
トリウム塩（１０） 標記化合物１０を上記実施例６の手法を用いて９から製
造した。

【００７０】実施例１０ ［６Ｒ,７Ｒ］−１−シクロプロピル−７−［３−
［［［［［７−［［（１,１−ジメチルエトキシ）−カ
ルボニル］アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）カ
ルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４.２.０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］オ
キシ］カルボニル］アミノ］−１−［Ｒ,Ｓ］−ピロリ
ジニル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（１１） 標記化合物１１を上記実施例４に記載した手法を用い
て、ラセミ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸から製造し
た。

【００７１】実施例１１ ［６Ｒ,７Ｒ］−７−アミノ−３−［［［［［１−（３
−カルボキシ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）
−３−［Ｒ,Ｓ］−ピロリジニル］アミノ］カルボニ
ル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４.２.０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸トリフルオロ酢酸塩（１２） 標記化合物１２を上記実施例５に記載した手法を用いて
１１から製造した。

【００７２】実施例１２ ［６Ｒ,７Ｒ］−３−［［［［［１−（３−カルボキシ
−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル−３−［Ｒ,Ｓ］
−ピロリジニル］−アミノ］カルボニル］オキシ］メチ
ル］−７−［（シアノアセチル）アミノ］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩（１３） 標記化合物１３を上記実施例６に記載した手法を用いて
１２から製造した。

【００７３】実施例４、７並びに１０において用いたキ
ノロンは次のようにして調製した：（Ｓ）−７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸は、１−シクロプロピル−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノロンカルボン酸と（Ｓ）−３−（アセチルアミ
ノ）−１−ピロリジンを、ピリジン中で加熱して反応さ
せ、そして塩酸で処理することにより製造した。１−シ
クロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、米国特
許第４,６５５,０７９号に記載されたようにして製造し
た。

【００７４】（Ｒ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
は、１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸と（Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−１−ピロリドン
をピリジン中で加熱することにより反応させ、ＨＣｌで
処理することにより製造した。

【００７５】ラセミ７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
は、アセトニトリル中で１−シクロプロピル−６,７,８
−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−アミノ］ピロリドン、並びにトリエチルアミ
ンを一緒に反応させて７−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］−１−ピロリジニル］−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を形成せしめ、そし
てそれを６Ｍ ＨＣｌ並びに酢酸中に懸濁し、６０℃に
４時間加熱し、次いで一晩室温（例えば２１℃）で撹拌
することにより製造した。溶液は濾過し、濃縮した。残
渣をＥｔＯＨ：エーテル（１：１）でトリチュレート
し、固体をエーテルで洗い、上記キノロンを得た。

【００７６】なお、本発明の主たる特徴及び態様を示せ
ば以下のとおりである。

【００７７】１．下記一般式

【００７８】

【化２１】

【００７９】式中、Ｒは基

【００８０】

【化２２】

【００８１】のひとつを表わす、のセファロスポリン誘
導体、並びに対応する易加水分解性の薬学的に許容しう
るエステル、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる
塩、並びに式Ｉの化合物及びそれらのエステル及び塩の
水和物。

【００８２】２．下記式

【００８３】

【化２３】

【００８４】で示される第１項の化合物、並びに対応す
る易加水分解性の薬学的に許容しうるエステル、及びこ
の化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式Ｉａの化合
物及びそのエステル及び塩の水和物。

【００８５】３．下記式

【００８６】

【化２４】

【００８７】で示される第１項の化合物、並びに対応す
る易加水分解性の薬学的に許容しうるエステル、及びこ
の化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式Ｉｂの化合
物及びそのエステル及び塩の水和物。

【００８８】４．下記式

【００８９】

【化２５】

【００９０】で示される第１項の化合物、並びに対応す
る易加水分解性の薬学的に許容しうるエステル、及びこ
の化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式Ｉｂの化合
物及びそのエステル及び塩の水和物。

【００９１】５．下記式

【００９２】

【化２６】

【００９３】で示される第１項の化合物、並びに対応す
る易加水分解性の薬学的に許容しうるエステル、及びこ
の化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式Ｉａの化合
物及びそのエステル及び塩の水和物。

【００９４】６．治療的活性物質としての使用するため
の、第１−５項のいずれかの化合物。

【００９５】７．抗微生物活性物質としての使用するた
めの、第１−５項のいずれかの化合物。

【００９６】８．ａ） 下記一般式ＩＩ

【００９７】

【化２７】

【００９８】式中、Ｒ′はセファロスポリン核の７位に
非置換アミノ基を有するＲに対応する基である、の化合
物又はその酸付加塩をアシル化するか、又は ｂ） 式Ｉの化合物の易加水分解性の薬学的に許容しう
るエステルを製造するために、式Ｉのカルボン酸を対応
するエステル化反応に付するか、又は ｃ） 式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩及び水和
物、及び上記塩の水和物を製造するために、式Ｉの化合
物を薬学的に許容しうる塩又は水和物又はこの塩の水和
物に転換する、 ことを特徴とする、第１−５項のいずれかの化合物の製
造方法。

【００９９】９．第１−５項のいずれかの化合物並びに
治療上不活性の担体を含有する薬品。

【０１００】１０．第１−５項のいずれかの化合物並び
に治療上不活性の担体を含有する抗微生物活性薬品。

【０１０１】１１．病気の制御又は予防における第１−
５項のいずれかの化合物の使用。

【０１０２】１２．感染症の制御又は予防における第１
−５項のいずれかの化合物の使用。 １３．抗微生物活性薬品の製造における第１−５項のい
ずれかの化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デニス・ダルトン・キース アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07042 モントクレア・メンドルテラス８ (72)発明者 パメラ・ロリーン・ロスマン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07110 ナトレイ・オークレイテラス82 (72)発明者 チユング−チエン・ウエイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07927 セダーノルズ・マラパーデイスロード244

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 【化１】 式中、Ｒは基 【化２】 のひとつを表わす、のセファロスポリン誘導体、並びに
   対応する易加水分解性の薬学的に許容しうるエステル、
   並びにこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに
   式Ｉの化合物並びにそれらのエステル及び塩の水和物。
2. 【請求項２】 下記式 【化３】 で示される請求項１記載の化合物、並びに対応する易加
   水分解性の薬学的に許容しうるエステル、及びこの化合
   物の薬学的に許容しうる塩、並びに式Ｉａの化合物及び
   そのエステル及び塩の水和物。
3. 【請求項３】 下記式 【化４】 の請求項１記載の化合物、並びに対応する易加水分解性
   の薬学的に許容しうるエステル、及びこの化合物の薬学
   的に許容しうる塩、並びに式Ｉｂの化合物及びそのエス
   テル及び塩の水和物。
4. 【請求項４】 下記式 【化５】 で示される請求項１記載の化合物、並びに対応する易加
   水分解性の薬学的に許容しうるエステル、及びこの化合
   物の薬学的に許容しうる塩、並びに式Ｉｂの化合物及び
   そのエステル及び塩の水和物。
5. 【請求項５】 下記式 【化６】 で示される請求項１記載の化合物並びに対応する易加水
   分解性の薬学的に許容しうるエステル、及びこの化合物
   の薬学的に許容しうる塩、並びに式Ｉａの化合物及びそ
   のエステル及び塩の水和物。
6. 【請求項６】 治療的活性物質として使用するための、
   請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 抗微生物活性物質として使用するため
   の、請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 ａ） 下記一般式ＩＩ 【化７】 式中、Ｒ′はセファロスポリン核の７位に非置換アミノ
   基を有するＲに対応する基である、の化合物又はその酸
   付加塩をアシル化するか、又は ｂ） 式Ｉの化合物の易加水分解性の薬学的に許容しう
   るエステルを製造するために、式Ｉのカルボン酸を対応
   するエステル化反応に付すか、又は ｃ） 式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩及び水和
   物、及び上記塩の水和物を製造するために、式Ｉの化合
   物を薬学的に許容しうる塩又は水和物又はこの塩の水和
   物に転換する、 ことを特徴とする請求項１−５のいずれかに記載の化合
   物の製造方法。