JPH06199876A - 燐脂質誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医薬品および該医薬品の製造法 - Google Patents
燐脂質誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医薬品および該医薬品の製造法Info
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- JPH06199876A JPH06199876A JP5246832A JP24683293A JPH06199876A JP H06199876 A JPH06199876 A JP H06199876A JP 5246832 A JP5246832 A JP 5246832A JP 24683293 A JP24683293 A JP 24683293A JP H06199876 A JPH06199876 A JP H06199876A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 腫瘍の治療および皮膚疾患および自己免疫疾
患の治療に使用するための燐脂質誘導体、該誘導体の製
造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医薬品お
よび該医薬品の製造法。 【構成】 一般式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｒ5は、直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表
し、Ａは、単結合または次式： 【化２】 で示される基を表し、Ｘは、酸素原子もしくは硫黄原子
またはＮＨを表し、Ａ1は、直鎖状または分枝鎖状アル
キル基を表し、Ｒ6は、ＹＲ8Ｒ9Ｒ10（但し、Ｙは、
Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを表すことができ、Ｒ8、Ｒ9
またはＲ10は直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を
表す）で示される陽イオン基を表す｝で示される化合
物。
患の治療に使用するための燐脂質誘導体、該誘導体の製
造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医薬品お
よび該医薬品の製造法。 【構成】 一般式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｒ5は、直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表
し、Ａは、単結合または次式： 【化２】 で示される基を表し、Ｘは、酸素原子もしくは硫黄原子
またはＮＨを表し、Ａ1は、直鎖状または分枝鎖状アル
キル基を表し、Ｒ6は、ＹＲ8Ｒ9Ｒ10（但し、Ｙは、
Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを表すことができ、Ｒ8、Ｒ9
またはＲ10は直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を
表す）で示される陽イオン基を表す｝で示される化合
物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、燐脂質誘導体、該誘導
体の製造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医
薬品および該医薬品の製造法に関する。
体の製造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医
薬品および該医薬品の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗菌性の作用を有する長鎖状アルキルホ
スホコリンは、カネタニ（Ｋａｎｅｔａｎｉ）他によっ
て、ニッポンカヤクカイシ（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋ
ｕ Ｋａｉｓｈｉ）、第９巻、第１４５２頁（１９８４
年）に記載されている。
スホコリンは、カネタニ（Ｋａｎｅｔａｎｉ）他によっ
て、ニッポンカヤクカイシ（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋ
ｕ Ｋａｉｓｈｉ）、第９巻、第１４５２頁（１９８４
年）に記載されている。
【０００３】欧州特許第１０８５６５号明細書（出願
人：タケダ（Ｔａｋｅｄａ））は、一般式：
人：タケダ（Ｔａｋｅｄａ））は、一般式：
【０００４】
【化７】
【０００５】〔式中、Ｒ1は、Ｃ原子８〜３０個を有す
る脂肪族炭化水素基を表し、基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、
同一かまたは異なっているかあるいは水素または低級ア
ルキル基を表すかまたは式中の基ＮＲ2Ｒ3Ｒ4は、環式
アンモニウム基を表し、ｎは、０または１の値を有す
る〕で示される化合物に関する。前記化合物には、抗腫
瘍作用並びに真菌抑制作用が記載されている。
る脂肪族炭化水素基を表し、基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、
同一かまたは異なっているかあるいは水素または低級ア
ルキル基を表すかまたは式中の基ＮＲ2Ｒ3Ｒ4は、環式
アンモニウム基を表し、ｎは、０または１の値を有す
る〕で示される化合物に関する。前記化合物には、抗腫
瘍作用並びに真菌抑制作用が記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、腫瘍
の治療および皮膚疾患および自己免疫疾患の治療に使用
するための燐脂質誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体
の精製法、該誘導体を含有する医薬品および該医薬品の
製造法を提供することである。
の治療および皮膚疾患および自己免疫疾患の治療に使用
するための燐脂質誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体
の精製法、該誘導体を含有する医薬品および該医薬品の
製造法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物、殊
に式Ｉ：
に式Ｉ：
【０００８】
【化８】
【０００９】｛式中、Ｒ5は、１〜３個の二重結合もし
くは三重結合を有していてもよい炭素原子１０〜２４個
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、Ａ
は、単結合または式ＩＩ〜ＶＩ：
くは三重結合を有していてもよい炭素原子１０〜２４個
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、Ａ
は、単結合または式ＩＩ〜ＶＩ：
【００１０】
【化９】
【００１１】で示される基（この場合、Ｒ7は、分枝鎖
状であってもよい炭素原子１〜４個を有する直鎖状アル
キル基を表す）を表し、基（ＩＩ）〜（ＶＩ）は、酸素
原子が化合物（Ｉ）の燐原子に結合しているように配置
されており、〔この場合、Ｘは、Ａが単結合である場合
には、酸素原子または硫黄原子またはＮＨを表し、Ｘ
は、Ａが式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の群からの化合物である
場合には、酸素原子または硫黄原子を表し、Ａ1は、不
飽和であってもよいし、ハロゲン原子またはヒドロキシ
基によって置換されていてもよい炭素原子２〜１０個を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、
状であってもよい炭素原子１〜４個を有する直鎖状アル
キル基を表す）を表し、基（ＩＩ）〜（ＶＩ）は、酸素
原子が化合物（Ｉ）の燐原子に結合しているように配置
されており、〔この場合、Ｘは、Ａが単結合である場合
には、酸素原子または硫黄原子またはＮＨを表し、Ｘ
は、Ａが式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の群からの化合物である
場合には、酸素原子または硫黄原子を表し、Ａ1は、不
飽和であってもよいし、ハロゲン原子またはヒドロキシ
基によって置換されていてもよい炭素原子２〜１０個を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、
【００１２】
【外２】
【００１３】〔この場合、Ｙは、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂまたは
Ｂｉを表すかまたは式ＶＩＩ：
Ｂｉを表すかまたは式ＶＩＩ：
【００１４】
【化１０】
【００１５】（但し、ｎは、０または１を表し、Ｗは、
ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；この場合、Ｗが、Ｃ
Ｈ2ではない場合には、ｎは、１であるものとする）で
示される基を表し、この場合、Ｙは、Ｐ、ＡｓおよびＳ
ｂの意味を有する〕を表す｝で示される化合物は、腫瘍
の治療および皮膚疾患および自己免疫疾患の治療に使用
することができる。
ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；この場合、Ｗが、Ｃ
Ｈ2ではない場合には、ｎは、１であるものとする）で
示される基を表し、この場合、Ｙは、Ｐ、ＡｓおよびＳ
ｂの意味を有する〕を表す｝で示される化合物は、腫瘍
の治療および皮膚疾患および自己免疫疾患の治療に使用
することができる。
【００１６】原虫感染症の治療には、例えば式Ｉ（但
し、ＹがＡｓおよびＳｂを表す）による化合物が好適で
ある。
し、ＹがＡｓおよびＳｂを表す）による化合物が好適で
ある。
【００１７】その上更に、全ての化合物は、特に腫瘍性
疾患に抗する薬剤として好適である。
疾患に抗する薬剤として好適である。
【００１８】本発明による化合物は、例えば、腫瘍性疾
患と結び付いて発症しうるような貧血のような血友病の
治療に好適である。更に、本発明による化合物は、骨系
の疾患、例えば骨粗鬆症の治療に使用することができ
る。
患と結び付いて発症しうるような貧血のような血友病の
治療に好適である。更に、本発明による化合物は、骨系
の疾患、例えば骨粗鬆症の治療に使用することができ
る。
【００１９】更に、式Ｉによる化合物は、ウイルス性疾
患および細菌感染症の治療に使用することができる。
患および細菌感染症の治療に使用することができる。
【００２０】この化合物は、低い毒性によって顕著であ
る。
る。
【００２１】従って、例３による化合物は、体重１ｋｇ
当り１４７０ｍｇを上廻るマウスでの経口投与一回当
り、ＬＤ50を有する。
当り１４７０ｍｇを上廻るマウスでの経口投与一回当
り、ＬＤ50を有する。
【００２２】製造： 方法 １ 一槽法の第１工程は、オキシ塩化燐と、アルコール、チ
オアルコールまたはアミンとを、ハロゲン化炭化水素、
飽和環式エーテル、非環式エーテル、Ｃ原子５〜１０個
を有する飽和炭化水素、ハロゲン原子（殊に、塩素）に
よって置換されていてもよい液状芳香族炭化水素または
前記溶剤からなる混合物中でかあるいは溶剤なしに、場
合によってはこのための常用の塩基性物質の存在下に反
応させることにある。ハロゲン化炭化水素としては、例
えばＣ原子１〜６個を有する炭化水素が該当し、この場
合、１つまたはそれ以上または全ての水素原子は、塩素
原子によって代替されている。例えば、塩化メチレン、
クロロホルム、塩化エチレン、クロルベンゾール、ジク
ロルベンゾールを使用することができる。ハロゲン置換
した芳香族炭化水素である場合には、前記炭化水素は、
有利に１または２個のハロゲン原子で置換されている。
オアルコールまたはアミンとを、ハロゲン化炭化水素、
飽和環式エーテル、非環式エーテル、Ｃ原子５〜１０個
を有する飽和炭化水素、ハロゲン原子（殊に、塩素）に
よって置換されていてもよい液状芳香族炭化水素または
前記溶剤からなる混合物中でかあるいは溶剤なしに、場
合によってはこのための常用の塩基性物質の存在下に反
応させることにある。ハロゲン化炭化水素としては、例
えばＣ原子１〜６個を有する炭化水素が該当し、この場
合、１つまたはそれ以上または全ての水素原子は、塩素
原子によって代替されている。例えば、塩化メチレン、
クロロホルム、塩化エチレン、クロルベンゾール、ジク
ロルベンゾールを使用することができる。ハロゲン置換
した芳香族炭化水素である場合には、前記炭化水素は、
有利に１または２個のハロゲン原子で置換されている。
【００２３】飽和環式エーテルとしては、例えば、炭素
原子および１個または２個の酸素原子からなる５〜６の
環の大きさを有するエーテルを使用することができる。
原子および１個または２個の酸素原子からなる５〜６の
環の大きさを有するエーテルを使用することができる。
【００２４】これについての例は、テトラヒドロフラン
およびジオキサンである。
およびジオキサンである。
【００２５】非環式エーテルは、炭素原子２〜８個から
なり、かつ液状である。例えば、次のものが該当する：
ジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル−第
三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル。
なり、かつ液状である。例えば、次のものが該当する：
ジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル−第
三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル。
【００２６】飽和炭化水素としては、炭素原子５〜１０
個からなる非分枝鎖状および分枝鎖状炭化水素が該当す
る。例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびシク
ロヘキサンが該当する。
個からなる非分枝鎖状および分枝鎖状炭化水素が該当す
る。例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびシク
ロヘキサンが該当する。
【００２７】芳香族炭化水素としては、例えばベンゾー
ルおよびアルキル置換ベンゾールが該当し、この場合、
アルキル置換基は、炭素原子１〜５個からなる。
ルおよびアルキル置換ベンゾールが該当し、この場合、
アルキル置換基は、炭素原子１〜５個からなる。
【００２８】オキシ塩化燐と、アルコール、チオアルコ
ールまたはアミンとの反応並びに引続く燐−、スチボニ
ウム−またはビスムトニウム塩との反応のための塩基性
物質としては、アミン、例えば式：ＮＲ6Ｒ7Ｒ8〔式
中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一かまたは異なってお
り、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す〕で示さ
れる脂肪族アミンあるいはまたピリジンまたはピコリン
のような芳香族アミンが該当する。更に、例えばキノリ
ン、ジイソプロピルアミン、イソキノリン、トリエチル
アミン、ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）の塩基（Ｈｕｅ
ｎｉｇ，Ｋｉｓｓｅｌ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第９１巻
（第３８０頁）１９５８年）を使用することができる。
ールまたはアミンとの反応並びに引続く燐−、スチボニ
ウム−またはビスムトニウム塩との反応のための塩基性
物質としては、アミン、例えば式：ＮＲ6Ｒ7Ｒ8〔式
中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一かまたは異なってお
り、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す〕で示さ
れる脂肪族アミンあるいはまたピリジンまたはピコリン
のような芳香族アミンが該当する。更に、例えばキノリ
ン、ジイソプロピルアミン、イソキノリン、トリエチル
アミン、ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）の塩基（Ｈｕｅ
ｎｉｇ，Ｋｉｓｓｅｌ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第９１巻
（第３８０頁）１９５８年）を使用することができる。
【００２９】燐−、スチボニウム−またはビスムトニウ
ム塩との反応の場合、本発明では、必要とされる塩基性
物質は、同時あるいはまた燐−、スチボニウム−または
ビスムトニウム塩の前に添加することができる。前記の
反応には、全ての場合に、溶剤が必要であり；即ち、第
１の反応工程の場合には、特に溶剤なしに行なわれ、こ
うした溶剤は、この時に添加されなければならない。
ム塩との反応の場合、本発明では、必要とされる塩基性
物質は、同時あるいはまた燐−、スチボニウム−または
ビスムトニウム塩の前に添加することができる。前記の
反応には、全ての場合に、溶剤が必要であり；即ち、第
１の反応工程の場合には、特に溶剤なしに行なわれ、こ
うした溶剤は、この時に添加されなければならない。
【００３０】オキシ塩化燐対アルコール、チオアルコー
ルまたはアミンのモル比は、例えば１．５：１〜０．
８：１の間である。
ルまたはアミンのモル比は、例えば１．５：１〜０．
８：１の間である。
【００３１】オキシ塩化燐と、アルカノールもしくはチ
オアルカノールまたはアミンとの反応が、塩基性の物質
の存在下に行なわれる場合、塩基性の物質の量は、例え
ばＰＯＣｌ3１モルに対して、１〜３モルである。
オアルカノールまたはアミンとの反応が、塩基性の物質
の存在下に行なわれる場合、塩基性の物質の量は、例え
ばＰＯＣｌ3１モルに対して、１〜３モルである。
【００３２】燐−、スチボニウム−またはビスムトニウ
ム塩との引続く反応のために、塩基性物質の使用された
量は、例えばアルコール、チオアルコールまたはアミン
１モルに対して、１〜５モルである。
ム塩との引続く反応のために、塩基性物質の使用された
量は、例えばアルコール、チオアルコールまたはアミン
１モルに対して、１〜５モルである。
【００３３】オキシ塩化燐と、アルコール、チオアルコ
ールまたはアミンとの反応の反応温度は、−３０℃〜＋
３０℃、有利に−１５℃〜＋０℃、殊に−１０℃〜−０
℃の間である。
ールまたはアミンとの反応の反応温度は、−３０℃〜＋
３０℃、有利に−１５℃〜＋０℃、殊に−１０℃〜−０
℃の間である。
【００３４】前記反応の反応時間は、例えば０．５〜５
時間、有利に１〜３時間、殊に１．５〜２時間である。
反応が塩基性物質存在下に行なわれる場合には、この反
応は、一般に、迅速に進行する（約３０分間）。
時間、有利に１〜３時間、殊に１．５〜２時間である。
反応が塩基性物質存在下に行なわれる場合には、この反
応は、一般に、迅速に進行する（約３０分間）。
【００３５】得られた生成物を、単離および精製なし
に、不活性溶剤中で、式ＶＩＩＩ： ＯＨ−Ａ1−Ｒ6 式ＶＩＩＩ で示される燐−、アルソニウム−、スチボニウム−また
はビスムトニウム塩と反応させる。
に、不活性溶剤中で、式ＶＩＩＩ： ＯＨ−Ａ1−Ｒ6 式ＶＩＩＩ で示される燐−、アルソニウム−、スチボニウム−また
はビスムトニウム塩と反応させる。
【００３６】Ａ1およびＲ6は、上記の意味を有する。
【００３７】アルセノコリンおよびその塩は、例えば
Ｋ．Ｉｒｇｏｌｉｃ，ＡｐｐｌｉｅｄＯｒｇａｎｏｍｅ
ｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７年）第１
巻、第４０３〜４１２頁に記載された規定方法により製
造することができる。
Ｋ．Ｉｒｇｏｌｉｃ，ＡｐｐｌｉｅｄＯｒｇａｎｏｍｅ
ｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７年）第１
巻、第４０３〜４１２頁に記載された規定方法により製
造することができる。
【００３８】この後、燐−、スチボニウム−またはビス
ムトニウム塩は、少量ずつまたは完全に添加される。
ムトニウム塩は、少量ずつまたは完全に添加される。
【００３９】燐−、スチボニウム−またはビスムトニウ
ム塩の酸としては、鉱酸（例えば硫酸または塩酸）との
塩、更に、有機酸、例えば酢酸、パラ−トルオールスル
ホン酸等との塩が該当する。
ム塩の酸としては、鉱酸（例えば硫酸または塩酸）との
塩、更に、有機酸、例えば酢酸、パラ−トルオールスル
ホン酸等との塩が該当する。
【００４０】前記の反応工程は、不活性溶剤中で行なわ
れる。溶剤としては、本発明では、前記反応が溶剤中で
行なわれる場合には、オキシ塩化燐と、アルコール、チ
オアルコールまたはアミンとの反応のために使用される
のと同じものが該当する。
れる。溶剤としては、本発明では、前記反応が溶剤中で
行なわれる場合には、オキシ塩化燐と、アルコール、チ
オアルコールまたはアミンとの反応のために使用される
のと同じものが該当する。
【００４１】引続き、塩基性物質は、記載された溶剤中
に溶解されるかまたは溶剤なしに滴加される。
に溶解されるかまたは溶剤なしに滴加される。
【００４２】有利に、塩基性物質のための溶剤として、
本発明では、次のものが使用される：ハロゲン化炭化水
素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、炭素原子５〜
１０個を有する飽和炭化水素、液状芳香族炭化水素また
は前記溶剤からなる混合物。
本発明では、次のものが使用される：ハロゲン化炭化水
素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、炭素原子５〜
１０個を有する飽和炭化水素、液状芳香族炭化水素また
は前記溶剤からなる混合物。
【００４３】本発明では、オキシ塩化燐と、アルコー
ル、チオアルコールまたはアミンとの反応のために使用
することができるのと同じ溶剤が重要である。
ル、チオアルコールまたはアミンとの反応のために使用
することができるのと同じ溶剤が重要である。
【００４４】塩基性物質の添加によって、温度は上昇す
る。温度が、０℃〜４０℃、有利に１０℃〜３０℃、殊
に１５℃〜２０℃の範囲内に維持されるように配慮す
る。
る。温度が、０℃〜４０℃、有利に１０℃〜３０℃、殊
に１５℃〜２０℃の範囲内に維持されるように配慮す
る。
【００４５】次に、反応混合物を、更に５℃〜３０℃、
有利に１５℃〜２５℃で撹拌する（例えば１時間〜４０
時間、有利に３時間〜１５時間）。
有利に１５℃〜２５℃で撹拌する（例えば１時間〜４０
時間、有利に３時間〜１５時間）。
【００４６】この反応バッチ量は、水の添加によって加
水分解され、この場合、温度は、１０℃〜３０℃、有利
に１５℃〜３０℃、殊に１５℃〜２０℃の間に維持され
ていなければならない。
水分解され、この場合、温度は、１０℃〜３０℃、有利
に１５℃〜３０℃、殊に１５℃〜２０℃の間に維持され
ていなければならない。
【００４７】また、前記の加水分解溶液は、塩基性物質
を含有していてもよい。この種の塩基性物質としては、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭
酸水素が該当する。
を含有していてもよい。この種の塩基性物質としては、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭
酸水素が該当する。
【００４８】この加水分解を完全にするために、引続
き、更に０．５時間〜４時間、有利に１〜３時間、殊に
１．５〜２．５時間、１０℃〜３０℃、有利に１５℃〜
２５℃、殊に１８〜２２℃で撹拌する。
き、更に０．５時間〜４時間、有利に１〜３時間、殊に
１．５〜２．５時間、１０℃〜３０℃、有利に１５℃〜
２５℃、殊に１８〜２２℃で撹拌する。
【００４９】次に、この反応溶液を、場合によっては更
に塩基性物質を含有していてよい水とアルコールとの混
合物（有利に、炭素原子１〜４個を有する脂肪飽和アル
コール）で洗浄する。
に塩基性物質を含有していてよい水とアルコールとの混
合物（有利に、炭素原子１〜４個を有する脂肪飽和アル
コール）で洗浄する。
【００５０】水：アルコールの混合比は、例えば５〜
０．５（Ｖ／Ｖ）、有利に１〜３（Ｖ／Ｖ）であってよ
い。
０．５（Ｖ／Ｖ）、有利に１〜３（Ｖ／Ｖ）であってよ
い。
【００５１】洗浄溶液ための塩基性物質としては、例え
ばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および
炭酸水素並びにアンモニア（例えば、水性アンモニア）
が該当する。特に有利には、水中で３％の炭酸ナトリウ
ム溶液である。
ばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および
炭酸水素並びにアンモニア（例えば、水性アンモニア）
が該当する。特に有利には、水中で３％の炭酸ナトリウ
ム溶液である。
【００５２】場合によっては、引続き、酸性溶液で反応
溶液を洗浄してよい。
溶液を洗浄してよい。
【００５３】反応溶液のなお反応していない塩基性含量
の除去のための酸性の洗浄は、殊に溶剤として塩化メチ
レンの使用の場合に好ましい。
の除去のための酸性の洗浄は、殊に溶剤として塩化メチ
レンの使用の場合に好ましい。
【００５４】この洗浄溶液は、水とアルコールとからの
混合物からなる。有利に、炭素原子１〜４個を有する脂
肪飽和アルコールからなる混合物が該当し、この場合、
場合によっては更に、酸性物質が存在していてよい。
水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５（Ｖ／
Ｖ）、有利に１〜３（Ｖ／Ｖ）であってよい。
混合物からなる。有利に、炭素原子１〜４個を有する脂
肪飽和アルコールからなる混合物が該当し、この場合、
場合によっては更に、酸性物質が存在していてよい。
水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５（Ｖ／
Ｖ）、有利に１〜３（Ｖ／Ｖ）であってよい。
【００５５】洗浄溶液のための酸性物質としては、例え
ば鉱酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸または酒石酸お
よびクエン酸が該当する。特に有利には、水中の塩酸の
１０％の溶液である。
ば鉱酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸または酒石酸お
よびクエン酸が該当する。特に有利には、水中の塩酸の
１０％の溶液である。
【００５６】引続き、更にもう一度、水とアルコールと
からなる混合物で洗浄する。有利に、炭素原子１〜４個
を有する脂肪飽和アルコールからなる混合物が該当し、
この場合更に、塩基性物質が存在していてよい。
からなる混合物で洗浄する。有利に、炭素原子１〜４個
を有する脂肪飽和アルコールからなる混合物が該当し、
この場合更に、塩基性物質が存在していてよい。
【００５７】水：アルコールの混合比は、例えば５〜
０．５、有利に１〜３であってよい。
０．５、有利に１〜３であってよい。
【００５８】次に、洗浄した相を精製し、かつ常法で乾
燥させ、この後、溶剤（有利に、減圧下で、例えば５〜
１００ヘクトパスカル）を、場合によっては、脂肪アル
コール（乾燥生成物の重量部１モルに対して）１５０〜
１０００ｍｌ、有利に３００〜７００ｍｌ、殊に４５０
〜５５０ｍｌの添加後に除去する。
燥させ、この後、溶剤（有利に、減圧下で、例えば５〜
１００ヘクトパスカル）を、場合によっては、脂肪アル
コール（乾燥生成物の重量部１モルに対して）１５０〜
１０００ｍｌ、有利に３００〜７００ｍｌ、殊に４５０
〜５５０ｍｌの添加後に除去する。
【００５９】アルコールとしては、有利に、炭素原子１
〜５個の鎖長を有する飽和脂肪アルコールが該当する。
アルコールとして特に有利には、本発明の場合、ｎ−ブ
タノール、イソプロパノールである。前記アルコール処
理は、残留水の完全な除去の目的を有する。
〜５個の鎖長を有する飽和脂肪アルコールが該当する。
アルコールとして特に有利には、本発明の場合、ｎ−ブ
タノール、イソプロパノールである。前記アルコール処
理は、残留水の完全な除去の目的を有する。
【００６０】こうして得られた生成物は、常法で（例え
ば、クロマトグラフィー処理、再結晶化）精製すること
ができる。
ば、クロマトグラフィー処理、再結晶化）精製すること
ができる。
【００６１】方法 ２ 環式燐酸トリエステルと、式ＸまたはＸＩの化合物との
反応にある。
反応にある。
【００６２】環式燐酸エステルは、欧州特許第１０８５
６５号明細書の記載によれば、環式燐酸ジエステルクロ
リドとアルカノールとの反応によって得られる。
６５号明細書の記載によれば、環式燐酸ジエステルクロ
リドとアルカノールとの反応によって得られる。
【００６３】式ＩＸ：
【００６４】
【化１１】
【００６５】〔式中、ｍは、２または３であってよい〕
で示される化合物を、式（Ｘ）または（ＸＩ）： ＹＲ6Ｒ7Ｒ8 （Ｘ）
で示される化合物を、式（Ｘ）または（ＸＩ）： ＹＲ6Ｒ7Ｒ8 （Ｘ）
【００６６】
【化１２】
【００６７】〔更に、個々の符号の意味は、式Ｉを見
よ〕で示される化合物と、不活性溶剤中で、高めた温度
で反応させる。
よ〕で示される化合物と、不活性溶剤中で、高めた温度
で反応させる。
【００６８】不活性溶剤としては、脂肪族ニトリル、例
えばアセトニトリル、プロピオニトリル、更に極性溶
剤、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドが当てはまる。
えばアセトニトリル、プロピオニトリル、更に極性溶
剤、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドが当てはまる。
【００６９】この反応温度は、３０℃〜１４０℃であ
り、有利には、反応温度は、５０℃〜１２０℃、全く特
に７０℃〜１００℃である。
り、有利には、反応温度は、５０℃〜１２０℃、全く特
に７０℃〜１００℃である。
【００７０】大気圧並びに高めた圧力で作業することが
でき、圧力は、１０００ｈＰａ〜２０００ｈＰａ、有利
に１０００ｈＰａ〜１７５０ｈＰａ、全く特に有利に１
０００ｈＰａ〜１５００ｈＰａである。
でき、圧力は、１０００ｈＰａ〜２０００ｈＰａ、有利
に１０００ｈＰａ〜１７５０ｈＰａ、全く特に有利に１
０００ｈＰａ〜１５００ｈＰａである。
【００７１】この反応時間は、０．５〜４時間であり；
高めた圧力で作業する場合には、例えば１５００ｈＰａ
および８５℃の場合、時間は、２時間である。
高めた圧力で作業する場合には、例えば１５００ｈＰａ
および８５℃の場合、時間は、２時間である。
【００７２】方法 ３ 燐酸エステルの活性化した誘導体の反応 前記方法は、燐酸水素と、一般式ＸＩＩＩ：
【００７３】
【化１３】
【００７４】で示される化合物との反応にある。
【００７５】式ＸＩＩＩ中、Ｒ1、Ｘ、Ａ、Ａ1およびＲ
6は、前記の意味を有し、Ｚは、式ＸまたはＸＩＩによ
る基を表す。
6は、前記の意味を有し、Ｚは、式ＸまたはＸＩＩによ
る基を表す。
【００７６】燐酸水素のための式中のＨＯは、ハロゲン
化物、トシレート、メシレートおよびトリフレートによ
って代替することができる。
化物、トシレート、メシレートおよびトリフレートによ
って代替することができる。
【００７７】縮合反応中での脱水剤としては、カルボジ
イミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを使用
することができる。
イミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを使用
することができる。
【００７８】変法のための溶剤としては、非プロトン性
の極性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドンおよび塩素化した炭化水素が該当
する。
の極性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドンおよび塩素化した炭化水素が該当
する。
【００７９】この温度は、例えば２０〜８０℃であり、
特に有利には、４０〜６０℃である。この反応時間は、
例えば４時間である。
特に有利には、４０〜６０℃である。この反応時間は、
例えば４時間である。
【００８０】方法 ４ 脂肪族基で発生化した燐酸エステルを表す一般式ＸＩ
Ｉ：
Ｉ：
【００８１】
【化１４】
【００８２】〔式中、Ｚ1は、塩素原子、臭素原子、メ
シレート、トシレートまたはヨウ素を表し、他の意味
は、前記と同様である〕で示される化合物を、式（Ｘ）
または（ＸＩ）の化合物と反応させる。
シレート、トシレートまたはヨウ素を表し、他の意味
は、前記と同様である〕で示される化合物を、式（Ｘ）
または（ＸＩ）の化合物と反応させる。
【００８３】この反応は、公知方法で、溶剤なしにかま
たは不活性溶剤中で、５０℃〜１５０℃の温度で行なわ
れる。
たは不活性溶剤中で、５０℃〜１５０℃の温度で行なわ
れる。
【００８４】溶剤としては、方法２のためのものと同じ
ものが該当する。
ものが該当する。
【００８５】この反応に引続いて、酸結合もしくはハロ
ゲン化物結合物質、例えばＡｇ2ＣＯ3および塩基、例え
ばアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩お
よび有機アミンとの反応が行なわれる。溶剤としては、
脂肪アルコール、例えばメタノール、エタノールおよび
イソプロパノールが使用される。場合によっては、高め
た温度で作業することができる。
ゲン化物結合物質、例えばＡｇ2ＣＯ3および塩基、例え
ばアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩お
よび有機アミンとの反応が行なわれる。溶剤としては、
脂肪アルコール、例えばメタノール、エタノールおよび
イソプロパノールが使用される。場合によっては、高め
た温度で作業することができる。
【００８６】全ての反応の完結前には、湿分および空気
酸素の有機金属学において通常の遮断が保たれている。
酸素の有機金属学において通常の遮断が保たれている。
【００８７】精製 精製方法は、全ての４つの方法に接続していてよい。上
記化合物の精製は、反応媒体の蒸発後に、場合によって
は減圧下に生じる残分を、有機溶剤（有利に、０〜４％
の含水量を有する低級アルコール、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）中に
溶解し、かつ混合床イオン交換体または順次、酸性およ
び塩基性イオン交換体を用いて処理することによって行
なうことができる。次に、得られた濾液を、混合床イオ
ン交換体、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ
３を用いて、例えば１〜５時間、有利に２時間、１０℃
〜５０℃、有利に２０℃で撹拌する。混合床イオン交換
体の代りに、精製を、順次、酸性イオン交換体および塩
基性イオン交換体を用いて行なうことができる。
記化合物の精製は、反応媒体の蒸発後に、場合によって
は減圧下に生じる残分を、有機溶剤（有利に、０〜４％
の含水量を有する低級アルコール、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）中に
溶解し、かつ混合床イオン交換体または順次、酸性およ
び塩基性イオン交換体を用いて処理することによって行
なうことができる。次に、得られた濾液を、混合床イオ
ン交換体、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ
３を用いて、例えば１〜５時間、有利に２時間、１０℃
〜５０℃、有利に２０℃で撹拌する。混合床イオン交換
体の代りに、精製を、順次、酸性イオン交換体および塩
基性イオン交換体を用いて行なうことができる。
【００８８】イオン交換体としては、イオン交換基を含
有する全ての不溶性の固体を使用することができる。
有する全ての不溶性の固体を使用することができる。
【００８９】酸性イオン交換体は、例えば酸性基、例え
ばスルホン酸基、カルボキシル基を有するようなもので
ある。例えば、ポリスチロールマトリックスにスルホン
酸基を有するイオン交換体は、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ（登録商標）ＩＲ１２０、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｈ
ＣＲ、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ２０またはＬｅｗ
ａｔｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。弱酸性イオン交
換体は、例えばポリアクリル酸マトリックス、例えばＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＣ７６、Ｄｕｏｌｉ
ｔｅ（登録商標）Ｃ４３３またはＲｅｌｉｔｅ（登録商
標）ＣＣカルボン酸基を基礎とするようなものである。
ばスルホン酸基、カルボキシル基を有するようなもので
ある。例えば、ポリスチロールマトリックスにスルホン
酸基を有するイオン交換体は、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ（登録商標）ＩＲ１２０、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｈ
ＣＲ、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ２０またはＬｅｗ
ａｔｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。弱酸性イオン交
換体は、例えばポリアクリル酸マトリックス、例えばＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＣ７６、Ｄｕｏｌｉ
ｔｅ（登録商標）Ｃ４３３またはＲｅｌｉｔｅ（登録商
標）ＣＣカルボン酸基を基礎とするようなものである。
【００９０】塩基性イオン交換体としては、例えばポリ
マーマトリックス（例えばポリスチロールマトリック
ス）に、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基
を有するような、例えばＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ
１０１、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ１０２、Ｄｕｏ
ｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３４８、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録
商標）Ａ３６５、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３７
５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ６７、Ｄｕ
ｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３７５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
（登録商標）ＩＲＡ４５８およびＤｕｏｌｉｔｅ（登録
商標）Ａ１３２が該当する。
マーマトリックス（例えばポリスチロールマトリック
ス）に、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基
を有するような、例えばＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ
１０１、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ１０２、Ｄｕｏ
ｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３４８、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録
商標）Ａ３６５、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３７
５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ６７、Ｄｕ
ｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３７５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
（登録商標）ＩＲＡ４５８およびＤｕｏｌｉｔｅ（登録
商標）Ａ１３２が該当する。
【００９１】混合床イオン交換体は、酸性およびアルカ
リ性イオン交換体、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅＭＢ１、
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ２、Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ（登録商標）ＭＢ３およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
（登録商標）ＭＢ６からなる混合物である。
リ性イオン交換体、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅＭＢ１、
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ２、Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ（登録商標）ＭＢ３およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
（登録商標）ＭＢ６からなる混合物である。
【００９２】その他の点では、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅ
ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版（１９８９年）、第Ａ１
４巻、第４５０頁が指摘され、前記の場所には、精製処
理で使用することができる全ての市販のイオン交換体が
記載されている。
ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版（１９８９年）、第Ａ１
４巻、第４５０頁が指摘され、前記の場所には、精製処
理で使用することができる全ての市販のイオン交換体が
記載されている。
【００９３】イオン交換体樹脂の吸引濾過後に、減圧下
に（例えば、２０トル〜２００トル）、４０℃〜７０℃
で蒸発させ、引続き、ハロゲン化炭化水素、飽和脂肪族
ケトン、アルコール／ケトン混合物からかあるいは飽和
または芳香族炭化水素から再結晶させる。
に（例えば、２０トル〜２００トル）、４０℃〜７０℃
で蒸発させ、引続き、ハロゲン化炭化水素、飽和脂肪族
ケトン、アルコール／ケトン混合物からかあるいは飽和
または芳香族炭化水素から再結晶させる。
【００９４】再結晶化のためのハロゲン化炭化水素とし
ては、例えばＣ原子１〜６個からなる炭化水素が該当
し、この場合、１つまたはそれ以上または全ての水素原
子は、塩素原子によって代替されている。
ては、例えばＣ原子１〜６個からなる炭化水素が該当
し、この場合、１つまたはそれ以上または全ての水素原
子は、塩素原子によって代替されている。
【００９５】例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、クロルベンゾールを使用することができ
る。
化エチレン、クロルベンゾールを使用することができ
る。
【００９６】アルコールとしては、炭素原子１〜６個お
よびヒドロキシル基１〜３個を有する飽和脂肪アルコー
ルが当てはまる。ケトンとしては、炭素原子３〜６個を
有する飽和脂肪族ケトンが当てはまる。
よびヒドロキシル基１〜３個を有する飽和脂肪アルコー
ルが当てはまる。ケトンとしては、炭素原子３〜６個を
有する飽和脂肪族ケトンが当てはまる。
【００９７】アルコール：ケトンの混合比は、１対１〜
５（容量／容量）である。
５（容量／容量）である。
【００９８】特に有利には、エタノール／アセトン混合
物は、１：１（Ｖ／Ｖ）の比である。
物は、１：１（Ｖ／Ｖ）の比である。
【００９９】飽和または芳香族炭化水素としては、次の
ものが当てはまる：高沸点石油エーテル、トルオール、
キシロール、エチルベンゾール。
ものが当てはまる：高沸点石油エーテル、トルオール、
キシロール、エチルベンゾール。
【０１００】式（Ｉ）記載の本発明による化合物は、抗
腫瘍作用の場合に低い毒性によって顕著である。
腫瘍作用の場合に低い毒性によって顕著である。
【０１０１】例えば、例１記載の化合物は、Ｌ１２１０
細胞培地試験の場合に、２．９μｇ／ｍｌのＥＣ90であ
る。
細胞培地試験の場合に、２．９μｇ／ｍｌのＥＣ90であ
る。
【０１０２】ＥＣ90は、試験管内で、癌細胞の成長を、
抗腫瘍作用物質の添加なしの対象試験と比較して９０％
だけ抑制する、μｇ／ｍｌでの抗腫瘍作用の物質の濃度
である。
抗腫瘍作用物質の添加なしの対象試験と比較して９０％
だけ抑制する、μｇ／ｍｌでの抗腫瘍作用の物質の濃度
である。
【０１０３】
例 １： ＩＵＰＡＣでの名称 ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルアルソニ
ウム内部塩
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルアルソニ
ウム内部塩
【０１０４】
【化１５】
【０１０５】オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモル）
を、クロロホルム１５ｍｌ中に溶解し、かつ０℃〜５℃
で、一滴ずつ、ピリジン８ｍｌを含有するクロロホルム
２５ｍｌ中のオクタデカノール６．１ｇ（２２．５ミリ
モル）の溶液を添加する。添加の時間：３０分間ないし
１時間。更に１時間、室温で後撹拌し、引続き、１回量
に、アルセノコリンブロミド７．４ｇ（３０ミリモル）
を添加する。前記溶液中で、ピリジン１０ｍｌを滴下す
ると、その結果、温度は、２０℃〜２５℃に上昇しな
い。添加の終了後に、３時間、室温で後撹拌し、５℃〜
１０℃への冷却後に水４ｍｌで加水分解し、かつ水／メ
タノール（１：１）、３％の炭酸ナトリウム／メタノー
ル（１：１）、３％のクエン酸／メタノール（１：
１）、引続き水／メタノール（１：１）それぞれ２０ｍ
ｌで洗浄する。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮し、かつ残分を９６％のエタノール中に入
れる。濾過後に、イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｍ
Ｂ３ ３０ｇと一緒に撹拌する。珪藻土／活性炭を介し
て吸引濾過し、真空中で濃縮し、かつアセトン下に結晶
させる。
を、クロロホルム１５ｍｌ中に溶解し、かつ０℃〜５℃
で、一滴ずつ、ピリジン８ｍｌを含有するクロロホルム
２５ｍｌ中のオクタデカノール６．１ｇ（２２．５ミリ
モル）の溶液を添加する。添加の時間：３０分間ないし
１時間。更に１時間、室温で後撹拌し、引続き、１回量
に、アルセノコリンブロミド７．４ｇ（３０ミリモル）
を添加する。前記溶液中で、ピリジン１０ｍｌを滴下す
ると、その結果、温度は、２０℃〜２５℃に上昇しな
い。添加の終了後に、３時間、室温で後撹拌し、５℃〜
１０℃への冷却後に水４ｍｌで加水分解し、かつ水／メ
タノール（１：１）、３％の炭酸ナトリウム／メタノー
ル（１：１）、３％のクエン酸／メタノール（１：
１）、引続き水／メタノール（１：１）それぞれ２０ｍ
ｌで洗浄する。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮し、かつ残分を９６％のエタノール中に入
れる。濾過後に、イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｍ
Ｂ３ ３０ｇと一緒に撹拌する。珪藻土／活性炭を介し
て吸引濾過し、真空中で濃縮し、かつアセトン下に結晶
させる。
【０１０６】収量：２．５４ｇ（２３％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ａｓ 計算値 ５５．６４％ １０．１５％ １５．０９％ 実測値 ５５．７１％ １０．４１％ １４．１ ％ ５５．９３％ １０．５８％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．５３ 例 ２ ＩＵＰＡＣでの名称 ２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルアルソニ
ウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．５３ 例 ２ ＩＵＰＡＣでの名称 ２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルアルソニ
ウム内部塩
【０１０７】
【化１６】
【０１０８】オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモ
ル）、ヘキサデカノール５．５ｇ（２２．５ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびアルセノコリンブロ
ミド７．４ｇ（３０ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＭＢ３ ２３ｇを用いる処理による精製。
ル）、ヘキサデカノール５．５ｇ（２２．５ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびアルセノコリンブロ
ミド７．４ｇ（３０ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＭＢ３ ２３ｇを用いる処理による精製。
【０１０９】収量：１．４ｇ（１３％） 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．４８ 例 ３ ＩＵＰＡＣでの名称 ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチ
ルアルソニウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．４８ 例 ３ ＩＵＰＡＣでの名称 ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチ
ルアルソニウム内部塩
【０１１０】
【化１７】
【０１１１】オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモ
ル）、エルシルアルコール７．３ｇ（２２．５ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびアルセノコリンブロ
ミド７．４ｇ（３０ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＭＢ３ ２３ｇを用いる処理による精製。
ル）、エルシルアルコール７．３ｇ（２２．５ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびアルセノコリンブロ
ミド７．４ｇ（３０ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＭＢ３ ２３ｇを用いる処理による精製。
【０１１２】収量：１．１ｇ（１０％） 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．５２ 例 ４ ＩＵＰＡＣでの名称 ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスホニウム内
部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．５２ 例 ４ ＩＵＰＡＣでの名称 ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスホニウム内
部塩
【０１１３】
【化１８】
【０１１４】オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモ
ル）、オクタデカノール１２．２ｇ（４５ミリモル）、
ピリジン１６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１
２．１ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢ３ ５０ｇを用いる処理による精製。
ル）、オクタデカノール１２．２ｇ（４５ミリモル）、
ピリジン１６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１
２．１ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢ３ ５０ｇを用いる処理による精製。
【０１１５】収量：２．１ｇ（１０％） 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．４３ 例 ５ ２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスホニウム内
部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．４３ 例 ５ ２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスホニウム内
部塩
【０１１６】
【化１９】
【０１１７】オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモ
ル）、ヘキサデカノール１０．９ｇ（４５ミリモル）、
ピリジン１６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１
２．１ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢ３を用いる処理による精製。
ル）、ヘキサデカノール１０．９ｇ（４５ミリモル）、
ピリジン１６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１
２．１ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢ３を用いる処理による精製。
【０１１８】収量：５．２ｇ（２７％） ＲＦ＝０．４７ 薄層クロマトグラム： （クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の
１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．４
３ 例 ６ ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホス
ホニウム内部塩
１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．４
３ 例 ６ ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホス
ホニウム内部塩
【０１１９】
【化２０】
【０１２０】オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモ
ル）、エルシルアルコール１１．２ｇ（３４ミリモ
ル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびホスホコリンブロ
ミド９．２ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＭＢ３ ４５ｇを用いる処理による精製。
ル）、エルシルアルコール１１．２ｇ（３４ミリモ
ル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびホスホコリンブロ
ミド９．２ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＭＢ３ ４５ｇを用いる処理による精製。
【０１２１】収量：１．９ｇ（１１％） 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．４７ 例 ７ ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）ＲＦ＝０．４７ 例 ７ ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
【０１２２】
【化２１】
【０１２３】オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモ
ル）、オクタデカノール９．３３ｇ（３５ミリモル）、
ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリエチル−（２−ヒド
ロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（４
６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノ
ール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢを用
いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用い
るカラムクロマトグラフィー処理による精製。
ル）、オクタデカノール９．３３ｇ（３５ミリモル）、
ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリエチル−（２−ヒド
ロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（４
６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノ
ール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢを用
いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用い
るカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１２４】収量：３．３９ｇ（１８％） ＲＦ＝０．６０ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ８ ２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリエチルエチルア
ルソニウム内部塩
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ８ ２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリエチルエチルア
ルソニウム内部塩
【０１２５】
【化２２】
【０１２６】オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモ
ル）、ヘキサデカノール８．４３ｇ（３５ミリモル）、
ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリメチル−（２−ヒド
ロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（４
６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノ
ール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢを用
いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用い
るカラムクロマトグラフィー処理による精製。
ル）、ヘキサデカノール８．４３ｇ（３５ミリモル）、
ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリメチル−（２−ヒド
ロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（４
６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノ
ール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢを用
いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用い
るカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１２７】収量：２．２６ｇ（１３％） ＲＦ＝０．５７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ９ ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
オキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−ト
リエチルエチルアルソニウム内部塩
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ９ ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
オキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−ト
リエチルエチルアルソニウム内部塩
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモ
ル）、エルシルアルコール１１．４ｇ（３５ミリモ
ル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリメチル−（２
−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２
ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％の
エタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢ
Ｂ ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルにより
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
ル）、エルシルアルコール１１．４ｇ（３５ミリモ
ル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリメチル−（２
−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２
ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％の
エタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢ
Ｂ ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルにより
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
【０１３０】収量：４．５０ｇ（２２％） ＲＦ＝０．５７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 １０ ３−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルプロピル
アルソニウム内部塩
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 １０ ３−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルプロピル
アルソニウム内部塩
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】オキシ塩化燐４．０ｍｌ（３８ミリモ
ル）、オクタデカノール１０．８ｇ（３５ミリモル）、
ピリジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（２−ヒド
ロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（５
３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノ
ール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ ３
０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１
０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
ル）、オクタデカノール１０．８ｇ（３５ミリモル）、
ピリジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（２−ヒド
ロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（５
３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノ
ール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ ３
０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１
０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１３３】収量：１．９７ｇ（１０％） ＲＦ＝０．４７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア７０：４０：１０） 例 １１ ３−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルプロピル
アルソニウム内部塩
５％のアンモニア７０：４０：１０） 例 １１ ３−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルプロピル
アルソニウム内部塩
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】オキシ塩化燐４．０ｍｌ（４３ミリモ
ル）、ヘキサデカノール９．７ｇ（４０ミリモル）、ピ
リジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒドロ
キシエチル）−アルソニウムブロミド１３．６ｇ（５３
ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノー
ル中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ ３０
ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０
を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
ル）、ヘキサデカノール９．７ｇ（４０ミリモル）、ピ
リジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒドロ
キシエチル）−アルソニウムブロミド１３．６ｇ（５３
ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノー
ル中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ ３０
ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０
を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１３６】収量：２．０ｇ（１０％） ＲＦ＝０．４７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア７０：４０：１０） 例 １２ ３−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチ
ルプロピルアルソニウム内部塩
５％のアンモニア７０：４０：１０） 例 １２ ３−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチ
ルプロピルアルソニウム内部塩
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】オキシ塩化燐４．０ｍｌ（４３ミリモ
ル）、エルシルアルコール１３．０ｇ（４０ミリモ
ル）、ピリジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（３
−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２
ｇ（５３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％の
エタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢ
Ｂ ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルにより
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
ル）、エルシルアルコール１３．０ｇ（４０ミリモ
ル）、ピリジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（３
−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２
ｇ（５３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％の
エタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢ
Ｂ ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルにより
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
【０１３９】収量：２．４ｇ（１１％） ＲＦ＝０．５０ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア７０：４０：１０） 例 １３ ３−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロ
ピルホスホニウム内部塩
５％のアンモニア７０：４０：１０） 例 １３ ３−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロ
ピルホスホニウム内部塩
【０１４０】
【化２７】
【０１４１】オキシ塩化燐４．２ｍｌ（４５ミリモ
ル）、エルシルアルコール１３．８ｇ（４２ミリモ
ル）、ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３
−ヒドロキシプロピル）−アルソニウムブロミド１２．
０ｇ（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％
のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｍ
ＢＢ４５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルにより
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
ル）、エルシルアルコール１３．８ｇ（４２ミリモ
ル）、ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３
−ヒドロキシプロピル）−アルソニウムブロミド１２．
０ｇ（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％
のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｍ
ＢＢ４５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルにより
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
【０１４２】収量：２．９３ｇ（１３％） ＲＦ＝０．２５ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １４ ３−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロピルホスホ
ニウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １４ ３−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロピルホスホ
ニウム内部塩
【０１４３】
【化２８】
【０１４４】オキシ塩化燐４．２ｍｌ（４５ミリモ
ル）、オクタデカノール１１．４ｇ（４２ミリモル）、
ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ホスホニウムブロミド１２．２ｇ
（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
５５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
ル）、オクタデカノール１１．４ｇ（４２ミリモル）、
ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ホスホニウムブロミド１２．２ｇ
（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
５５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
【０１４５】収量：２．２７ｇ（１１％） ＲＦ＝０．５０ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １５ ３−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロピルホスホ
ニウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １５ ３−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロピルホスホ
ニウム内部塩
【０１４６】
【化２９】
【０１４７】オキシ塩化燐４．２ｍｌ（４５ミリモ
ル）、ヘキサデカノール１０．２ｇ（４２ミリモル）、
ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ホスホニウムブロミド１２．０ｇ
（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
５５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
ル）、ヘキサデカノール１０．２ｇ（４２ミリモル）、
ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ホスホニウムブロミド１２．０ｇ
（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
５５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４
０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による
精製。
【０１４８】収量：１．８６ｇ（１０％） ＲＦ＝０．５０ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １６ ３−［［（ノナデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルエチルホスホニ
ウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １６ ３−［［（ノナデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルエチルホスホニ
ウム内部塩
【０１４９】
【化３０】
【０１５０】オキシ塩化燐３．２ｍｌ（３５ミリモ
ル）、モノデカノール９．１８ｇ（３２ミリモル）、ピ
リジン１１＋１４ｍｌおよびホスホコリンブロミド８．
６４ｇ（４３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６
％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ２５ｇを用いる処理および引続く２回のアセト
ンを用いる煮沸による精製。
ル）、モノデカノール９．１８ｇ（３２ミリモル）、ピ
リジン１１＋１４ｍｌおよびホスホコリンブロミド８．
６４ｇ（４３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６
％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ２５ｇを用いる処理および引続く２回のアセト
ンを用いる煮沸による精製。
【０１５１】収量：１．８５ｇ（１２％） ＲＦ＝０．５８ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １７ ２−［［（エイコシルオキシ）ヒドロキシフォスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルエチルホスホニ
ウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １７ ２−［［（エイコシルオキシ）ヒドロキシフォスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルエチルホスホニ
ウム内部塩
【０１５２】
【化３１】
【０１５３】オキシ塩化燐３．２ｍｌ（３５ミリモ
ル）、エイコサノール９．６３ｇ（３２ミリモル）、ピ
リジン１１＋１４ｍｌおよびホスホコリンブロミド８．
６４ｇ（４３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６
％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ２５ｇを用いる処理およびアセトン中での引続
く２回の煮沸による精製。
ル）、エイコサノール９．６３ｇ（３２ミリモル）、ピ
リジン１１＋１４ｍｌおよびホスホコリンブロミド８．
６４ｇ（４３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６
％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ２５ｇを用いる処理およびアセトン中での引続
く２回の煮沸による精製。
【０１５４】収量：０．０２ｇ（７％） ＲＦ＝０．５３ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １８ ２−［［（ノナデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 １８ ２−［［（ノナデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
【０１５５】
【化３２】
【０１５６】オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモ
ル）、ノナデカノール１２．８ｇ（４５ミリモル）、ピ
リジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド１
４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ５５ｇを用いる処理による精製。
ル）、ノナデカノール１２．８ｇ（４５ミリモル）、ピ
リジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド１
４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ５５ｇを用いる処理による精製。
【０１５７】収量：４．０５ｇ（１８％）） ＲＦ＝０．４５ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 １９ ２−［［（エイコジルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 １９ ２−［［（エイコジルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
【０１５８】
【化３３】
【０１５９】オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモ
ル）、エイコサノール１３．４ｇ（４５ミリモル）、ピ
リジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド１
４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ５０ｇを用いる処理による精製。
ル）、エイコサノール１３．４ｇ（４５ミリモル）、ピ
リジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド１
４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９
６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＭＢＢ ５０ｇを用いる処理による精製。
【０１６０】収量：２．８１ｇ（１２％） ＲＦ＝０．４５ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ２０ ２−［［（ヘプタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ２０ ２−［［（ヘプタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルア
ルソニウム内部塩
【０１６１】
【化３４】
【０１６２】オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモ
ル）、ヘプタデカノール１１．５ｇ（４５ミリモル）、
ピリジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド
１４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。
９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ＭＢＢ ３５ｇを用いる処理およびアセトン中での
引続く撹拌による精製。
ル）、ヘプタデカノール１１．５ｇ（４５ミリモル）、
ピリジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド
１４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。
９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ＭＢＢ ３５ｇを用いる処理およびアセトン中での
引続く撹拌による精製。
【０１６３】収量：１．２０ｇ（６％） ＲＦ＝０．４５ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）。
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）。
【０１６４】例 ２１ ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−フェニル−エチ
ルホスホニウム内部塩
ル］オキシ］−Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−フェニル−エチ
ルホスホニウム内部塩
【０１６５】
【化３５】
【０１６６】オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモ
ル）、オクタデカノール７．１７ｇ（２６．５ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびジエチル−（２−ヒ
ドロキシエチル）−フェニル−ホスホニウムブロミド
７．２８ｇ（２６．５ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅＭＢＢ ２１ｇを用いる処理およびアセトンから
の２回の再結晶化による精製。
ル）、オクタデカノール７．１７ｇ（２６．５ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびジエチル−（２−ヒ
ドロキシエチル）−フェニル−ホスホニウムブロミド
７．２８ｇ（２６．５ミリモル）からの例１と同様の製
造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅＭＢＢ ２１ｇを用いる処理およびアセトンから
の２回の再結晶化による精製。
【０１６７】収量：１．７６ｇ（１３％） ＲＦ＝０．３７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ２２ ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−フェ
ニル−エチルホスホニウム内部塩
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ２２ ２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシ
ホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−フェ
ニル−エチルホスホニウム内部塩
【０１６８】
【化３６】
【０１６９】オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモ
ル）、エエルシルアルコール８．６ｇ（２７ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびジエチル−（２−ヒ
ドロキシエチル）−フェニル−ホスホニウムブロミド
７．２８ｇ（２７ミリモル）からの例１と同様の製造。
９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ＭＢＢ ３０ｇを用いる処理およびアセトンからの
結晶化。
ル）、エエルシルアルコール８．６ｇ（２７ミリモ
ル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびジエチル−（２−ヒ
ドロキシエチル）−フェニル−ホスホニウムブロミド
７．２８ｇ（２７ミリモル）からの例１と同様の製造。
９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ＭＢＢ ３０ｇを用いる処理およびアセトンからの
結晶化。
【０１７０】収量：２．５３ｇ（１７％） ＲＦ＝０．３７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ２３ ２−［［（（４′−ドデシルシクロヘキシル）メチルオ
キシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａ
ｓ，Ａｓ−トリメチルエチルアルソニウム内部塩
５％のアンモニア８０：２５：５） 例 ２３ ２−［［（（４′−ドデシルシクロヘキシル）メチルオ
キシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａ
ｓ，Ａｓ−トリメチルエチルアルソニウム内部塩
【０１７１】
【化３７】
【０１７２】オキシ塩化燐２．４ｍｌ（２６ミリモ
ル）、ドデシルシクロヘキシルメタノール６．５０ｇ
（２３ミリモル）、ピリジン９＋１２ｍｌおよびアルセ
ノコリンブロミド７．５９ｇ（３１ミリモル）からの例
１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ ３０ｇを用いる処理およ
びアセトン中での撹拌による精製。
ル）、ドデシルシクロヘキシルメタノール６．５０ｇ
（２３ミリモル）、ピリジン９＋１２ｍｌおよびアルセ
ノコリンブロミド７．５９ｇ（３１ミリモル）からの例
１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ ３０ｇを用いる処理およ
びアセトン中での撹拌による精製。
【０１７３】収量：１．６４ｇ（１４％） ＲＦ＝０．３７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 ２４ １−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グル
セロホスホアルセノコリン
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 ２４ １−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グル
セロホスホアルセノコリン
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】オキシ塩化燐３．０ｍｌ（３３ミリモ
ル）、１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ
−グリセリン１０．８ｇ（３０ミリモル）、ピリジン１
１＋１３ｍｌおよびアルセノコリンブロミド９．８ｇ
（４０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
５５ｇを用いる処理およびアセトンを用いる撹拌によ
る精製。
ル）、１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ
−グリセリン１０．８ｇ（３０ミリモル）、ピリジン１
１＋１３ｍｌおよびアルセノコリンブロミド９．８ｇ
（４０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
５５ｇを用いる処理およびアセトンを用いる撹拌によ
る精製。
【０１７６】収量：０．８３ｇ（３３％） ＲＦ＝０．５７ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 ２５ １−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グル
セロホスホホスホコリン
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 ２５ １−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グル
セロホスホホスホコリン
【０１７７】
【化３９】
【０１７８】オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモ
ル）、１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ
−グリセリン１６．１ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１
６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１２．１ｇ
（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
４５ｇを用いる処理およびアセトンを用いる撹拌によ
る精製。
ル）、１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ
−グリセリン１６．１ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１
６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１２．１ｇ
（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエ
タノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢＢ
４５ｇを用いる処理およびアセトンを用いる撹拌によ
る精製。
【０１７９】収量：６．２５ｇ（２６％） ＲＦ＝０．５２ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 ２６ ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｓｂ，Ｓｂ，Ｓｂ−トリメチルエチルス
チボニウム内部塩
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） 例 ２６ ２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニ
ル］オキシ］−Ｓｂ，Ｓｂ，Ｓｂ−トリメチルエチルス
チボニウム内部塩
【０１８０】
【化４０】
【０１８１】オキシ塩化燐２．１ｍｌ（２３ミリモ
ル）、オクタデカノール６．４９ｇ（２４．５ミリモ
ル）、ピリジン７＋９ｍｌおよびスチボノコリンブロミ
ド７．０ｇ（２４ミリモル）からの例１と同様の製造。
イオン交換体ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＭＢＢ １５ｇを用い
る処理およびシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
／２５％のアンモニア８０；２５：５を用いるカラムク
ロマトグラフィー処理による精製。生成物含有の画分
を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、かつ濃縮する。
ル）、オクタデカノール６．４９ｇ（２４．５ミリモ
ル）、ピリジン７＋９ｍｌおよびスチボノコリンブロミ
ド７．０ｇ（２４ミリモル）からの例１と同様の製造。
イオン交換体ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＭＢＢ １５ｇを用い
る処理およびシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
／２５％のアンモニア８０；２５：５を用いるカラムク
ロマトグラフィー処理による精製。生成物含有の画分
を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、かつ濃縮する。
【０１８２】収量：１．０ｇ（８％） ＲＦ＝０．６２ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）
５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０）
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＤＤ ＡＤＵ 8314−4Ｃ 31/665 ＡＢＡ 8314−4Ｃ 31/67 ＡＤＹ 8314−4Ｃ 31/675 ＡＤＺ 8314−4Ｃ 37/22 ＡＥＢ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/10 Ｂ 9155−4Ｈ 9/54 9155−4Ｈ 9/655 9155−4Ｈ 9/6564 9155−4Ｈ 9/66 9155−4Ｈ 9/90 9155−4Ｈ 9/94 9155−4Ｈ (72)発明者 ユリー シュテーカー ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ ア ウフ デア ローゼンヘーエ ５ (72)発明者 ペーター ヒルガルト ドイツ連邦共和国 フランクフルト アム マイン ベートーベンシュトラーセ 40 (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール シュト レーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｒ5は、１〜３個の二重結合もしくは三重結合
を有していてもよい炭素原子１０〜２４個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基を表し、Ａは、単結合また
は次式： 【化２】 で示される基（この場合、Ｒ7は、炭素原子１〜４個を
有する直鎖状アルキル基を表し；基（ＩＩ）〜（ＶＩ）
は、酸素原子が化合物（Ｉ）の燐原子に結合しているよ
うに配置されている）を表し、Ｘは、Ａが単結合である
場合には、酸素原子または硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｘは、Ａが式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の群からの化合物であ
る場合には、酸素原子または硫黄原子を表し、Ａ1は、
炭素原子２〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル基を表し、 【外１】 〔この場合、Ｙは、Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを表すか
または式ＶＩＩ： 【化３】 （但し、ｎは、０または１を表し、 Ｗは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；この場合、Ｗ
が、ＣＨ2ではない場合には、ｎは、１であるものとす
る）で示される基を表す〕を表す｝で示される化合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する
ための方法において、自体公知の方法で、オキシ塩化燐
を、溶剤中あるいはまた溶剤なしでのｎ−アルカノール
と反応させ、得られた生成物を単離および精製なしに、
更に一般式ＶＩＩＩの化合物と反応させ、引続き、加水
分解することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合
物の製造法。 - 【請求項３】 一般式ＩＸ： 【化４】 で示される化合物を、−ＹＲ6Ｒ7Ｒ8
（Ｘ）または 【化５】 と反応させる、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。 - 【請求項４】 式ＸＩＩＩの化合物を、燐酸水素と反応
させる、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。 - 【請求項５】 式ＸＩＩ： 【化６】 〔式中、Ｚ1は、塩素、臭素、メシレート、トシレート
またはヨウ素を表す〕で示される化合物を、式（Ｘ）ま
たは（ＸＩ）の化合物と反応させる、請求項１記載の式
Ｉの化合物の製造法。 - 【請求項６】 請求項２から５までのいずれか１項の記
載により得られた化合物を精製方法において、粗製生成
物を、混合床イオン交換体を用いるかまたは同時または
順次、酸性および／または塩基性イオン交換体を用いて
処理することを特徴とする、請求項２から５までのいず
れか１項の記載により得られた化合物の精製法。 - 【請求項７】 腫瘍および原虫感染症、皮膚疾患および
自己免疫疾患、ウイルス性疾患、細菌感染症および血友
病並びに骨粗鬆症の治療のための医薬品において、式Ｉ
の化合物を、０．１ｍｇ〜６０００ｍｇの量で含有する
ことを特徴とする、腫瘍および原虫感染症、皮膚疾患お
よび自己免疫疾患、ウイルス性疾患、細菌感染症および
血友病並びに骨粗鬆症の治療のための医薬品。 - 【請求項８】 腫瘍および原虫感染症、皮膚疾患および
自己免疫疾患、ウイルス性疾患、細菌感染症および血友
病の治療のための医薬品を製造するための方法におい
て、式Ｉの化合物を、０．１ｍｇ〜６０００ｍｇの量
で、常用の充填剤、希釈剤および助剤を用いて加工して
医薬品にすることを特徴とする、腫瘍および原虫感染
症、皮膚疾患および自己免疫疾患、ウイルス性疾患、細
菌感染症および血友病の治療のための医薬品の製造法。
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