JPH06206830A - ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 - Google Patents
ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体Info
- Publication number
- JPH06206830A JPH06206830A JP5261126A JP26112693A JPH06206830A JP H06206830 A JPH06206830 A JP H06206830A JP 5261126 A JP5261126 A JP 5261126A JP 26112693 A JP26112693 A JP 26112693A JP H06206830 A JPH06206830 A JP H06206830A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- block copolymer
- drug
- group
- polymer
- drug complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 水に難溶性の溶解性を高め、かつその薬剤に
はない高い薬理効果を有するブロック共重合体−薬剤複
合体及びそれに用いる高分子ブロック共重合体を得るこ
と。 【構成】 親水性高分子構造部分と薬剤が結合しておら
ず、かつ、側鎖にアントラセン骨格及び／又はアントラ
キノン骨格を有する疎水性高分子構造部分とを有する高
分子ブロック共重合体が親水性高分子構造部分を外核と
したミセルを形成し、疎水性の内核に水に難溶性の薬剤
を含有することを特徴とするブロック共重合体−薬剤複
合体。
はない高い薬理効果を有するブロック共重合体−薬剤複
合体及びそれに用いる高分子ブロック共重合体を得るこ
と。 【構成】 親水性高分子構造部分と薬剤が結合しておら
ず、かつ、側鎖にアントラセン骨格及び／又はアントラ
キノン骨格を有する疎水性高分子構造部分とを有する高
分子ブロック共重合体が親水性高分子構造部分を外核と
したミセルを形成し、疎水性の内核に水に難溶性の薬剤
を含有することを特徴とするブロック共重合体−薬剤複
合体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、親水性高分子構造部分
と疎水性高分子構造部分とを有するミセル形成性高分子
ブロック共重合体及びその疎水性の内核に、水に難溶性
の薬剤を含有したブロック共重合体−薬剤複合体に関す
る。
と疎水性高分子構造部分とを有するミセル形成性高分子
ブロック共重合体及びその疎水性の内核に、水に難溶性
の薬剤を含有したブロック共重合体−薬剤複合体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】水に難溶性の薬剤を界面活性剤様物質な
どで溶解性を高める技術は公知である。又水に難溶性の
薬剤をミセルやエマルジョンに包括し溶解性を高めよう
とする試みもなされている。しかしそれらの方法では生
体中の安定性が悪く、本来の薬剤の薬理効果以上の結果
は期待できなかった。また安定性を向上させるために薬
剤を共有結合させた場合では、薬剤の使用量が大幅に増
大するなど実用化技術としては不十分であった。
どで溶解性を高める技術は公知である。又水に難溶性の
薬剤をミセルやエマルジョンに包括し溶解性を高めよう
とする試みもなされている。しかしそれらの方法では生
体中の安定性が悪く、本来の薬剤の薬理効果以上の結果
は期待できなかった。また安定性を向上させるために薬
剤を共有結合させた場合では、薬剤の使用量が大幅に増
大するなど実用化技術としては不十分であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水に
難溶性の薬剤の溶解性を高め、かつその薬剤にはない高
い薬理効果を有するブロック共重合体−薬剤複合体及び
それに用いる高分子ブロック共重合体を得ることであ
る。
難溶性の薬剤の溶解性を高め、かつその薬剤にはない高
い薬理効果を有するブロック共重合体−薬剤複合体及び
それに用いる高分子ブロック共重合体を得ることであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の疎
水性薬剤の持つ欠点を解決するために鋭意検討した。そ
の結果、親水性高分子構造部分とある種の疎水性高分子
構造部分とを有するミセル形成性高分子ブロック共重合
体の内核に疎水性のアントラサイクリン系の抗癌剤等を
含有させたブロック共重合体−薬剤複合体が、薬剤を水
溶性にするのみならず、その薬理効果を飛躍的に向上さ
せることを見いだし本発明を完成した。
水性薬剤の持つ欠点を解決するために鋭意検討した。そ
の結果、親水性高分子構造部分とある種の疎水性高分子
構造部分とを有するミセル形成性高分子ブロック共重合
体の内核に疎水性のアントラサイクリン系の抗癌剤等を
含有させたブロック共重合体−薬剤複合体が、薬剤を水
溶性にするのみならず、その薬理効果を飛躍的に向上さ
せることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、（１） 親水性高分子構
造部分と、薬剤が結合しておらず、かつ、側鎖にアント
ラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を有する疎水
性高分子構造部分とを有する高分子ブロック共重合体が
親水性高分子構造部分を外核としたミセルを形成し、疎
水性の内核に水に難溶性の薬剤を含有することを特徴と
するブロック共重合体−薬剤複合体、（２） 親水性高
分子構造部分がポリエチレングリコール構造を有する、
上記（１）記載のブロック共重合体−薬剤複合体、
（３） 疎水性高分子構造部分がポリアミノ酸又はその
塩構造でその側鎖部分にアントラセン骨格及び／又はア
ントラキノン骨格を有する、上記（１）又は（２）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（４） 薬剤が抗癌
剤である上記（１）、（２）又は（３）記載のブロック
共重合体−薬剤複合体、（５） 薬剤がアンスラサイク
リン系抗癌剤である上記（１）、（２）又は（３）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（６） 薬剤がアド
リアマイシンである上記（１）、（２）又は（３）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（７） ミセル形成
性高分子ブロック共重合体が下記式（１）、（２）又は
これらの塩の構造を有する上記（１）、（４）、（５）
又は（６）記載のブロック共重合体−薬剤複合体、
造部分と、薬剤が結合しておらず、かつ、側鎖にアント
ラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を有する疎水
性高分子構造部分とを有する高分子ブロック共重合体が
親水性高分子構造部分を外核としたミセルを形成し、疎
水性の内核に水に難溶性の薬剤を含有することを特徴と
するブロック共重合体−薬剤複合体、（２） 親水性高
分子構造部分がポリエチレングリコール構造を有する、
上記（１）記載のブロック共重合体−薬剤複合体、
（３） 疎水性高分子構造部分がポリアミノ酸又はその
塩構造でその側鎖部分にアントラセン骨格及び／又はア
ントラキノン骨格を有する、上記（１）又は（２）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（４） 薬剤が抗癌
剤である上記（１）、（２）又は（３）記載のブロック
共重合体−薬剤複合体、（５） 薬剤がアンスラサイク
リン系抗癌剤である上記（１）、（２）又は（３）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（６） 薬剤がアド
リアマイシンである上記（１）、（２）又は（３）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（７） ミセル形成
性高分子ブロック共重合体が下記式（１）、（２）又は
これらの塩の構造を有する上記（１）、（４）、（５）
又は（６）記載のブロック共重合体−薬剤複合体、
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基又は水素を
表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチ
レン基を表し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞ
れ独立して水酸基あるいはアントラセン骨格又はアント
ラキノン骨格を有する置換基を表すが、Ｒの少なくとも
１つは該置換基を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜
３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、ｘはｍより大
きくないものとする。）（８） Ｙが−ＣＯＲ4 （Ｒ4
はメチル基、エチル基等の低級アルキル基あるいはフェ
ニル基等の芳香族炭化水素基を表わす）である上記
（７）のブロック共重合体−薬剤複合体、（９） 親水
性高分子構造部分と、薬剤が結合しておらず、かつ、側
鎖にアントラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を
有する疎水性高分子構造部分とを有する高分子ブロック
共重合体、（１０） 親水性高分子構造部分がポリエチ
レングリコール構造を有する、上記（９）記載の高分子
ブロック共重合体、（１１） 上記（７）の式（１）又
は（２）で表される高分子ブロック共重合体又はこれら
の塩、（１２） 上記（７）の式（１）で表され、Ｙが
−ＣＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基あるいは芳香族炭化
水素基を表す）である高分子ブロック共重合体又はその
塩、に関する。
表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチ
レン基を表し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞ
れ独立して水酸基あるいはアントラセン骨格又はアント
ラキノン骨格を有する置換基を表すが、Ｒの少なくとも
１つは該置換基を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜
３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、ｘはｍより大
きくないものとする。）（８） Ｙが−ＣＯＲ4 （Ｒ4
はメチル基、エチル基等の低級アルキル基あるいはフェ
ニル基等の芳香族炭化水素基を表わす）である上記
（７）のブロック共重合体−薬剤複合体、（９） 親水
性高分子構造部分と、薬剤が結合しておらず、かつ、側
鎖にアントラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を
有する疎水性高分子構造部分とを有する高分子ブロック
共重合体、（１０） 親水性高分子構造部分がポリエチ
レングリコール構造を有する、上記（９）記載の高分子
ブロック共重合体、（１１） 上記（７）の式（１）又
は（２）で表される高分子ブロック共重合体又はこれら
の塩、（１２） 上記（７）の式（１）で表され、Ｙが
−ＣＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基あるいは芳香族炭化
水素基を表す）である高分子ブロック共重合体又はその
塩、に関する。
【０００８】本発明の複合体は、高い薬理効果を持ち水
溶性である。
溶性である。
【０００９】以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】本発明における親水性高分子構造部分の構
造としては、例えばポリエチレングリコール、ポリサッ
カライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キ
トサン等の構造があげられるが、親水性高分子構造であ
れば特に限定されない。特に好ましい構造は、ポリエチ
レングリコール構造である。
造としては、例えばポリエチレングリコール、ポリサッ
カライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キ
トサン等の構造があげられるが、親水性高分子構造であ
れば特に限定されない。特に好ましい構造は、ポリエチ
レングリコール構造である。
【００１１】疎水性高分子構造部分としは、例えばポリ
アミノ酸（ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸
等）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイ
ン酸等の高分子カルボン酸の側鎖にアントラセン骨格及
び／又はアントラキノン骨格を有する構造又はその塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等）構
造が挙げられる。
アミノ酸（ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸
等）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイ
ン酸等の高分子カルボン酸の側鎖にアントラセン骨格及
び／又はアントラキノン骨格を有する構造又はその塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等）構
造が挙げられる。
【００１２】例えば、式（１）を例にとって説明する
と、アントラセン骨格又はアントラキノン骨格を有する
置換基Ｒとしては、
と、アントラセン骨格又はアントラキノン骨格を有する
置換基Ｒとしては、
【００１３】
【化３】−Ｑ−Ｔ−Ａ （式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−等を示し、Ｔは
存在していてもいなくてもよく、存在する場合は、好ま
しくは主鎖上に１〜１９、特に好ましくは主鎖上に１〜
５の元素を有する結合基、例えば、
存在していてもいなくてもよく、存在する場合は、好ま
しくは主鎖上に１〜１９、特に好ましくは主鎖上に１〜
５の元素を有する結合基、例えば、
【００１４】
【化４】−Ｂ−Ｃ− （Ｂとしてはアルキレン基好ましくは炭素数１〜４のア
ルキレン基等を示し、Ｃは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−等
を示すがＣは存在しなくてもよい。）等を示し、Ａは
ルキレン基等を示し、Ｃは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−等
を示すがＣは存在しなくてもよい。）等を示し、Ａは
【００１５】
【化５】
【００１６】（Ｒ5 〜Ｒ12はそれぞれ独立してＨ又は置
換基を示し、置換基としては、水酸基、アミノ基、メル
カプト基、アリル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン
原子、ニトロ基、アリールアゾ基、それぞれ炭素数が１
〜４のアルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、
アルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基等を示す）
を示す。）等が挙げられるが、これらに限定されず、ア
ントラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を有する
基であれば、いずれでもよい。これらの基を側鎖に導入
する方法としては、例えば、ポリカルボン酸部分のカル
ボキシル基に、上記の基（−Ｑ−Ｔ−Ａ）に相当する化
合物Ｈ−Ｑ−Ｔ−Ａを反応させる方法等が挙げられ、置
換基Ｒが、エステル結合又はアミド結合等により、高分
子カルボン酸部分の側鎖（カルボキシル基）に結合され
る。反応させる化合物Ｈ−Ｑ−Ｔ−Ａの具体例としては
１−［（２−アミノエチル）アミノ］アントラキノン、
２−［（２−アミノエチル）アミノ］アントラキノン、
１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アントラキノ
ン等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
換基を示し、置換基としては、水酸基、アミノ基、メル
カプト基、アリル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン
原子、ニトロ基、アリールアゾ基、それぞれ炭素数が１
〜４のアルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、
アルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基等を示す）
を示す。）等が挙げられるが、これらに限定されず、ア
ントラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を有する
基であれば、いずれでもよい。これらの基を側鎖に導入
する方法としては、例えば、ポリカルボン酸部分のカル
ボキシル基に、上記の基（−Ｑ−Ｔ−Ａ）に相当する化
合物Ｈ−Ｑ−Ｔ−Ａを反応させる方法等が挙げられ、置
換基Ｒが、エステル結合又はアミド結合等により、高分
子カルボン酸部分の側鎖（カルボキシル基）に結合され
る。反応させる化合物Ｈ−Ｑ−Ｔ−Ａの具体例としては
１−［（２−アミノエチル）アミノ］アントラキノン、
２−［（２−アミノエチル）アミノ］アントラキノン、
１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アントラキノ
ン等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１７】高分子ブロック共重合体は、水溶性である
限りその分子量は特に限定されないが、好ましくは１０
００〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００
００である。高分子ブロック共重合体中の親水性高分子
構造部分と疎水性高分子構造部分の割合は、本発明の複
合体の水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好ま
しくは１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは
１：０．２〜５（重量比）である。
限りその分子量は特に限定されないが、好ましくは１０
００〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００
００である。高分子ブロック共重合体中の親水性高分子
構造部分と疎水性高分子構造部分の割合は、本発明の複
合体の水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好ま
しくは１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは
１：０．２〜５（重量比）である。
【００１８】前記式（１）又は（２）において、Ｒ1 は
低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメチ
ル基である。これは高分子ブロック共重合体を容易にか
つ純度よく重合するためであり、薬理効果の発現の本質
的な問題ではない。又、Ｒ2は本発明のブロック共重合
体−薬剤複合体の水溶性を損なわない限り特に限定され
ず又必ずしも必要要件でない。例えばメチレン基（−Ｃ
Ｈ2 −）、エチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレ
ン基（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基
（−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）、ブチレン基（−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは
炭素数２〜４のアルキレン基等があげられる。
低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメチ
ル基である。これは高分子ブロック共重合体を容易にか
つ純度よく重合するためであり、薬理効果の発現の本質
的な問題ではない。又、Ｒ2は本発明のブロック共重合
体−薬剤複合体の水溶性を損なわない限り特に限定され
ず又必ずしも必要要件でない。例えばメチレン基（−Ｃ
Ｈ2 −）、エチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレ
ン基（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基
（−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）、ブチレン基（−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは
炭素数２〜４のアルキレン基等があげられる。
【００１９】又、ｎは５〜１，０００であるが、好まし
くは１５〜４００であり、ｍは２〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。
くは１５〜４００であり、ｍは２〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。
【００２０】ミセルを形成した高分子ブロック共重合体
の内核に含有され得る薬剤としては、アドリアマイシ
ン、ダウノマイシン等のアンスラサイクリン系の抗癌剤
が挙げられるが、その他に、ピノルビン、メトトレキセ
ート、マイトマイシンＣ、エトポシド、シスプラチン等
の抗癌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤等、及びその誘導体が
あげられるがこれらに限定されるものではない。
の内核に含有され得る薬剤としては、アドリアマイシ
ン、ダウノマイシン等のアンスラサイクリン系の抗癌剤
が挙げられるが、その他に、ピノルビン、メトトレキセ
ート、マイトマイシンＣ、エトポシド、シスプラチン等
の抗癌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤等、及びその誘導体が
あげられるがこれらに限定されるものではない。
【００２１】ブロック共重合体−薬剤複合体中の薬剤の
含有量はブロック共重合体に対して好ましくは１〜２０
０重量％であり、特に好ましくは２〜６０重量％であ
る。しかしながら、ブロック共重合体−薬剤複合体のミ
セル形成能を損なわない限り、可能な限り多く含有させ
ることに何等問題はない。
含有量はブロック共重合体に対して好ましくは１〜２０
０重量％であり、特に好ましくは２〜６０重量％であ
る。しかしながら、ブロック共重合体−薬剤複合体のミ
セル形成能を損なわない限り、可能な限り多く含有させ
ることに何等問題はない。
【００２２】本発明の複合体は、例えば次のようにして
製造することができる。
製造することができる。
【００２３】即ち、親水性高分子構造部分を構成するこ
とになる化合物（例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル
アミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、キトサンあるいはこれらの誘導体）またはその末端
を変性したものにカルボキシル基または保護基で保護さ
れたカルボキシル基を有する高分子化合物を反応させ、
その後保護基を含むものは保護基を除去することによ
り、または親水性高分子構造部分を構成することになる
化合物またはその末端を変性したものと重合性カルボン
酸またはその誘導体のモノマーを反応させ、保護基を含
むものは保護基を除去することにより、親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合
体を得、これにアントラセン誘導体及び／又はアントラ
キノン誘導体（以下、疎水性化合物という）を反応さ
せ、得られたミセル形成性高分子ブロック共重合体の疎
水性の内核に水に難溶性の薬剤を含ませることにより得
ることができる。
とになる化合物（例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル
アミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、キトサンあるいはこれらの誘導体）またはその末端
を変性したものにカルボキシル基または保護基で保護さ
れたカルボキシル基を有する高分子化合物を反応させ、
その後保護基を含むものは保護基を除去することによ
り、または親水性高分子構造部分を構成することになる
化合物またはその末端を変性したものと重合性カルボン
酸またはその誘導体のモノマーを反応させ、保護基を含
むものは保護基を除去することにより、親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合
体を得、これにアントラセン誘導体及び／又はアントラ
キノン誘導体（以下、疎水性化合物という）を反応さ
せ、得られたミセル形成性高分子ブロック共重合体の疎
水性の内核に水に難溶性の薬剤を含ませることにより得
ることができる。
【００２４】親水性高分子構造部分を構成することにな
る化合物の末端の変性は、公知の方法によって行なうこ
とができ、例えば水酸基をアミノ基に変換する方法とし
て、エチレンイミンを反応させる方法、アクリロニトリ
ルやメタクリロニトリルをマイケル付加後、ニトリル基
を還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基
に置換した後、エタノールアミン等のアルコールアミン
を反応する方法、または水酸基を直接ニトリル基に変換
後、還元しアミノ基に変換する方法等で行うことができ
る。また、水酸基をカルボキシル基に変換する方法とし
て、通常の酸化反応、縮合反応、付加反応、加水分解反
応、又はこれらを組合せた反応等を採用できる。例え
ば、水酸基を金属ナトリウムでアルコラートとした後、
ブロモ酢酸エチル等のハロゲン化脂肪酸エステルを付加
し、その後加水分解する方法で水酸基をカルボキシル基
に変換することが出来る。
る化合物の末端の変性は、公知の方法によって行なうこ
とができ、例えば水酸基をアミノ基に変換する方法とし
て、エチレンイミンを反応させる方法、アクリロニトリ
ルやメタクリロニトリルをマイケル付加後、ニトリル基
を還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基
に置換した後、エタノールアミン等のアルコールアミン
を反応する方法、または水酸基を直接ニトリル基に変換
後、還元しアミノ基に変換する方法等で行うことができ
る。また、水酸基をカルボキシル基に変換する方法とし
て、通常の酸化反応、縮合反応、付加反応、加水分解反
応、又はこれらを組合せた反応等を採用できる。例え
ば、水酸基を金属ナトリウムでアルコラートとした後、
ブロモ酢酸エチル等のハロゲン化脂肪酸エステルを付加
し、その後加水分解する方法で水酸基をカルボキシル基
に変換することが出来る。
【００２５】また、保護基を除去する方法は、アルカリ
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。
【００２６】また、疎水性化合物を結合せしめる高分子
構造部分（高分子カルボン酸部分）が、末端にアミノ基
を有するポリアミノ酸構造である場合、末端アミノ基を
修飾した形で疎水性化合物と反応させることもできる。
修飾法としては無水酢酸等の酸無水物または塩化アセチ
ル等の酸ハロゲン化物等を用いる公知の方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。
構造部分（高分子カルボン酸部分）が、末端にアミノ基
を有するポリアミノ酸構造である場合、末端アミノ基を
修飾した形で疎水性化合物と反応させることもできる。
修飾法としては無水酢酸等の酸無水物または塩化アセチ
ル等の酸ハロゲン化物等を用いる公知の方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。
【００２７】このようにして得られた親水性高分子構造
部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合体
に疎水性化合物を反応させることによりミセル形成性高
分子ブロック共重合体が得られる。疎水性化合物はエス
テル結合又はアミド結合等を形成することによりブロッ
ク共重合体に結合する。これらの反応は公知のエステル
化又はアミド化等の常法に従って行うことができる。例
えば、親水性高分子構造部分と高分子カルボン酸部分を
有するブロック共重合体（原料共重合体）にアミド結合
で疎水性化合物を結合させる際、反応はペプチド結合生
成法として知られる常法に準じて行うことができる。例
えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング法
等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法が
望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合
剤は、疎水性化合物に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合体
に疎水性化合物を反応させることによりミセル形成性高
分子ブロック共重合体が得られる。疎水性化合物はエス
テル結合又はアミド結合等を形成することによりブロッ
ク共重合体に結合する。これらの反応は公知のエステル
化又はアミド化等の常法に従って行うことができる。例
えば、親水性高分子構造部分と高分子カルボン酸部分を
有するブロック共重合体（原料共重合体）にアミド結合
で疎水性化合物を結合させる際、反応はペプチド結合生
成法として知られる常法に準じて行うことができる。例
えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング法
等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法が
望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合
剤は、疎水性化合物に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
【００２８】疎水性化合物の使用量は特に限定されない
が、通常原料共重合体のカルボキシル基１当量に対し、
０．１〜２モル用いる。
が、通常原料共重合体のカルボキシル基１当量に対し、
０．１〜２モル用いる。
【００２９】縮合反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常原料共重
合体に対して１〜５００重量倍用いる。
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常原料共重
合体に対して１〜５００重量倍用いる。
【００３０】縮合反応は、−１０〜４０℃で行うのが好
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。
【００３１】例えばこのようにして得られるミセル形成
性高分子ブロック共重合体において、疎水性化合物は原
料共重合体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキシ
ル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％以
上のカルボキシル基と反応し結合していることが好まし
い。
性高分子ブロック共重合体において、疎水性化合物は原
料共重合体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキシ
ル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％以
上のカルボキシル基と反応し結合していることが好まし
い。
【００３２】このようにして得られる高分子ブロック共
重合体に、水に難溶性の薬剤を添加した後、適当な処理
をすることにより、本発明のブロック共重合体−薬剤複
合体が得られる。
重合体に、水に難溶性の薬剤を添加した後、適当な処理
をすることにより、本発明のブロック共重合体−薬剤複
合体が得られる。
【００３３】処理の方法としては、縮合反応液に薬剤ま
たはその溶液を添加したものを透析、限外濾過すること
により、水溶液とする方法が挙げられる。あるいは縮合
反応液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒で
沈析した後適当な溶媒に溶解し、薬剤又はその溶液を添
加し、透析、限外濾過してもよい。あるいは縮合反応液
を透析、限外濾過した後、薬剤又はその溶液を添加し、
再度透析、限外濾過してもよい。高分子ブロック共重合
体と薬剤を混合する際用いる溶媒としては、高分子ブロ
ック共重合体と薬剤を共によく溶解するものが好まし
く、加えて高分子ブロック共重合体がミセルを形成しな
いものがより好ましい。例えばＤＭＦと水の混合溶媒等
が挙げられる。また、高分子ブロック共重合体と薬剤を
混合する際、超音波照射等の処理を行ってもよい。
たはその溶液を添加したものを透析、限外濾過すること
により、水溶液とする方法が挙げられる。あるいは縮合
反応液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒で
沈析した後適当な溶媒に溶解し、薬剤又はその溶液を添
加し、透析、限外濾過してもよい。あるいは縮合反応液
を透析、限外濾過した後、薬剤又はその溶液を添加し、
再度透析、限外濾過してもよい。高分子ブロック共重合
体と薬剤を混合する際用いる溶媒としては、高分子ブロ
ック共重合体と薬剤を共によく溶解するものが好まし
く、加えて高分子ブロック共重合体がミセルを形成しな
いものがより好ましい。例えばＤＭＦと水の混合溶媒等
が挙げられる。また、高分子ブロック共重合体と薬剤を
混合する際、超音波照射等の処理を行ってもよい。
【００３４】以下に、ポリエチレングリコール誘導体由
来の親水性高分子構造部分と、末端のアミノ基をアセチ
ル基で修飾したポリアスパラギン酸の側鎖にアントラセ
ン誘導体を結合したブロック共重合体を例にとり、その
合成法を詳しく述べる。
来の親水性高分子構造部分と、末端のアミノ基をアセチ
ル基で修飾したポリアスパラギン酸の側鎖にアントラセ
ン誘導体を結合したブロック共重合体を例にとり、その
合成法を詳しく述べる。
【００３５】このブロック共重合体の合成は、以下の反
応式に示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−
Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端に
メトキシ基等のアルコキシ基を有し、他の末端に３−ア
ミノプロピル基を有するポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ−ＮＨ2 ）（好ましくは分子量２５０〜２０，００
０）を開始剤として、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、
ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）
を得、ついでこの重合溶液に無水酢酸とトリエチルアミ
ン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基
で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ
−ＰＢＬＡ−Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポ
リエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共
重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａ
ｃ）を得る。
応式に示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−
Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端に
メトキシ基等のアルコキシ基を有し、他の末端に３−ア
ミノプロピル基を有するポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ−ＮＨ2 ）（好ましくは分子量２５０〜２０，００
０）を開始剤として、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、
ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）
を得、ついでこの重合溶液に無水酢酸とトリエチルアミ
ン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基
で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ
−ＰＢＬＡ−Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポ
リエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共
重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａ
ｃ）を得る。
【００３６】また末端のアミノ基の修飾はＰＥＧ−ＰＢ
ＬＡを得、次いでベンジルエステルを加水分解してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）を得た後、無水酢酸とトリエチルア
ミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル
基で修飾することによりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ
を得ることもできる。
ＬＡを得、次いでベンジルエステルを加水分解してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）を得た後、無水酢酸とトリエチルア
ミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル
基で修飾することによりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ
を得ることもできる。
【００３７】
【化６】
【００３８】その後加水分解後のポリアスパラギン酸の
側鎖に、アントラセン誘導体を反応させミセル形成性高
分子ブロック共重合体を得る。ポリアスパラギン酸の側
鎖の全てのカルボキシル基が縮合反応をしている必要は
ない。又、アントラセン誘導体としては、少なくとも１
カ所以上にカルボキシル基と縮合するアミン、アルコー
ル、チオール等の置換基を有する誘導体である必要があ
るが、それ以外に種類の異なる置換基を複数有すること
に何等問題はない。またアスパラギン酸の側鎖からアン
トラセンのベンゼン環までの結合元素数は好ましくは１
〜２０、特に好ましくは２〜６である。
側鎖に、アントラセン誘導体を反応させミセル形成性高
分子ブロック共重合体を得る。ポリアスパラギン酸の側
鎖の全てのカルボキシル基が縮合反応をしている必要は
ない。又、アントラセン誘導体としては、少なくとも１
カ所以上にカルボキシル基と縮合するアミン、アルコー
ル、チオール等の置換基を有する誘導体である必要があ
るが、それ以外に種類の異なる置換基を複数有すること
に何等問題はない。またアスパラギン酸の側鎖からアン
トラセンのベンゼン環までの結合元素数は好ましくは１
〜２０、特に好ましくは２〜６である。
【００３９】その後この高分子ブロック共重合体がミセ
ルを形成しない溶媒条件下において、薬剤と混合する。
混合後、高分子ブロック共重合体をミセル化し、内核に
含有していない薬剤を除去する。
ルを形成しない溶媒条件下において、薬剤と混合する。
混合後、高分子ブロック共重合体をミセル化し、内核に
含有していない薬剤を除去する。
【００４０】本発明のブロック共重合体−薬剤複合体の
薬理活性は高く、例えば、抗癌剤とした場合、抗癌活性
は、表１に示すように、元のアドリアマイシンと投与量
にあまり差がないにもかかわらず画期的に高いものであ
った。
薬理活性は高く、例えば、抗癌剤とした場合、抗癌活性
は、表１に示すように、元のアドリアマイシンと投与量
にあまり差がないにもかかわらず画期的に高いものであ
った。
【００４１】本発明の複合体は、元の薬剤を遥かに超え
る薬理効果を持つ水溶性薬剤である。
る薬理効果を持つ水溶性薬剤である。
【００４２】本発明の複合体は、一般的に使用される種
々の剤型例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で使用しう
るが、抗癌剤として使用する場合は通常注射剤として使
用され、その投与量は１週間当り１〜３回投与で、総量
１０〜２００ｍｇ／ｍ2 週程度である。
々の剤型例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で使用しう
るが、抗癌剤として使用する場合は通常注射剤として使
用され、その投与量は１週間当り１〜３回投与で、総量
１０〜２００ｍｇ／ｍ2 週程度である。
【００４３】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００４４】実施例１ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。混合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認したのち、無水酢酸５０ｍＬ、ピリジン２．５ｇ
を加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）２Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を吸引濾過により回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾
燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化
物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇ（収率９９．
４％）を得た。
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。混合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認したのち、無水酢酸５０ｍＬ、ピリジン２．５ｇ
を加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）２Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を吸引濾過により回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾
燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化
物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇ（収率９９．
４％）を得た。
【００４５】ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ７．０ｇを０．５
Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエス
テルを加水分解する。コポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量１，０００）を用
いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。
Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエス
テルを加水分解する。コポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量１，０００）を用
いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。
【００４６】ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ２５０ｍｇ
を水１ｍＬに溶解する。そこに１−［（２−アミノエチ
ル）アミノ］アントラキノン１４０ｍｇをＤＭＦ１０ｍ
Ｌに溶解したものを加える。ここに１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）５０μＬを加え、室温で２４時間反応させる。反応
混合液をＩＰＥ ０．５Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を回収し、ＩＰＥで洗浄後に真空乾燥してミセル形成性
高分子ブロック共重合体３３０ｍｇを得る。
を水１ｍＬに溶解する。そこに１−［（２−アミノエチ
ル）アミノ］アントラキノン１４０ｍｇをＤＭＦ１０ｍ
Ｌに溶解したものを加える。ここに１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）５０μＬを加え、室温で２４時間反応させる。反応
混合液をＩＰＥ ０．５Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を回収し、ＩＰＥで洗浄後に真空乾燥してミセル形成性
高分子ブロック共重合体３３０ｍｇを得る。
【００４７】このミセル形成性高分子ブロック共重合体
は水溶液中ではミセルを形成する。そこで比較的ミセル
を形成しにくい溶媒であるＤＭＦを用い薬剤との複合体
を形成させる。ミセル形成性高分子ブロック共重合体３
００ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬと水５ｍＬ中に溶解し、アド
リアマイシン塩酸塩２４５ｍｇとトリエチルアミン６０
μＬを加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜
（分画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透
析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体の内核に含有されないアドリアマイシンやそ
の他の低分子物質を除く。得られたブロック共重合体−
薬剤複合体中の含有アドリアマイシン量は１２４ｍｇで
仕込量の５０．６％（ＨＰＬＣ測定により）であった。
また複合体形成反応においてアドリアマイシン塩酸塩の
仕込量を変えることにより、複合体含有アドリアマイシ
ン量を変化させることができ、アドリアマイシン量が多
くても良好なミセル形成性を示すことが確認された。
は水溶液中ではミセルを形成する。そこで比較的ミセル
を形成しにくい溶媒であるＤＭＦを用い薬剤との複合体
を形成させる。ミセル形成性高分子ブロック共重合体３
００ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬと水５ｍＬ中に溶解し、アド
リアマイシン塩酸塩２４５ｍｇとトリエチルアミン６０
μＬを加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜
（分画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透
析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体の内核に含有されないアドリアマイシンやそ
の他の低分子物質を除く。得られたブロック共重合体−
薬剤複合体中の含有アドリアマイシン量は１２４ｍｇで
仕込量の５０．６％（ＨＰＬＣ測定により）であった。
また複合体形成反応においてアドリアマイシン塩酸塩の
仕込量を変えることにより、複合体含有アドリアマイシ
ン量を変化させることができ、アドリアマイシン量が多
くても良好なミセル形成性を示すことが確認された。
【００４８】応用例１ ＣＤＦ１メスのマウスの背側部皮下にマウス大腸癌Ｃｏ
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ3 前
後に達した時点から実施例１で合成したミセル形成性高
分子ブロック共重合体−薬剤複合体又はアドリアマイシ
ン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計３回静脈内にて
投与（図中、矢印で示す）し、進行癌に対する効果を検
討した。各薬剤は生理食塩水で用時希釈して用いた。薬
剤濃度はアドリアマイシン換算濃度とした。薬剤の抗腫
瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線から判定し
た。結果を表１と図１〜２に示す。
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ3 前
後に達した時点から実施例１で合成したミセル形成性高
分子ブロック共重合体−薬剤複合体又はアドリアマイシ
ン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計３回静脈内にて
投与（図中、矢印で示す）し、進行癌に対する効果を検
討した。各薬剤は生理食塩水で用時希釈して用いた。薬
剤濃度はアドリアマイシン換算濃度とした。薬剤の抗腫
瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線から判定し
た。結果を表１と図１〜２に示す。
【００４９】
【表１】 表１ マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６に対する抗癌活性 サンプル 投与量（mg／kg） 腫瘍消失マウス 実施例１の複合体 １０ ３／３ ５ １／３ ＡＤＲ １０ ０／３ ３０日までの結果 図１又は２から明らかなように、アドリアマイシンを投
与した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は認められる
ものの、腫瘍の縮小はほとんど認められなかった。それ
に対し、本発明のブロック共重合体−薬剤複合体（実施
例１）の場合、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１回当り）投
与で投与後３０日で３匹中３匹において移植した腫瘍の
完全消失が認められた。さらに低投与量においても腫瘍
の完全消失が認められ、本発明のブロック共重合体−薬
剤複合体（実施例１）はアドリアマイシンのみと比較し
てより高い薬理効果が認められた。
与した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は認められる
ものの、腫瘍の縮小はほとんど認められなかった。それ
に対し、本発明のブロック共重合体−薬剤複合体（実施
例１）の場合、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１回当り）投
与で投与後３０日で３匹中３匹において移植した腫瘍の
完全消失が認められた。さらに低投与量においても腫瘍
の完全消失が認められ、本発明のブロック共重合体−薬
剤複合体（実施例１）はアドリアマイシンのみと比較し
てより高い薬理効果が認められた。
【００５０】比較例１ 本発明のブロック共重合体−薬剤複合体の進歩性を証明
するため、ノニオン性界面活性剤にアドリアマイシンを
含有させる下の比較実験を行い、応用例１と同様の抗腫
瘍効果を検討した。結果を表２と図３に示す。
するため、ノニオン性界面活性剤にアドリアマイシンを
含有させる下の比較実験を行い、応用例１と同様の抗腫
瘍効果を検討した。結果を表２と図３に示す。
【００５１】ノニオン性界面活性剤ＮＳ−２４０（日本
油脂製）２００ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬと水２．５ｍＬ中
に溶解し、アドリアマイシン塩酸塩２００ｍｇとトリエ
チルアミン５０μＬを加え、室温で２時間混合させる。
混合後の処理を実施例１と同様に行ったところ、含有ア
ドリアマイシン量は２２ｍｇで仕込量の１１．８％（Ｈ
ＰＬＣ測定により）であった。
油脂製）２００ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬと水２．５ｍＬ中
に溶解し、アドリアマイシン塩酸塩２００ｍｇとトリエ
チルアミン５０μＬを加え、室温で２時間混合させる。
混合後の処理を実施例１と同様に行ったところ、含有ア
ドリアマイシン量は２２ｍｇで仕込量の１１．８％（Ｈ
ＰＬＣ測定により）であった。
【００５２】
【表２】 ３０日までの結果 図３から明らかなように、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１
回当り）投与で投与後３０日で３匹中１匹において腫瘍
の完全消失が認められたが、固体差が著しいようでほと
んど腫瘍の縮小の認められない場合もあった。
回当り）投与で投与後３０日で３匹中１匹において腫瘍
の完全消失が認められたが、固体差が著しいようでほと
んど腫瘍の縮小の認められない場合もあった。
【００５３】
【発明の効果】本発明のミセル形成性高分子ブロック共
重合体−薬剤複合体は、薬剤を高分子に結合することな
くミセル内核に取り込ませることにより、投与量の軽減
をはかり、薬剤の本来の薬効以上の抗腫瘍活性等の薬理
活性を持たせることに成功していることより、本発明に
より極めて有用な医薬製剤を提供できるものである。
重合体−薬剤複合体は、薬剤を高分子に結合することな
くミセル内核に取り込ませることにより、投与量の軽減
をはかり、薬剤の本来の薬効以上の抗腫瘍活性等の薬理
活性を持たせることに成功していることより、本発明に
より極めて有用な医薬製剤を提供できるものである。
【図１】ブロック共重合体−薬剤複合体（実施例１）を
投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増
殖曲線。
投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増
殖曲線。
【図２】アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。
【図３】比較例１の薬剤を投与した場合の、マウス大腸
癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。
癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｇ 65/32 ＮＱＪ 9167−4Ｊ (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４、柏ビレジ141− ９ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 桜井 靖久 東京都杉並区永福３−17−６ (72)発明者 ▲勢▼藤 隆 群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者 福島 重人 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 町田 芽久美 埼玉県深谷市上野台36−３ (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−11−１−803 (72)発明者 岡本 一也 東京都荒川区東尾久５−７−10−305 (72)発明者 真柴 洋子 東京都北区志茂３−29−11
Claims (12)
- 【請求項１】 親水性高分子構造部分と薬剤が結合して
おらず、かつ、側鎖にアントラセン骨格及び／又はアン
トラキノン骨格を有する疎水性高分子構造部分とを有す
る高分子ブロック共重合体が親水性高分子構造部分を外
核としたミセルを形成し、疎水性の内核に水に難溶性の
薬剤を含有することを特徴とするブロック共重合体−薬
剤複合体。 - 【請求項２】 親水性高分子構造部分がポリエチレング
リコール構造を有する、請求項１記載のブロック共重合
体−薬剤複合体。 - 【請求項３】 疎水性高分子構造部分がポリアミノ酸又
はその塩構造でその側鎖部分にアントラセン骨格及び／
又はアントラキノン骨格を有する請求項１又は２記載の
ブロック共重合体−薬剤複合体。 - 【請求項４】 薬剤が抗癌剤である請求項１、２又は３
記載のブロック共重合体−薬剤複合体。 - 【請求項５】 薬剤がアンスラサイクリン系抗癌剤であ
る請求項１、２又は３記載のブロック共重合体−薬剤複
合体。 - 【請求項６】 薬剤がアドリアマイシンである請求項
１、２又は３記載のブロック共重合体−薬剤複合体。 - 【請求項７】 ミセル形成性高分子ブロック共重合体が
下記式（１）、（２）又はこれらの塩の構造を有する請
求項１、４、５又は６記載のブロック共重合体−薬剤複
合体。 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基又は水素を表し、Ｒ2 は
結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチレン基を表
し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞれ独立して
水酸基あるいはアントラセン骨格又はアントラキノン骨
格を有する置換基を表すが、Ｒの少なくとも１つは該置
換基を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘ
は０〜３００の整数を示すが、ｘはｍより大きくないも
のとする。） - 【請求項８】 Ｙが−ＣＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基
あるいは芳香族炭化水素基を表わす）である請求項７記
載のブロック共重合体−薬剤複合体。 - 【請求項９】 親水性高分子構造部分と、薬剤が結合し
ておらず、かつ、側鎖にアントラセン骨格及び／又はア
ントラキノン骨格を有する疎水性高分子構造部分とを有
する高分子ブロック共重合体。 - 【請求項１０】 親水性高分子構造部分がポリエチレン
グリコール構造を有する、請求項９記載の高分子ブロッ
ク共重合体。 - 【請求項１１】 請求項７の式（１）又は（２）で表さ
れる高分子ブロック共重合体又はこれらの塩。 - 【請求項１２】 請求項７の式（１）で表され、Ｙが−
ＣＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基あるいは芳香族炭化水
素基を表す）である高分子ブロック共重合体又はその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5261126A JPH06206830A (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-19 | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-311419 | 1992-10-27 | ||
| JP31141992 | 1992-10-27 | ||
| JP5261126A JPH06206830A (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-19 | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206830A true JPH06206830A (ja) | 1994-07-26 |
Family
ID=26544918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5261126A Pending JPH06206830A (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-19 | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06206830A (ja) |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995025764A1 (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-28 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Double-stranded derivative of polyoxyethylene-containing lipid |
| US6080396A (en) * | 1995-09-29 | 2000-06-27 | Japan Science And Technology Corporation | Anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
| WO2003101465A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same |
| WO2004082718A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 |
| WO2004105799A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Toudai Tlo, Ltd. | 安定化高分子ミセル |
| WO2007043486A1 (ja) | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Tokyo Cro, Inc. | 生体適合性ブロック共重合体、その用途および製造法 |
| KR100664527B1 (ko) * | 1995-01-10 | 2008-11-12 | 신기술사업단 | 정전결합형고분자미셀담지약제 |
| US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
| US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| US8334364B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-12-18 | Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
| US8703878B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-04-22 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
| US8920788B2 (en) | 2008-03-18 | 2014-12-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances |
| US8940332B2 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
| US9018323B2 (en) | 2010-11-17 | 2015-04-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
| US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| US9346923B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
| US9434822B2 (en) | 2004-09-22 | 2016-09-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient |
-
1993
- 1993-10-19 JP JP5261126A patent/JPH06206830A/ja active Pending
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5786387A (en) * | 1994-03-23 | 1998-07-28 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Lipid double-chain derivative containing polyoxyethylene |
| WO1995025764A1 (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-28 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Double-stranded derivative of polyoxyethylene-containing lipid |
| KR100664527B1 (ko) * | 1995-01-10 | 2008-11-12 | 신기술사업단 | 정전결합형고분자미셀담지약제 |
| US6080396A (en) * | 1995-09-29 | 2000-06-27 | Japan Science And Technology Corporation | Anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
| WO2003101465A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same |
| WO2004082718A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 |
| JPWO2004082718A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2006-06-22 | 日本化薬株式会社 | 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 |
| JP4757633B2 (ja) * | 2003-03-20 | 2011-08-24 | 日本化薬株式会社 | 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 |
| US7820759B2 (en) | 2003-03-20 | 2010-10-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer |
| JP4763459B2 (ja) * | 2003-05-29 | 2011-08-31 | 株式会社東京大学Ｔｌｏ | 安定化高分子ミセル |
| JPWO2004105799A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2006-07-20 | 株式会社東京大学Ｔｌｏ | 安定化高分子ミセル |
| WO2004105799A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Toudai Tlo, Ltd. | 安定化高分子ミセル |
| US9434822B2 (en) | 2004-09-22 | 2016-09-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient |
| WO2007043486A1 (ja) | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Tokyo Cro, Inc. | 生体適合性ブロック共重合体、その用途および製造法 |
| US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| US8940332B2 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
| US8334364B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-12-18 | Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
| US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
| US8703878B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-04-22 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
| USRE46190E1 (en) | 2007-09-28 | 2016-11-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
| US8920788B2 (en) | 2008-03-18 | 2014-12-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances |
| US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| US9018323B2 (en) | 2010-11-17 | 2015-04-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
| US9346923B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3270592B2 (ja) | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 | |
| JP3310000B2 (ja) | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 | |
| JP3268913B2 (ja) | 高分子担体 | |
| EP0397307B1 (en) | Water soluble high molecular polymerized drug preparation | |
| JPH05117385A (ja) | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 | |
| US10774181B2 (en) | N-maleimidyl polymer derivatives | |
| JPH06206830A (ja) | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 | |
| JP4860813B2 (ja) | 末端分枝ポリマーリンカーおよびそれを含有するポリマーコンジュゲート | |
| CN102172405B (zh) | 多支链聚合物的药物前体 | |
| EP0795561B1 (en) | Novel anthracycline compound derivatives and medicinal preparations containing the same | |
| US5130126A (en) | Polymer-drug conjugate and a method of producing it | |
| JP2694923B2 (ja) | 水溶性高分子化医薬製剤 | |
| JP2003511422A (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| WO2003045436A1 (en) | Biologically active non-antigenic copolymer and conjugates thereof and methods for producing the same | |
| JP2000517304A (ja) | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ | |
| JP3682475B2 (ja) | 水溶性抗癌剤 | |
| JP3111099B2 (ja) | 水溶性高分子化薬剤の製造法 | |
| JP2002179556A (ja) | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 | |
| JP5953459B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| CA2206333C (en) | Novel anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same | |
| JP2018115338A (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| JP2017197770A (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050816 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060110 |