JPH06206839A - 免疫活性調節作用を有するジテルペン類 - Google Patents

免疫活性調節作用を有するジテルペン類

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JPH06206839A
JPH06206839A JP3042195A JP4219591A JPH06206839A JP H06206839 A JPH06206839 A JP H06206839A JP 3042195 A JP3042195 A JP 3042195A JP 4219591 A JP4219591 A JP 4219591A JP H06206839 A JPH06206839 A JP H06206839A
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acid
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Hans-Eckart Radunz
ラードウンツ ハンス−エッカルト
Michael Wolf
ヴォルフ ミヒャエル
Manfred Baumgarth
バウムガールト マンフレート
Willy Kinzy
キンヅィ ヴィリー
Gerd-Albrecht Luckenbach
ルッケンバッハ ゲルト−アルブレヒト
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 この発明は、薬理学的活性化合物として適切
なジテルペン誘導体に関し、この化合物は免疫活性調節
作用のために医薬の製造に利用される。 【構成】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、R1は-CH2-C(CH3) ＝CH-R3 または-CH2-CH(CH3)
-CH2-R3 であり、R3は-CH2-OH 、-CHO、-COOH もしくは
-COOR4であり、R4は炭素数１ないし５のアルキル基であ
り、A は＝CH-CH3、または＝C ＝CH2 であり、およびR2
は水素原子、ペントース、ヘキソース、ジ／オリゴサッ
カリド、またはアミノ糖である｝

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、免疫活性調節作用、
特にはＴ細胞刺激作用を有し、そのための薬理的活性化
合物として適切なジテルペン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】末期になって様々な疾患が突如として起
きるのは、その患者の免疫系が少なくとも一時的であっ
ても何らかの障害が生じ、機能の低下をきたしているこ
とを意味する。
【０００３】特に、腫瘍や自己免疫疾患の発生過程が、
全身作用性の免疫活性調節物質によって効果的に防御さ
れたり影響を受けることが見いだされている。
【０００４】そのために、特異的感染因子によって引き
起こされるほとんど疾患に対して、非常に特異的な薬物
療法とは異なり、全身の免疫防御力の増強は、重要な役
割を果す。
【０００５】特定の適用物質の検索にあたって、製薬業
界では、ほとんど同定されていない抽出物またはエッセ
ンスの形態で、とりわけ種々の天然物が使用されてい
る。
【０００６】これらのうち既知の例として、ハンゴンソ
ウ(Echinacea) またはヒノキ(Thuja) から得た植物抽出
物があるが、それらは免疫刺激物質として作用し、市販
されている。
【０００７】このようなタイプの抽出物にはどれも以下
のような欠点がある。
【０００８】おおむね、実際の活性化合物が判明してお
らず、さらに極めて低濃度でしか存在せず、それらの最
も複雑な化学的構造の分離および同定には少なからぬ困
難を伴い、その作用は特異的な面もあるが、複合効果を
発揮することも多く、または、抽出物はそれ自体多くの
場合毒性を有する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】したがって、この発明
の目的は、免疫防御の増強に用いられ、適当な天然の植
物性物質調製品から確実に分離でき、特徴が分かり、化
学修飾が可能である有効な新規の薬理学的活性化合物を
利用することであって、その結果、性質、構造およびそ
の薬理学的作用機序の判明した薬剤を調製することがで
きる。
【００１０】ある種のジテルペン誘導体、例えば、アカ
ントスペルマム(Acanthospermum)、ブリッケリア(Brick
ellia)、ハリミウム(Halimium)またはアヤパナ(Ayapan
a) 属の植物およびそれらの変種から得られ、分離後に
化学修飾を受けた誘導体は、驚異的に強力な免疫活性調
節作用を有する。
【００１１】免疫防御で重要な役割を果すＴ細胞への有
意な刺激作用は、それが特によく観察されるはずであ
る。
【００１２】この発明の活性化合物は、投与量範囲内で
は無毒であり、リンパ球に対して分裂促進作用を示さ
ず、また中枢神経系に悪影響を及ぼさない。
【００１３】それらは従って、免疫療法での使用に非常
に適したものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】この発明は、式Ｉ
【００１５】
【化６】 ｛式中、R1は-CH2-C(CH3) ＝CH-R3 または-CH2-CH(CH3)
-CH2-R3 であり、R3は-CH2-OH 、-CHO、-COOH もしくは
-COOR4であり、R4は炭素数１ないし５のアルキル基であ
り、A は＝CH-CH3、または＝C ＝CH2 であり、およびR2
は水素原子、ペントース、ヘキソース、ジ／オリゴサッ
カリドまたはアミノ糖である｝で示される薬理学的活性
化合物に関する。
【００１６】この発明は、特に式Ｉａ
【００１７】
【化７】 で示される薬理学的活性化合物に関する。
【００１８】さらにこの発明は、式Ｉで示される化合物
のうち少なくとも１つを、および／または生理学的に許
容性のあるその酸付加塩の１つを含むことを特徴とする
製剤に関する。
【００１９】さらにこの発明は、式Ｉで示される１つの
化合物が、および／または生理学的に許容性のあるその
酸付加塩の１つが、少なくとも１つの、固体、液体また
は半固体の賦形剤または助剤とともに、適切な投与形に
加工されることを特徴とする、各種製剤物の製造法に関
する。
【００２０】この発明は、式II
【００２１】
【化８】 ｛式中、R1は-CH2-C(CH3) ＝CH-R3 または-CH2-CH(CH3)
-CH2-R3 であり、R3は-CH2-OH 、-CHO、-COOH もしくは
-COOR4であり、R4は炭素数１ないし５のアルキル基であ
り、A は＝CH-CH3、または＝C ＝CH2 であり、およびR2
はペントース、ヘキソース、ジ／オリゴサッカリドまた
はアミノ糖である｝で示される化合物［ただし、同時
に、R1が-CH2-C(CH3) ＝CH-CH2OHまたは-CH2-C(CH3) ＝
CH-CHO、A が＝C ＝CH2 、そしてR2がガラクトースであ
ってはならない］に関する。
【００２２】さらにこの発明は、(a) 式Ｉａの化合物
を、アカントスペルマム(Acanthospermum)属の植物から
単離し、精製して、 三置換型二重結合の水素添加 環外二重結合の水素添加 ジテルペン成分の-CH2OH基の、アルデヒドもしくはカル
ボン酸への酸化、またはカルボン酸エステルへの酸化 もう１つ別の糖によるガラクトース残基の置換 以上の工程の少なくとも１つを行う、(b) 式III
【００２３】
【化９】 で示される化合物を、ブリッケリア(Brickellia)属また
はハリミウム(Halimium)属の植物から単離し、精製し
て、 式III の化合物のC1−C2結合の脱水素化(dehydration) 環外二重結合の水素添加 -CH2OH基の、アルデヒドもしくはカルボン酸への酸化、
またはカルボン酸エステルへの酸化 C3原子に付いた水酸基のグリコシド化 以上の工程の少なくとも１つを行う、または(c) 式ＩＶ
【化10】 で示される化合物を、アヤパナ(Ayapana) 属またはハリ
ミウム(Halimium)属の植物から単離し、精製して、 三置換型二重結合の水素添加 環外二重結合の水素添加 カルボン酸のエステル化 カルボン酸またはカルボン酸エステルの、アルデヒドま
たはアルコールへの還元 C3原子に付いた水酸基のグリコシド化 以上の工程の少なくとも１つを行う、のいずれかを特徴
とする、式IIで示される化合物の製造法に関する。
【００２４】最後に、この発明は、免疫活性調節作用
（特にはＴ細胞刺激作用）を有する薬剤製造のための、
式Ｉで示される化合物の使用法に関するものである。
【００２５】式Ｉで示される類の化合物は、それ自体す
でに知られている場合もある。
【００２６】式Ｉａ、III およびIVで示される化合物
は、特によく知られている。
【００２７】その一方、それらの治療的作用は新しいも
のである。
【００２８】例えば、式Ｉａ、III およびIV式の化合物
は、植物またはAcanthospermum、Brickellia、Halimium
またはAyapana 属の植物の一部から、既知の方法で得る
ことができる。
【００２９】それらは、構造に関する特性が充分に明ら
かにされている［ナヤールら（1976年）、Phytochemist
ry 15 、1776；ボールマンら（1979年）、Phytochemist
ry 18 、1977；デ・パスカル・テレサ（1985年）、Phyt
ochemistry 24 、791 ；エーチムドら（1986年）、Phyt
ochemistry 25 、（1385）］。
【００３０】そこに示された植物は、熱帯および亜熱帯
に野生している植物であるが、例えば、南および中央ア
メリカ、インドまたは地中海地域などの温帯にも野生し
ている。
【００３１】葉または根の部分にある式Ｉａ、III およ
びIVで示される化合物の分離および精製については、こ
れらの参考文献中に詳しく述べられている。
【００３２】アカントスペルマム・ヒスピディム(Acant
hospermum Hispidum) 、アヤパナ・アミグダリア(Ayapa
na Amygdalina)、ハリミウム・ビスコスム(Halimium Vi
scosum) およびブリッケリア・ベルニコサ(Brickellia
Vernicosa)といった種が好ましい。
【００３３】式IIの新しい化合物は、免疫活性調節作用
または免疫刺激作用も有しているが、それらは例えば、
式Ｉａ、III およびIVの精製した天然物質から、有機化
学の常法であるそれ自体既知の方法で調製することがで
きる。
【００３４】従って、例えば、式Ｉａ、IIおよびIVで示
される化合物の三置換型二重結合は、常法で触媒的に水
素添加されるが、酢酸中でプラチナを用いるほうが好ま
しい。
【００３５】環外二重結合の水素添加（A ：＝C ＝CH2
から＝CH-CH3を生じる）もまた、触媒的に行うほうが好
ましい。
【００３６】ここでは、メタノール中の活性炭素上での
パラジウムが特に好ましいが、その他の触媒も用いるこ
とができる。
【００３７】アリル−CH2OH 基の酸化（例えば、式Ｉ
ａ、IIおよびIII の化合物では対応するアルデヒドを生
じる）は、それ自体既知法で、活性二酸化マンガンを用
いて行うほうが好ましい。
【００３８】もしアリル二重結合が既に水素添加されて
いたら、ジテルペン基の一級アルコールの酸化によるア
ルデヒドの生成は、その目的にかなう一般的な別の酸化
剤を用いて行うこともできるが、この場合、カルボン酸
への次の酸化が阻害されるため、銅、亜クロム酸銅また
は銀を用いることが好ましい。
【００３９】カルボン酸生成につながる一級アルコール
またはアルデヒドの酸化は、単純な既知法で行われてい
るが、例えば、ピリジン中のKMnO4 、CrO3またはK2Cr2O
7 が用いられている。
【００４０】R4OH型アルコールとの-COOH 基のエステル
化は、例えば、酸または塩基触媒を用いた常法で行われ
る。目的とする基R4も、エステル交換反応によって導入
される。
【００４１】式III およびIVで示される化合物のC3水酸
基または式Ｉで示される化合物（R2＝H)のC7水酸基のグ
リコシド化は、糖質化学の標準法で行う。
【００４２】糖残基はフィッシャー、ヘルフリックまた
はケーニッヒス・クノーの合成によって、ジテルペンの
構造ブロック上に合成されることが好ましい。
【００４３】反応中に、α−およびβ−グリコシドが生
成される。
【００４４】特異的過程をたどることによって、特殊な
方法の変形例（例えば、ケーニッヒス・クノーの合成に
よって調製することが好ましいβ−グリコシド類）は、
例えば無極性溶媒中で四塩化チタニウム処理することに
よってアノマー化され、それによってほぼ定量的に対応
するα−グリコシド類に転化される。
【００４５】α−およびβ−の両グリコシド類が、この
発明に適している。
【００４６】イミデート法を用いると、糖結合を特に有
利に行うことができる［R.シュミット（1986年）、Ange
wandte Chemie 98、213 ］。
【００４７】ある意味ではそれ自体知られているが、例
えば、対応する式Ｉ、IaおよびIIで示される化合物から
この発明の糖を含まない活性化合物を得るためには、グ
リコシドを鉱酸処理するか、それ自体既知の方法で酸性
のイオン交換体を用いることが好ましい。
【００４８】例えば、α、β−グリコシダーゼまたは
α、βガラクトシダーゼ類などのグリコシダーゼ類によ
る酵素的開裂を行うこともできる。
【００４９】この発明によれば、式ＩおよびIIで示され
る化合物のR2は、Ｈ、ペントース類、ヘキソース類、ジ
ー／オリゴサッカリド類またはアミノ糖である。
【００５０】しかし、一般に、Ｔ細胞刺激作用という意
味で、対応するグリコシド類がより優れた化合物の活性
特性を有し、特にモノー／ジサッカリド類の場合には溶
解性が優れているため、それらグリコシド類を用いるこ
とが好ましい。
【００５１】糖類中には、モノサッカリド類がよい。
【００５２】これらには例えば、リボースなどのペント
ース類、スレオースまたはキシロース、グルコース、マ
ンノース、フルクトースまたはガラクトースなどのヘキ
ソース類、また他に、グルコサミンまたはガラクトサミ
ンなどのアミノ糖がある。
【００５３】この発明によれば、ガラクトースが特に好
ましい。
【００５４】上記のジサッカリド類では、特に、ラクト
ース、マルトースまたはセロビオースがある。
【００５５】オリゴまたはポリサッカリド類の例として
は、ラフィノース、またはそれに代わるトリもしくはテ
トラサッカリド類が好ましい。
【００５６】澱粉またはアミロースは、溶解性が低いた
め、適用が限られている。
【００５７】この発明によれば、R1は、-CH2-C(CH3) ＝
CH-R3 または-CH2-CH(CH3)-CH2-R3（ここで、R3は、-CH
2-OH 、-CHO、-COOH または-COOR4）である。
【００５８】特に好ましいR1基は、-CH2-C(CH3) ＝CH-C
H2OH、-CH2-C(CH3) ＝CH-CHO、-CH2-C(CH3) ＝CH-COOH
、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2OHおよび-CH2-CH(CH3)-CH2-CO
OH である。
【００５９】エステル−COOR4 で、R4は、メチル、エチ
ル、n-プロピル、n-ブチル、イソ−プロピル、第三ブチ
ルまたは2-メチルプロピル基が好ましい。
【００６０】A は、＝C ＝CH2 が好ましい。
【００６１】式ＩおよびIIの特に好ましい化合物で、R1
は、-CH2-C(CH3) ＝CH-CH2OHまたは-CH2-C(CH3) ＝CH-C
HO、A は、＝C ＝CH2 R2は、ガラクトース、グルコース、フルクトースまたは
リボースだが、ガラクトースが特に好ましい。
【００６２】この発明の化合物には、ジテルペンの部分
に、対応する立体特異性を生じる不斉Ｃ原子が数個あ
る。
【００６３】式ＩおよびIIで示される化合物の３、７、
９および10位はこの場合特に重要であり、種々の天然物
質調製品で異なっていることがあるためである。
【００６４】従って、例えば、Acanthospermum Hispidu
m では、3R、7R、9S、10R の立体配置があり、Ayapana
Amygdalinaでは、、3R、7R、9R、10S の立体配置が、ま
たはBrickellia Vernicosaでは、3S、7R、9S、10R の立
体配置がある。
【００６５】関連の不斉中心にある立体配置は、以上に
述べたこの発明に基づく薬剤の薬理学的または治療的活
性に対して本質的役割をもたないので、天然物の持つ立
体配置が、利用しやすいという理由で好ましい。
【００６６】もちろん、標準法に従って化学的異性化に
よって、別の立体配置を持った対応する化合物が、この
発明に従って調製される。
【００６７】式ＩまたはIIの塩基は、酸を用いて、関連
した酸付加塩に転化することができる。
【００６８】この反応の酸には、特に、生理学的に許容
し得る塩を生成するものが特に好ましい。
【００６９】従って、無機酸類、例えば、硫酸、硝酸、
塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト
リン酸などのリン酸類、スルファミン酸など、さらに有
機酸類（特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族、
または複素環の一もしくは多塩基性カルボン酸、スルホ
ン酸もしくは硫酸）、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、
リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、2-もしくは3-フェニ
ルプロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸、ナフタレン−モノ−およびジスルホン酸、なら
びにラウリル硫酸などを用いることができる。
【００７０】逆に、式Ｉの酸性化合物は、塩基で処理す
ることによって、それらの金属（例えば、Na、K または
Ca）のうちの１つまたはアンモニウム塩を転化すること
ができる。
【００７１】例えばアミノ糖類では、式ＩおよびIIで示
される化合物の４級アンモニウム塩は、例えばアミノ糖
を、好ましくは例えばメタノールまたはエタノールなど
のアルコールといった不活性溶媒存在下、−10ないし＋
30℃の温度で、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチ
ル、p-トルエンスルホネート、ジメチルスルフェート、
臭化エチル、塩化ベンジルなどのハロゲン化アルキルも
しくはアラルキル、スルホネートまたはスルフェートの
４級化試薬で処理することによって得られる。この発明
の式Ｉ、IaおよびIIで示される化合物、ならびにそれら
の生理学的に許容性のある塩類は、少なくとも一種の賦
形剤または助剤と共に、また必要に応じて一種以上の他
の活性化合物と共に、適量が含まれるように調製するた
めに用いることができる。
【００７２】このようにして得られた製剤は、医薬また
は動物薬として用いることができる。
【００７３】担体として適した物質は、腸内（例えば、
経口または直腸）もしくは非経口投与または吸入用スプ
レーの形態で投与に適し、そして、新規の化合物とは反
応しない、有機または無機物質であり、例えば、水、植
物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール
類、グリセロールトリアセテートおよび多の脂肪酸グリ
セリド類、ゼラチン、ダイスのレシチン、ラクトースま
たは澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ならびにセルロースである。経口投与には、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤ま
たはドロップが用いられる。
【００７４】胃液抵抗性コーチングまたはカプセル殻を
施した糖衣錠およびカプセル剤は、特に関心がもたれ
る。
【００７５】直腸投与には、座薬が用いられ、また非経
口投与には、溶液（油または水溶液が好ましい）、さら
に懸濁液、乳濁液またはインプラントも用いられる。
【００７６】吸入用スプレイでの投与には、噴射剤ガス
混合物（例えば、クロロフルオロ炭化水素）中に溶解ま
たは懸濁させた活性化合物を含むスプレイが用いられ
る。便宜上、活性化合物はこの場合微粒子化して用いら
れ、例えばエタノールのように、さらに一種以上の生理
学的に許容性のある溶媒が存在可能な、微小化した形で
用いられる。
【００７７】吸入用溶液は、通常の吸入器を用いて投与
することができる。
【００７８】本発明の新しい化合物は、凍結乾燥するこ
ともできるし、また得られた凍結乾燥物は、例えば注射
用製剤の製造に用いることができる。
【００７９】上記調製品には、殺菌消毒および補助剤の
含入の両方またはどちらか一方を行うことができるが、
補助剤には、保存剤、安定化剤および／または湿潤剤、
乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝用物質、着色
料および／または香料が含まれる。
【００８０】必要なら、それらには、一種以上の他の活
性化合物（例えば一種以上のビタミン類）を含めること
もできる。
【００８１】非経口投与が好ましい。
【００８２】生体外でのヒトまたは動物のＴリンパ球の
免疫活性調節作用は、例えば以下のような方法で測定
し、定量することができる。
【００８３】その方法は、例えばマクロファージまたは
Ｂ細胞などの他のリンパ球を予め分離する必要なく、最
終的にレクチンのフィトヘマグルチニン(PHA) によっ
て、Ｔ細胞の有糸分裂が選択的に刺激されるという事実
に基づくものである。
【００８４】この場合のＴ細胞の活性化強度は、PHA の
使用量に依存する。
【００８５】もしＴ細胞の最大活性の約半分をとると、
免疫活性調節は特によく測定することができる。
【００８６】試験用バッチに添加された免疫活性調節作
用を有する物質は、既存の細胞分裂を促進（免疫刺激）
したり、阻害（免疫抑制）したりする。
【００８７】しかし、あらかじめ活性化しておかない
と、治療にふさわしくない物質によって、Ｔリンパ球の
意図しない細胞分裂が生じる。
【００８８】このことが、免疫系の病理学的反応に結び
つく。
【００８９】細胞内であらたに合成されたDNA への放射
活性チミジンの取込みまたはそれを測定することが、細
胞分裂の間接的測定として用いられる。
【００９０】この発明の活性化合物は、ヒトＴリンパ球
を有意に刺激する。
【００９１】従って、対照値（活性化合物非存在下で）
と比較して、30ないし80％のＴ細胞活性の上昇（40〜65
％が多い）が見られる。
【００９２】その物質は、リンパ球に対して分裂促進作
用を示さない。
【００９３】グリコシド化合物は一般に、非グリコシド
化合物より高い活性を示す。それらの物質は一般に、高
い耐性を有する。
【００９４】中枢神経系に対して負の効果を示すことも
なかった。
【００９５】この発明の物質は、投与量単位あたり約0.
1mg ないし10mg、特には0.5mg ないし2.5mg の投与量で
投与することが好まれた。
【００９６】一日あたりの投与量は、体重１kgあたり0.
1 ないし１mgが好ましい。
【００９７】しかし、特異的な各患者に対する投与量
は、種々の要因、例えば、用いた特定の化合物の活性、
年令、体重、健康状態、性別、食事、排泄回数、活性化
合物の可能な組合わせ、および加療する各疾患の程度に
依存する。
【００９８】この発明の化合物はまた、予防用に最もよ
く適合する。
【００９９】
【実施例】
例１：末梢血からのヒトリンパ球の分離 正常な健常献血者からヘパリン採血した血液（血液１ml
あたり10単位のヘパリンリチウム）を、同容量の適切な
培養液（RPMI 1640 、GIBCO 、KA）で希釈した。
【０１００】50mlのねじ込み栓付き試験管中で、適切な
市販の密度勾配培養液（例えばリンフォプレップ（登録
商標）、ドクター・モルター（Dr.Molter GmbH、FRA)10
mlに、希釈した血液20mlをゆっくり重層した。
【０１０１】その勾配液を、700 ×g で20分間遠心し
た。
【０１０２】この過程で、３層が形成された。最上層
は、吸引して捨てた。
【０１０３】次いで、リンパ球および単球／マクロファ
ージを含む明確に区別できる中間層を取り除き、15mlの
捩込み栓付き試験管に移し、培養液で14mlにした。
【０１０４】その試験管を400 ×g で15分間遠心し、上
清をデカントして除いた。
【０１０５】試験管に培養液10mlを再添加して細胞を浮
遊させ、275 ×g で10分間遠心した。
【０１０６】上清をデカントして除き、ペレットをほぐ
し、２mlの培養液中に入れ、その中で細胞を浮遊させ
た。
【０１０７】浮遊液から検体100 μl を取り出し、１：
10のトリパンブルー溶液で希釈した（0.5 ％）。
【０１０８】ノイバウァー計数器で生細胞の数を測定し
た。
【０１０９】少なくとも２個の（反対側の）四分円で、
少なくとも100 個の細胞が計数された。 例２：分裂促進刺激 例１に従って分離したリンパ球を、培養液１mlあたり１
×106 細胞に調製した。
【０１１０】平底のマイクロタイタープレートに１穴あ
たり、0.2ml の細胞懸濁液を入れた。
【０１１１】これらマイクロタイタープレート微量培養
のそれぞれに、１培養物あたり約0.04μg のPHA が存在
するように、分裂促進物質のフィトヘマグルチニン(PH
A) を添加した。
【０１１２】この量は、Ｔ細胞活性化が最大値のほぼ半
分になるように選んだものである。種々の濃度（50〜50
0ng ／培養）のこの発明の活性化合物を、これらバッチ
に添加した。
【０１１３】１個のバッチを対照値として用いた。 例３：リンパ球の増殖 例２による培養物の入ったマイクロタイタープレート
を、10％CO2 を通気しているインキュベーター中で、37
℃および相対湿度95％にて４日間培養した。
【０１１４】実験終了の18時間前に、１培養物あたり0.
5 μCiの3H−チミジンを培養物に添加した。
【０１１５】その後さらに培養をインキュベートした。
【０１１６】４日目に、細胞収集器を用いて細胞を吸引
し、ガラス繊維フィルター上に移した。
【０１１７】そのフィルターマットをフィルムに加え、
市販のシンチレーション溶液10mlで飽和させたのち、封
じ込めた。
【０１１８】DNA 中に取込まれた3H−チミジンの放射線
活性の測定は、商品化されているベータ線シンチレーシ
ョン装置で行った。 例４：式Ｉａで示される化合物の作用 この化合物は、ナヤールら［Phytochemistry（1976
年）、15、1776］が記載した方法で分離し、精製した。
【０１１９】例１ないし３に従った試験では、100 〜20
0mg ／培養の濃度で、51％のＴ細胞刺激作用が見られた
が、分裂促進性は全く見られなかった。
【０１２０】マウスを使った生体内でのCNS スクリーニ
ング［イルウィン（1968年）、Psychopharmacologica 1
3、222 ］では、0.5mg ／kg（静注）を投与した１、４
および24時間後には、物質関連の作用は測定されなかっ
た。 例５：アリルアルコールが-CHOに置換された式Ｉａの化
合物の作用 この化合物は、例４に做って調製し、その免疫刺激作用
について試験した。
【０１２１】対照値を比較して、40％の活性上昇（Ｔ細
胞）が測定された。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｚ 7167−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 47/19 7188−4Ｈ 59/13 8930−4Ｈ 59/31 8930−4Ｈ 67/08 67/40 69/708 Ｚ 9279−4Ｈ 69/734 Ｚ 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｈ 15/207 (72)発明者 ハンス−エッカルト ラードウンツ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ミヒャエル ヴォルフ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 マンフレート バウムガールト ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ヴィリー キンヅィ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ゲルト−アルブレヒト ルッケンバッハ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、R1は-CH2-C(CH3) ＝CH-R3 または-CH2-CH(CH3)
    -CH2-R3 であり、R3は-CH2-OH 、-CHO、-COOH もしくは
    -COOR4であり、R4は炭素数１ないし５のアルキル基であ
    り、A は＝CH-CH3、または＝C ＝CH2 であり、およびR2
    は水素原子、ペントース、ヘキソース、ジ／オリゴサッ
    カリドまたはアミノ糖である｝で示される薬理学的活性
    化合物。
  2. 【請求項２】 上記化合物がグリコシド化されているこ
    とを特徴とする、請求項１記載の薬理学的活性化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉａ 【化２】 で示される薬理学的活性化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１の式Ｉで示される化合物のうち
    少なくとも１つを、および／または生理学的に許容性の
    あるその酸付加塩の１つを含むことを特徴とする製剤。
  5. 【請求項５】 請求項１の式Ｉで示される１つの化合物
    が、および／または生理学的に許容性のあるその酸付加
    塩の１つが、少なくとも１つの、固体、液体または半固
    体の賦形剤または助剤とともに、適切な投与形に加工さ
    れることを特徴とする、各種製剤の製造法。
  6. 【請求項６】 式II 【化３】 ｛式中、R1は-CH2-C(CH3) ＝CH-R3 または-CH2-CH(CH3)
    -CH2-R3 であり、R3は-CH2-OH 、-CHO、-COOH もしくは
    -COOR4であり、R4は炭素数１ないし５のアルキル基であ
    り、A は＝CH-CH3、または＝C ＝CH2 であり、およびR2
    はペントース、ヘキソース、ジ／オリゴサッカリドまた
    はアミノ糖である｝で示される化合物［ただし、同時
    に、R1が-CH2-C(CH3) ＝CH-CH2OHまたは-CH2-C(CH3) ＝
    CH-CHO、A が＝C ＝CH2 、そしてR2がガラクトースであ
    ってはならない］。
  7. 【請求項７】 (a) 式Ｉａの化合物を、アカントスペル
    マム(Acanthospermum)属の植物から単離し、精製して、 三置換型二重結合の水素添加 環外二重結合の水素添加 ジテルペン成分の-CH2OH基の、アルデヒドもしくはカル
    ボン酸への酸化、またはカルボン酸エステルへの酸化 もう１つ別の糖によるガラクトース残基の置換 以上の工程の少なくとも１つを行う、(b) 式III 【化４】 で示される化合物を、ブリッケリア(Brickellia)属また
    はハリミウム(Halimium)属の植物から単離し、精製し
    て、 式III の化合物のC1−C2結合の脱水素化(dehydration) 環外二重結合の水素添加 -CH2OH基の、アルデヒドもしくはカルボン酸への酸化、
    またはカルボン酸エステルへの酸化 C3原子に付いた水酸基のグリコシド化 以上の工程の少なくとも１つを行う、または(c) 式ＩＶ 【化５】 で示される化合物を、アヤパナ(Ayapana) 属またはハリ
    ミウム(Halimium)属の植物から単離し、精製して、 三置換型二重結合の水素添加 環外二重結合の水素添加 カルボン酸のエステル化 カルボン酸またはカルボン酸エステルの、アルデヒドま
    たはアルコールへの還元 C3原子に付いた水酸基のグリコシド化 以上の工程の少なくとも１つを行う、のいずれかを特徴
    とする請求項６記載の式IIで示される化合物の製造法。
  8. 【請求項８】 免疫活性調節作用を有する薬剤の製造に
    おいて、請求項１の式Ｉで示される化合物を使用する方
    法。
  9. 【請求項９】 Ｔ細胞を刺激する薬剤の製造において、
    請求項８の方法における式Ｉの化合物を使用する方法。
  10. 【請求項10】 免疫防御力の刺激において、請求項１の
    式Ｉの化合物を使用する方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010070456A (ja) * 2008-09-16 2010-04-02 Noevir Co Ltd アルギナーゼ活性促進剤、免疫賦活剤、抗老化剤、美白剤、抗酸化剤、及び痩身剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2902506A1 (de) * 1979-01-23 1980-07-24 Deutsches Krebsforsch Verwendung von nicht oder nur gering irritierenden und/oder promovierenden diterpenalkoholen und von derivaten davon als antineoplastische mittel
DE3009031C2 (de) * 1980-03-08 1983-04-21 B.A.T. Cigaretten-Fabriken Gmbh, 2000 Hamburg Verfahren zur Herstellung von Aromastoffen für Rauchprodukte
US4716174A (en) * 1982-08-13 1987-12-29 The Dow Chemical Company Aryl(aryloxy or arylthio)azolomethanes and their use as pesticides
US4623622A (en) * 1983-01-25 1986-11-18 Eleanor Roosevelt Institute For Cancer Research, Inc. T-cell growth factor and method of making same
US4840934A (en) * 1983-01-25 1989-06-20 Eleanor Roosevelt Institute For Cancer Research, Inc. Therapeutic method using T cell growth factor
US4843067A (en) * 1986-11-19 1989-06-27 Yaguang Liu Polysaccharide containing pharmaceutical composition for increasing the immune function
US4983637A (en) * 1988-06-24 1991-01-08 Stephen Herman Method for treating viral infection of HIV

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010070456A (ja) * 2008-09-16 2010-04-02 Noevir Co Ltd アルギナーゼ活性促進剤、免疫賦活剤、抗老化剤、美白剤、抗酸化剤、及び痩身剤

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