JPH06211807A - ベンズイミダゾール類、それを含む医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

ベンズイミダゾール類、それを含む医薬組成物及びその製造方法

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JPH06211807A
JPH06211807A JP5248384A JP24838493A JPH06211807A JP H06211807 A JPH06211807 A JP H06211807A JP 5248384 A JP5248384 A JP 5248384A JP 24838493 A JP24838493 A JP 24838493A JP H06211807 A JPH06211807 A JP H06211807A
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benzimidazol
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Uwe Ries
リース ウーヴェ
Norbert Hauel
ハウエル ノルベルト
Meel Jacques Van
ヴァン メール ジャック
Wolfgang Wienen
ヴィーネン ヴォルフガンク
Michael Entzeroth
エンツェロート ミハエル
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾー
ル、その1-、3-異性体混合物及びその塩、それらの製造
方法ならびに当該化合物またはその塩を含む医薬組成
物。 〔式中、Ｒa はＣ1-3-アルキル、Ｒb はＲ1 ＮＨ−（こ
の水素原子はＲ−ＣＸ−基等で置換されていてもよ
い）、Ｒc はＣ2-4-アルキル、Ｒdはカルボキシ又はテ
トラゾリルを示し、更にＲ1 は水素原子またはＣ1-3-ア
ルキル基であり、ＲはＣ1-5-アルキル基、Ｃ1-3-アルコ
キシ基、ジアルキルアミノ基等であり、ＸはＮＯ2 −Ｃ
Ｈ＝，（ＣＨ3 ）2 Ｃ＝，ＣＮ−Ｎ＝，ＣＨ3 ＳＯ2 −
Ｎ＝等である。〕 【効果】 これらの新規な化合物は、特にアンギオテン
シン拮抗薬として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野及び発明が解決しようとする課題】
本発明は、有効なアンギオテンシン拮抗薬、詳細には、
アンギオテンシンII拮抗薬である一般式
【０００２】
【化１１】
【０００３】で表される新規なベンズイミダゾール類、
その1-、3-異性体混合物及びその塩、これらの化合物を
含む医薬組成物及びその使用及びその製造方法に関す
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記一般式において、Ｒ
a はＣ1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、水素、
フッ素、塩素又は臭素原子を示し、Ｒb はＲ1 ＮＨ−基
を示し、ここで水素原子はＲ−ＣＸ−基、２位がＣ1-3-
アルコキシ基又は（Ｒ1 ＮＲ3)−基で置換された3,４−
ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基又は3-ニトロ
−ピロール−２−イル基（ピロール基は更に１位がＣ
1-3-アルキル基で置換されてもよい）で置換され、ここ
でＲはＣ1-5-アルキル基、アルコキシもしくはアルキル
チオ基（各々１〜３個の炭素原子を有する）、フェノキ
シもしくはフェニルチオ基又は（Ｒ2 ＮＲ3)−基を示
し、ＸはＮＯ2-ＣＨ＝、（Ｒ4 Ｒ5)Ｃ＝又はＲ6 Ｎ＝基
を示す、ここでＲ1 は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を
示し、Ｒ2 は水素原子、２、３又は４位にヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルア
ミノ基（アルキル部分は各々１〜３個の炭素原子を含ん
でもよい）で置換されてもよい分枝鎖又は直鎖Ｃ1-10-
アルキル基、フェニル又はピリジル基で置換され、２、
３又は４位がヒドロキシ基で更に置換されてもよいＣ
1-4-アルキル基、Ｃ3-4-シクロアルキル基、Ｃ5-8-シク
ロアルキル基（エチレン橋はo-フェニレン基で置換され
てもよい）又は１、２又は３アルキル基で任意に置換さ
れてもよいＣ6-8-ビシクロアルキル基を示し、
【０００５】Ｒ3 は水素原子又は２又は３位がアルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で
置換されてもよいアルキル基（上記アルキル及びアルコ
キシ部分は各々１から３個の炭素原子を含んでもよい）
を示すか又はＲ2 とＲ3 はこれらの間にあるの窒素原子
と一緒に環状Ｃ4-6-アルキレンイミノ基（１又は２個の
アルキル基又はフェニル基で置換されてもよく、3,４位
のエチレン橋はo-フェニレン基で置換されてもよい）、
モルホリノ基又は４位がＣ1-3-アルキル基又はフェニル
基で任意で置換されてもよいピペラジノ基を示し、Ｒ4
及びＲ5 は同一か又は異なってもよく、シアノ、各々合
計２〜５個の炭素原子を有する（Ｒ2 ＮＲ3)−ＣＯ−又
はアルコキシカルボニル基（Ｒ2 及びＲ3 は上で定義し
た通りである）を示し、Ｒ6 はシアノ、テトラゾール−
５−イル−、アルカンスルホニル、フェニルスルホニ
ル、フェニルアルカンスルホニル、アミノスルホニル、
アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニ
ル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、アミノ
カルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキル
アミノカルボニル基（アルキル部分は１〜３個の炭素原
子を含んでもよい）を示す、
【０００６】Ｒc はＣ2-4-アルキル基、アルキル部分に
２又は３個の炭素原子を有するアルコキシもしくはアル
キルチオ基、又はシクロプロピルもしくはシクロブチル
基を示し、Ｒd は生体内でカルボキシ基に変換すること
ができる基を示すか又はＲd はカルボキシ、シアノ、１
Ｈ−テトラゾリル、1-トリフェニルメチル−テトラゾリ
ル又は2-トリフェニルメチル−テトラゾリル基を示す。
上記「生体内でカルボキシ基に変換される基」とは、例
えば、下記式で表されるエステルを意味する。 −ＣＯ−ＯＲ′、 −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ″）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ″′及び −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ″）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ″′ 式中、Ｒ′は直鎖又は分枝鎖Ｃ1-6-アルキル基、Ｃ5-7-
シクロアルキル基、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フ
ェニルエチル、3-フェニルプロピル、メトキシメチル又
はシンナミル基を示し、Ｒ″は水素原子又はメチル基を
示し、Ｒ″′は直鎖又は分枝鎖Ｃ1-6-アルキル基、Ｃ
5-7-シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、1-フェニ
ルエチル、2-フェニルエチル又は3-フェニルプロピル基
を示す。
【０００７】好ましい化合物は、上記一般式のＲa がメ
チル基又は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を示し、Ｒ
b がＲ1 ＮＨ−基を示し、ここで水素原子はＲ−ＣＸ−
基、3,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基
（２位がＣ1-3-アルコキシ基又は（Ｒ1 ＮＲ3)−基で置
換される）又は3-ニトロ−ピロール−２−イル基（ピロ
リル基は更に１位がメチル基で置換されてもよい）で置
換され、ここでＲはＣ1-3-アルキル基、メトキシ、メチ
ルチオ、フェノキシ又はフェニルチオ基又は（Ｒ2 ＮＲ
3)−基を示し、ＸはＮＯ2-ＣＨ＝、（ＮＣ)2Ｃ＝又はＲ
6-Ｎ＝基を示す、ここでＲ1 は水素原子又はＣ1-3-アル
キル基を示し、Ｒ2 は２又は３位がヒドロキシ、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基
（アルコキシ及びアルキル部分は各々１〜３個の炭素原
子を含んでもよい）で置換されてもよいＣ1-3-アルキル
基を示すか又はＲ2 はＣ5- 7-シクロアルキル基を示し、
Ｒ3 は水素原子、Ｃ1-3-アルキル基、2-メトキシエチ
ル、2-ジメチルアミノエチル又は2-ジエチルアミノエチ
ル基を示すか又はＲ2 とＲ3 はこれらの間にある窒素原
子と一緒に環状Ｃ4-5-アルキレンイミノ基（１又は２個
のメチル基で置換されてもよい）、モルホリノ基又はピ
ペラジノ基（４位がＣ1-3-アルキル基で任意で置換され
てもよい）を示し、Ｒ6 はアルキル部分に１〜３個の炭
素原子を有するアルキルスルホニル基又はシアノ、アミ
ノスルホニル又はフェニルスルホニル基を示す、Ｒc が
Ｃ2-4-アルキル基を示し、Ｒd がカルボキシ、１Ｈ−テ
トラゾリル、1-トリフェニルメチル−テトラゾリル又は
2-トリフェニルメチル−テトラゾリル基を示す化合物、
その1-、3-異性体混合物及びその塩である。
【０００８】特に好ましい化合物は、上記一般式ＩのＲ
a が４位のメチル基又は塩素原子を示し、Ｒb が６位の
Ｒ1 ＮＨ−基を示し、ここで水素原子はＲ−ＣＸ−基、
２位が（Ｒ 1 ＮＲ3)−基で置換された3,４−ジオキソ−
１−シクロブテン−１−イル基又は3-ニトロ−ピロール
−２−イル基（ピロリル基は更に１位がメチル基で置換
されてもよい）で置換され、ここでＲは（Ｒ2 ＮＲ3)−
基又はＣ1-3-アルキル基を示し、ＸはＮＯ2-ＣＨ＝、
（ＮＣ)2Ｃ＝又はＲ6-Ｎ＝基を示す、ここでＲ1 は水素
原子又はメチル基を示し、Ｒ2 はＣ1-3-アルキル基、2-
ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-ジメチルアミ
ノエチル又は2-ジエチルアミノエチル基又はＣ5-7-シク
ロアルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子、Ｃ1-3-アルキル
基、2-メトキシエチル、2-ジメチルアミノエチル又は2-
ジエチルアミノエチル基を示すか又はＲ2 とＲ3 はこれ
らの間にある窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ基又は4-メチル−ピペラジノ基を示し、
Ｒ6 はシアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル又
はフェニルスルホニル基を示す、Ｒc がＣ2-4-アルキル
基を示し、Ｒd がカルボキシ又は１Ｈ−テトラゾリル基
を示す
【０００９】化合物、特に、（ａ）４′−［［２−ｎ−
プロピル−４−メチル−６−（２−シアノ−３−メチル
−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、（ｂ）
４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル、（ｃ）４′−［［２
−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（2,２−ジシアノ−
１−ジメチルアミノ−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−
２−カルボン酸、（ｄ）４′−［［２−ｎ−プロピル−
４−メチル−６−（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−
エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
【００１０】（ｅ）４′−［［２−ｎ−プロピル−４−
メチル−６−（３−メチル−２−アミドスルホニル−グ
アニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−
メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、（ｆ）４′−
［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（1,１−ジメ
チルアミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル、（ｇ）４′
−［［２−エチル−４−メチル−６−［（２−ジメチル
アミノ−3,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イ
ル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸及び
（ｈ）４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３
−ジメチル−２−メチルスルホニル−グアニジノ）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル、その
1-、3-異性体混合物及びその塩である。本発明によれ
ば、これらの化合物は下記方法によって得られる： ａ）一般式ＩのＲが１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシもしくはアルキルチオ基又はフェニルオキシもしく
はフェニルチオ基を示す化合物を製造するために：一般
式
【００１１】
【化１２】
【００１２】（式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 及びＲ1 は上で
定義した通りである。）で表される化合物を一般式 （Ｙ′)2Ｃ＝Ｘ （III) （式中、Ｘは上で定義した通りであり、Ｙ′は同一か又
は異なってもよく、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシもしくはアルキルチオ基又はフェノキシもしくはフ
ェニルチオ基を表す。）で表される化合物と反応させ
る。この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はクロロホ
ルムのような溶媒中、場合によっては、炭酸カリウム、
トリエチルアミン又はピリジンのような酸結合剤の存在
下（後者の２種は溶媒として用いてもよい）、適切には
０〜５０℃の温度で、好ましくは室温で行うことが好ま
しい。 ｂ）一般式ＩのＲが（Ｒ2 ＮＲ3)−基を示す化合物を製
造するために：一般式
【００１３】
【化１３】
【００１４】（式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 、Ｒ1 及びＸは
上で定義した通りであり、Ｙ″は１〜３個の炭素原子を
有するアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル又はアルキルスルホニル基を示すか又はＹ″はフェニ
ルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフ
ェニルスルホニル基を示す。）で表される化合物を一般
式 Ｒ2Ｒ3ＮＨ （V) （式中、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りである。）で
表されるアミンと反応させる。この反応は、エタノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン又はベンゼンのような溶媒中で又は用いられる一般式
Ｖのアミンの過剰量で、場合によっては、加圧容器内
で、場合によっては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン又はピリジンの存在下０〜１２５℃の
温度で、好ましくは５０〜１００℃の温度で行うことが
好ましい。一般式ＩＶの化合物のＹ″がアルキルチオ−
又はフェニルチオ基を示す場合には、酸化剤を用いた上
記酸化により、対応するスルフィニル化合物が都合良く
得られ、一般式ＩＶの化合物のＹ″がアルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、フェニルチオ又はフェニルスルフ
ィニル基を示す場合には、酸化剤を用いた上記酸化によ
り、対応するスルホニル化合物が都合良く得られる。上
記酸化は、過酸、例えば、3-クロロ過安息香酸のような
酸化剤を用いて、塩化メチレン、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はベンゼ
ンのような溶媒中０〜５０℃、好ましくは室温で行われ
る。 ｃ）一般式ＩのＲがＣ1-5-アルキル基を示す化合物を製
造するために：一般式
【００１５】
【化１４】
【００１６】（式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 及びＲ1 は上で
定義した通りである。）で表される化合物を一般式
【００１７】
【化１５】
【００１８】（式中、Ｘは上で定義した通りであり、
Ｒ′はＣ1-5-アルキル基を示し、Ｙ″′はＣ1-3-アルキ
ルチオ基を示す。）で表される化合物と反応させる。こ
の反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はクロロホルム
のような溶媒中、場合によっては、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン又はピリジンのような酸結合剤の存在下
（後者の２種は溶媒として用いてもよい）、適切には０
〜５０℃の温度で、好ましくは室温で行うことが好まし
い。 ｄ）一般式ＩのＲd がカルボキシ基を示す化合物を製造
するために：一般式
【００１９】
【化１６】
【００２０】（式中、Ｒa 〜Ｒc は上で定義した通りで
あり、Ｒd′は加水分解、熱分解又は水素化分解により
カルボキシ基に変換することができる基を示す。）で表
される化合物を変換する。具体的には、置換されない又
は置換されたアミド、エステル、チオールエステル、オ
ルトエステル、イミノエーテル、アミジン又は無水物の
ようなカルボキシ基、ニトリル基又はテトラゾリル基の
官能基誘導体は、加水分解によりカルボキシ基に変換す
ることができ；第三アルコールとのエステル、例えば、
tert−ブチルエステルは、熱分解によりカルボキシ基に
変換することができ；アラルカノール、例えば、ベンジ
ルエステルとのエステルは、水素化分解によりカルボキ
シ基に変換することができる。加水分解は、塩酸、硫
酸、リン酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸のよ
うな酸の存在下又は最も有利には、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムのような塩基の存在下、水、水／メタ
ノール、エタノール、水／エタノール、水／イソプロパ
ノール又は水／ジオキサンのような適切な溶媒中−１０
〜１２０℃の温度で、例えば、室温から反応混合液の沸
点の間の温度で行うことが適切である。一般式ＶIIの化
合物のＲd′がシアノ又はアミノカルボニル基を表す場
合には、これらの基は亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウ
ムを用いて、硫酸のような酸（同時に溶媒として用いて
もよい）の存在下０から５０℃の温度でカルボキシ基に
変換することもできる。
【００２１】一般式ＶIIの化合物のＲd′が例えばtert
−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には、tert−ブ
チル基を、場合によっては、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオ
キサンのような不活性溶媒中、好ましくはトリフルオロ
酢酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸又はポリリ
ン酸のような酸の触媒量の存在下、好ましくは用いられ
る溶媒の沸点温度で、例えば４０〜１００℃の温度で熱
的に脱離することもできる。一般式ＶIIの化合物の
Ｒd′が例えばベンジルオキシカルボニル基を表す場合
には、ベンジル基をパラジウム／木炭のような水素添加
触媒の存在下メタノール、エタノール、エタノール／
水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホル
ムアミドのような適切な溶媒中、好ましくは０〜５０℃
の温度、例えば室温で水素圧１〜５バール下で水素化分
解的に脱離させることもできる。水素化分解では、他の
基を同時に還元することができ、例えばニトロ基をアミ
ノ基に、ベンジルオキシ基をヒドロキシ基に、ビニリデ
ン基を対応するアルキリデン基に又はケイ皮酸基を対応
するフェニル−プロピオン酸基に還元することができる
し、水素原子に置き換えることができ、例えばハロゲン
原子を水素原子に置き換えることができる。 ｅ）一般式ＩのＲd が１Ｈ−テトラゾリル基を示す化合
物を製造するために：一般式
【００２２】
【化１７】
【００２３】（式中、Ｒa 〜Ｒc は上で定義した通りで
あり、Ｒd″は１又は２位が保護基で保護された１Ｈ−
テトラゾリル又は２Ｈ−テトラゾリル基を示す。）で表
される化合物から保護基を脱離させる。適切な保護基と
しては、例えばトリフェニルメチル、トリブチルスズ又
はトリフェニルスズ基が挙げられる。用いた保護基の脱
離は、ハロゲン化水素酸の存在下、好ましくは塩酸の存
在下、水酸化ナトリウム又はアルコール性アンモニアの
ような塩基の存在下、塩化メチレン、メタノール、メタ
ノール／アンモニア、エタノール又はイソプロパノール
のような適切な溶媒中０〜１００℃の温度、好ましくは
室温又は反応がアルコール性アンモニアの存在下で行わ
れる場合には、高温で、例えば１００〜１５０℃の温度
で、好ましくは１２０〜１４０℃の温度で行われること
が好ましい。 ｆ）一般式ＩのＲb がＲ1 ＮＨ−基（水素原子が上記3-
ニトロピロール−３−ピロール−２−イル基の１種で置
換されている）を示す化合物を製造するために：反応混
合物中に任意に生成された一般式
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒa 、Ｒc 及びＲd
は上で定義した通りであり、Ｙ″″は同一か又は異なっ
てよく、Ｃ1-3-アルコキシ基を表す。）で表される化合
物を環化する。環化は、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は水
のような溶媒中又はその水性混合液中で塩酸又は硫酸の
ような酸の存在下０〜１２５℃の温度で、好ましくは５
０〜１００℃の温度で行われることが好ましい。これに
要する一般式ＩＸの化合物は、対応する一般式ＩＶの化
合物を2-アミノ−アセトアルデヒドジアセタールとエタ
ノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン又はベンゼンのような溶媒中で又は用いられる2-
アミノ−アセトアルデヒドジアセタールの過剰量で、場
合によっては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン又はピリジンのような塩基の存在下０〜１２
５℃の温度で、好ましくは５０から１００℃の温度で反
応させることにより得ることが便利である。 ｇ）一般式ＩのＲb がＲ1 ＮＨ−基（水素原子が上記3,
４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基の１種で
置換されている）で示す化合物を製造するために：一般
式
【００２６】
【化１９】
【００２７】（式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 及びＲ1 は上で
定義した通りである。）で表される化合物をアルコキシ
部分に１〜３個の炭素原子を有する3,４−ジオキソ−1,
３−ジアルコキシ−１−シクロブテンと反応させ、対応
する2-アミノ化合物を製造するために、このようにして
得られた2-アルコキシ化合物を引き続き一般式 Ｒ2Ｒ3ＮＨ （V) （式中、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りである。）で
表されるアミンと反応させる。この反応は、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン又はクロロホルムのような溶媒中、場合
によっては、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリ
ジンのような酸結合剤の存在下（後者の２種は溶媒とし
て用いてもよい）、適切には０〜５０℃の温度で、好ま
しくは室温で行うことが好ましい。このようにして得ら
れた2-アルコキシ化合物と一般式Ｖのアミンとの続いて
の反応は、エタノール、イソプロパノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン又はベンゼンのような溶媒中で又
は用いられる一般式Ｖのアミンの過剰量で、場合によっ
ては、加圧容器内で、場合によっては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジンのよ
うな塩基の存在下０〜１２５℃の温度で、好ましくは、
５０〜１００℃の温度で行うことが好ましい。 ｈ）一般式ＩのＲd が１Ｈ−テトラゾリル基を示す化合
物を製造するために：一般式
【００２８】
【化２０】
【００２９】（式中、Ｒa 〜Ｒc は上で定義した通りで
ある。）で表される化合物をアジ化水素酸又はその塩と
反応させる。この反応は、ベンゼン、トルエン又はジメ
チルホルムアミドのような溶媒中８０〜１５０℃の温度
で、好ましくは１２５℃で行うことが好ましい。有利に
は、アジ化水素酸は、アルカリ金属アジド、例えばアジ
ドナトリウムから塩化アンモニウムのような存在下で反
応中に遊離されるか又はアジ化水素酸、好ましくはアジ
ドアルミニウム又はアジドトリブチルスズ（これらも反
応混合液中で塩化アルミニウム又は塩化トリブチルスズ
とアジドナトリウムのようなアルカリ金属アジドとの反
応により調製されることが便利である）との反応により
反応混合液中に得られたテトラゾリド塩が２N 塩酸又は
２N 硫酸のような希酸を用いて酸性化することにより引
き続き遊離される。上記反応において存在するヒドロキ
シ、アミノ又はアルキルアミノ基のような反応性基は、
反応中慣用の保護基によって保護され、反応後脱離させ
る。具体的には、ヒドロキシ基の保護基としては、トリ
メチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチ
ル、tert−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル
基が挙げられ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の
保護基としては、アセチル、ベンゾイル、エトキシカル
ボニル又はベンジル基が挙げられる。
【００３０】用いられた保護基の続いての任意の脱離
は、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、テ
トラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中塩酸又は硫
酸のような酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下０〜１００
℃の温度で、好ましくは反応混合液の沸点温度で加水分
解することにより行うことが好ましい。しかしながら、
ベンジル基は、水素化分解、例えば水素を用いてパラジ
ウム／木炭のような触媒の存在下でメタノール、エタノ
ール、酢酸エチル又は氷酢酸のような溶媒中、場合によ
っては、塩酸のような酸を添加して０〜５０℃、好まし
くは室温で水素圧１〜７バール、好ましくは３〜５バー
ル下により脱離させることが好ましい。このようにして
得られた一般式Ｉの化合物の異性体混合物は、所望され
ればシリカゲル又は酸化アルミニウムのような物質を用
いてクロマトグラフィーにより分割することができる。
更に、一般式Ｉの化合物をその酸付加塩、更に詳細に
は、医薬使用の場合無機又は有機酸とのその生理的に許
容しうる塩に変換することができる。この目的に適切な
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸
が挙げられる。
【００３１】更に、このようにして得られた新規な一般
式Ｉの化合物は、カルボキシ又は１Ｈ−テトラゾリル基
を含む場合には、所望により引き続き無機又は有機塩基
とその塩、更に詳細には、医薬使用の場合その生理的に
許容しうる塩に変換することができる。適切な塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シク
ロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。出発物質
として用いられる一般式II〜Ｘの化合物は、ある場合に
は文献で既知であるが、例えば欧州特許第253310号、同
第291969号、同第392317号、同第468470号及び同第5023
14号に記載されているような文献で既知の方法により得
ることができる。即ち、例えば一般式IIの化合物は、対
応するo-フェニレンジアミンをアシル化し、次いで環化
するか又は対応するo-アミノ−ニトロ化合物をアシル化
し、次いでニトロ化合物を還元し、環化することにより
順次得られる対応して置換されたアミノ化合物から保護
基を脱離することにより得られ、この方法で任意に得ら
れたＮＨ−ベンズイミダゾールは、対応するビフェニル
誘導体で１位に対応して置換される化合物にアルキル化
し、引き続き用いられた保護基を任意に脱離させること
により変換することができる。出発物質として用いられ
る一般式ＩＶの化合物は、一般式IIの化合物を対応する
一般式ＩIIの化合物と反応させることにより得られ、一
般式ＶIIとＶＩIIの化合物は、対応する１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールを対応するベフェニル誘導体と反応させるこ
とにより得られる。
【００３２】一般式ＶII又はＶＩIIの出発化合物のＲb
が上記3-ニトロピロール基の１種を含む場合には、これ
は、対応する1-アルキルメルカプト−２−ニトロ−エテ
ニレンアミノ化合物を対応する2-アミノ−アセトアルデ
ヒドアセタールと反応させ、引き続き酸の存在下で環化
することにより得られる(J.Med.Chem.31,669(1988)も参
照）。一般式ＶII又はＶＩIIの出発化合物のＲb が上記
3,４−ジオキソ−１−シクロブテン基を含む場合には、
対応するアミノ化合物を1,２−ジアルコキシ−3,４−ジ
オキソ−１−シクロブテンと反応させ、引き続き対応す
るアミンと反応させることにより得られる(J.Med.Chem.
35,4720 (1992)も参照）。一般式ＩＸの出発化合物は、
一般式Ｉの対応する1-アルキルメルカプト−２−ニトロ
エテニレンアミンを2-アミノ−アセトアルデヒドジアセ
タールと反応させることにより得られる。出発物質とし
て用いられる一般式ＶＩの化合物は、対応して置換され
たジアルキルチオ化合物を対応するアルキルマグネシウ
ムハロゲン化物と反応させることにより得られる。出発
物質を調製するために必要とされるアミンのモノアルキ
ル化は、J.Chem.Soc.Chem.Com.1984,1335 に記載されて
いる。一般式ＩのＲd が生体内でカルボキシ記載に変換
することができる基又はカルボキシ又は１Ｈ−テトラゾ
リル基を示す新規な化合物及びその生理的に許容しうる
塩は、有効な薬理特性を有する。これらは、アンギオテ
ンシン拮抗薬、特にアンギオテンシンII拮抗薬である。
一般式Ｉの他の化合物は、上記化合物を調製するための
有効な中間体である。
【００３３】具体的には、下記化合物の生物活性を次の
通り調べた： Ａ＝４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２
−シアノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸、Ｂ＝４′−［［２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−（２−シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル、
Ｃ＝４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,
２−ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸、Ｄ＝４′−［［２
−n-プロピル−４−メチル−６−（１−ジメチルアミノ
−２−ニトロ−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カ
ルボン酸、Ｅ＝４′−［［２−n-プロピル−４−メチル
−６−（３−メチル−２−アミドスルホニルグアニジ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸、Ｆ＝４′−［［２
−n-プロピル−４−メチル−６−（1,１−ジメチルアミ
ノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル、Ｇ＝４′−［［２−
エチル−４−メチル−６−［（２−ジメチルアミノ−3,
４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）−アミ
ノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸及びＨ＝４′−
［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３−ジメチル−
２−メチルスルホニル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル。
【００３４】方法の説明：アンギオテンシンII受容体結
合 組織（ラット肺）をトリスバッファー（５０mMトリス、
１５０mMＮａＣｌ、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ7.４０）でホモ
ジェナイズし、２0,０００×ｇで２回各々２０分間遠心
する。仕上げたペレットを組織の湿重量に対してインキ
ュベーションバッファー（５０mMトリス、５mMＭｇＣ
l2、0.２％ＢＳＡ、ｐＨ7.４０）に再懸濁する。ホモジ
ェネート各0.１mlを５０pM［125I］−アンギオテンシン
II(NEN,Dreieich,FRG)と増加濃度の試験物質の全容量0.
２５mlと３７℃で６０分間インキュベートする。ガラス
繊維フィルターマットで迅速ろ過することにより、イン
キュベーションが終わる。フィルターを４mlの氷冷バッ
ファー（２５mMトリス、2.５mMＭｇＣl2、0.１％ＢＳ
Ａ、ｐＨ7.４０）で各々洗浄する。結合した放射能をγ
カウンターで測定する。対応するＩＣ50値を用量−活性
曲線から求める。
【００３５】物質Ａ〜Ｈは、記載した試験において次の
ＩＣ50値を示す：物質 IC50［nM］ A 11 B 3 C 64 D 13 E 56 F 2 G 17 H 4 更に、上記化合物を用量３０mg/kg まで静脈内投与した
場合、毒性副作用、例えば負の変力作用又は心搏障害が
認められなかった。従って、これらの化合物は十分許容
される。薬理特性のために、新規な化合物及びその生理
的に許容しうる塩は、高血圧症及び心不全の治療、更に
虚血性末梢循環障害、心筋虚血（狭心症）の治療、心筋
梗塞後の心不全進行の予防及び糖尿病性腎症、緑内障、
胃腸疾患及び膀胱疾患の治療に適切である。
【００３６】更に、新規な化合物及びその生理的に許容
しうる塩は、肺疾患、例えば肺水腫及び慢性気管支炎の
治療、血管形成後の動脈再狭窄の予防、血管手術後の血
管壁の肥大、動脈硬化及び糖尿病性血管内層障害の予防
に適切である。脳内のアセチルコリン及びドーパミンの
放出に関するアンギオテンシンの作用のために、新規な
アンギオテンシン拮抗薬は、中枢神経系疾患、例えばう
つ病、アルツハイマー病、パーキンソン症候群及び過食
症並びに認知機能障害の軽減に適切である。成人におい
てこれらの効果を得るのに要する用量は、静脈内投与の
場合、0.５〜１００mg、好ましくは１〜７０mg及び経口
投与の場合、0.１〜２００mg、好ましくは１〜１００mg
１日１〜３回であることが適切である。この目的に対し
て、本発明に従って調製された一般式Ｉの化合物は、任
意に他の活性物質、例えば血圧降下剤、ＡＣＥ阻害剤、
利尿剤及び／又はカルシウム拮抗剤と共に１種以上の慣
用の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスター
チ、ラクトース、グルコース、微晶性セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン
酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセリン、水
／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボ
キシメチルセルロース又は硬化油のような脂肪物質又は
適切なその混合物と一緒に剤皮なし及びありの錠剤、カ
プセル剤、散剤、懸濁液剤又は座薬のような慣用のガレ
ノス製剤として混合される。
【００３７】上記併用剤として用いられる追加の活性物
質の例としては、ベンドロフルメチアジド、クロロチア
ジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、ベン
ゾチアジド、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミ
ド、メトプロロール、プラゾシン、アテノロール、プロ
プラノロール、（ジ）ヒドララジン−ヒドロクロリド、
ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、カプトプリル、
エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリ
ル、ホシノプリル及びラミプリルが挙げられる。これら
の活性物質の用量は、通常推奨される最少投与量の１／
５から通常推奨される用量の１／１までの例えば１５〜
２００mgのヒドロクロロチアジド、１２５〜２０００mg
のクロロチアジド、１５〜２００mgのエタクリン酸、５
〜８０mgのフロセミド、２０〜４８０mgのプロプラノロ
ール、５〜６０mgのフェロジピン、５〜６０mgのニフェ
ジピン又は５〜６０mgのニトレンジピンであることが都
合がよい。下記実施例は、本発明を具体的に説明するも
のである。
【００３８】
【実施例１】 ４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（２−シ
アノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カル
ボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６
−フタルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート 3.２７ｇ（１0.０mM）の２−n-プロピル−４−クロロ−
６−フタルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾールを５０ml
のジメチルスルホキシドに溶解し、バッチ内に1.２３ｇ
（１1.０mM）のtert−ブトキシドを加え、得られた混合
液を室温で３０分間攪拌する。次いでバッチ内に3.３８
ｇ（１1.０mM）のメチル４′−ブロモメチル−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートを加える。次いで、この反応
混合液を室温で３時間攪拌し、氷水の中へ攪拌し、酢酸
エチルで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、溶媒を減圧
下で除去し、溶離液として最初に石油エーテル、次に石
油エーテルと酢酸エチルの極性を増加した混合液（９：
１、４：１及び７：３）を用いてシリカゲル（粒子サイ
ズ0.０３２−0.０６３mm) で残留物をクロマトグラフィ
ー処理する。均一な画分を合わせ、蒸発する。 収量：2.１５ｇ（理論値の３８％）、 融点：１１８℃で半融
【００３９】ｂ）メチル４′−［（２−n-プロピル−４
−クロロ−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレー
ト 2.０５ｇのメチル４′−［（２−n-プロピル−４−クロ
ロ−６−フタルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレー
トを１２５mlのエタノールに溶解し、５mlの４０％メチ
ルアミン水溶液と混合する。この反応混合液を室温で３
時間攪拌し、次いで食塩水の中に攪拌する。酢酸エチル
で３回抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発する。残留物を石油エーテル／エーテル
（１：４）と２４時間攪拌し、生成した固形分を吸引ろ
過し、乾燥する。 収量：７４５mg（理論値の５０％）、 融点：１２０−１２１℃
【００４０】ｃ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４
−クロロ−６−（２−シアノ−３−メチル−グアニジ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート 0.７ｇ（1.６mM）のメチル４′−［［２−n-プロピル−
４−クロロ−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレ
ートと３９５mg（1.６mM）のジフェニルシアノカルバミ
デートを７５mlのイソプロパノールに溶解し、室温で１
８時間攪拌する。次いで、この混合液をろ過して濁りを
除く。ろ液を約１mlの気体メチルアミンと加圧容器内で
混合し、１００℃まで４時間加熱する。冷却後、この反
応混合液を蒸発し、残留物を１００mlの食塩水と混合す
る。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶離液として最初に塩化メチ
レン、次に塩化メチレン／エタノール（５０：１、２
５：１及び９：１）を用いてシリカゲル（粒子サイズ0.
０３２−0.０６３mm) で粗生成物をクロマトグラフィー
処理する。均一な画分を合わせ、蒸発する。 収量：２０５mg（理論値の２１％）、 融点：＞２５０℃（分解）
【００４１】ｄ）４′−［［２−n-プロピル−４−クロ
ロ−６−（２−シアノ−３−メチル−グアニジノ）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフ
ェニル−２−カルボン酸 １７５mg（0.３４mM）のメチル４′−［［２−n-プロピ
ル−４−クロロ−６−（２−シアノ−３−メチル−グア
ニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボキシレートを２０mlの
エタノールに溶解し、２mlの２N 水酸化ナトリウム溶液
と混合し、室温で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸
発した後、粘性残留物を５０mlの重炭酸塩溶液に溶解
し、活性炭でろ過し、２N 酢酸を０℃で加える。生じた
沈澱を吸引ろ過し、水洗し、乾燥する。 収量：９５mg（理論値の５６％）、 融点：２５１−２５４℃ Ｃ27Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ2 （５０0.９９) 計算値：Ｃ 64.50 Ｈ 5.00 Ｎ 16.80 Ｃｌ
7.10 実測値： 64.33 5.13 16.77
7.21
【００４２】
【実施例２】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−シ
アノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カル
ボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−フタルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート ２−n-プロピル−４−メチル−６−フタルイミド−１Ｈ
−ベンズイミダゾールとメチル４′−ブロモメチル−ビ
フェニル−２−カルボキシレートから実施例１ａと同様
に調製する。 収量：理論値の３５％、 融点：１７６−１７７℃ ｂ）メチル４′−［（２−n-プロピル−４−メチル−６
−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボキシレート メチル４′−［（２−n-プロピル−４−メチル−６−フ
タルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−
メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとメチル
アミンから実施例１ｂと同様に調製する。 収量：理論値の７８％、 Ｒf 値：0.４０（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテ
ル＝４：１）
【００４３】ｃ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４
−メチル−６−（２−シアノ−３−メチル−グアニジ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−ア
ミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート、ジフェニル
シアノカルバミデート及びメチルアミンから実施例１ｃ
と同様に調製する。 収量：理論値の４４％、 融点：１１７−１１９℃ ｄ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２
−シアノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（２−シアノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−
２−カルボキシレートとエタノール中２N 水酸化ナトリ
ウムから実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の４０％、 融点：２４７−２４９℃ Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ2 （４８0.５７) 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４８０
【００４４】
【実施例３】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−シ
アノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−（２−シアノ−3,３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレート メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−ア
ミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート、ジフェニル
シアノカルバミデート及びジメチルアミンから実施例１
ｃと同様に調製する。 収量：理論値の３４％、 Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／エタノー
ル＝９：１） ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２
−シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−
２−カルボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（２−シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートとエタノール中２N 水酸化ナ
トリウム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の9.５％、 融点：１８０℃で半融（sintering) Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2 （４９4.６０) 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４９４
【００４５】
【実施例４】 ４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（２−シ
アノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル ａ）４′−［（２−n-プロピル−４−クロロ−６−フタ
ルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル ２−n-プロピル−４−クロロ−６−フタルイミド−１Ｈ
−ベンズイミダゾールと４′−ブロモメチル−２−（１
−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニルから実施例１ａと同様に調製する。 収量：理論値の３５％、 Ｒf 値：0.５５（シリカゲル；塩化メチレン／エタノー
ル＝１９：１） ｂ）４′−［（２−n-プロピル−４−クロロ−６−アミ
ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル］
−２−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル ４′−［（２−n-プロピル−４−クロロ−６−フタルイ
ミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−２−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニルとメチルアミンから実施例１ｂ
と同様に調製する。 収量：理論値の７２％、 融点：２０９−２１０℃
【００４６】ｃ）４′−［［２−n-プロピル−４−クロ
ロ−６−（２−シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
２−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル ４′−［（２−n-プロピル−４−クロロ−６−アミノ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル、ジフェニルシアノカルバミデート及
びジメチルアミンから実施例１ｃと同様に調製する。 収量：理論値の５０％、 融点：１３４℃で半融 これは、４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−
（２−シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル１８％を生
成する。
【００４７】ｄ）４′−［［２−n-プロピル−４−クロ
ロ−６−（２−シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ２２５mg（0.２９mM）の４′−［［２−n-プロピル−４
−クロロ−６−（２−シアノ−3,３−ジメチル−グアニ
ジノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−２−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニルを１０mlの無水エタノールに溶
解し、2.５mlのメタノール性塩酸と混合し、室温で９０
分間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物
を塩化メチレン／エタノール（４：１）に溶解し、メタ
ノール性アンモニアでｐＨ８に調整する。５ｇのシリカ
ゲルを加えた後、この混合液を蒸発乾固する。溶離液と
して最初に塩化メチレン、次に塩化メチレン／エタノー
ル（５０：１、２５：１、１９：１及び９：１）を用い
てシリカゲル（粒子サイズ0.０３２−0.０６３mm)で残
留物をクロマトグラフィー処理する。均一な画分を合わ
せ、蒸発する。 収量：１５mg（理論値の１０％）、 融点：２０４−２０６℃ Ｃ28Ｈ27ＣｌＮ10（５３9.０５） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５３９／５４１（Ｃ
ｌ）
【００４８】
【実施例５】 ４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（２−シ
アノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル ａ）４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（２
−シアノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１−トリフ
ェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［（２−n-プロピル−４−クロロ−６−アミノ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル、ジフェニルシアノカルバミデート及
びメチルアミンから実施例１ｃと同様に調製する。 収量：理論値の３２％、 融点：２２２−２２４℃ ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（２
−シアノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［（２−n-プロピル−４−クロロ−６−（２−シ
アノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−２−（１−トリフェニ
ルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとメ
タノール性塩酸から実施例４ｄと同様に調製する。 収量：理論値の１１％、 融点：＞２５０℃ Ｃ27Ｈ25ＣｌＮ10（５２5.０２) 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５２５／５２７（Ｃ
ｌ）
【００４９】
【実施例６】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−シ
アノ−３−シクロヘキシル−グアニジノ）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ａ）４′−［（２−n-プロピル−４−メチル−６−フタ
ルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−シアノ−ビフェニル ２−n-プロピル−４−メチル−６−フタルイミド−１Ｈ
−ベンズイミダゾールと４′−ブロモメチル−２−シア
ノ−ビフェニルから実施例１ａと同様に調製する。 収量：理論値の４９％、 融点：２４３−２４４℃
【００５０】ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル 4.７５ｇ（１2.５mM）の４′−［（２−n-プロピル−４
−メチル−６−フタルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］−メチル］−２−シアノ−ビフェニルを
２００mlの無水トルエンに溶解し、２0.８ｇ（６2.５m
M）のアジドトリブチルスズと混合する。この反応混合
液を攪拌しながら５日間還流する。次いで、溶媒を留去
し、残留物を食塩水に溶解し、１００mlの酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発する。溶離液として最初に塩化メチレン、次に
塩化メチレン／エタノール（５０：１、２５：１及び
９：１）を用いてシリカゲル（粒子サイズ0.０３２−0.
０６３mm) で残留物をクロマトグラフィー処理する。均
一な画分を合わせ、蒸発する。残留物をエーテル／石油
エーテル（１：１）で摩砕し、吸引ろ過する。 収量：4.０５ｇ（理論値の７７％）、 融点：１７７℃で半融
【００５１】ｃ）４′−［［２−n-フェニル−４−メチ
ル−６−（２−フェノキシ−３−シアノ−イソウレイ
ド）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル 1.７０ｇ（4.０mM）の４′−［［２−n-プロピル−４−
メチル−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニルを１５０mlのイソプロパノールに溶解
し、３０mlの塩化メチレンと3.１ｇ（１３mM）のジフェ
ニルシアノカルバミデートと混合する。この反応混合液
を室温で３日間攪拌し、次いで、蒸発する。溶離液とし
て最初に塩化メチレン、次に塩化メチレン／エタノール
（５０：１、２５：１及び９：１）を用いてシリカゲル
（粒子サイズ0.０３２−0.０６３mm) で残留物をクロマ
トグラフィー処理する。均一な画分を合わせ、蒸発す
る。残留物をエーテル／石油エーテル（１：１）で摩砕
し、吸引ろ過する。 収量：９０５mg（理論値の４０％）、 融点：＞２５０℃
【００５２】ｄ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−（２−シアノ−３−シクロヘキシル−グアニジ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−フ
ェノキシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニルと沸騰イソプロパ
ノール中シクロヘキシルアミンから実施例１ｃと同様に
調製する。 収量：理論値の４４％、 融点：１８８℃で半融 Ｃ33Ｈ36Ｎ10（５７2.７２) 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５７３
【００５３】
【実施例７】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−シ
アノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−フ
ェノキシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニルと沸騰イソプロパ
ノール中ジメチルアミンから実施例１ｃと同様に調製す
る。 収量：理論値の２４％、 融点：２０２℃で半融 Ｃ29Ｈ30Ｎ10（５１8.６３) 質量スペクトル：Ｍ+ ＝５１８
【００５４】
【実施例８】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−シ
アノ−３−イソプロピル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−フ
ェノキシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニルと沸騰イソプロパ
ノール中イソプロピルアミンから実施例１ｃと同様に調
製する。 収量：理論値の３９％、 融点：１９８℃で半融 Ｃ30Ｈ32Ｎ10（５３2.６６) 質量スペクトル：Ｍ+ ＝５３２
【００５５】
【実施例９】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−シ
アノ−3,３−ジイソプロピル−グアニジノ）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］メチル］−２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−フ
ェノキシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニルと沸騰イソプロパ
ノール中ジイソプロピルアミンから実施例１ｃと同様に
調製する。 収量：理論値の１９％、 融点：１８５℃で半融 Ｃ33Ｈ38Ｎ10（５７4.７４） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５７５
【００５６】
【実施例１０】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,２−
ジシアノ−１−ピロリジノ−エテニレンアミノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 ａ）tert−４′−［（２−n-プロピル−４−メチル−６
−フタルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート ２−n-プロピル−４−メチル−６−フタルイミド−１Ｈ
−ベンズイミダゾールとtert−ブチル４′−ブロモメチ
ル−ビフェニル−２−カルボキシレートから実施例１ａ
と同様に調製する。 収量：理論値の６８％、 融点：１５３−１５４℃ ｂ）tert−ブチル４′−［（２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート tert−ブチル４′−［（２−n-プロピル−４−メチル−
６−フタルイミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートと
メチルアミンから実施例１ｂと同様に調製する。 収量：理論値の９４％、 融点：１１８−１１９℃
【００５７】ｃ）tert−ブチル４′−［［２−n-プロピ
ル−４−メチル−６−（2,２−ジシアノ−１−メチルメ
ルカプト−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
キシレート 2.７０ml（6.１mM）のtert−ブチル４′−［［２−n-プ
ロピル−４−メチル−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カル
ボキシレートを１２５mlのイソプロパノールに溶解し、
2.３８ｇ（１４mM）の2,２−ジシアノ−1,１−ジメチル
メルカプト−エテンと混合し、４日間還流する。溶媒を
蒸発し、溶離液として最初に塩化メチレン、次に塩化メ
チレン／エタノール（５０：１及び２５：１）を用いて
シリカゲル（粒子サイズ0.０３２−0.０６３mm) で残留
物をクロマトグラフィー処理する。均一な画分を合わ
せ、蒸発する。残留物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過す
る。 収量：2.１５mg（理論値の６２％）、 融点：１８６−１８８℃
【００５８】ｄ）tert−ブチル４′−［［２−n-プロピ
ル−４−メチル−６−（2,２−ジシアノ−１−ピロリジ
ノ−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレ
ート ４２５mg（0.７５mM）のtert−ブチル４′−［［２−n-
プロピル−４−メチル−６−（2,２−ジシアノ−１−メ
チルメルカプト−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−
カルボキシレートを２５mlの塩化メチレンに溶解する。
次いで窒素下０℃において、５mlの塩化メチレン中３８
０mg（1.１mM）の５０％３−クロロ−ペルオキシ安息香
酸の溶液を滴下する。この溶液を室温で５時間攪拌し、
次いで、1.１７ｇ（１6.５mM）のピロリジンを加え、こ
の混合液を室温で更に１２時間攪拌する。次いで、溶媒
を蒸発し、溶離液として最初に塩化メチレン、次に塩化
メチレン／エタノール（５０：１、２５：１及び１９：
１）を用いてシリカゲル（粒子サイズ0.０３２−0.０６
３mm) で残留物をクロマトグラフィー処理する。均一な
画分を合わせ、蒸発する。 収量：１８５mg（理論値の４１％）、 Ｒf 値：0.４０（シリカゲル；塩化メチレン／エタノー
ル＝１９：１）
【００５９】ｅ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−（2,２−ジシアノ−１−ピロリジノ−エテニレ
ンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−
メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 １８５mg（0.３１mM）のtert−ブチル４′−［［２−n-
プロピル−４−メチル−６−（2,２−ジシアノ−１−ピ
ロリジノ−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
キシレートを１０mlの塩化メチレンに溶解し、1.５mlの
トリフルオロ酢酸と混合する。室温で３時間後、この溶
液を蒸発し、残留物を２５mlの重炭酸塩溶液に溶解し、
活性炭でろ過する。２N 酢酸を５℃で加えた後、生じた
沈澱を吸引ろ過し、乾燥する。 収量：３７mg（理論値の２２％）、 融点：１８８−１９０℃ Ｃ33Ｈ32Ｎ6Ｏ2 （５４4.６６） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５４５
【００６０】
【実施例１１】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,２−
ジシアノ−１−メチルアミノ−エテニレンアミノ）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフ
ェニル−２−カルボン酸 ａ）tert−ブチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−（2,２−ジシアノ−１−メチルアミノ−エテニ
レンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］
−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート tert−ブチル４′−［（２−n-プロピル−４−メチル−
６−（2,２−ジシアノ−１−メチルメルカプト−エテニ
レンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）
−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート、３−
クロロ−ペルオキシ安息香酸及びメチルアミンから実施
例１０ｄと同様に調製する。 収量：理論値の４４％、 融点：２４０−２４２℃ ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,
２−ジシアノ−１−メチルアミノ−エテニレンアミノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル］−
ビフェニル−２−カルボン酸 tert−ブチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−
６−（2,２−ジシアノ−１−メチルアミノ−エテニレン
アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボキシレート及びトリフ
ルオロ酢酸から実施例１０ｅと同様に調製する。 収量：理論値の４３％、 融点：１７８℃で半融 Ｃ30Ｈ28Ｎ6Ｏ2 （５０4.６０） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝５０４
【００６１】
【実施例１２】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,２−
ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテニレンアミノ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸 ａ）tert−ブチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−（2,２−ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテ
ニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート tert−ブチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−
６−（2,２−ジシアノ−１−メチルメルカプト−エテニ
レンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］
−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとジメ
チルアミンから実施例１０ｄと同様に調製する。 収量：理論値の３８％、 融点：１３８℃で半融、 ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,
２−ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸 tert−ブチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−
６−（2,２−ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテニレ
ンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−
メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート及びトリ
フルオロ酢酸から実施例１０ｅと同様に調製する。 収量：理論値の４９％、 融点：１７８℃ Ｃ31Ｈ30Ｎ6Ｏ2 （５１8.６２） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝５１９
【００６２】
【実施例１３】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,２−
ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテニレンアミノ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ａ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,
２−ジシアノ−１−メチルメルカプト−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−アミノ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルと2,
２−ジシアノ−1,１−ジメチルメルカプト−エテンから
実施例１０c と同様に調製する。 収量：理論値の７９％、 融点：１８４−１８５℃ ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,
２−ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（2,２−
ジシアノ−１−メチルメルカプト−エテニレンアミノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルと
ジメチルアミンから実施例１０ｄと同様に調製する。 収量：理論値の２９％、 融点：２０８℃で半融 Ｃ31Ｈ30Ｎ10（５４2.６５） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５４３
【００６３】
【実施例１４】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１−ジ
メチルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−（１−メチルメルカプト−２−ニトロ−エテニレンア
ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート ８２６mg（2.０mM）のメチル４′−［（２−n-プロピル
−４−メチル−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシ
レートを７５mlのイソプロパノールに溶解し、0.９７ｇ
（6.０mM）の1,１−ビス−（メチルメルカプト）−２−
ニトロ−エテンと混合し、６時間還流する。次いで溶媒
を蒸発し、活性炭を加えたイソプロパノール／石油エー
テル（３：１）で残留物を再結晶する。 収量：７４５mg（理論値の７０％）、 融点：１７３−１７４℃ ｂ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート ２５０mg（0.４７mM）のメチル４′−［（２−n-プロピ
ル−４−メチル−６−（１−メチルメルカプト−２−ニ
トロ−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシ
レートを５０mlのイソプロパノールに溶解し、1.０mlの
ジメチルアミンと混合し、加圧容器内で６０℃において
３時間加熱する。室温まで冷却した後、生じた沈澱をろ
別し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥する。 収量：１９５mg（理論値の７９％）、 融点：１２７−１２８℃ ｃ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１
−ジメチルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミノ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとエタノール
中２N 水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同様に調
製する。 収量：理論値の３４％、 融点：２００℃で半融 Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ4 （５１3.６０） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝５１３
【００６４】
【実施例１５】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１−メ
チルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミノ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−（１−メチルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（１−メチルメルカプト−２−ニトロ−エテニレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとメチルアミ
ンから実施例１４ｂと同様に調製する。 収量：理論値の６８％、 Ｒf 値：0.１５（シリカゲル；塩化メチレン／エタノー
ル＝９：１） ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１
−メチルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミノ）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフ
ェニル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（１−メチルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
ビフェニル−２−カルボキシレートとエタノール中２N
水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同様に調製す
る。 収量：理論値の３０％、 融点：１８８℃で半融 Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ4 （４９9.５７） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４９９
【００６５】
【実施例１６】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（３−メ
チル−２−アミドスルホニル−グアニジノ）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−（３−メチル−２−アミドスルホニル−グアニジノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
ビフェニル−２−カルボキシレート ４１３mg（1.０mM）のメチル４′−［［２−n-プロピル
−４−メチル−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシ
レートを５０mlのイソプロパノールに溶解し、1.１７ｇ
（4.０mM）のジフェニルアミドスルホニル−カルバミデ
ートと混合し、室温で２日間攪拌する。1.５mlのメチル
アミンを加えた後、この反応混合液を加圧容器内で６０
℃まで３時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発し、溶離液
として最初に塩化メチレン、次に塩化メチレン／エタノ
ール（５０：１、２５：１及び１９：１）を用いてシリ
カゲル（粒子サイズ：0.０３２−0.０６３mm）で残留物
をクロマトグラフィー処理する。均一な画分を合わせ、
蒸発し、残留物をエーテル／石油エーテル（１：１）で
摩砕し、吸引ろ過する。 収量：２３５mg（理論値の４３％）、 融点：１１５−１１７℃ ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（３
−メチル−２−アミドスルホニル−グアニジノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（３−メチル−２−アミドスルホニル−グアニジノ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボキシレートとエタノール中２N 水
酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の３１％、 融点：２０８℃ Ｃ27Ｈ30Ｎ6０4Ｓ（５３4.６４） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５３５
【００６６】
【実施例１７】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（3,３−
ジメチル−２−アミドスルホニル−グアニジノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−（3,３−ジメチル−２−アミドスルホニル−グアニジ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−ア
ミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレート、ジフェニル
アミドスルホニルカルバミデート及びジメチルアミンか
ら実施例１６ａと同様に調製する。 収量：理論値の５６％、 融点：１８８−１８９℃ ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（3,
３−ジメチル−２−アミドスルホニル−グアニジノ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（3,３−ジメチル−２−アミドスルホニル−グアニジ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとエタノール
中２N 水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同様に調
製する。 収量：理論値の２６％、 融点：１６５℃で半融 Ｃ28Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ （５４8.６７） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５４９
【００６７】
【実施例１８】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［２−シ
アノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）−３−メチル
−グアニジノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−フ
ェノキシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニルとイソプロパノー
ル中Ｎ-(２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミン
から実施例６ｄと同様に調製する。 収量：理論値の４０％、 融点：２２０℃（１１５℃で半融） Ｃ32Ｈ37Ｎ11（５７5.７４） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５７６
【００６８】
【実施例１９】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［２−シ
アノ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−
グアニジノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］
−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（２−フ
ェノキシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニルとイソプロパノー
ル中Ｎ-(２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミンから
実施例６ｄと同様に調製する。 収量：理論値の４7.５％、 融点：２３０℃（１０８℃で半融） Ｃ30Ｈ32Ｎ10Ｏ（５４8.６７） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５４９
【００６９】
【実施例２０】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［２−シ
アノ−３−（ビス−２−メトキシ−エチル）−グアニジ
ノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（２−フェノキシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとイソ
プロパノール中ビス−（２−メトキシ）−エチルアミン
から実施例６ｄと同様に調製する。 収量：理論値の２7.５％、 融点：１０４−１０６℃（７０℃で半融） Ｃ33Ｈ38Ｎ10Ｏ2 （６０6.７４） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝６０６
【００７０】
【実施例２１】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（Ｎ−
（２−メチル−１−シアニミノ−プロピル）−アミノ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ａ）（１−メチル−エチル）−（メチルメルカプト）−
メチレンイミノ−ニトリル １０mlのジエチルエーテル中２8.０ｇ（0.２３モル）の
イソプロピルブロミドと5.５ｇ（0.２３モル）のマグネ
シウムから調製したグリニヤール溶液を１５０mlのテト
ラヒドロフラン中２2.０ｇ（0.１５モル）のジメチルシ
アノイミドジチオカルボネートの溶液に氷で冷却しなが
ら３０分以内に滴下する。この溶液を室温で２４時間攪
拌し、次いで、１００mlの４N 塩酸と混合する。相を分
離した後、水相を５０mlの酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。最初に石油エーテル、次に石油エーテル／酢酸
エチル（１９：１、９：１及び４：１）の混合液を用い
てシリカゲル（粒子サイズ：0.０３２−0.０６３mm）で
粗生成物をクロマトグラフィー処理する。均一な画分を
合わせ、蒸発する。 収量：4.６５ｇ（理論値の２２％）、 Ｒf 値：0.４０（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチ
ル＝９：１） ｂ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（Ｎ
−（２−メチル−１−シアニミノ−プロピル）−アミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−アミノ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとイ
ソプロパノール中（１−メチル−エチル）−メチルメル
カプト）−メチレン−イミノ−ニトリルから実施例１ｃ
と同様に調製する。 収量：理論値の２0.３％、 融点：２０８−２１０℃（１６２℃で半融）、 Ｃ30Ｈ31Ｎ9 （５１7.６５） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝５１７
【００７１】
【実施例２２】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［２−シ
アノ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−
グアニジノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］
−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［２−シ
アノ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−
グアニジノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］
−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとエタ
ノール中２N 水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同
様に調製する。 収量：理論値の9.５％、 融点：２１２℃（１９０℃で半融） Ｃ30Ｈ32Ｎ6Ｏ3 （５２4.６４） 質量スペクトル：( Ｍ−Ｈ )- ＝５２３
【００７２】
【実施例２３】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［２−シ
アノ−3,３−［ビス（２−ジエチルアミノエチル）］−
グアニジノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］
−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［２−シ
アノ−3,３−［ビス（２−ジエチルアミノ−エチル）］
−グアニジノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートと
エタノール中２N水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄ
と同様に調製する。 収量：理論値の２8.８％、 融点：１６８℃（１１２℃で半融） Ｃ39Ｈ51Ｎ8Ｏ2 （６６3.８９） 質量スペクトル：( Ｍ−Ｈ )- ＝６６３
【００７３】
【実施例２４】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［２−シアノ
−３−（４−メチル−ピペラジノ）−アミジノ］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［２−
シアノ−３−（４−メチル−ピペラジノ）−アミジノ］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
２−カルボキシレートとエタノール中２N 水酸化ナトリ
ウム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の3.９％、 融点：２１８℃（１７３℃で半融） Ｃ31Ｈ33Ｎ7Ｏ2 （５３5.６６） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５３６
【００７４】
【実施例２５】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（２−シアノ
−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（２−フェノ
キシ−３−シアノ−イソウレイド）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニルとイソプロパノール中ジ
メチルアミンから実施例６ｄと同様に調製する。 収量：理論値の１7.８％、 融点：２０２℃で半融 Ｃ28Ｈ28Ｎ10（５０4.６１） 質量スペクトル： Ｍ+ ＝５０４
【００７５】
【実施例２６】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（２−シアノ
−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カル
ボン酸 メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（２−
シアノ−3,３−ジメチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２
−カルボキシレートとエタノール中２N 水酸化ナトリウ
ム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の２5.０％、 融点：２０８−２１０℃（１７６℃で半融） Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ2 （４８0.５８） 質量スペクトル： Ｍ+ ＝４８０
【００７６】
【実施例２７】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［１−
（Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）メチルアミノ）
−２−ニトロ−エチレンアミノ］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カル
ボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
［１−（Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル
アミノ）−２−ニトロ−エチレンアミノ］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−
２−カルボキシレートとエタノール中２N 水酸化ナトリ
ウム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の２5.０％、 融点：２１８℃（２０２℃で半融） Ｃ32Ｈ38Ｎ6Ｏ4 （５７0.７０） 質量スペクトル：( Ｍ−Ｈ )- ＝５６９
【００７７】
【実施例２８】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（1,１−
ジメチルアミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１−メ
チルメルカプト−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとジメ
チルアミンから実施例１４ｂと同様に調製する。 収量：理論値の9.５％、 融点：１７２℃で半融 Ｃ29Ｈ31Ｎ9Ｏ2 （５３7.６４） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５３８
【００７８】
【実施例２９】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（1,１−ジメ
チルアミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−メチル
メルカプト−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとジメチルア
ミンから実施例１４ｂと同様に調製する。 収量：理論値の２3.１％、 融点：１９６℃で半融 Ｃ28Ｈ29Ｎ9Ｏ2 （５２3.６１） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５２４
【００７９】
【実施例３０】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１−モ
ルホリノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１−メ
チルメルカプト−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニルとモルホリンから実
施例１４ｂと同様に調製する。 収量：理論値の9.２％、 融点：１７８℃（１１８℃で半融） Ｃ31Ｈ33Ｎ9Ｏ3 （５７9.６７） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５８０
【００８０】
【実施例３１】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［１−
（Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミ
ノ）−２−ニトロ−エチレンアミノ］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−（１−メ
チルメルカプト−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルと２−
ジメチルアミノ−メチルアミンから実施例１４ｂと同様
に調製する。 収量：理論値の9.２％、 融点：１８２℃（１４５℃で半融） Ｃ32Ｈ38Ｎ10Ｏ2 （５９4.７３） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５９５
【００８１】
【実施例３２】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［（２−ジメ
チルラミノ−3,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−
イル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 ａ）メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−
［（２−ジメチルアミノ−3,４−ジオキソ−１−シクロ
ブテン−１−イル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
キシレート メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−アミノ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−
ビフェニル−２−カルボキシレート、3,４−ジエトキシ
−３−シクロブテン−1,２−ジオンとイソプロパノール
中ジメチルアミンから実施例１ｃと同様に調製する。 収量：理論値の７４％、 樹脂状物、Ｒf 値：0.４０（シリカゲル；塩化メチレン
／メタノール＝９：１） ｂ）４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［（２−
ジメチルアミノ−3,４−ジオキソ−１−シクロブテン−
１−イル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［（２
−ジメチルアミノ−3,４−ジオキソ−１−シクロブテン
−１−イル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレ
ートとエタノール中１N 水酸化ナトリウム溶液から実施
例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の２6.５％、 融点：３１２−３１５℃ Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ4 （５０8.６０） 質量スペクトル： Ｍ+ ＝５０８
【００８２】
【実施例３３】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［（２−ジメ
チルアミノ−3,４−ジオキソ−シクロブテン−１−イ
ル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［（２−エト
キシ−3,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）
−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−
メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニルとジメチルアミンから実施例１４ｂと同様に調
製する。 収量：理論値の３8.８％、 融点：２８６−２９０℃ Ｃ30Ｈ28Ｎ8Ｏ2 （５３2.６１） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５３３
【００８３】
【実施例３４】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３−ジメ
チル−２−メチルスルホニル−グアニジノ）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３
−ジメチル−２−メチルスルホニル−グアニジノ）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフ
ェニル−２−カルボキシレートとエタノール中２N 水酸
化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の４7.９％、 融点：２０４−２０６℃ Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ（５３3.６０） 質量スペクトル：( Ｍ−Ｈ )- ＝５３２
【００８４】
【実施例３５】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３−ジメ
チル−２−メチルスルホニル−グアニジノ）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（２−フェノ
キシ−３−メチルスルホニル−イソウレイド）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとジメチル
アミンから実施例１４ｂと同様に調製する。 収量：理論値の５8.０％、 融点：１９７−１９９℃（１７２℃で半融） Ｃ28Ｈ31Ｎ9Ｏ2Ｓ（５５7.６９） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５５８
【００８５】
【実施例３６】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３−ジメ
チル−２−フェニルスルホニル−グアニジノ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３
−ジメチル−２−フェニルスルホニル−グアニジノ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボキシレートとエタノール中２N 水
酸化ナトリウム溶液から実施例１４ｄと同様に調製す
る。 収量：理論値の３0.８％、 融点：２１８−２２０℃ Ｃ33Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ（５９5.７０） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５９６
【００８６】
【実施例３７】 ４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−［N-（３
−ニトロ−ピロール−２−イル）−アミノ］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 ａ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６
−［１−（２−ジエトキシエチルアミノ）−２−ニトロ
−エチレンアミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
（１−メチルメルカプト−２−ニトロ−エチレンアミ
ノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとアミノアセ
トアルデヒド−ジエチルアセタールから実施例１４ｂと
同様に調製する。 収量：理論値の３２％、 油状物、Ｒf 値：0.５０（シリカゲル；塩化メチレン／
エタノール＝１９：１）
【００８７】ｂ）メチル４′−［［２−n-プロピル−４
−メチル−６−［N-（３−ニトロ−ピロール−２−イ
ル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート １９０mg（0.３mM）のメチル４′−［［２−n-プロピル
−４−メチル−６−［１−（２−ジエトキシ）−エチル
アミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２
−カルボキシレートを５０mlの0.０５N 塩酸中蒸気浴上
で３０分間加熱する。冷却した後、炭酸ナトリウム溶液
を用いて、ｐＨをｐＨ８に調整し、この混合液を酢酸エ
チルで３回抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発した後、得られた
残留物を最初に塩化メチレン、次に塩化メチレン／エタ
ノール２５：１及び１９：１を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理する。均一な画分を合わせ、蒸発す
る。 収量：１０５mg（理論値の６５％）、 油状物、Ｒf 値：0.５０（シリカゲル；塩化メチレン／
エタノール＝１９：１）
【００８８】ｃ）４′−［［２−n-プロピル−４−メチ
ル−６−［N-（３−ニトロ−ピロール−２−イル）−ア
ミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−n-プロピル−４−メチル−６−
［N-（３−ニトロ−ピロール−２−イル）−アミノ］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボキシレートとエタノール中２N 水
酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の１6.９％、 融点：１６５℃で半融 Ｃ29Ｈ27Ｎ5Ｏ4 （５０9.６０） 質量スペクトル：( Ｍ−Ｈ )- ＝５０８
【００８９】
【実施例３８】 ４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３−ジメ
チル−２−シアノ−１−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 メチル４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,３
−ジメチル−２−シアノ−１−メチル−グアニジノ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボキシレートとエタノール中２N 水
酸化ナトリウム溶液から実施例１ｄと同様に調製する。 収量：理論値の１2.９％、 融点：１８２−１８４℃（１３５℃で半融） Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2 （４９4.６１） 質量スペクトル： Ｍ+ ＝４９４
【００９０】
【実施例３９】 ４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（１−ジ
メチルアミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−カリウム
塩 ４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（１−メ
チルメルカプト−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニルとジメチルアミ
ンから実施例１４ｂと同様に調製する。次いで、このよ
うにして得られた溶液をアルコール溶液中水酸化カリウ
ム溶液を用いて対応するカリウム塩に変換する。 収量：理論値の４7.２％、 融点：１１８℃で半融 Ｃ28Ｈ27ＣｌＫＮ9Ｏ2 （５９6.１６） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５９６／５９８（Ｃ
Ｌ）
【００９１】
【実施例４０】 ４′−［［２−n-プロピル−４−クロロ−６−（2,２−
ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エチレンアミノ）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−カリ
ウム塩 3-クロロペルオキシ安息香酸の存在下、４′−［［２−
n-プロピル−４−クロロ−６−（2,２−ジシアノ−１−
メチルメルカプト−エチレンアミノ）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニルとジメチルアミンから
実施例１０ｄと同様に調製する。次いで、このようにし
て得られた化合物を水酸化カリウム溶液を用いて対応す
るアルコール溶液中カリウム塩に変換する。 収量：理論値の５2.５％、 融点：２１０−２１２℃（１７７℃で半融） Ｃ30Ｈ27ＣｌＫＮ10（５６3.０９） 質量スペクトル：( Ｍ＋Ｈ )+ ＝５６３／５６５（Ｃ
Ｌ） 下記医薬実施例においては、活性物質として適切な任意
の式Ｉの化合物、特にＲd がカルボキシ又は１Ｈ−テト
ラゾリル基を表す化合物を用いることができる。
【００９２】
【実施例Ｉ】 調製：活性物質、ＣａＨＰO4、ラクトース及びコーンス
ターチをＰＶＰ水溶液で均一に湿らせる。この塊を２mm
スクリーンに通過させ、循環空気乾燥器で乾燥し、再び
篩過する。滑沢剤を加えた後、顆粒を錠剤製造機で圧縮
する。
【００９３】
【実施例II】
調製：活性物質を賦形剤と混合し、ゼラチン水溶液で湿
らせる。篩過し、乾燥した後、顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、圧縮して中心部を形成する。このよ
うにして製造した中心部を既知の方法で剤皮を施す。着
色剤を剤皮の懸濁液又は溶液に加えてもよい。
【００９４】
【実施例ＩII】
調製：活性物質を賦形剤と混合し、ＰＶＰ水溶液で湿ら
せる。この湿塊を1.５mmスクリーンに通過させ、４５℃
で乾燥する。乾燥した後、再び篩過し、ステアリン酸マ
グネシウムを加える。この混合物を中心物に圧縮する。
このようにして製造した中心部を既知の方法で剤皮を施
す。着色剤を剤皮の懸濁液又は溶液に加えてもよい。
【００９５】
【実施例ＩＶ】
調製：活性物質とコーンスターチを一緒に混合し、水で
湿らせる。この湿塊を篩過し、乾燥する。この乾燥顆粒
を篩過し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。この
最終混合物をサイズ１硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００９６】
【実施例Ｖ】
調製：蒸留水を７０℃まで加熱する。これにヒドロキシ
エチルセルロースを攪拌しながら溶解する。ソルビトー
ル溶液とグリセリンを加え、この混合液を室温まで冷却
する。室温でソルビン酸、香味剤及び活性物質を加え
る。この懸濁液を攪拌しながら減圧して排気する。5.０
ml中に１服用量５０mgが含まれる。
【００９７】
【実施例ＶＩ】
調製：硬化油を溶融する。４０℃において、この溶融物
に粉末活性物質を均一に分散させる。これを３８℃まで
冷却し、わずかに冷却した坐薬型に注入する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＥＱ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｚ 235/28 Ｃ 403/10 ２３５ 7602−4Ｃ (72)発明者 ジャック ヴァン メール ドイツ連邦共和国 88441 ミッテルビベ ラッハ シューベルトヴェーク ４ (72)発明者 ヴォルフガンク ヴィーネン ドイツ連邦共和国 88437 エップフィン ゲンアム シースベルク 28 (72)発明者 ミハエル エンツェロート ドイツ連邦共和国 88447 ヴァルトハウ ゼンセバスチャン ザイラー シュトラー セ 44

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表されるベンズイミダゾー
    ル類、その1-、3-異性体混合物又はその塩。 【化１】 式中、Ｒa はＣ1-3-アルキル基、トリフルオロメチル
    基、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を示し、Ｒb はＲ
    1 ＮＨ−基を示し、ここで水素原子はＲ−ＣＸ−基、3,
    ４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基（２位が
    Ｃ1-3-アルコキシ基又は（Ｒ1 ＮＲ3)−基で置換され
    る）又は3-ニトロ−ピロール−２−イル基（ピロリル基
    は更に１位がＣ1-3-アルキル基で置換されてもよい）で
    置換され、ここでＲはＣ1-5-アルキル基、それぞれ１〜
    ３個の炭素原子を有するアルコキシもしくはアル キル
    チオ基、フェノキシもしくはフェニルチオ基又は（Ｒ2
    ＮＲ3)−基を示し、 ＸはＮＯ2-ＣＨ＝、（Ｒ4 Ｒ5)Ｃ＝又はＲ6 Ｎ＝基を示
    す、ここでＲ1 は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を示
    し、 Ｒ2 は水素原子、２、３又は４位がヒドロキシ、アルコ
    キシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基
    （アルキル部分は各々１〜３個の炭素原子を含んでもよ
    い）で置換されてもよい分枝鎖又は直鎖Ｃ1-10- アルキ
    ル基を示すか又はＲ2 はフェニル又はピリジル基で置換
    され、更に２、３又は４位がヒドロキシ基で置換されて
    もよいＣ1-4-アルキル基を示すか又はＲ2 はＣ3-4-シク
    ロアルキル基、Ｃ5-8-シクロアルキル基（エチレン橋は
    o-フェニレン基で置換されてもよい）又は１、２又は３
    アルキル基で任意に置換されてもよいＣ6-8-ビシクロア
    ルキル基を示し、 Ｒ3 は水素原子又は２又は３位がアルコキシ、アミノ、
    アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で置換されても
    よいアルキル基（アルキル及びアルコキシ部分は各々１
    〜３個の炭素原子を含んでもよい）を示すか又はＲ2 と
    Ｒ3 はこれらの間にある窒素原子と一緒に環状Ｃ4-6-ア
    ルキレンイミノ基（１又は２個のアルキル基又はフェニ
    ル基で置換されてもよく、3,４位のエチレン橋はo-フェ
    ニレン基で置換されてもよい）、モルホリノ基又は４位
    がＣ1-3-アルキル基又はフェニル基で任意で置換されて
    もよいピペラジノ基を示し、 Ｒ4 及びＲ5 は同一か又は異なってもよく、各々シア
    ノ、合計２〜５個の炭素原子を有する（Ｒ2 ＮＲ3)−Ｃ
    Ｏ−又はアルコキシカルボニル基（Ｒ2 及びＲ3 は上で
    定義した通りである）を示し、 Ｒ6 はシアノ、テトラゾール−５−イル−、アルカンス
    ルホニル、フェニルスルホニル、フェニルアルカンスル
    ホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニ
    ル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニ
    ル、フェニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキル
    アミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基
    （アルキル部分は１〜３個の炭素原子を含んでもよい）
    を示す、Ｒc はＣ2-4-アルキル基、アルキル部分に２又
    は３個の炭素原子を有するアルコキシもしくはアルキル
    チオ基、又はシクロプロピルもしくはシクロブチル基を
    示し、Ｒd は生体内でカルボキシ基に変換することがで
    きる基を示すか又はＲd はカルボキシ、シアノ、１Ｈ−
    テトラゾリル、1-トリフェニルメチル−テトラゾリル又
    は2-トリフェニルメチル−テトラゾリル基を示す。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式ＩのＲa 〜Ｒc が
    上で定義した通りであり、Ｒd が１Ｈ−テトラゾリル
    基、カルボキシ基又は下記式で表される基を示すベンズ
    イミダゾール類、その1-、3-異性体混合物又はその塩。 −ＣＯ−ＯＲ′、 −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ″）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ″′及び −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ″）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ″′ 式中、Ｒ′は直鎖又は分枝鎖Ｃ1-6-アルキル基、Ｃ5-7-
    シクロアルキル基、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フ
    ェニルエチル、3-フェニルプロピル、メトキシメチル又
    はシンナミル基を示し、Ｒ″は水素原子又はメチル基を
    示し、Ｒ″′は直鎖又は分枝鎖Ｃ1-6-アルキル基、Ｃ
    5-7-シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、1-フェニ
    ルエチル、2-フェニルエチル又は3-フェニルプロピル基
    を示す。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の一般式ＩのＲa がメチル
    基又は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を示し、Ｒb が
    Ｒ1 ＮＨ−基を示し、ここで水素原子はＲ−ＣＸ−基、
    3,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基（２位
    がＣ1-3-アルコキシ基又は（Ｒ1 ＮＲ3)−基で置換され
    る）又は3-ニトロ−ピロール−２−イル基（ピロリル基
    は更に１位がメチル基で置換されてもよい）で置換さ
    れ、ここでＲはＣ1-3-アルキル基、メトキシ、メチルチ
    オ、フェノキシもしくはフェニルチオ基又は（Ｒ2 ＮＲ
    3)−基を示し、 ＸはＮＯ2-ＣＨ＝、（ＮＣ)2Ｃ＝又はＲ6-Ｎ＝基を示
    す、ここでＲ1 は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を示
    し、 Ｒ2 は２又は３位がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
    アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基（アルコキシ及
    びアルキル部分は各々１〜３個の炭素原子を含んでもよ
    い）で置換されてもよいＣ1-3-アルキル基を示すか又は
    Ｒ2 はＣ5- 7-シクロアルキル基を示し、 Ｒ3 は水素原子、Ｃ1-3-アルキル基、2-メトキシエチ
    ル、2-ジメチルアミノエチル又は2-ジエチルアミノエチ
    ル基を示すか又はＲ2 とＲ3 はこれらの間にある窒素原
    子と一緒に１又は２個のメチル基で置換されてもよい環
    状Ｃ4-5-アルキレンイミノ基、モルホリノ基又は４位が
    Ｃ1-3-アルキル基で任意で置換されてもよいピペラジノ
    基を示し、 Ｒ6 はアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアル
    キルスルホニル基又はシアノ、アミノスルホニル又はフ
    ェニルスルホニル基を示す、Ｒc がＣ2-4-アルキル基を
    示し、Ｒd がカルボキシ、１Ｈ−テトラゾリル、1-トリ
    フェニルメチル−テトラゾリル又は2-トリフェニルメチ
    ル−テトラゾリル基を示すベンズイミダゾール類、その
    1-、3-異性体混合物又はその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の一般式ＩのＲa が４位の
    メチル基又は塩素原子を示し、Ｒb が６位のＲ1 ＮＨ−
    基を示し、ここで水素原子はＲ−ＣＸ−基、２位が（Ｒ
    1 ＮＲ3)−基で置換される3,４−ジオキソ−１−シクロ
    ブテン−１−イル基又は3-ニトロ−ピロール−２−イル
    基（ピロリル基は更に１位がメチル基で置換されてもよ
    い）で置換され、ここでＲは（Ｒ2 ＮＲ3)−基又はＣ
    1-3-アルキル基を示し、 ＸはＮＯ2-ＣＨ＝、（ＮＣ)2Ｃ＝又はＲ6-Ｎ＝基を示
    す、ここでＲ1 は水素原子又はメチル基を示し、 Ｒ2 はＣ1-3-アルキル基、2-ヒドロキシエチル、2-メト
    キシエチル、2-ジメチルアミノエチル又は2-ジエチルア
    ミノエチル基又はＣ5-7-シクロアルキル基を示し、 Ｒ3 は水素原子、Ｃ1-3-アルキル基、2-メトキシエチ
    ル、2-ジメチルアミノエチル又は2-ジエチルアミノエチ
    ル基を示すか又はＲ2 とＲ3 はこれらの間にある窒素原
    子と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基又は
    4-メチル−ピペラジノ基を示し、 Ｒ6 はシアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル又
    はフェニルスルホニル基を示す、Ｒc がＣ2-4-アルキル
    基を示し、Ｒd がカルボキシ又は１Ｈ−テトラゾリル基
    を示すベンズイミダゾール類、その1-、3-異性体混合物
    又はその塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式Ｉの下記ベンズイ
    ミダゾール類、その1-、3-異性体混合物又はその塩： （ａ）４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
    （２−シアノ−３−メチル−グアニジノ）−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−
    ２−カルボン酸、（ｂ）４′−［［２−ｎ−プロピル−
    ４−メチル−６−（２−シアノ−3,３−ジメチル−グア
    ニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メ
    チル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
    ル、（ｃ）４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−
    ６−（2,２−ジシアノ−１−ジメチルアミノ−エテニレ
    ンアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−
    メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、（ｄ）４′−
    ［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−ジメチ
    ルアミノ−２−ニトロ−エテニレンアミノ）−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル
    −２−カルボン酸、（ｅ）４′−［［２−ｎ−プロピル
    −４−メチル−６−（３−メチル−２−アミドスルホニ
    ル−グアニジノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
    ル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、（ｆ）
    ４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（1,１
    −ジメチルアミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−
    （１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル、
    （ｇ）４′−［［２−エチル−４−メチル−６−［（２
    −ジメチルアミノ−3,４−ジオキソ−１−シクロブテン
    −１−イル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
    １−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸及
    び（ｈ）４′−［［２−エチル−４−メチル−６−（3,
    ３−ジメチル−２−メチルスルホニル−グアニジノ）−
    １Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−２
    −（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５の少なくとも１項に記載の
    化合物と無機又は有機の酸又は塩基との生理的に許容し
    うる塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜５の少なくとも１項に記載の
    化合物又は請求項６記載の生理的に許容しうる塩及び任
    意に１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含む医薬
    組成物。
  8. 【請求項８】 アンギオテンシン拮抗活性を有する医薬
    組成物を調製するための請求項１〜６の少なくとも１項
    に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 請求項７記載の医薬組成物の調製方法で
    あって、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物
    を１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混合するこ
    とを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜６記載のベンズイミダゾー
    ル類の製造方法であって、 ａ）一般式ＩのＲが１〜３個の炭素原子を有するアルコ
    キシもしくはアルキルチオ基又はフェニルオキシもしく
    はフェニルチオ基を示す化合物を製造するために、一般
    式 【化２】 （式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 及びＲ1 は請求項１〜５で定
    義した通りである。）で表される化合物を一般式 （Ｙ′)2Ｃ＝Ｘ （III) （式中、Ｘは請求項１〜５で定義した通りであり、Ｙ′
    は同一か又は異なってもよく、１〜３個の炭素原子を有
    するアルコキシもしくはアルキルチオ基又はフェノキシ
    もしくはフェニルチオ基を表す。）で表される化合物と
    反応させるか又は ｂ）一般式ＩのＲが（Ｒ2 ＮＲ3)−基を示す化合物を製
    造するために、一般式 【化３】 （式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 、Ｒ1 及びＸは請求項１〜５
    で定義した通りであり、Ｙ″は１〜３個の炭素原子を有
    するアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル
    もしくはアルキルスルホニル基又はフェニルオキシ、フ
    ェニルチオ、フェニルスルフィニルもしくはフェニルス
    ルホニル基を示す。）で表される化合物を一般式 Ｒ2Ｒ3ＮＨ （V) （式中、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１〜５で定義した通りで
    ある。）で表されるアミンと反応させるか又は ｃ）一般式ＩのＲがＣ1-5-アルキル基を示す化合物を製
    造するために、一般式 【化４】 （式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 及びＲ1 は請求項１〜５で定
    義した通りである。）で表される化合物を一般式 【化５】 （式中、Ｘは請求項１〜５で定義した通りであり、Ｒ′
    はＣ1-5-アルキル基を示し、Ｙ″′はＣ1-3-アルキルチ
    オ基を示す。）で表される化合物と反応させるか又は ｄ）一般式ＩのＲd がカルボキシ基を示す化合物を製造
    するために、一般式 【化６】 （式中、Ｒa 〜Ｒc は請求項１〜５で定義した通りであ
    り、Ｒd′は加水分解、熱分解又は水素化分解によりカ
    ルボキシ基に変換することができる基を示す。）で表さ
    れる化合物を対応するカルボキシ化合物に変換するか又
    は ｅ）一般式ＩのＲd が１Ｈ−テトラゾリル基を示す化合
    物を製造するために、一般式 【化７】 （式中、Ｒa 〜Ｒc は請求項１〜５で定義した通りであ
    り、Ｒd″は１又は２位が保護基で保護された１Ｈ−テ
    トラゾリル又は２Ｈ−テトラゾリル基を示す。）で表さ
    れる化合物から保護基を脱離させるか又は ｆ）一般式ＩのＲb がＲ1 ＮＨ−基（水素原子が上記3-
    ニトロ−ピロール−２−イル基の１種で置換されてい
    る）を示す化合物を製造するために、反応混合物中に任
    意に生成された一般式 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒa 、Ｒc 及びＲd は請求項１〜
    ５で定義した通りであり、Ｙ″″は同一か又は異なって
    もよく、Ｃ1-3-アルコキシ基を表す。）で表される化合
    物を環化するか又は ｇ）一般式ＩのＲb がＲ1 ＮＨ−基（水素原子が上記3,
    ４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基の１種で
    置換されている）を示す化合物を製造するために、一般
    式 【化９】 （式中、Ｒa 、Ｒc 、Ｒd 及びＲ1 は請求項１〜５で定
    義した通りである。）で表される化合物をアルコキシ部
    分に１〜３個の炭素原子を有する3,４−ジオキソ−1,３
    −ジアルコキシ−１−シクロブテンと反応させ、対応す
    る2-アミノ化合物を製造するために、このようにして得
    られた2-アルコキシ化合物を引き続き一般式 Ｒ2Ｒ3ＮＨ （V) （式中、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１〜５で定義した通りで
    ある。）で表されるアミンと反応させるか又は ｈ）一般式ＩのＲd が１Ｈ−テトラゾリル基を示す化合
    物を製造するために、一般式 【化１０】 （式中、Ｒa 〜Ｒc は請求項１〜５で定義した通りであ
    る。）で表される化合物をアジ化水素酸又はその塩と反
    応させ、場合によっては、反応性基を保護するために反
    応ａ）〜ｅ）で用いられた保護基を脱離し及び／又は引
    き続き、場合によっては、このようにして得られた一般
    式Ｉの化合物の1-、3-異性体混合物を異性体分離により
    その1-及び3-異性体に分割するか又はこのようにして得
    られた一般式Ｉの化合物を無機又は有機の酸又は塩基を
    用いてその塩に、更に詳細には、医薬使用の場合にはそ
    の生理的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方
    法。
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