JPH06211890A

JPH06211890A - ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体

Info

Publication number: JPH06211890A
Application number: JP5003532A
Authority: JP
Inventors: Yuichi Yoshimura; 祐一吉村; Kazuko Saito; 和子斎藤; Noriyuki Ashida; 則之芦田; Akira Matsuda; 彰松田
Original assignee: Yamasa Shoyu KK; Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Yamasa Shoyu KK; Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1993-01-12
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 1994-08-02

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水酸基またはアミノ、Ｒ²は水酸基、ア
シルオキシまたはハロゲン原子、Ｒ³は水素原子または
リン酸残基を示す。）で表される２’−デオキシ−２’
（Ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体またはその塩、そ
の製造法、およびそれを有効成分として含有してなる抗
腫瘍剤。【効果】本発明化合物は優れた抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物、２’−デ
オキシ−２’（Ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体、そ
の製造法、およびそれを有効成分として含有してなる抗
腫瘍剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、抗腫瘍活性を有する種々の核酸関
連化合物が合成され、そのいくつかは実際の臨床に供さ
れている。しかし、それらの化合物は、抗腫瘍活性のス
ペクトラムおよび毒性などの副作用などの点で様々な問
題を有し、必ずしも満足できるものではない。最近、
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン（特開昭６
３−２３０６９９号公報、特開平２−２５６６９８号公
報）、２’−デオキシ−２’−フルオロメチリデンシチ
ジン（特開平２−１７８２７２号公報）、２’−デオキ
シ−２’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（特開昭６３−２
１５６９４号公報、J.Med.Chem.,1991, 34, 234)および
２’−Ｃ−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシルシトシン（特開平４−２３５１８２号公
報、J.Med.Chem.,1991, 34, 2917) などの細胞増殖抑制
作用を有する２’−置換ピリミジンヌクレオシドが注目
され、医薬としての開発が進められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在の日本において、
癌は三大成人病の一つに挙げられ、その撲滅に向けて多
大な時間と金銭が注がれている。しかしながら、その目
標を達成するにはほど遠く、例えば肺癌などはその患者
数を急激に増加させている。このように、癌の多様性、
従来の制癌剤に対する抵抗性などの癌治療における様々
な問題を考えると、一種類でも多くの有効な医薬の開発
が切望されているのが現状である。そこで本発明の目的
は、抗腫瘍剤として有用な新規化合物を提供することで
ある。本発明の他の目的は、当該化合物の製造法を提供
することである。本発明のさらに他の目的は、当該化合
物の抗腫瘍用途を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、最近注目
されている２’−置換ピリミジンヌクレオシドを参考に
して、上記目的を達成すべく研究を重ねた結果、下記式
（Ｉ）で表される２’−デオキシ−２’（Ｓ）−置換ア
ルキルシチジン誘導体が優れた抗腫瘍活性を有すること
を見出した。本発明は、該知見に基づいて完成されたも
のである。

【０００５】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化６】

【０００７】（式中、Ｒ¹は水酸基またはアミノ、Ｒ²
は水酸基、アシルオキシまたはハロゲン原子、Ｒ³は水
素原子またはリン酸残基を示す。）で表される２’−デ
オキシ−２’（Ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体（以
下、化合物（Ｉ）ということもある）またはその塩に関
するものである。

【０００８】また、本発明は、下記の第１〜４工程より
なる、上記式（Ｉ）で表される２’−デオキシ−２’
（Ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体の製造法に関する
ものである。第１工程：下記式（II）で表される化合物（以下、化合
物（II）という）の糖部２’位をイオウイリドによりエ
ポキシ化し、下記式(III) で表される化合物（以下、化
合物(III) という）を得る工程。

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ｒ¹は水酸基またはアミノ、Ｚは
保護基を示す。）第２工程：化合物(III) の糖部２’位のエポキシ環を求
核試薬により開環し、下記式（IV）で表される化合物
（以下、化合物（IV）という）を得る工程。

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｒ²は水酸基、アシルオキシまた
はハロゲン原子を示し、Ｒ¹およびＺは前記と同意
義。）第３工程：化合物（IV）の２’位水酸基をアシル化した
後、還元剤により還元し、下記式（Ｖ）で表される化合
物（以下、化合物（Ｖ）という）を得る工程。

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは前記と同意
義。）第４工程：化合物（Ｖ）の塩基部４位を必要に応じてア
ミノ化後、糖部保護基を脱保護し、さらに必要に応じて
糖部５’位をリン酸化することにより化合物（Ｉ）を得
る工程。

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、Ｒ³は水素原子またはリン酸残基
を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは前記と同意義。）

【００１７】さらに、本発明は、前記式（Ｉ）で表され
る２’−デオキシ−２’（Ｓ）−置換アルキルシチジン
誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる抗腫
瘍剤に関するものである。

【００１８】以下、本発明について説明する。（１）本発明化合物本発明化合物の２’−デオキシ−２’（Ｓ）−置換アル
キルシチジン誘導体は新規化合物であり、前記式（Ｉ）
で表される。式（Ｉ）中、Ｒ²のアシルオキシとして
は、炭素数１〜５のアシルを有するアシルオキシが好ま
しく、具体的にはホルミルオキシ、アセチルオキシ（ア
セトキシ）、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピ
バロイルオキシなどが挙げられる。Ｒ²のハロゲン原子
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。

【００１９】本発明化合物は塩の形態も包含するもので
あり、かかる塩としては、例えば前記式（Ｉ）のＲ¹が
アミノである場合には、塩酸、硫酸などの無機酸との酸
付加塩、もしくはクエン酸、コハク酸などの有機酸との
酸付加塩が、Ｒ³がリン酸残基である場合には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、もしくは
アンモニウム塩などの医薬上許容される任意の塩がそれ
ぞれ例示される。

【００２０】本発明化合物の具体例としては、例えば
２’−デオキシ−２’（Ｓ）−フルオロメチルシチジ
ン、２’−デオキシ−２’（Ｓ）−クロロメチルシチジ
ン、２’−デオキシ−２’（Ｓ）−ブロモメチルシチジ
ン、２’−デオキシ−２’（Ｓ）−ヨードメチルシチジ
ン、２’−デオキシ−２’（Ｓ）−アセトキシメチルシ
チジン、２’−デオキシ−２’（Ｓ）−ヒドロキシメチ
ルシチジンなどの化合物、およびこれらの５’−リン酸
エステル、もしくはそれらの塩などが挙げられる。これ
らの本発明化合物の中でも、Ｒ²がフッ素である２’−
デオキシ−２’（Ｓ）−フルオロメチルシチジンが特に
強い抗腫瘍活性を有している。

【００２１】（２）本発明化合物の製造法本発明化合物は下記の４反応工程により製造することが
できる。

【００２２】（第１工程）第１工程は、原料化合物（I
I）の糖部２’位をイオウイリドによりエポキシ化する
反応工程である。

【００２３】式（II）におけるＺの保護基は、通常のヌ
クレオシドの水酸基の保護基として使用されるものであ
ればよく、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ピバロイル、ベンゾイルなどのアシル；ベンジリデ
ンなどのアルキリデン；ベンジル；テトライソプロピル
ジシロキシル（ＴＩＰＤＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルなどのシリル系保護基；トリフェニルメチル（トリチ
ル）、ジメトキシトリチルなどのトリチル系保護基；テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチルなどのエーテル系
保護基などが例示される。

【００２４】本工程に使用するイオウイリドは公知の方
法に基づき、ジメチルスルホキシド中もしくはテトラヒ
ドロフランとの混合溶媒中、市販のトリメチルスルホキ
ソニウムヨージドと塩基（例えば、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなど）とを反応させる方法により調製で
きる。

【００２５】反応は、化合物（II）１モルに対してイオ
ウイリドを２〜１０モル、好ましくは２〜４モル用い、
ジメチルスルホキシド中もしくはテトラヒドロフランと
の混合溶媒中、アルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気
下、室温〜１００℃で反応させることにより実施するこ
とができる。

【００２６】このようにして調製された化合物(III) の
単離は、通常のヌクレオシドの分離精製手段を用いれば
よく、例えば酢酸エチルと水で分配後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルなどの有機溶媒で溶出する方法にて行うことができ
る。

【００２７】（第２工程）第２工程は、化合物(III) の
２’位エポキシ環を求核試薬により開環する反応工程で
ある。

【００２８】エポキシ環の開裂反応に用いる反応の溶媒
および求核試薬は、目的とする化合物（IV）のＲ²によ
って異なる。例えば、Ｒ²がハロゲン原子の場合には、
反応溶媒としてはメチルセルソルブなどのグリコール系
溶媒を、求核試薬としてはフッ化水素カリウムなどのハ
ロゲン化水素カリウム、またはリチウムクロライドなど
のハロゲン化リチウムを使用する。また、Ｒ²が水酸基
またはアシルオキシの場合には、反応溶媒としては酢
酸、プロピオン酸などの有機酸を、求核試薬としては酢
酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムなどの有機酸塩
を使用することができる。反応は、化合物(III) １モル
に対して求核試薬を２〜５０モル用い、室温〜溶媒還流
温度で反応させることにより実施できる。

【００２９】前述のようにして製造された化合物（IV）
の単離は、通常のヌクレオシドの分離精製手段を用いれ
ばよく、例えば溶媒を留去後、酢酸エチルと水で分配
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離す
ることができる。

【００３０】（第３工程）第３工程は、化合物（IV）の
２’位水酸基をアシル化した後、これを還元剤を用いて
還元する反応工程である。

【００３１】アシル化剤としては、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、安息香酸、置換安息香酸、シュウ酸などの酸
無水物もしくはそれらの酸塩化物などの通常のアシル化
剤を使用することができ、特に、引き続き行う還元反応
を考慮すると、アシル化剤としてメチルオキザリルクロ
リドを使用するのが好ましい。２’位のアシル化反応は
常法によって行えばよく、例えば、反応溶媒（ピリジ
ン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、トリエチル
アミンなどの単独または混合溶媒）中、化合物（IV）と
３〜１０倍モル量のアシル化剤とを０〜５０℃で反応さ
せることにより実施できる。

【００３２】還元反応における還元剤としては、有機ス
ズ水素化物が好ましく、例えば、水素化トリ−ｎ−ブチ
ルスズ、水素化トリフェニルスズなどが用いられる。還
元剤の使用量は化合物（IV）１モル当たり１〜５倍モル
量の範囲内から適宜選択しうる。還元反応は、トルエン
などの有機溶媒中、アゾビスイソブチロニトリルまたは
ジ−ｔ−ブチルペルオキシドなどのラジカル開始剤の存
在下、還元剤を５０〜１５０℃で反応させることにより
実施できる。このようにして合成された化合物（Ｖ）
は、通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどに
て単離することができる。

【００３３】（第４工程）目的物としてＲ¹がアミノで
あるものを得る場合には、必要により化合物（Ｖ）をア
ミノ化反応に付した後、脱保護を行う。また、目的物と
してＲ¹が水酸基のものを得る場合には、そのまま化合
物（Ｖ）の脱保護を行う。

【００３４】アミノ化反応は常法に従って行えばよく、
例えば、アセトニトリル中トリエチルアミン存在下、オ
キシ塩化リンおよびトリアゾールより調製される試薬と
化合物（Ｖ）を反応させ、塩基部４位を一旦トリアゾー
ル化した後、アンモニア水あるいはアンモニアガスと反
応させることにより行うことができる。反応温度はとも
に０〜５０℃である。脱保護は使用した保護基に応じた
酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラブチ
ルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処理を適宜
選択して行えばよい。

【００３５】また、Ｒ³がリン酸残基である化合物の製
造を目的とする場合には、上述の脱保護終了後、通常の
ヌクレオシドの５’位選択的リン酸化に使用されるリン
酸化剤（オキシ塩化リン、テトラクロロピロリン酸な
ど）と反応させて、常法により遊離酸型または塩型の目
的化合物を得ることができる。

【００３６】このようにして合成される本発明化合物
は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製に使
用されている方法を適宜組み合わせて分離精製すること
ができる。例えば、ヌクレオシド体（Ｒ³が水素原子）
の場合には溶媒留去後、エタノールなどの適当な溶媒か
ら結晶化すればよく、必要に応じて塩型として得ること
もできる。ヌクレオチド体（Ｒ³がリン酸残基）の場合
にはイオン交換カラムクロマトグラフィー、活性炭など
の吸着カラムクロマトグラフィーなどにより精製し、凍
結乾燥または結晶化により遊離酸型を得ることができ、
必要に応じて塩型として得ることもできる。

【００３７】（３）本発明化合物の用途本発明化合物は抗腫瘍活性を有し、ヒト、ウシ、ウマ、
イヌ、マウス、ラットなどの哺乳動物に対する悪性腫瘍
の治療に有用である。また、腫瘍の治療のために経口、
経腸、非経口、局所投与などのいずれの経路によっても
投与することができる。投与量は、患者の年齢、病態、
体重などによって適宜決定されるが、通常は１日当たり
０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数
回に分けて投与される。

【００３８】本発明化合物の製剤化に際しては、通常使
用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組
成物として使用するのが普通である。担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。

【００３９】剤型としては任意の形態を採ることがで
き、例えば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、トローチ剤などを、液状
担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカ
プセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射な
どをそれぞれ例示することができる。

【００４０】

【実施例】以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明
する。

【００４１】実施例１：２’−デオキシ−２’（Ｓ）−
フルオロメチルシチジン〔式（Ｉ），Ｒ¹＝ＮＨ₂，Ｒ
²＝Ｆ，Ｒ³＝Ｈ〕の製造（１）１−〔３，５−ジ−Ｏ−トリチル−２，２’
（Ｓ）−スピロエポキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル〕ウラシル〔式（III)，Ｒ¹＝ＯＨ，Ｚ＝トリ
チル（Ｔｒ）〕の合成トリメチルスルホキソニウムヨージド７．７５ｇをＤＭ
ＳＯ−ＴＨＦ（１：１）１００ｍｌに懸濁し、これに６
０％水素化ナトリウム１．２８ｇを加えアルゴン気流
下、４５分間９０℃に保った。室温にまで冷却した後、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリチル−２’−ケトウリジン
〔式（II），Ｒ¹＝ＯＨ，Ｚ＝Ｔｒ〕９．３３ｇを溶解
したＴＨＦ溶液５０ｍｌを加え、アルゴン気流下室温で
３０分間撹拌した。１Ｎ塩化アンモニウム水で反応を止
めた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を乾燥した。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより
精製し、５０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出された
部分を集めて濃縮し、目的物６．１６ｇ（収率６５％）
を得た。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.04 (1H,
brs), 7.37-7.20 (31H, m), 6.70 (1H, s), 5.26 (1H,
dd, J=2.0, 8.3Hz), 4.25-4.22 (1H, m), 4.07 (1H,
d, J=2.0Hz), 3.04 (1H, dd, J=3.2, 10.5Hz), 2.92 (1
H, dd, J=5.6, 10.5Hz), 2.52(1H, dd, J=4.4Hz), 2.23
(1H, d, J=4.4Hz)

【００４３】（２）１−〔３，５−ジ−Ｏ−トリチル−
２−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕ウ
ラシル〔式（IV），Ｒ¹＝ＯＨ，Ｒ²＝Ｆ，Ｚ＝Ｔｒ〕
の合成前述のスピロエポキシ体３．０９ｇをメチルセル
ソルブ８０ｍｌに溶解し、これにフッ化水素カリウム
３．２６ｇを加え、アルゴン気流下１日還流した。溶媒
を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥
した。濾過後、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにより精製し、５０％酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで溶出された部分を濃縮し、目的物１．３３ｇ
（収率４２％）を得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.17 (1H,
brs), 7.47 (1H, d, J=8.3Hz), 7.44-7.22 (30H, m),
6.39 (1H, s), 5.50 (1H, d, J=2.0, 8.3Hz), 4.64 (1
H, dd,J=10.3, 20.0Hz), 4.53 (1H, dd, J=9.8, 20.5H
z), 4.02 (1H, d, J=1.5Hz), 3.98 (1H, t, J=2.0Hz),
3.54 (1H, brs), 3.10 (1H, dd, J=2.4, 10.7Hz), 2.96
(1H, dd, J=4.4, 10.7Hz)

【００４５】（３）１−〔２−デオキシ−３，５−ジ−
Ｏ−ＴＩＰＤＳ−２−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル〕ウラシル〔式（Ｖ），Ｒ¹＝ＯＨ，Ｒ²
＝Ｆ，Ｚ＝ＴＩＰＤＳ〕の合成前述のフルオロメチル体１．０２ｇを８０％酢酸に懸濁
し、８０℃に２時間保った。溶媒を留去した後、残渣を
トルエン、ピリジンで共沸し、ピリジン１５ｍｌに溶解
した。この溶液に１，３−ジクロロ−１，１，３，３−
テトライソプロピルジシロキサン０．６３ｍｌを加え、
アルゴン気流下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥し、更に濃
縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに
付し、３３％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより溶出され
た部分を濃縮し、３’，５’−ジ−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−
２’−フルオロメチル体０．４１ｇ（収率５９％）を得
た。このＴＩＰＤＳ体３６０ｍｇを塩化メチレン１０ｍ
ｌに溶解し、これに４−ジメチルアミノピリジン２５４
ｍｇ、塩化メチルオキザリル０．１９ｍｌを加えてアル
ゴン気流下、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応を停
止した後、クロロホルムにより抽出し、乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をトルエン１５ｍｌに溶解し、これに水
素化トリブチルチン０．５６ｍｌ、アゾイソビスブチロ
ニトリル３０ｍｇを加え、アルゴン気流下２時間還流し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムにより
精製し、２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより溶出さ
れた部分を濃縮し、目的物３５３ｍｇ（１００％）を得
た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.34 (1H,
brs), 7.75 (1H, d, J=8.3Hz), 6.30 (1H, d, J=7.3H
z), 5.67 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 4.83-4.51 (3H,
m), 4.19(1H, dd, J=1.0, 13.7Hz), 4.06 (1H, dd, J=
2.9, 13.7Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 2.76-2.64 (1H,
m), 1.11-0.98 (28H, m)

【００４７】（４）２’−デオキシ−２’（Ｓ）−フル
オロメチルシチジン〔式（Ｉ），Ｒ¹＝ＮＨ₂，Ｒ²＝
Ｆ，Ｒ³＝Ｈ〕の合成オキシ塩化リン０．２１６ｍｌとトリアゾール５３４ｍ
ｇを溶解したアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、アル
ゴン気流下、０℃においてトリエチルアミン１．０８ｍ
ｌを加え、室温で１時間撹拌した。析出した沈澱をアル
ゴン気流下濾去した後、濾液に前述の還元体３５３ｍｇ
を加え、室温で一晩撹拌した。この溶液に濃アンモニア
水１０ｍｌを加え、１時間撹拌した後、アセトニトリル
を留去、クロロホルムにより抽出した。有機層を乾燥し
た後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
により精製し、４％メタノール−クロロホルムにより溶
出された部分を濃縮し、シチジン体２０８ｍｇ（収率５
９％）を得た。このシチジン体２００ｍｇをＴＨＦ７ｍ
ｌに溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフロライ
ドＴＨＦ溶液０．８ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌し
た。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにより精製し、１６％メタノール−クロロホ
ルムにより溶出された部分を濃縮した。更に、残渣をイ
オン交換クロマトグラフ（Ｄｏｗｅｘ５０Ｗｘ８）に
アプライし、０−０．１Ｎアンモニア水の直線濃度勾配
により溶出し、得られた画分を濃縮し、目的物６３ｍｇ
（収率６１％）を得た。またエタノールより結晶化する
ことにより、分析的に純粋な化合物を得た。

【００４８】融点：＞１８０℃（分解）元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₄Ｆとして計算値Ｃ：４６．３３，Ｈ：５．４４，Ｎ：１６．２
１実測値Ｃ：４６．１３，Ｈ：５．４９，Ｎ：１５．９
３¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：7.85 (1H, d, J=7.8Hz), 6.
37 (1H, d, J=7.3Hz),6.04 (1H, d, J=7.8Hz), 4.63-4.
64 (2H, m, J_H,F =46.9Hz), 4.26 (1H, t, J=8.3Hz),
4.01 (1H, dd, J=2.4, 12.5Hz), 3.98-3.94 (1H, m),
3.87 (1H, dd, J=4.4, 12.5Hz), 3.00-2.86 (1H, m)

【００４９】実施例２：２’−デオキシ−２’（Ｓ）−
ヒドロキシメチルシチジン〔式（Ｉ），Ｒ¹＝ＮＨ₂，
Ｒ²＝ＯＨ，Ｒ³＝Ｈ〕の製造以下の（１）および（２）記載の化合物に関しては、Ch
em. Pharm. Bull.,33,3617 (1985) に報告された既知化
合物である。（１）１−〔３，５−ジ−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−２，２’
（Ｓ）−スピロエポキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル〕ウラシル〔式（III)，Ｒ¹＝ＯＨ，Ｚ＝ＴＩ
ＰＤＳ〕の合成トリメチルスルホキソニウムヨージド６．１０ｇをＤＭ
ＳＯ−ＴＨＦ（１：１）８０ｍｌに懸濁し、これに６０
％水素化ナトリウム１．１０ｇを加えアルゴン気流下、
４５分間９０℃に保った。室温にまで冷却した後、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリチル−２’−ケトウリジン
〔式（II) ，Ｒ¹＝ＯＨ，Ｚ＝ＴＩＰＤＳ〕４．９０ｇ
を溶解したＴＨＦ溶液４０ｍｌを加え、アルゴン気流下
室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩化アンモニウム水で反応
を止めた後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を乾
燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにより精製し、３３％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶
出された部分を集め、濃縮し、目的物４．００ｇ（収率
７９％）を得た。

【００５０】元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ₂・１
／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ：４５．１１，Ｈ：６．０６，Ｎ：１５．７
８実測値Ｃ：４４．９５，Ｈ：６．０６，Ｎ：１５．５
４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.29 (1H, brs), 7.44
(1H, d, J=8.3Hz), 6.20 (1H, s), 5.74 (1H, dd, J=2.
0, 8.3Hz), 4.48 (1H, d, J=9.3Hz), 4.14 (1H,dd, J=
2.4, 13.2Hz), 4.08 (1H, d, J=2.9, 13.2Hz), 3.91-3.
87 (1H, m), 3.24 (1H, d, J=5.4Hz), 3.00 (1H, d, J=
5.4Hz), 1.12-0.92 (28H, m)

【００５１】（２）１−〔３，５−ジ−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
−２−アセトキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル〕ウラシル〔式（IV) ，Ｒ¹＝ＯＨ，Ｒ²＝ＯＣＯＣ
Ｈ₃，Ｚ＝ＴＩＰＤＳ〕の合成前述のスピロエポキシ体２．５９ｇを酢酸６０ｍｌに溶
解し、これに酢酸ナトリウム４．９２ｇを加え、アルゴ
ン気流下、１００℃に２時間保った。室温にまで冷却し
た後、溶媒を留去、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗い、有機層
を乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトにより精製し、３３％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
により溶出された部分を濃縮し、目的物１．９１ｇ（収
率５８％）を得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.59 (1H,
brs), 7.76 (1H, d, J=8,3Hz), 5.99 (1H, s), 5.70
(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 4.52 (1H, d, J=12.2Hz), 4.
42 (1H, d, J=12.2Hz), 4.30 (1H, d, J=9.3Hz), 4.15
(1H, dd, J=2.0, 13.2Hz), 3.99 (1H, dd, J=2.9, 13.2
Hz), 3.84-3.81 (1H, m), 3.48 (1H, brs), 2.18 (3H,
s), 1.11-0.97 (28H, m)

【００５３】（３）１−〔２−デオキシ−３，５−ジ−
Ｏ−ＴＩＰＤＳ−２−アセトキシメチル−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル〕ウラシル〔式（Ｖ) ，Ｒ¹＝ＯＨ，Ｒ
²＝ＯＣＯＣＨ₃，Ｚ＝ＴＩＰＤＳ〕の合成前述のアセトキシメチル体１．９１ｇを塩化メチレン５
０ｍｌに溶解し、これに４−ジメチルアミノピリジン
１．２６ｇ、塩化メチルオキザリル０．９４７ｍｌを加
えアルゴン気流下、室温で一晩撹拌した。水を加え反応
を停止した後、クロロホルムにより抽出し、乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をトルエン７０ｍｌに溶解し、これ
に水素化トリブチルチン２．７７ｍｌ、アゾイソビスブ
チロニトリル２０ｍｇを加え、アルゴン気流下１時間還
流した。１時間後、アゾビスイソブチロニトリル２０ｍ
ｇを加え、再び１時間還流し、更に１時間後、同操作を
繰り返し行った。１時間後、室温にまで冷却し、溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムにより精製し、３
３％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより溶出された部分を
濃縮し、目的物１．５５ｇ（収率８３％）を得た。

【００５４】融点：１４０．０−１４２．０℃ 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₈Ｓｉ₂として計算値Ｃ：５３．１１，Ｈ：７．８０，Ｎ：５．１６実測値Ｃ：５３．３０，Ｈ：７．８７，Ｎ：５．４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.32 (1H, brs), 7.79
(1H, d, J=8.3Hz), 6.30 (1H, d, J=7.3Hz), 5.70 (1H,
dd, J=2.4, 8.3Hz), 4.45 (1H, dd, J=8.8, 10.8Hz),
4.43 (1H, dd, J=2.0, 12.5Hz), 4.20 (2H, m), 4.05
(1H, dd, J=2.9,13.7Hz), 3.81 (1H, dd, J=2.4, 8.3H
z), 2.88-2.82 (1H, m), 1.89 (3H, s), 1.12-1.00 (28
H, m)

【００５５】（４）２’−デオキシ−２’（Ｓ）−ヒド
ロキシメチルシチジン〔式（Ｉ），Ｒ ¹＝ＮＨ₂，Ｒ²
＝ＯＨ，Ｒ³＝Ｈ〕の合成オキシ塩化リン０．３０８ｍｌとトリアゾール５４３ｍ
ｇを溶解したアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、アル
ゴン気流下０℃においてトリエチルアミン１．５３ｍｌ
を加え、室温で１時間撹拌した。析出した沈澱をアルゴ
ン気流下濾去した後、濾液に前述の還元体５４３ｍｇを
加え、室温で一晩撹拌した。この溶液に濃アンモニア水
５ｍｌを加え、１時間撹拌した後、アセトニトリルを留
去、クロロホルムにより抽出した。有機層を乾燥した
後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに
より精製し、４％メタノール−クロロホルムにより溶出
された部分を濃縮し、シチジン体２４１ｍｇ（収率４９
％）を得た。このシチジン体２１４ｍｇをＴＨＦ７ｍｌ
に溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフロライド
のＴＨＦ溶液０．７９ｍｌを加え、室温で１５分間撹拌
した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにより精製し、１６％メタノール−クロロ
ホルムにより溶出された部分を濃縮した。得られた残渣
をメタノール５ｍｌに溶解し、これに濃アンモニア水を
５ｍｌ加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残
渣を水に溶解し、イオン交換クロマトグラフ（Ｄｏｗｅ
ｘ５０Ｗｘ８）にアプライし、０−０．１Ｎアンモニ
ア水の直線濃度勾配により溶出し、得られた画分を濃縮
することにより、目的物７３ｍｇ（収率７２％）を得
た。またイソプロパノールより結晶化することにより、
分析的に純粋な化合物を得た。

【００５６】融点：１７８．０−１７９．０℃ 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₅・１／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ：５２．０４，Ｈ：７．７４，Ｎ：５．５２実測値Ｃ：５１．９３，Ｈ：７．４３，Ｎ：５．５６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：7.90 (1H, d, J=7.
3Hz), 7.17, 7.10 (2H,brs), 6.09 (1H, d, J=6.8Hz),
5.69 (1H, d, J=7.3Hz), 5.22 (1H, brd, J=5.4Hz), 5.
05 (1H, brt, J=5.1Hz), 4.42 (1H, brdd, J=3.7, 7.6H
z), 3.88-3.85(1H, m), 3.76-3.58 (3H, m), 3.43-3.38
(1H, m), 3.18-3.12 (1H, m), 2.52-2.45 (1H, m)

【００５７】実施例３：２’−デオキシ−２’（Ｓ）−
アセトキシメチルシチジン〔式（Ｉ），Ｒ¹＝ＮＨ₂，
Ｒ²＝ＯＣＯＣＨ₃，Ｒ³＝Ｈ〕の製造オキシ塩化リン０．３０８ｍｌとトリアゾール５４３ｍ
ｇを溶解したアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、アル
ゴン気流下０℃においてトリエチルアミン１．５３ｍｌ
を加え、室温で１時間撹拌した。析出した沈澱をアルゴ
ン気流下濾去した後、濾液に実施例２の（３）で得られ
た１−〔２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−
２−アセトキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕
ウラシル５４３ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。この
溶液に濃アンモニア水５ｍｌを加え、１時間撹拌した
後、アセトニトリルを留去、クロロホルムにより抽出し
た。有機層を乾燥した後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトにより精製し、４％メタノール−ク
ロロホルムにより溶出された部分を濃縮し、シチジン体
２４１ｍｇ（収率４９％）を得た。このシチジン体０．
６８ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、これにテトラブチル
アンモニウムフロライドのＴＨＦ溶液２．５ｍｌを加
え、室温で１時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（１６％メタノー
ル−クロロホルムにより溶出）により精製して目的物
０．１３ｇ（収率３４％）を得た。

【００５８】元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₆・Ｈ₂Ｏと
して計算値Ｃ：４５．７５，Ｈ：５．７０，Ｎ：１２．７
４実測値Ｃ：４５．４２，Ｈ：５．４０，Ｎ：１３．２
４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.83 (1H, d, J=7.3H
z), 7.08 (2H, brd, NH₂), 6.16 (1H, brd, J=7.3Hz),
5.68 (1H, d, J=7.3Hz), 5.40 (1H, d, J=5.4Hz),5.06
(1H, brt, J=4.9Hz), 4.01-3.59 (4H, m), 2.69-2.66
(1H, m), 1.84 (3H, s)

【００５９】実施例４：２’−デオキシ−２’（Ｓ）−
フルオロメチルシチジン−５’−リン酸〔式（Ｉ），Ｒ
¹＝ＮＨ₂，Ｒ²＝Ｆ，Ｒ³＝リン酸残基〕の製造実施例１で得た２’−デオキシ−２’（Ｓ）−フルオロ
メチルシチジン２．５ｇをトリメチルリン酸６０ｍｌに
加えて冷却し、これに１．６ｇのオキシ塩化リンを滴下
し、さらに１時間撹拌した。この反応液を炭酸水素ナト
リウムを含む氷水中に注加し、そのまま１時間撹拌し、
エーテルを加えて分配した。水相を濃縮し、アニオン交
換樹脂を用いて目的化合物を精製し、凍結乾燥して２’
−デオキシ−２’（Ｓ）−フルオロメチルシチジン−
５’−リン酸を得た。

【００６０】試験例１：細胞増殖抑制効果下記の方法にて本発明化合物の細胞増殖抑制効果を試験
した。（１）ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（Ｔ−細胞）Ｃ
ＣＲＦ−ＨＳＢ−２を１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ１
６４０培地で培養し、対数増殖期に１．１×１０ ⁵個／
ｍｌになるように培地で希釈する。（２）培養試験管に上記細胞希釈液０．９ｍｌを採り、
培地またはＰＢＳを用いて０．５１ｏｇ₁₀段階希釈した
サンプル溶液０．１ｍｌを加え、３７℃で４日間炭酸ガ
スインキュベーター中で培養する。（３）培養終了後、各チューブの細胞数をセルカウンタ
ー（Ｓｙｓｍｅｘミクロセルカウンター，F-300 型）に
より計測し、次式により増殖阻止率を求める。

【００６１】

【数１】

【００６２】（４）増殖阻止率をサンプル濃度に対して
用量効果グラフ用紙上にプロットし、用量−増殖曲線か
ら５０％阻止率を示すサンプル濃度（ＩＤ₅₀）を求め
る。その結果、ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２に対する実施例１
で合成した２’−デオキシ−２’（Ｓ）−フルオロメチ
ルシチジンのＩＤ₅₀は、０．０３０μｇ／ｍｌであっ
た。

【００６３】

【発明の効果】本発明化合物は優れた抗腫瘍活性を有し
ているものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者松田彰北海道札幌市北区北24条西12−１−７− 501

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水酸基またはアミノ、Ｒ²は水酸基、ア
シルオキシまたはハロゲン原子、Ｒ³は水素原子または
リン酸残基を示す。）で表される２’−デオキシ−２’
（Ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体またはその塩。
【請求項２】下記の第１〜４工程よりなる、請求項１
記載の２’−デオキシ−２’（Ｓ）−置換アルキルシチ
ジン誘導体の製造法。第１工程：下記式（II）で表される化合物の糖部２’位
をイオウイリドによりエポキシ化し、下記式(III) で表
される化合物を得る工程。【化２】（式中、Ｒ¹は水酸基またはアミノ、Ｚは保護基を示
す。）第２工程：下記式(III) で表される化合物の糖部２’位
のエポキシ環を求核試薬により開環し、下記式（IV）で
表される化合物を得る工程。【化３】（式中、Ｒ²は水酸基、アシルオキシまたはハロゲン原
子を示し、Ｒ¹およびＺは前記と同意義。）第３工程：下記式（IV）で表される化合物の２’位水酸
基をアシル化した後、還元剤により還元し、下記式
（Ｖ）で表される化合物を得る工程。【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは前記と同意義。）第４工程：下記式（Ｖ）で表される化合物の塩基部４位
を必要に応じてアミノ化後、糖部保護基を脱保護し、さ
らに必要に応じて糖部５’位をリン酸化することにより
下記式（Ｉ）で表される化合物を得る工程。【化５】（式中、Ｒ³は水素原子またはリン酸残基を示し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＺは前記と同意義。）
【請求項３】請求項１記載の２’−デオキシ−２’
（Ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体またはその塩を有
効成分として含有してなる抗腫瘍剤。