JPH06217716A - 製剤用添加剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 トレハロースからなる製剤用添加剤 【効果】 本発明の製剤用添加剤は、水によく溶け無色
透明で粘性の少ない水溶液となり、僅かな甘味をもつ服
用感に優れた添加剤で、その粉末は混合性、造粒性、圧
縮成型性に優れ且つ良好な流動性を示す。更に、本発明
の製剤用添加剤は製剤学的に安定で有効成分との反応性
が低く配合変化を起さない。上記の利点を兼ね備え、固
形製剤、液状製剤の賦形剤をはじめとする各種の添加剤
の用途に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、食品、医薬品、飼料等
の分野における製剤用添加剤に関し、更に詳しくはトレ
ハロースからなる製剤用添加剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】食品、医薬品、飼料等の分野における錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤（細粒剤を含む）、トローチ剤
及び咀嚼剤等の固形製剤や注射剤、懸濁剤、乳剤、エリ
キシル剤、シロップ剤等の液状製剤の製造には、有効成
分とその保存中の性状及び品質の基準を確保し、又はそ
の有用性を高めるため、賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝
剤などの適当な添加剤が用いられている。添加剤は、前
記製剤の投与量において無害でなければならないし、そ
の製剤の治療効果を障害し、又は試験に支障をきたすも
のであってはならない。

【０００３】従来より、固形製剤には、馬鈴薯澱粉、と
うもろこし澱粉等の澱粉類、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マ
ンニトールなどの糖類、リン酸カルシウム、沈降炭酸カ
ルシウムなどの無機塩類など各種の賦形剤が有効成分の
希釈の目的で用いられている。また、難溶性薬物の溶解
性を高めるための添加剤、例えば固溶体化法及び混合粉
砕法で用いる担体として、各種の糖類及びセルロース誘
導体並びにポリビニルピロリドン等の高分子物質が用い
られている。（特開平５８−７７８１１号公報等）

【０００４】他方、錠剤は従来より湿式打錠法（間接打
錠法）によって製造されていたが、近年では、製造工程
の簡略化、造粒工程の省略化を目的とした直接打錠法が
広く利用されている。この直接打錠法は、有効成分と各
種の添加剤よりなる混合末が良好な流動性や圧縮成形性
を示す必要があり、さらに服用後の良好な崩壊性を得る
ため適切な直接打錠用賦形剤を用いることが必要であ
る。この、直接打錠用賦形剤としては、古くから微結晶
セルロース、リン酸水素カルシウム及びソルビトールが
用いられてきた。前記打錠用賦形剤の他には、例えば、
キシランとグルコマンナンよりなる打錠用賦形剤（特開
昭５１−１５６１１号公報）、セルロース粉末とヒドロ
キシプロピルスターチ粉末の分散液を噴霧乾燥した圧縮
成型用賦形剤（特開昭６０−９７９１９号公報）、及び
水溶性グルカン（特開昭５９−１３０８２１号公報）等
が開示されている。また、直接打錠用の賦形剤として、
噴霧乾燥や流動層造粒した乳糖が市販されている（商品
名Fast Flow-Hydrous N.F.Spray Dryed Ｆｏｒｅｍｏ
ｓｔ社製、商品名ダイラクトーズ フロイント産業社
製、商品名タブレトーズ 太陽化学社製）。

【０００５】トローチ剤、咀嚼剤あるいは舌下錠は有効
成分と添加剤が共に水可溶性であることが望ましく、完
全可溶性賦形剤の添加が必要で、従来より蔗糖、乳糖、
マンニトール及びキシリトール等の糖類が用いられてい
る（特開平３−５６４１３号公報、特開平４−２１０９
２４号公報）。従って、水に不溶である澱粉類、無機塩
類及び微結晶セルロースは前記製剤において賦形剤とし
ての使用が制限される。

【０００６】注射剤には、溶解補助剤としての使用、あ
るいは凍結乾燥された製剤においては、再溶解する際の
溶解性を高めるためデキストランを始めとする多糖類の
添加剤が使用されている。特殊な添加剤としては、例え
ば、癌細胞へ特異的に制癌作用物質を到達させるため
に、癌細胞に対して親和性を有する高分子物質に制癌作
用物質を結合させた高分子プロドラッグが提案されてお
り、デキストラン等の多糖類、アルブミン等の蛋白、ペ
プタイド類及びポリエチレングリコール等の合成高分子
がその担体として用いられている（Int.J.Pharmaceut.V
ol.137.145-154.1987等）。

【０００７】ところが、添加剤の多くは、有効成分と配
合することにより、程度の差はあるにせよ、配合変化を
起し有効成分の経時的な品質劣化を引き起こす。例え
ば、添加剤として繁用されている乳糖は、その還元性故
に有効成分がそれに感受性の高い場合は使用できない
し、第１級アミンをもつ有効成分とはメイラード反応を
起して褐色の反応物を生成する。また、ビタミンＤ₃誘
導体は、乳糖と配合すると著しく分解することが知られ
ている（特開平４−１３６２５号公報）。リン酸水素カ
ルシウムや繊維素グリコール酸カルシウムは、カルシウ
ムと反応性のある有効成分には用いることができない。
馬鈴薯澱粉やとうもろこし澱粉あるいは微結晶セルロー
ス等の有効成分と反応性の少ない添加剤は、混合性や流
動性は良いものの、圧縮成型性が悪い、あるいは流動性
が悪い等の欠点を有している。さらに、馬鈴薯澱粉を始
めとする前記添加剤は、水に不溶であり、トローチ剤や
咀嚼剤に使用すると、舌ざわりが悪く好ましい服用感を
得られない。

【０００８】このように、従来の添加剤には、有効成分
の希釈をはじめとする前述の各種の目的に使用でき、且
つ有効成分との反応性が低いものはなく、これらの要望
を満たす添加剤の開発が望まれている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、食
品、医薬品、飼料等の分野における有効成分の希釈をは
じめとする各種の目的に使用でき、且つ有効成分との反
応性が低い製剤用添加剤を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】トレハロースは、水に可
溶な柱状晶として得られ、融点２０３℃、加水分解で２
モルのＤ−グルコースを与えること、非還元性であるこ
とが知られている。本発明者らは、トレハロースの前記
諸性質の他に、その味、水溶液の粘度及び透明度、結晶
の粉砕特性、さらにはその粉末の色調、流動性、圧縮成
型性、濡れ特性、吸湿特性、有効成分との配合変化の有
無を詳細に調べた。その結果、トレハロースがこれまで
知られている添加剤には見られない、添加剤として有用
な諸特性を併せもつことを見出し本発明を完成すること
ができた。すなわち、本発明は、トレハロースからなる
製剤用添加剤を提供するものである。

【００１１】トレハロースには、α、α-トレハロー
ス、 α、β-トレハロース又はβ、β-トレハロースの
３種が存在する。このうち、製剤用の添加剤としては、
天然に存在するα、α-トレハロースが好ましい。トレ
ハロースの水溶液は、無色透明で、粘性が低く、また、
僅かな甘味を呈し服用しやすい特性をもつ。２００メッ
シュ（７４μｍ）篩を全通する粉末状のトレハロース
は、有効成分の希釈を目的とする賦形剤として優れた混
合性を示し、製剤の含量均一性を確保できる。トレハロ
ースは、機械粉砕等により容易に粒度のコントロールが
行える。そこで、トレハロースを使用目的あるいは有効
成分の特性に応じた粒度に加工することにより、その便
宜性は更に向上する。

【００１２】トレハロースは澱粉類の添加剤とは異な
り、優れた圧縮成型性を示す。更に、圧縮成型物の色調
は、乳糖の成型物とは異なり白色度が高い。トレハロー
スは前記粒度をコントロールしたものの他、その他の添
加剤例えばセルロース誘導体との混合物を造粒（転動造
粒、流動層造粒等）あるいは噴霧乾燥することにより、
打錠用の賦形剤、特に直接打錠用の添加剤として有用な
添加剤となり得る。さらに、トレハロースは、水によく
溶け僅かな甘味を有する服用感の優れた添加剤で、トロ
ーチ剤、舌下錠及び咀嚼錠における水可溶性賦形剤とし
て使用できる。

【００１３】トレハロースは、その単味またはポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等との併用により難溶性薬物の溶解性改善、例えば固溶
体化法や混合粉砕法の添加剤としても有用である。本発
明の製剤用添加剤をシロップ剤の甘味賦形剤として使用
すると、蔗糖を用いた場合に比べ甘味が抑えられた服用
感のよい製剤が得られる。また、注射剤の有効成分の溶
解補助剤及びデキストランに代わる凍結乾燥製剤用の添
加剤としても有用である。

【００１４】

【作用】トレハロースは、製剤学的に安定な二糖類であ
り、有効成分との反応性が低い。また、水によく溶け、
僅かな甘味をもつ服用感に優れた糖類である。さらに、
その粉末は混合性、造粒性及び圧縮成型性に優れ、且つ
良好な流動性を示す。従って、トレハロースは、食品、
医薬品、飼料等の分野における有効成分の希釈をはじめ
とする各種の目的に使用でき、且つ有効成分との反応性
が少ない製剤用の添加剤となり得る。

【００１５】

【実施例】本発明を以下の実施例によって具体的に説明
する。 実施例１ トレハロースを賦形剤とした流動層造粒 １，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロポキ
シ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸（以下化合物という）は、抗アレルギー及び抗潰瘍作
用をもつ水に難溶な化合物である。（特告平３−３６８
３５号公報、特開昭６２−２６７２２９号公報）本化合
物を含む錠剤を製造する場合は、スティッキング、キャ
ッピング及びラミネーティング等の打錠障害が生じやす
い。また、本化合物は、はっ水性が強く湿式造粒による
粒状化が困難なうえ、これを含む錠剤は、崩壊時間が長
い。このような特性をもつ前記化合物の粉末１２０g
に、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（日本曹達社
製）４８g、２００メッシュ（７４μｍ）篩を全通する
α、α-トレハロース１６８g、及びとうもろこし澱粉
（日本食品加工社製）９６gを流動造粒コーティング装
置（ＦＬ−１０型 フロイント産業社製）に仕込み、入
口温度５５℃の空気中で流動させながら、溶媒（３０％
エタノール溶液）を噴霧空気圧０．６kg／cm²、噴霧空
気量１８０NL／分、噴霧液速１２．５ｍｌ／ｍｉｎ、の
条件で１０６分間噴霧した。噴霧後、同様の流動条件で
乾燥した後、２４メッシュ（７１０μｍ）篩で造粒物を
篩過し平均粒子径１９５μｍの造粒物を得た。

【００１６】比較製剤１ 比較製剤として、実施例１のトレハロースを乳糖に代え
た他は、実施例１と同様にして平均粒子径１８５μｍの
造粒物を得た。

【００１７】実施例２ ２００メッシュ篩（７４μｍ）を全通するトレハロース
４００ｇを流動造粒コーティング装置（ＦＬ−１０型
フロイント産業社製）に仕込み、入口温度５５℃の空気
中で流動させながら、溶媒（３０％エタノール溶液）を
噴霧空気圧０．６kg／cm²、噴霧空気量１８０NL／分で
１４５０ｍｌ噴霧して造粒物を得た。

【００１８】実施例３ 実施例１の造粒物を篩にかけた造粒物１４４g（自社
製）に、崩壊剤として架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウム（商品名アクジゾル、旭化成社製）８g、及
び実施例２の造粒物（自社製）８２ｇをＶ型混合機（品
川製作所製）に入れ、１分間混合後、さらに滑沢剤とし
てタルク（富士タルク社製）３gとステアリン酸マグネ
シウム（太平化学）３gを入れて３０秒間混合した。前
記混合末を打錠機コレクト１２ＨＵＫ（菊水製作所製）
にて、直径７mmの杵で、１２０mgずつ打錠（予圧０．３
ｔ／ｃｍ²、本圧０．８ｔ／ｃｍ²、ターンテーブル回転
数４０rpm）し化合物約２０ｍｇを含有する裸錠を得
た。

【００１９】比較製剤２ 比較製剤として、実施例１の造粒物の代わりに比較製剤
１の造粒物を、実施例２の造粒物の代わりに造粒乳糖
（商品名ダイラクトーズ、フロイント産業社製）を用い
た他は、実施例３と同様にして、化合物約２０ｍｇを含
有する裸錠を得た。

【００２０】

【試験例】

１．実施例１及び比較製剤１の造粒物の粒度分布を篩分
け法によりそれぞれ測定し、その結果を図１に示した。
実施例１及び比較製剤１は、ほぼ同様の粒度分布を持
ち、本発明の添加剤と乳糖は造粒性に差がないことが明
らかとなった。従って、乳糖と配合変化する有効性成分
の賦形剤として造粒性を低下させることなく製剤化でき
ることが判った。

【００２１】２．実施例３及び比較製剤２の裸錠につい
て、１錠ごとの化合物含有量をそれぞれ測定（高速液体
クロマトグラム法）し、その結果を表１に示した。 本
発明の製剤用添加剤を用いた裸錠に含量偏析は認められ
ず、本発明の製剤用添加剤は、乳糖を用いた場合と同様
の混合性（含量均一性）を得られることが判った。

【００２２】

【表１】

【００２３】３．実施例３及び比較製剤２の裸錠につい
て、それぞれ錠剤品質（錠剤重量、錠剤硬度及び崩壊時
間）を測定し、その結果を表２に示した。本発明の製剤
用添加剤は、造粒用の賦形剤としては粉末乳糖、打錠用
の添加剤としては造粒乳糖（直接打錠用賦形剤）を用い
た場合と同等の錠剤品質を得られることが判った。

【００２４】

【表２】

【００２５】４．実施例３で調製した裸錠、比較製剤２
の裸錠及び化合物を微細化した粉末を被検薬として、溶
出試験（ｐＨ５．６の緩衝液９００ml（３７℃）、パド
ル回転数１００rpm）を行い、その結果を図２に示し
た．図２から明らかなように、本発明の製剤用添加剤を
使用した裸錠は、水可溶性の乳糖を用いた場合と同様の
溶出性を示し、難溶性薬物の賦形剤として好ましい特性
を持つことが判った。

【００２６】５．賦形剤と配合変化する有効成分とし
て、特に糖類と反応するＬ−アルギニン、１０ｇとα、
α-トレハロース１０ｇに精製水を加えて１００ｍｌと
した水溶液及び対照として前記水溶液のα、α-トレハ
ロースの代わりに乳糖を用いた水溶液を調製し、この２
種類の水溶液をそれぞれバイアルに分注して６０℃の恒
温器中及び冷所（５℃）に２３時間保存した。前記の２
種類の条件下で保存した後、それぞれの水溶液の外観を
観察するとともに、精製水を対照として４３０ｎｍにお
ける透過率（％）を測定しその結果を表４に示した。Ｌ
−アルギニンと乳糖を含む水溶液は、加温虐待により褐
色に変化し著しい透過率低下を示した。しかし、同様の
条件で本発明の添加剤を用いた場合は、外観変化が認め
られず、また透過率の低下も僅かであった。このよう
に、本発明の製剤用添加剤は、添加剤との配合変化が懸
念される有効成分に用いることができる。

【００２７】

【表３】

【００２８】

【発明の効果】以上説明したように本発明の製剤用添加
剤は、水によく溶け無色透明の僅かな甘味を有する粘性
の少ない水溶液となり服用感に優れている。また、本発
明の製剤用添加剤は、混合性、造粒性及び圧縮成型性に
優れ良好な流動性を示す。更に、本発明の製剤用添加剤
は製剤学的に安定で有効成分との反応性が少ない特性を
持つ。上記の利点を兼ね備え、各種の添加剤の用途に使
用できる本発明の製剤用添加剤は、産業に大いに貢献す
るものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】粒度分布測定の結果を示した図である。

【図２】溶出試験の結果を示した図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トレハロースからなる製剤用添加剤。