JPH0622561B2

JPH0622561B2 - 外科用接着剤

Info

Publication number: JPH0622561B2
Application number: JP61134696A
Authority: JP
Inventors: 武久松田; 博夫岩田; 哲雄伊藤
Original assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Current assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Priority date: 1986-06-09
Filing date: 1986-06-09
Publication date: 1994-03-30
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: JPS62290465A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、外科用接着剤に関する。

［従来の技術］従来、外科用接着剤としてポリテトラメチレングリコー
ルを用いたウレタンプレポリマー（たとえば、Progr．n
eurol．Surg．Vol．３，PP．116〜168，Karger，Basela
nd Yearn Book，Chicago 1969）があった。

［発明が解決しようとする問題点］しかしながら、このものは体液との反応による硬化反応
が不均一なため硬化速度は遅くなり、生体組織との結合
性の面でも充分な強度が得られない。そのため、血管等
の接着に用いた場合、周辺部より血のにじみだしが生じ
最終的に多量の出血に至る問題がみられた。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは速い硬化速度および生体組織との結合性を
満足する外科用接着剤を得るべく鋭意検討した結果、本
発明に到達した。

すなわち、本発明は：ｐ−フェニレンジイソシアネート
と親水性ポリエーテルポリオール類とからのＮＣＯ末端
親水性ウレタンプレポリマー(a)を主成分とすることを
特徴とする外科用接着剤（第１発明）；およびｐ−フェ
ニレンジイソシアネートと親水性ポリエーテルポリオー
ル類とからのＮＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマー
(a)と、重合性二重結合を有しかつ該二重結合を形成す
る炭素原子にシアノ基の結合した化合物(b)とを主成分
とすることを特徴とする外科用接着剤（第２発明）であ
る。

本発明においてＮＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマー
(a)としては、ｐ−フェニレンジイソシアネート〔以下
ＰＰＤＩと略記〕（またはＰＰＤＩを主体とするポリイ
ソシアネート類）と親水性ポリエーテルポリオール類と
（および必要により他のポリオール）とからのウレタン
プレポリマーがあげられる。

ポリエーテルポリオール類としては、少なくとも２個の
活性水素を有する化合物（たとえばポリオール、多価フ
ェノールなど）とエチレンオキシド（以下ＥＯと略記）
および必要により他のアルキレンオキシド（以下他のア
ルキレンオキシドをＡＯと略記）との付加物があげられ
る。

ポリオールとしては、二価アルコール（エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、１，３−または１，４−
ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール、水添ビ
スフェノールＡ、水添ビスフェノールＦ、ポリテトラメ
チレングリコール、ポリエステルジオール、末端シラノ
ールポリシロキサン化合物など）、三価アルコール（ト
リメチロールプロパン、1.2.4−ブタントリオール、1.
2.6−ヘキサントリオール、グリセリン、ポリエステル
トリオールなど）、四〜八価アルコール（ジグリセリ
ン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ショ糖な
ど）があげられる。多価フェノールとしてはビスフェノ
ール類、（ビスフェノールＡ、ビスフェノールＦ、ビス
フェノールＳなど）があげられる。これらのうちで好ま
しいものは二価アルコールである。

ＡＯとしては炭素数３〜４のアルキレンオキシド、たと
えばプロピレンオキシド（以下ＰＯと略記）、ブチレン
オキシド（1.2-，1.3-，2.3-および1.4，−ブチレンオ
キシド）およびこれら二重以上があげられる。これらの
うちで好ましいものはＰＯである。ＥＯとＡＯを併用の
場合にはランダム共重合物でも、ブロック共重合物でも
よく、また両者の混合系でもよい。好ましくはランダム
共重合物である。

親水性ポリエーテルポリオールの当量（ヒドロキシ基あ
たりの分子量）は通常100〜5,000好ましくは200〜3,000
である。当量が100未満の場合には外科用接着剤として
の柔軟性に欠け；また5,000を越える場合には、柔軟性
は増すものの粘度上昇による作業性の低下のため実際上
外科用接着剤としての使用は困難となる。

親水性ポリエーテルポリオール中のオキシエチレン含有
量は、通常30重量％以上、好ましくは50〜90重量％であ
る。オキシエチレン含有量が30重量％未満では親水性能
力が低下するため、体液との反応性が低下し、硬化速度
は遅くなる。また、水分に富む生体組織との結合性にも
欠けることとなり、外科用接着剤として満足なものを得
ることができない。

親水性ポリエーテルポリオールとともに必要により使用
される他のポリオールとしては低分子ポリオールおよび
／または疎水性ポリオールが含まれる。それらの具体例
としては先にあげた（親水性ポリエーテルポリオールの
原料としてあげた）ポリオールおよびそれらのＡＯ付加
物があげられる。併用する場合、全ポリオール中のオキ
シエチレン含有量は通常30重量％以上、好ましくは50〜
90重量％である。

ポリオール全体（平均）の当量は、通常100〜5,000，好
ましくは200〜3,000である。

プレポリマー(a)の製造に用いられるポリイソシアネー
トとしては、ＰＰＤＩが好ましいが、ＰＰＤＩを主体と
するポリイソシアネート類も使用できる。ＰＰＤＩを主
体とするポリイソシアネート類としては、ＰＰＤＩと少
割合（通常50重量％以下、好ましくは30重量％以下）の
他のポリイソシアネートとの併用が使用できる。他のポ
リイソシアネートとしては、たとえば脂肪族ポリイソシ
アネート（ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジ
イソシアネートなど）、脂環式ポリイソシアネート（ジ
シクロヘキシルメタンジイソシアネート、イソホロンジ
イソシアネートなど）、芳香族ポリイソシアネート［ト
リレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ジフェニルメタン
ジイソシアネート（ＭＤＩ）、ナフチレンジイソシアネ
ート、キシリレンジイソシアネートなど］およびこれら
の混合物があげられる。他のポリイソシアネートのうち
で好ましいものは芳香族ジイソシアネートであり、とく
に好ましいものはＴＤＩ、ＭＤＩである。

これらのポリイソシアネートは粗製ポリイソシアネート
たとえば粗製ＴＤＩ、粗製ＭＤＩ［粗製ジアミノジフェ
ニルメタン｛ホルムアルデヒドと芳香族アミンまたはそ
の混合物との縮合生成物：ジアミノジフェニルメタンと
少量（たとえば５〜20重量％）の３官能以上のポリアミ
ンとの混合物｝のホスゲン化合物：ポリアリルポリイソ
シアネート（ＰＡＰＩ）］として使用することもでき
る。あるいは変性ポリイソシアネートたとえば液体化Ｍ
ＤＩ（カーボジイミド変性、トリヒドロカルビルホスフ
ェート変性など）として使用することもでき、またこれ
らを併用することもできる。

ＰＰＤＩ（またはＰＰＤＩを主体とするポリイソシアネ
ート類）と、ポリエーテルポリオール類とからのＮＣＯ
末端親水性ウレタンプレポリマー(a)を得る反応におい
て、ＮＣＯ基／ＯＨ基比は通常1.5〜5.0、好ましくは1.
7〜3.0である。

ＰＰＤＩ（またはＰＰＤＩを主体とするポリイソシアネ
ート類）とポリエーテルポリオール類とを反応させてＮ
ＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマー(a)を得る方法は
通常の方法でよく、反応は触媒の存在下に行ってもよ
い。

他のポリオールは、親水性ポリエーテルポリオールと混
合してからプレポリマーを製造してもよく、親水性ポリ
エーテルポリオールと他のポリオールを任意の順序で順
次反応させてプレポリマーを製造してもよい。また親水
性ポリエーテルポリオールからのウレタンプレポリマー
と他のポリオールからのウレタンプレポリマーをブレン
ドしてもよく、たとえば、親水性ポリエーテルポリオー
ルからのウレタンプレポリマーに低分子ポリオール（ヒ
ドロキシル基あたりの分子量50〜500）のウレタンプレ
ポリマーを配合し、粘度を下げる調整を行うことができ
る。ＰＰＤＩを主体とするポリイソシアネート類を用い
る場合、ＰＰＤＩがプリポリマー(a)の末端に来るよう
に反応させる（他のポリイソシアネートはプレポリマー
製造の初期の段階で反応させる）のが好ましい。

ＮＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマー(a)のイソシア
ネート基含有率は通常１〜10重量％、好ましくは２〜８
重量％である。１重量％より少ない場合、接着剤の反応
性が低くなり、硬化速度の低下および生体との結合性の
低下となる。10重量％より多い場合、得られた接着剤は
硬化速度は速いものの、硬化物は堅くて柔軟性に欠け、
生体の動きに追従できない欠点を有することになる。

本発明（第２発明）において使用される、重合性二重結
合を有し、かつ該二重結合を形成する炭素原子にシアノ
基の結合した化合物(b)としては、たとえば、シアノ
（メタ）アクリル酸〔シアノアクリル酸またはシアノメ
タアクリル酸をいう。以下同様の記載を用いる〕、シア
ノ（メタ）アクリル酸エステル（シアノアクリル酸メチ
ル、シアノアクリル酸エチル、シアノアクリル酸イソブ
チルなど）、（メタ）アクリロニトリル、シアノ（メ
タ）アクリロニトリルおよびこれらの二種以上の混合物
があげられる。これらのうちで好ましいものはシアノア
クリル酸エステルであり、とくに好ましいものはシアノ
アクリル酸メチル、シアノアクリル酸エチル、およびシ
アノアクリル酸イソブチルである。

ＰＰＤＩと親水性ポリエーテルポリオール類とからのＮ
ＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマー(a)と、重合性二
重結合を有しかつ該二重結合を形成する炭素原子にシア
ノ基の結合した化合物(b)において、(a)の含有量は、
(a)と(b)との合計重量に対して通常20〜90％、好ましく
は30〜70％である。(a)の含有量が20％未満では硬化速
度がきわめて速いものの、柔軟性や生体組織との結合性
が低下する。一方、(b)を10％以上併用することによ
り、速い硬化速度が得られ、速硬性を必要とする血管の
接着などにも適用できるようになる。また、生体の動き
に追従する所定の硬度は(a)と(b)との混合比を変えるこ
とによって得ることができる。血管の接着には柔軟性が
必要なことから(a)の含有量の高い接着剤が有効であ
り、骨や骨の周囲の接着には(a)の含有量を減らし、硬
度を少しもたせた接着剤が有効である。

なお、本発明の接着剤には必要に応じて充填剤（たとえ
ばカーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケ
イ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末、各
種セラミック粉末など）、軟化剤（たとえば、ＤＢＰ、
ＤＯＰ、ＴＣＰ、トリブトキシエチルホスフェート、そ
の他各種エステル類など）、安定剤（たとえばトリメチ
ルジヒドロキノン、フェニル−β−ナフチルアミン、Ｐ
−イソプロポキシジフェニルアミン、ジフェニ−Ｐ−フ
ェニレンジアミンなど）を配合することができる。これ
らの配合量は、本発明の接着剤に対して通常０〜20重量
％、好ましくは０〜５重量％である。

本発明の接着剤は主成分である、ＰＰＤＩと親水性ポリ
エーテルポリオール類とからのＮＣＯ末端親水性ウレタ
ンプレポリマー(a)も、第２発明で用いられる，重合性
二重結合を有しかつ該二重結合を形成する炭素原子にシ
アノ基の結合した化合物(b)も、何れも微量の水分の存
在たとえば空気中の水分により急速に重合をおこし、強
靭な膜を形成するので、主成分はもちろんのこと、その
他の配合剤も無水のものを用いる必要があり、製造に際
しても空気を遮断しておくのが好ましい。得られた接着
剤は、たとえば、空気を遮断したアンプルなどの容器に
充填したおくことにより、長期間保存することができ
る。

外科手術において、生体組織を本発明の接着剤で接合す
る場合、塗布方法としては、たとえば、毛筆、ピンセッ
ト、特殊なヘラを用いる方法やフレオンないしは窒素ガ
スを使用したスプレイによる方法があげられる。組織の
接着方法としては、切開部に直接接着剤を塗布する直接
接着法；ダクロン、酸化セルロース、コラーゲン、ポリ
ウレタンなどの薄い布片や綿状物および静脈、筋膜、筋
肉などの組織片を患部にあて、接着剤を塗布する被覆接
着法；部分的に縫合糸をかけ残りの接合部にシールする
ように接着剤を塗布する縫合固定法などがあげられる。
また本発明の接着剤は生体組織の接合ばかりでなく、柔
軟性や生体組織との結合性を利用して動脈瘤などに対す
るコーティング物質、あるいは密栓物質、髄液漏などに
対するシーリング物質として管部への塗布やカテーテル
などを用いる注入などの方法で用いることができる。

［実施例］以下、実施例および比較例により本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。

以下においてＰＥＯはポリエチレンオキシド、ＰＰＯは
ポリプロピレンオキシド、ＰＥＧはポリエチレングリコ
ール、ＰＰＧはポリプロピレングリコール、ＰＴＭＧは
ポリテトラメチレングリコールを示す。

なお、ＮＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマーはポリイ
ソシアネート類と減圧下脱水したポリエーテルポリオー
ルとを混合攪拌し、80℃の温度で８時間反応させて得
た。

実施例および比較例中の部は重量部である。

実施例および比較例において使用したプレポリマーおよ
びシアノ化合物は次の通りである。

(1)プレポリマーＡ_１：ＰＰＤＩとポリエーテルポリオール（ＰＥＯ−ＰＰＯラ
ンダム共重合体、平均分子量3,000、オキシエチレン含
有量80％）とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウレ
タンプレポリマー（ＮＣＯ含有率２．５％）。

(2)プレポリマーＡ_２：ＰＰＤＩと、ポリエーテルポリオール（ＰＥＯ−ＰＰＯ
ランダム共重合体、平均分子量4,000、オキシエチレン
含有量60％）とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウ
レタンプレポリマー（ＮＣＯ含有率３．５％）。

(3)プレポリマーＡ_３：ＰＰＤＩと、ポリエーテルポリオール［ＰＥＧ（平均分
子量2,000）80部とＰＰＧ（平均分子量200）20部との混
合物］とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウレタン
プレポリマー（ＮＣＯ含有率6.4％）。

(4)プレポリマーＡ_４：ＰＰＤＩと、ポリエーテルポリオール（ＰＴＭＧ−ＰＥ
Ｏブロック共重合体、平均分子量2,000、オキシエチレ
ン含有量50％）とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性
ウレタンプレポリマー（ＮＣＯ含有率6.7％）。

(5)プレポリマーＢ_１：ＴＤＩと、ポリエーテルポリオール（ＰＥＯ−ＰＰＯラ
ンダム共重合体、平均分子量3,000、オキシエチレン含
有量80％）とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウレ
タンプレポリマー（ＮＣＯ含有率2.5％）。

(6)プレポリマーＢ_２：ＭＤＩと、ポリエーテルポリオール（ＰＥＯ−ＰＰＯラ
ンダム共重合体、平均分子量4,000、オキシエチレン含
有量60％）とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウレ
タンプレポリマー（ＮＣＯ含有率3.5％）。

(7)プレポリマーＢ_３：ＴＤＩと、ポリエーテルポリオール［ＰＥＧ（平均分子
量2,000）80部とＰＰＧ（平均分子量200）20部との混合
物］とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウレタンプ
レポリマー（ＮＣＯ含有率6.4％）。

(8)プレポリマーＢ_４：ＴＤＩと、ポリエーテルポリオール（ＰＴＭＧ−ＰＥＯ
ブロック共重合体、平均分子量2,000、オキシエチレン
含有量50％）とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウ
レタンプレポリマー（ＮＣＯ含有率6.7％）。

(9)プレポリマーＩ：ＴＤＩとＰＴＭＧ（平均分子量1000）とを反応させて得
た、ＮＣＯ末端ウレタンプレポリマー（ＮＣＯ含有率6.
2％）。

(10)プレポリマーII：ＴＤＩとＰＥＯ−ＰＰＧランダム共重合体（平均分子量
3000、オキシエチレン含有量20％）とを反応させて得
た、ＮＣＯ末端ウレタンプレポリマー（ＮＣＯ含量2.5
％）。

(11)プレポリマーIII：ＴＤＩと、ポリエーテルポリオール（ＰＥＯ−ＰＰＯラ
ンダム共重合体、（平均分子量3,000、オキシエチレン
含有量10％）とを反応させて得た、ＮＣＯ末端親水性ウ
レタンプレポリマー（ＮＣＯ含量2.5％）。

(12)シアノ化合物：ＥＣＡ：シアノアクリル酸エチルＭＣＡ：シアノアクリル酸メチルＢＣＡ：シアノアクリル酸イソブチル実施例１〜４プレポリマーＡ_１，Ａ_２，Ａ_３またはＡ_４からなる外科
用接着剤。

実施例５プレポリマーＡ_１50部とＥＣＡ50部を脱水混合攪拌して
得た外科用接着剤。

参考例１〜５実施例１〜５において、プレポリマーＡ_１，Ａ_２，Ａ_３
またはＡ_４に代えて、それぞれプレポリマーＢ_１，
Ｂ_２，Ｂ_３またはＢ_４を用いた外科用接着剤。

比較例１ＥＣＡを主成分とする接着剤。

比較例２プレポリマーＩからなる外科用接着剤。

比較例３プレポリマーIIからなる外科用接着剤。

比較例４ニトリルゴム（ニトリル量38〜40％）７部を脱水乾燥し
たニトロメタン50部に溶解し、これにＥＣＡ７部、Ｔ
ＤＩ１部を添加して混合攪拌して得た、接着剤。

比較例５プレポリマーIII50部とＥＣＡ50部を脱水混合攪拌して
得た外科用接着剤。

試験例成山羊の頚動脈（外径約４mm）を約５mmの長さにわたっ
て一時的に結索し、ほぼ等間隔で約３mm（血管の長軸方
向）の切れ目を入れ、外科用接着剤を少量塗布した。硬
化までの時間および５分後に血流を再開して、その切開
部の組織との接着性を評価した。なお、血液凝固による
止血の効果の影響を除外し、接着剤の効果を検討する為
にヘパリンによる抗凝固下で試験を行った。試験結果を
第１表に記載した。

［発明の効果］本発明のＰＰＤＩと親水性ポリエーテルポリオール類か
らのＮＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマー(a)を主成
分とする外科用接着剤は、硬化速度が著しく速く（ＴＤ
Ｉ系プレポリマーやＭＤＩ系プレポリマーよりも更に速
い）、手術時間の短縮に効果がある。また生体組織との
結合性も大巾に促進していることから手術に対する確実
性の効果がある。また高い柔軟性を有することから生体
の動きに追従可能な効果を有している。さらにＴＤＩ系
プレポリマー等に比して安全性が高い。

本発明のＮＣＯ末端親水性ウレタンプレポリマー(a)と
重合性二重結合を有しかつ該二重結合を形成する炭素原
子にシアノ基の結合した化合物(b)を主成分とする接着
剤（第２発明）は、(b)の体液（水分）による急速な重
合反応と(a)の末端イソシアネートによる反応性によっ
て生体接触面からだけでなく、接着剤内部を含めた全体
の硬化速度促進効果がある。また、(a)，(b)の反応性に
よって全体で生体組織との結合性を大巾に促進させ、手
術に対する確実性の効果がある。また、高い柔軟性を有
することから、生体の動きに追従可能な効果を有してい
る。

外科用接着剤として、シアノアクリル酸エチルを主成
分とする接着剤、トリレンジイソシアネートとジエン
系重合体およびシアノアクリレートを有機溶媒に溶かし
た接着剤が従来用いられてきているが；は速い硬化速
度においては優れてはいるものの硬化物が硬くて柔軟性
に欠けており少しの力学的なストレス（たとえば拍動流
等）が加わると簡単にハク離脱落する欠点を有し；ま
た、は、柔軟性を付与するためジエン系重合体を加え
ているもののジエン系重合体自体に硬化反応性がなく、
生体組織との結合性が無いことから外科用接着剤として
用いる場合、硬化速度、生体組織との結合性の面で満足
できるものではなく、またジエン系重合体を溶かすのに
必要な有機溶媒自体の生体組織に対する安全性の面で問
題点を有していた。これに対して、本発明の接着剤は成
分中に有機溶媒を含有せず、外科用接着剤に必要な硬化
速度、生体組織との結合性および生体の動きに追従可能
な柔軟性の３点について全てを満足するものである。

上記から外科手術への本発明の接着剤の応用は、従来の
縫合という術式に加えて接着という術式による吻合技術
の利用が可能となり、手術時間の短縮、出血阻止および
最小血管の狭窄事故の回避など大巾に医療技術の改良に
効果がみれる。また、縫合に先立つ仮固定および縫合と
接着を併用することによる確実性など応用範囲が広く、
手術全般にわたって高信類性と高性能を賦与する効果が
みられる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ｐ−フェニレンジイソシアネートと親水性
ポリエーテルポリオール類とからのＮＣＯ末端親水性ウ
レタンプレポリマー(a)を主成分とすることを特徴とす
る外科用接着剤。
【請求項２】(a)のイソシアネート基含有率が１〜10重
量％である特許請求の範囲第１項記載の接着剤。
【請求項３】親水性ポリエーテルポリオール類が少なく
とも２個の活性水素を有する化合物とエチレンオキシド
および必要により他のアルキレンオキシドとの付加物で
ある特許請求の範囲第２項記載の接着剤。
【請求項４】親水性ポリエーテルポリオール類中のオキ
シエチレン含有量が30重量％以上である特許請求の範囲
第２項または第３項記載の接着剤。
【請求項５】ｐ−フェニレンジイソシアネートと親水性
ポリエーテルポリオール類とからのＮＣＯ末端親水性ウ
レタンプレポリマー(a)と、重合性二重結合を有しかつ
該二重結合を形成する炭素原子にシアノ基の結合した化
合物(b)とを主成分とすることを特徴とする外科用接着
剤。
【請求項６】(a)のイソシアネート基含有率が１〜10重
量％である特許請求の範囲第５項記載の接着剤。
【請求項７】親水性ポリエーテルポリオール類が少なく
とも２個の活性水素を有する化合物とエチレンオキシド
および必要により他のアルキレンオキシドとの付加物で
ある特許請求の範囲第６項記載の接着剤。
【請求項８】親水性ポリエーテルポリオール類中のオキ
シエチレン含有量が30重量％以上である特許請求の範囲
第６項または第７項記載の接着剤。
【請求項９】(b)がシアノアクリル酸エステルである特
許請求の範囲第５項〜第８項のいずれか一項記載の接着
剤。
【請求項１０】(a)の含有量が(a)と(b)との合計重量に
対して20〜90％である特許請求の範囲第５項〜第９項の
いずれか一項に記載の接着剤。