JPH06227989A - ミゾリビン含有皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾
癬、皮膚移植等の皮膚疾患に対して有効性が高く、しか
も全身および局所での安全性に優れた皮膚外用剤を提供
する。 【構成】 有効成分としてミゾリビンを含有することを
特徴とする皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は有効成分としてミゾリビ
ンを含有する皮膚外用剤に関するものである。さらに詳
しくは、免疫抑制剤として経口剤に配合されているミゾ
リビンを含有し、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿
疹、痒疹、乾癬、皮膚移植等の皮膚科領域の治療剤また
は予防剤として有用な皮膚外用剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ミゾリビン（４−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−
１−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｉｍｉｄａｚ
ｏｌｉｕｍ−５−ｏｌａｔｅ）は、１９７１年、東洋醸
造（株）において、糸状菌Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｂｒｅｆｅｌｄｉａｎｕｍの培養液から発見された
イミダゾ−ル系の核酸拮抗物質で、リンパ球の増殖を抑
制することにより、非特異的な免疫抑制作用を有する化
合物である。

【０００３】ミゾリビンを含有する製剤としては、経口
剤が旭化成（株）からブレディニン錠という商品名で１
９８４年３月に発売され既に臨床に供されている。ブレ
ディニン錠は、腎移植における拒絶反応の抑制、ル−プ
ス腎炎、抗リウマチ作用に対して経口で臨床的に有用性
が認められている。また特開昭６３−１０７３０号公報
にはミゾリビンを液剤中に安定に配合した製剤が記載さ
れている。これは水性液剤中にミゾリビンを安定に配合
したもので、角膜移植手術時の拒絶反応防止を目的とし
た点眼剤であり、本発明の皮膚外用剤とは全く別異のも
のである。またミゾリビンを経口剤として、アトピ−性
皮膚炎等の皮膚疾患の治療剤として検討した例が既に公
知である（西日本皮膚科；浪花 志郎、白石 達雄、岡
崎 泰典、４６（Ｓ）、２７２〜２７７、１９８４．
１）。

【０００４】従来、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、
湿疹、皮膚移植等の治療剤または予防剤としては、抗ヒ
スタミン剤、非ステロイド系の消炎剤あるいはステロイ
ド剤等を配合した外用剤が汎用されている。しかしなが
ら、抗ヒスタミン剤および非ステロイド系の消炎剤を配
合した外用剤は、上記疾患に対して効果が充分でないば
かりか、かぶれ等の副作用を発生させる場合があった。
またステロイド剤を配合した外用剤の場合は、一時的に
はかなり高い効果が得られるが、投与を中止すると再発
し易く、また皮膚萎縮あるいは感染菌に冒され易くなる
といった副作用が問題となっている。また上記皮膚疾患
の治療の目的でミゾリビン等の免疫抑制剤を経口で投与
した場合、肝臓での初回通過効果を受けるため、生物学
的利用率が低く充分な効果が得られないばかりか、脾
臓、胸腺等の免疫系臓器への副作用が問題となってい
た。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
従来技術の課題を解決するもので、アトピ−性皮膚炎、
接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚移植等の皮膚疾患に対
して有効性が高く、しかも全身および局所での安全性に
優れた皮膚外用剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、従来、免疫抑制
剤として経口投与されていたミゾリビンを外用基剤に配
合した製剤は、顕著な抗アレルギ−作用を有し、しかも
ミゾリビン経口剤にみられる全身性の副作用あるいは、
ステロイド外用剤にみられるような局所の副作用が非常
に少ないことを見い出し、本発明を完成した。

【０００７】従って、本発明は、有効成分としてミゾリ
ビンを含有することを特徴とする皮膚外用剤にある。

【０００８】本発明に有効成分として配合されるミゾリ
ビンの配合量は、製剤によっても異なるが、通常０．２
〜１２重量％、好ましくは０．５〜６重量％が配合され
る。ミゾリビンの配合量が０．２重量％よりも少なすぎ
る場合は、薬理効果が充分得られないし、１２重量％を
超える場合には製剤上配合が困難である。

【０００９】ミゾリビンを配合する外用剤の基剤として
は、軟膏剤、クリ−ム剤、湿布剤およびプラスタ−剤等
の各種の剤形が必要に応じて適宜採用され得る。

【００１０】本発明に用いられる軟膏剤、クリ−ム剤、
湿布剤およびプラスタ−剤の基剤としては、次のものが
示される。

【００１１】例えば、軟膏剤の場合、白色ワセリン、ワ
セリン、流動パラフィン、パラフィン、流動イソパラフ
ィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、スク
ワラン等の炭化水素、ステアリン酸グリセリン、オレイ
ン酸グリセリン、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン
酸ソルビタン、デキストラン脂肪酸エステル等の界面活
性剤、その他ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アジピン酸
ジイソプロピル等の脂肪酸エステル、牛脂、ラノリン、
ラノリンアルコ−ル、シリコンオイル等の添加剤からな
るワセリンベ−スの油性軟膏基剤、ポリエチレンを流動
パラフィンにゲル化したプラスチベ−ス等の軟膏基剤が
挙げられる。

【００１２】またクリ−ム剤の基剤としては、例えば白
色ワセリン、ワックス、流動パラフィン、スクワラン等
の炭化水素、セタノ−ル、ステアリルアルコ−ル、ベヘ
ニルアルコ−ル等の高級アルコ−ル、中鎖脂肪酸トリグ
リセリド、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイ
ソプロピル等の脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リコ−ル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコ−
ルアルキルエ−テル等の界面活性剤、カルボキシビニル
ポリマ−、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニル
ピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウム等の高分子化合
物、グリセリン、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチ
レングリコ−ル等の多価アルコ−ル、ジイソプロパノ−
ルアミン、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、リン酸水
素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の
安定化剤、メチルパラベン、プロピルパラベン等の防腐
剤、クロタミトン、メント−ル、炭酸プロピレン等の吸
収促進剤および水等の基剤が挙げられる。

【００１３】湿布剤の基剤としては、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸ナトリウム、メチルビニルエ−テル−無
水マレイン酸共重合体、カルボキシビニルポリマ−、ア
ラビアゴム、アルギン酸、メチルセルロ−ス、ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス、ゼラチン等の増粘剤、グリセリ
ン、プロピレングリコ−ル、ソルビト−ル等の保湿剤、
カオリン、酸化チタン、タルク等の充填剤、クロタミト
ン、炭酸プロピレン、アジピン酸ジイソプロピル等の吸
収促進剤および水等が挙げられる。

【００１４】プラスタ−剤の基剤としては、アクリル酸
エステル共重合体、シリコ−ン樹脂、ポリイソブチレン
樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体
等の高分子化合物、ロジン、ロジンエステル、石油樹脂
等の粘着付与剤、ポリブテン、オリ−ブ油、流動パラフ
ィン、液状イソプレン等の可塑剤、酸化チタン、酸化亜
鉛、シリカ等の充填剤等が挙げられる。

【００１５】各製剤における基剤成分の配合量は、通常
は次の通りである。例えば、油性軟膏基剤の場合、炭化
水素１０〜９６重量％、界面活性剤０．５〜１５重量
％、その他の添加物が適量配合される。クリ−ム剤の場
合は、炭化水素０〜３０重量％、界面活性剤０．５〜１
０重量％、高級脂肪酸０〜２０重量％、高級アルコ−ル
０〜２５重量％、脂肪酸エステル０〜２０重量％、高分
子化合物０〜１０重量％、多価アルコ−ル０〜３０重量
％、その他の添加剤および水が適量配合される。湿布剤
の場合、増粘剤２〜２０重量％、保湿剤５〜６０重量
％、水１０〜８０重量％およびその他の添加剤が適量配
合される。プラスタ−剤の場合、高分子化合物５〜９０
重量％、粘着付与剤５〜５０重量％、可塑剤１０〜６０
重量％およびその他の添加剤が適量配合される。

【００１６】これら各製剤の中でも、高い安定性を有
し、かつ経時劣化の少ないことから軟膏剤が最も好まし
く用いられる。

【００１７】次に、本発明の製造方法について述べる。
本発明の皮膚外用剤を製造するには、次のようにして行
なわれる。例えば軟膏剤の場合は、軟膏基剤成分を６０
〜８５℃で加熱溶解した後、ミゾリビンを加え撹拌冷却
して製造するか、または軟膏基剤を加熱して溶融し、室
温まで冷却した後、ミゾリビンを加えて全体が均一にま
るまで撹拌して製造する。

【００１８】クリ−ム剤の場合は、炭化水素、高級脂肪
酸、高級アルコ−ル、脂肪酸エステル、界面活性剤等の
油相成分を６０〜８０℃に加熱して溶解し、同様に加熱
した多価アルコ−ル等の水溶性物質を溶解した水相と混
合して乳化する。乳化後、撹拌しながら冷却し、ミゾリ
ビン、高分子化合物およびその他の添加物を加え、さら
に室温まで撹拌して製造する。

【００１９】湿布剤の場合は、まずミゾリビンおよびそ
の他の添加剤を撹拌し混合する。次に増粘剤を湿潤剤、
水に分散溶解し、充填剤を添加した後、これに先のミゾ
リビン混合物を加え均一になるまで混合する。この混合
物を支持体に展延塗布し、その上にフィルムを貼ること
により製造することができる。

【００２０】プラスタ−剤の場合は、高分子化合物、粘
着付与剤、充填剤等を窒素ガス中で約１５０℃に加熱溶
融する。これを約１２０℃まで冷却した後、これにミゾ
リビンおよびその他の添加剤を加え撹拌した後、支持体
に展延し、フィルムを貼ることにより製造することがで
きる。

【００２１】これら皮膚外用剤の投与量は、ミゾリビン
濃度０．１〜１０．０重量％、好ましくは１．０〜３．
０重量％の皮膚外用剤を０．０１〜５０ｇ／日、好まし
くは０．５〜１０ｇ／日である。

【００２２】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的
に説明する。

【００２３】実施例１ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） 流動パラフィン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 牛脂 ７ （５） 白色ワセリン ８４ １００

【００２４】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００２５】実施例２ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） スクワラン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 牛脂 ７ （５） 白色ワセリン ８４ １００

【００２６】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００２７】実施例３ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） 流動パラフィン ３ （３） モノステアリン酸ソルビタン １０ （４） 白色ワセリン ８６ １００

【００２８】（２）〜（４）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００２９】実施例４ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） スクワラン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 精製ラノリン ７ （５） 白色ワセリン ８４ １００

【００３０】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００３１】実施例５ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） 流動イソパラフィン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 牛脂 ７ （５） 白色ワセリン ８４ １００

【００３２】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００３３】実施例６ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン ０．５ （２） スクワラン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 牛脂 ７ （５） 白色ワセリン ８４．５ １００

【００３４】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００３５】実施例７ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン ２ （２） 流動パラフィン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 牛脂 ７ （５） 白色ワセリン ８３ １００

【００３６】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００３７】実施例８ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン ５ （２） 流動パラフィン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ７ （４） 牛脂 ７ （５） 白色ワセリン ７８ １００

【００３８】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００３９】実施例９ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １０ （２） 流動パラフィン ３ （３） モノステアリン酸ソルビタン １０ （４） 牛脂 ７ （５） 白色ワセリン ７０ １００

【００４０】（２）〜（５）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００４１】実施例１０ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） スクワラン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 精製ラノリン ７ （５） メチルポリシロキサン ０．５ （６） 白色ワセリン ８３．５ １００

【００４２】（２）〜（６）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００４３】実施例１１ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） 流動パラフィン ３ （３） モノステアリン酸グリセリン ５ （４） 精製ラノリン ７ （５） ミクロクリスタリンワックス ２ （６） 白色ワセリン ８２ １００

【００４４】（２）〜（６）の成分を７５℃に加熱して
溶解した。これに（１）を加え、撹拌しながら室温まで
冷却してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００４５】実施例１２ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） プラスチベ−ス（日本スクイブ（株）製） ９９ １００

【００４６】（２）に（１）を加え、全体が均一になる
まで撹拌してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００４７】実施例１３ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） モノオレイン酸グリセリン ３ （３） プラスチベ−ス（日本スクイブ（株）製） ９６ １００

【００４８】（３）に加熱して溶解した（２）を加え、
撹拌した後、さらに（１）を加え、全体が均一になるま
で撹拌してミゾリビン配合軟膏剤を得た。

【００４９】実施例１４ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） ミリスチン酸イソプロピル ２ （３） ポリオキシエチレン（２３）セチルエ−テル ５ （４） 流動パラフィン ２０ （５） カルボキシビニルポリマ− ２ （６） 亜硫酸水素ナトリウム １ （７） ３Ｎ水酸化ナトリウム １４ （８） 塩化ナトリウム ０．３ （９） リン酸水素ナトリウム １ （１０） 精製水 ５３．７ １００

【００５０】（２）〜（４）の成分を７０℃加熱して溶
解した。この溶液に７０℃で加熱溶解した（６）、
（８）、（９）、（１０）を加え乳化した。この乳化溶
液を５０℃まで撹拌冷却した後、（５）を加え撹拌して
膨潤した。さらに（７）を（１０）に溶解した溶液およ
び（１）を加え、均一になるまで撹拌してミゾリビン配
合クリ−ム剤を得た。

【００５１】実施例１５ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） ポリアクリル酸 ２ （３） ポリアクリル酸ナトリウム ５ （４） 硫酸アルミニウム １ （５） グリセリン ３０ （６） ゼラチン ４ （７） 精製水 ５７ １００

【００５２】（４）、（６）、（７）の成分を６０℃加
熱して溶解した。この溶液に予め均一に分散した
（２）、（３）、（５）の分散液を加え、撹拌混合し
た。この混合液に（１）を加え撹拌冷却した。これを展
膏機を用いて支持体に展膏した後、ポリプロピレンフイ
ルムを被覆し、所望のサイズに切断してミゾリビン配合
湿布剤を得た。

【００５３】実施例１６ 成 分 重量％ （１） ミゾリビン １ （２） スチレン−イソプレン−スチレンテレブロック共重合体 ２５ （３） 流動パラフィン ４５ （４） 水添ロジンエステル ２９ １００

【００５４】（２）、（３）、（４）を窒素ガス気流中
で約１５０℃に加熱して溶解した。この溶液を約１２０
℃まで冷却した後、（１）を加え混合撹拌した。これを
支持体に展延し、さらにポリプロピレンフィルムで覆
い、所望のサイズに切断してミゾリビン配合プラスタ−
剤を得た。

【００５５】試験例１ （マウス遅延型皮膚過敏反応に対する作用） ミゾリビン外用剤と経口剤との抗アレルギ−作用を比較
するため、遅延型アレルギ−モデルである塩化ピクリル
誘発の皮膚過敏反応に対する作用を試験した。

【００５６】（試験方法）Ｂａｌｂ／Ｃマウスの腹部を
剃毛後７％塩化ピクリル０．２ｍｌを塗布し感作した。
感作後７日目に再度感作し、１４日目に１％塩化ピクリ
ルをマウスの耳に３０μｌ滴下し、遅延型過敏症（ＤＴ
Ｈ）を誘発した。薬物は、誘発１時間後にミゾリビン原
体を耳朶に外用塗布あるいは経口にて投与した。耳朶の
厚さの測定は厚み測定器（ダイアルシックネスゲージ）
を用いて、誘発後２４時間の値から誘発前の値を差し引
き、浮腫として表１に示した。

【００５７】なお、ここで用いた外用基剤は、プロピレ
ングリコール、エタノールおよびリン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ）を２：４：４にて混合したものであり、また経口基
剤は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液を用いた。

【００５８】

【表１】 ＊Ｐ＜０．０５は各基剤に対する有意差を示す。

【００５９】表１から分かるように、ミゾリビンのイン
ダクション相での外用適用は、同相への経口投与に比較
し、約５分の１の投与量でほぼ同等の活性を示した。ま
た、外用適用の場合は、４８時間においても作用の持続
が認められた。このことから、ミゾリビンの外用適用は
経口投与に比較し、作用の増強ならびに作用の持続が確
認された。

【００６０】試験例２（マウス遅延型皮膚過敏反応に対
する作用） （試験方法）Ｂａｌｂ／Ｃマウスの腹部を剃毛後、７％
塩化ピクリル０．２ｍｌを塗布し感作した。感作後７日
目に再度感作し、１４日目に１％塩化ピクリルをマウス
の耳に３０μｌ滴下し遅延型過敏症（ＤＴＨ）を誘発し
た。薬物は軟膏製剤及びクリーム製剤を処方し、誘発６
時間後に投与した。耳朶の厚さの測定は厚み測定器（ダ
イアルシックネスゲージ）を用いて、誘発後２４時間の
値から誘発前の値を差し引き、浮腫として表２に示し
た。

【００６１】

【表２】 ＊＊ Ｐ＜０．０１ は各基剤に対する有意差を示す。

【００６２】表２から分かるように、本発明の軟膏製剤
（実施例１）およびクリーム製剤（実施例１４）は、遅
延型アレルギ−のモデルである塩化ピクリル誘発のアレ
ルギ−反応を有意に抑制した。

【００６３】試験例３（マウス遅延型皮膚過敏反応に対
する作用−用量反応） （試験方法）Ｂａｌｂ／Ｃマウスの腹部を剃毛後、７％
塩化ピクリル０．２ｍｌを塗布し感作した。感作後７日
目に再度感作し、１４日目に、マウスの耳に１％塩化ピ
クリルを３０μｌ滴下し遅延型過敏症（ＤＴＨ）を誘発
した。薬物は軟膏製剤を処方し、誘発６時間後に投与し
た。耳朶の厚さの測定は厚み測定器（ダイアルシックネ
スゲージ）を用いて、誘発後２４時間の値から誘発前の
値を差し引き、浮腫として表３に示した。

【００６４】

【表３】 ＊ Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１は各基剤に対す
る有意差を示す。

【００６５】表３から分かるように、本発明の製剤（実
施例２，６〜８）は遅延型アレルギ−のモデルである塩
化ピクリル誘発のアレルギ−反応を用量反応的に抑制し
た。

【００６６】試験例４（モルモットにおけるＤＮＣＢ誘
発遅延型過敏症に対する作用） （試験方法）ハートリー（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モル
モットの背部皮内に０．１％ジニトロクロルベンゼン
（ＤＮＣＢ）を感作した。感作成立後、０．１％ＤＮＣ
Ｂを塗布し遅延型過敏症（ＤＴＨ）を誘発し、２４時間
後に紅斑をスコア判定した。薬物は誘発後３時間および
２４時間に単純塗布した。結果を表４に示した。なお、
同表中、数値は各スコアを示した例数を示し、 平均は
−を０、±を０．５、＋を１、＋＋を２、＋＋＋を３、
＋＋＋＋を４とし、ｎ数で除した。

【００６７】

【表４】 ＊：危険率１％で有意差有り

【００６８】表４の結果から分かるように、本発明の製
剤（実施例２）は遅延型アレルギ−のモデルであるＤＮ
ＣＢ誘発遅延型アレルギ−反応を有意に抑制し、その作
用はステロイド外用剤であるキンダベート軟膏（商品
名）より強かった。

【００６９】試験例５（即時型アレルギ−作用−ＰＣＡ
に対する作用） （試験方法） ウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット背部皮内に抗
ジニトロフェニール オブアルブミン血清（抗ＤＮＰ−ＯＶ血清）を受動感作
し、４８時間後に２％ポンタミンスカイブル−（ＰＳ
Ｂ）を含むＤＮＰ−ＯＶ溶液を静注して受身皮膚アナフ
ラキシ−（ＰＣＡ）を惹起した。反応惹起３０分後に動
物を放血致死せしめ、皮内に漏出したＰＳＢ量を測定し
た。薬物は、２５μｌ／ｃｍ² を惹起５時間前に密封法
にて外用適用した。結果を表５に示した。

【００７０】

【表５】

【００７１】表５から分かるように、本発明の製剤（実
施例１）は即時型アレルギ−反応のモデルである受身皮
膚アナフラキシ−（ＰＣＡ）反応を軽度抑制した。

【００７２】試験例６（乾癬モデルに対する作用−ＴＰ
Ａによる耳介の肥厚に対する作用） （試験方法）ＴＰＡ（１２−Ｏ−Ｔｅｔｒａｄｅｃａｎ
ｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ）アセト
ン溶液１．７ｎｍｏｌｓ／２０μｌをマウスの両耳介表
面部に塗布し、ＴＰＡ塗布３日後の耳介の肥厚を、厚み
測定器（ダイアルシックネスゲ−ジ）で測定した。な
お、薬剤はＴＰＡ塗布６時間、１日および３日後に３０
μｌ／ｅａｒを投与した。結果を表６に示した。

【００７３】

【表６】 ＊＊ Ｐ＜０．０１ は各基剤に対する有意差を示す。

【００７４】表６から分かるように、本発明の製剤（実
施例３）は、乾癬モデルであるＴＰＡによるアレルギ−
反応を有意に抑制した。

【００７５】試験例７（安全性試験−皮膚萎縮および全
身免疫抑制作用） （試験方法）雄性ヘアレスラットの背部皮膚に、薬剤１
００μｌを７日間単純外用塗布した。８日後の皮膚の厚
さおよび臓器重量を測定した。結果を表７および８に示
した。

【００７６】

【表７】 ＊＊ Ｐ＜０．０１ は各基剤に対する有意差を示す。

【００７７】表７から分かるように、本発明の製剤（実
施例１）は、対照のステロイド製剤であるデルモベート
軟膏（商品名）、ネリゾナ軟膏（商品名）およびキング
ベート軟膏（商品名）に比べて皮膚の萎縮が少なかっ
た。このことから本発明の製剤のもつ皮膚萎縮の副作用
は少ないものと思われた。

【００７８】

【表８】 ＊Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１は各基剤に対する
有意差を示す。

【００７９】表８から分かるように、本発明の製剤（実
施例１）は、対照のステロイド製剤であるデルモベート
軟膏（商品名）、ネリゾナ軟膏（商品名）およびキング
ベート軟膏（商品名）に比べて胸腺または脾臓萎縮が少
なかった。従って、本発明の製剤は全身性の副作用も少
ないものと思われた。

【００８０】試験例８（安全性試験−皮膚一次刺激およ
び累積刺激性試験） （試験方法）日本白色種ウサギの背部皮膚に、薬剤１０
０μｌを１日６時間、１４日間にわたり連続外用塗布し
た。評価はドレイズ（Ｄｒａｉｚｅ）の評価基準に従っ
た。結果を表９に示した。

【００８１】

【表９】

【００８２】表９から分かるように、本発明の製剤（実
施例１および９）は、殆ど皮膚一次および累積刺激性は
みられなかった。以上のことから、かぶれ等の皮膚刺激
性は問題ないものと思われた。

【００８３】

【発明の効果】以上説明したように、有効成分としてミ
ゾリビンを含有する本発明の皮膚外用剤は、即時型およ
び遅延型のアレルギ−反応を抑制する。またミゾリビン
経口剤に比較して、炎症局所での効果に優れ、かつ作用
持続が長い。一方ステロイド外用製剤に比較して、皮膚
萎縮等の局所性の副作用が少なく、胸腺、脾臓等の免疫
臓器の萎縮等の全身性の副作用も少ないため、感染菌に
冒され易い等のステロイド外用剤特有の欠点も少ないと
いった特徴を有している。

【００８４】このことから、本発明の皮膚外用製剤は、
抗アレルギ−作用を有するため、アトピ−性皮膚炎、接
触性皮膚炎、湿疹、痒疹、乾癬等の皮膚疾患の治療剤ま
たは予防剤として産業上大変有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｈ 19/052 (72)発明者 下園 雄治 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 宮田 悟 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてミゾリビンを含有するこ
   とを特徴とする皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 軟膏である請求項１に記載の皮膚外用
   剤。
3. 【請求項３】 クリーム剤である請求項１に記載の外用
   剤。
4. 【請求項４】 湿布剤である請求項１に記載の外用剤。
5. 【請求項５】 プラスター剤である請求項１に記載の外
   用剤。