JPH10512851A

JPH10512851A - 皮膚感作および刺激の予防および治療処置

Info

Publication number: JPH10512851A
Application number: JP8516974A
Authority: JP
Inventors: ウィル，ジョン・ジェイ; キドニーウス，アジス
Original assignee: ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー
Priority date: 1994-11-22
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 1998-12-08
Also published as: NZ296893A; ATE232082T1; AU4162996A; EP0802782A4; DE69529577T2; MX9703694A; EP0802782B1; US5686100A; DE69529577D1; US5912010A; WO1996015771A1; CA2205860A1; EP0802782A1; AU708644B2; ES2191068T3

Abstract

(57)【要約】課題：本発明は、皮膚感作剤および／または皮膚刺激剤の存在に対する皮膚の副反応を予防および／または処置する方法および製剤を提供する。解決手段：本発明において、ループ利尿薬単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せを有効量で用いることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】皮膚感作および刺激の予防および治療処置関連出願これは、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎo.０８／３４３５１６（１９９４年１１月２２日出願）の一部継続（Ｃ.Ｉ.Ｐ）出願である。技術分野本発明は、皮膚感作剤または皮膚刺激剤に対する皮膚の副作用を予防または処置する方法および組成物に関する。背景技術皮膚は、該皮膚を感作したりあるいは刺激する作用物質による侵入（浸透）の影響を受けやすい。本明細書で用いる語句「皮膚感作剤」は、感作剤との未来接触を認識する記憶細胞（memory cells）の形成を一般に引き起こす物質である。かかる未来接触は、体の局部および離れた部位の両方に、副反応（副作用）をもたらしうる。一般に、「皮膚刺激剤」は、即座でかつ概して局部的な副応答をもたらす物質（たとえば石ケン）である。この副応答は典型的に赤味および／または炎症の形態にあり、かつ接触の隣接領域を越えて広がることはなく、あるいは記憶細胞の形成を引き起こすこともない。本明細書で用いる語句「皮膚副反応の予防または処置薬」とは集合的に、皮膚感作剤および／または皮膚刺激剤に対して本発明で用いる作用物質を意味する。アレルギー接触皮膚炎（ＡＣＤ）として知られている、皮膚感作剤に対する皮膚のアレルギー反応は、皮膚に起こる免疫応答である。この免疫応答は、皮膚感作反応を誘発する異物（たとえばハプテンまたは抗原）による、皮膚への侵入の結果である。ＡＣＤは、初期誘発期、次いで喚起期（elicitation phase）を伴う二期経過である。初期誘発期は、最初に皮膚をハプテンまたは抗原にさらした後直ちに起こり、かつその特徴は、以前に皮膚に初めて入った特異的ハプテンまたは抗原をその後に認識しうる免疫記憶細胞の形成にある。喚起期は、続いて皮膚を元のハプテンまたは抗原に再びさらしたときに起こる。喚起期において、皮膚は、皮膚炎症性応答の形態のハプテンまたは抗原の存在に対して明白な反応（overt reaction）を付与する。ＡＣＤは一般に、特異的ハプテンまたは抗原に対して生涯持続性記憶をもたらす。すなわち、皮膚をその後に上記ハプテンまたは抗原にさらすと、一般的に即座でかつ苛酷なことが少なくない皮膚炎症性応答が存在する。アレルギー接触皮膚炎を引き起こす作用物質は、さまざまで多数あり、たとえば、金属（ニッケル、クロム、コバルト等）、香気、化学薬品、化粧品、織物、農薬、プラスチック、花粉等が包含される〔たとえばＲ.Ｊ.Ｇ．ライクロフト（Ｒycroft）らの「Ｔextbook of Ｃontact Ｄermatitis」参照〕。また医薬品などの治療薬も、特に経皮投与のときに、アレルギー接触皮膚炎を引き起こしうる。医薬品の経皮性デリバリー（delivery）は、他の投与経路に比し多くの利点を付与する。医薬品または他の有益な作用薬のデリバリーの経皮性デリバリーシステム（ＴＤＳ）は、よく知られている（たとえばＵ.Ｓ.特許Ｎo.３５９８１２２、３５９８１２３、４２８６５９２、４３１４５５７、４３７９４５４、４５９９２２２および４５７３９９５参照）。ＴＤＳは一般に以下に示す構成要素から成る：（a）支持体、マトリックス貯蔵層、および任意の分離接着剤層を包含する「基本要素」；（b）医薬品または他の治療薬；（c）可溶化剤、可塑剤および透過増強剤を包含する「添加物」；および上記基本要素の製造加工中の重合プロセスからの、残余量のモノマー、開始剤、架橋剤等などの「不純物」。ＴＤＳを投与するときの条件は、皮膚アレルギー反応の誘発に大いに貢献し、そして以下に示す皮膚反応の起こることが予想される。１．医薬品、添加物、不純物、またはこれらの組合せに対する刺激性反応；２．特に低分子量成分（医薬品、添加物、不純物、接着剤）に対するアレルギー反応；３．汗腺管の閉塞を引き起こす長期の皮膚閉鎖によって生じる局所の汗保持症候群アレルギー接触皮膚炎は、治療薬の経皮投与において重大な問題をもたらす。米国で一般に市販されているもの（たとえばクロニジン）を含む多くの医薬品は、経皮性デリバリーシステムで用いるとき、皮膚を感作することがよく知られている。皮膚感作は、経皮放出性医薬品によるのみならず、皮膚感作透過増強剤と組合せる非感作医薬品、または感作医薬品と感作透過増強剤の組合せによっても起こりうる。これらの感作剤の皮膚への侵入および結果として生じる皮膚の副反応は、皮膚から経皮性パッチを剥がす時間をはるかに越えて存続するものである。皮膚の副反応は、かかる反応に苦しむ患者の不快源および臨床的合併症となる。皮膚感作剤によって誘発する応答と異なり、皮膚刺激剤に対する非アレルギー応答は即座でおよび局部的であり、かつ免疫記憶細胞の産生中に免疫系の賦活を生じさせない。皮膚刺激剤にかかわる最も一般的な応答は、炎症の徴候である。炎症性応答の主なステップとしては、神経期、血管期および細胞期が包含される。神経期において、たとえば約３０秒の皮膚刺激剤との接触の範囲内で、一過性の血管収縮が起こる。約１〜６分の接触の範囲内で、血管拡張が起こった後、血管中の好中球の辺縁趨向および血管外遊出、無傷の血管壁を介して要素小体の外方通過が起こる。皮膚刺激剤に対する非免疫応答は、アレルギー感作を先行させずに、皮膚への直接的毒性損傷を引き起こす物質の結果である。接触に対する応答は、皮膚の性質、皮膚刺激剤およびその濃度、体における接触位置並びに湿度や温度などの環境因子に依存する。潜在的な皮膚刺激剤の具体例としては、水、皮膚クレンザー、工業用洗浄剤、アルカリ類、酸類、オイル類、有機溶剤、酸化剤、還元剤、植物物質、動物物質、これらの組合せといったものが包含される。アレルギー接触皮膚炎（ＡＣＤ）の誘発期の徴候を予防するためおよび／またはＡＣＤの喚起期の副作用を治療的に予防もしくは軽減するため、皮膚を予防処置することにより、ＡＣＤの問題に取り組む試みがなされてきた。たとえば、Ｕ .Ｓ.特許Ｎo.５２０２１３０に、接触アレルギー皮膚炎の処置のため、ランタニドイオンと有機カルシウム管遮断薬を個別に使用しうることが開示されている。ウルフ・ジーゼル（Ｗolfgang Ｄiezel）らの「Ｊ．Ｉnvest．Ｄerm.」（Ｖo l. ９３、Ｎo.３、３２２〜３２６頁、１９８９年９月）に、マウスの１−クロロ− ２,４−ジニトロベンゼンによる感作および該感作剤の誘発期の徴候を予防するためのクエン酸ランタンおよびジルチアゼム塩酸塩による後処置が開示されている。フィリップ・Ｗ．レジャー（Ｌedger）らのＵ.Ｓ.特許Ｎo.５１２０５４５に、塩化アンモニウムなどの抗原加工−抑制剤の投与による皮膚感作の予防が開示されている。ステロイド類（たとえばコルチコステロイドおよびグルココルチコイドカルボン酸エステル）を用いる接触感作の予防法が、たとえばアルフレッド・アムクラウト（Ａmkraut）のＵ.Ｓ.特許Ｎo.５１１８５０９およびピーター・Ｍ．ロスらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４８９７２６０に開示されている。メチル・ニコチネートを用いることによる感作もしくは刺激医薬品投与の副作用の軽減法が、マイケル・コーミア（Ｃormier）らのＵ.Ｓ.特許Ｎo.５４５１４０７に開示されている。医薬品に初期露出後の喚起期の遮断によるＡＣＤの処置法が、たとえばション・マッファーデン（ＭcＦadden）らの「Ｊ．Ｉnvest．Ｄerm.」（Ｖol.９９、Ｎ o.６、７８４〜７８６頁、１９９２年１２月）に開示されている。ヒト皮膚のツベルクリン誘発遅延型過敏症反応は、ツベルクリンのチャレンジ（challenge）の前または同時に、ベラパミル塩酸塩を局所塗布することにより抑制される。またリチャード・Ｌ．ガロらの「Ａrch．Ｄermatol.」（Ｖol.１２５、５０２〜５０６頁、１９８９年４月）に、特に２,４,６−トリニトロベンゼンで感作したマウスの、ＡＣＤ処置の局所性抗炎症薬として、塩酸アミロライド利尿薬の投与が開示されている。一般譲渡のＵ.Ｓ.特許出願Ｎo.０８／１９８００３（１９９４年２月１７日出願）、およびその引用参考文献に開示の如く、皮膚の紫外線Ｂ（ＵＶＢ）照射は、免疫抑制であることが知られている。これらのＵＶＢ効果は、いく分かは、ヒト表皮の上層の総乾燥重量の約０.５％を構成する分子である、トランス−ウロカニン酸（トランス−ＵＣＡ）のシス−ウロカニン酸（シス−ＵＣＡ）へのＵＶＢ誘発異性化によって仲介されると考えられる。シス−ＵＣＡは、多くの実験システムのインビボで種々の免疫抑制作用を有することが知られており、また皮膚のヒスタミン様レセプタを介して作用すると思われる。より最近では、一定マウス株における皮上に適用したハプテンに対するアレルギー接触皮膚炎の誘発期のＵＶＢ障害は、細胞質（cytokine）の腫瘍壊死因子−a（ＴＮＦa）の関与に依存することがわかった。ＴＮＦaの局部放出は、表皮ランゲルハンス（Ｌangerhans）細胞を捕捉し、かつ該細胞がＴ・細胞を賦活する場合に、該細胞が排出リンパ節に到達するのを防止することにより感作を抑制しうる。さらにＵ.Ｓ.特許出願Ｎo.０８／１９８００３に開示の如く、シス−ウロカニン酸などの肥満細胞脱顆粒薬は、経皮投与治療薬の皮膚感作効果を予防または抑制するのに有効である。これらの試み並びにＡＣＤの原因に関して得た知識に拘らず、ヒトがたとえば経皮投与される医薬品などの作用物質のような作用薬に感作された後に、ＡＣＤの徴候を有効に予防したり、あるいはＡＣＤの副作用を有効に軽減する組成物の開発が依然として必要である。同様に、皮膚刺激剤に対する反応を有効に予防する組成物を開発することも必要である。本発明者らは、アレルギー接触皮膚炎にかかわる免疫応答において明瞭なプロセス段階が関係すること、そして該プロセス段階は妨害されると、ＡＣＤの予防および／または治療処置をもたらすという知識を得た。このプロセス段階（本明細書で細胞シグナル導入と称す）は、Ｔ−リンパ球による記憶の習得、抗原プレゼンテーション（presentation）の細胞質−仲介調節、および同様に他の細胞プロセスの原因をなすと思われる。また本発明者らは、利尿薬特性を有する特定種の化合物（本明細書で高天井（ high ceiling）またはループ（loop）利尿薬と称す）が、単独または肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せにおいて、患者の皮膚の脱感作に重要な改善を達成し、かつ該皮膚の炎症を予防および／または処置することを見出した。結果として、皮膚感作剤または皮膚刺激剤に対する皮膚の反応は、より良好にコントロールされる。従って、本発明は、上記皮膚に対する副反応の予防および／または処置、並びに患者への不快を軽減する経皮療法を提供する。発明の概要本発明は概して、アレルギー接触皮膚炎（ＡＣＤ）および皮膚刺激の予防または処置法、並びに該方法に用いる化合物およびシステム、特に経皮性システムに関連する。本発明の１つの観点において、皮膚感作剤、たとえば治療薬（たとえば医薬品）、金属、香気、化粧品、織物、花粉、農薬、プラスチック、これらの組合せ等、または皮膚刺激剤、たとえばクレンザー、洗浄剤、アルカリ類、酸類、オイル類等の存在によって引き起こされる皮膚の副反応を予防または処置する方法を提供する。また本発明は、たとえば医薬品などの治療薬のような作用物質の経皮投与によって誘発するＡＣＤにも適用することができる。一般に、本発明は、皮膚感作剤および皮膚刺激剤の少なくとも１種の存在に対する皮膚の副反応を予防または処置する方法であって、ループ利尿薬単独の少なくとも１種またはこれと肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せからなる皮膚副作用の予防または治療薬の有効量を、上述の温血動物に投与することを特徴とする予防または処置法を包含する。本発明で採用される皮膚感作または皮膚刺激剤は、皮膚透過増強剤、賦形剤等を含む添加物の１種以上を含有する組成物の形状で調製することができる。上述の皮膚副反応の予防または治療薬は、ローション、クリーム、スプレー等の形状で、また非経皮経路により、並びに経皮性パッチの使用を介して局部投与することができる。経皮塗布の場合、上記作用薬は、同様に治療薬を含有する単一貯蔵層から、または好ましくは経皮性パッチの分離貯蔵層から投与することができる。発明の詳細な説明本発明は一部として、アレルギー接触皮膚炎（ＡＣＤ）によって引き起こされる皮膚感作反応の徴候を、感作の誘発期の前、後または途中の処置により予防し、およびいったんＡＣＤが喚起期まで進行してしまった場合、この状態を軽減する方法およびシステムに関連する。本発明の１つの観点において、高天井またはルーブ利尿薬単独の少なくとも１種で、またはこれと肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せで皮膚を処置する。このような皮膚副反応の予防または治療薬を含有する組成物の使用は、該治療薬の経皮投与の前、後または途中の経皮システムを含む種々の源から遭遇する皮膚感作剤の存在に対して皮膚の脱感作を付与する。このような皮膚副反応の予防薬は、誘発抗原に対して免疫応答および特異的免疫耐性の抑制を付与する。さらに詳しくは、高天井またはループ利尿薬単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せの、皮膚への単一投与は、温血動物を特に抗原に対して非応答、すなわち免疫学的耐性として知られている状態にする。免疫耐性を誘発する公知の３つの免疫抑制剤は、ＵＶＢ照射線、細胞質ＴＮＦ−αおよびシス−ウロカニン酸である。この耐性状態の誘発および維持の原因として、幾つかのメカニズムが考えられる。該メカニズムに拘らず、感作応答を刺激する抗原に対する耐性は先ず、該抗原を直接または免疫寛容を生じさせる経路を介して免疫寛容を生じさせる形状にすることによって誘発できることがよく知られている。本発明は、抗原の免疫応答を抑制し、かつ長期の免疫学的耐性の状態を達成する方法を包含する。本発明で用いるタイプの高天井またはループ利尿薬は、シグナル導入に影響を及ぼす。腎小管において、これらの化合物は、ヘンレわな（the Ｌoop of Ｈ enle）におけるカリウムイオン管の作用を遮断することにより、カリウムイオンの再吸収および／または保持を直接妨害する。これらの化合物は、他の細胞における恒常的に調節したイオンバランスを直接妨害する点で、カリウムイオンのポンプ毒物として機能する。水素、ナトリウムおよびカルシウムイオンのバランスは、細胞内カリウムイオンの正味流出量（net flux）を変えることによって狂わされる。従って、恒常的に調節した細胞内イオンの維持に依存するこれらの全ての細胞プロセスは中断する。特に、細胞シグナル導入のプロセスは、細胞内イオン（特にカリウムイオン）のレベルの変化に非常に敏感であることが知られている。本発明の他の観点において、当該作用薬およびこれを含有する組成物は、皮膚刺激剤、たとえば家庭用および工業用クレンザー、有機溶剤等によって引き起こす副反応を予防および／または処置するのにも有効である。これらの作用薬は、神経、血管および／または細胞期の炎症を喚起する皮膚刺激剤の能力を制限することにより、炎症性応答を中断するのに有効である。本発明で使用するループ利尿薬の具体例としては、エタクリン酸、フロセミドおよびブメタニドが包含される。エタクリン酸が好ましいループ利尿薬である。本発明で有用な肥満細胞脱顆粒薬は好ましくは、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝産物、ＰＵＶＡ、リン酸クロロキン、ヒスタミン、カプサイシン、硫酸モルヒネ、ナトリウム管イオノファ、カルシウム管イオノファ、Ｎ a⁺／Ｋ⁺管ＡＴＰase（アデノシン・トリホスファターゼ）の抑制薬、キニーネ、４−アミノピリジン、抗ヒトＩgＥ抗体、化合物４８／８０、物質Ｐ、エストラジオール、ソマトスタチン、クロニジン、プロゲステロン、カルバコールおよびスパンチド（spantide）からなる群から選ばれる。肥満細胞脱顆粒薬の幾つかは、適当な濃度で治療薬となりうる。かかる作用薬としては、たとえばカプサイシンおよびクロニジンが挙げられる。本発明での使用に好ましいシス−ウロカニン酸類縁体としては、これらに限定されるものでないが、（a）１−フランアクリル酸のシスまたはトランス異性体；（b）２−ピロールアクリル酸のシスまたはトランス異性体；（c）２−チオフェンアクリル酸のシスまたはトランス異性体；および（d）ジヒドロウロカニン酸が包含される。本発明での使用に好ましいシス−ウロカニン酸代謝産物としては、これらに限定されるものでないが、（a）ヒスタミン；（b）Ｎ¹−メチルヒスタミン；（c）Ｎ¹−メチルヒスチジン；（d）ヒスチジン；（e）イミダゾール・ピルビン酸；（f）Ｎ³−メチルヒスチジン；（g）イミダゾール酢酸；（h）ヒダントイン・５ −プロピオン酸；および（i）イミダゾロン・プロピオン酸が包含される。本発明で使用するグルココルチコステロイドとしては、たとえば（a）ヒドロコルチゾンおよびその類縁体、（b）ベクロメタゾン、（c）ベタメタゾンおよびその類縁体、（d）クロベタゾールおよびその類縁体、（e）デソニド、（f）デキサメタゾン、（g）フルオシノニド、（h）プレドニゾン、および（i）トリアムシノロンが包含される。ヒドロコルチゾンが好ましいグルココルチコステロイドである。上記方法は、たとえば医薬品などの皮膚感作剤によって生じる皮膚感作または炎症の予防または処置に有用であって、上記医薬品は、これらに限定されるものでないが、（a）アンギオテンシン変換酵素抑制薬；（b）ベーターアドレナリン作用性レセプタ遮断薬；（c）アンギオテンシン変換酵素抑制薬やベーターアドレナリン作用性レセプタ遮断薬を除く抗高血圧薬；（d）抗ヒスタミン；（e）抗喘息薬；（f）非ステロイド系抗炎症薬；（g）中枢神経系活性薬；（h）体重調節薬；（i）抗凝固薬；（j）カリウム調節薬；（k）免疫調整薬；（1）うっ血除去薬；および（m）インシュリンおよび甲状腺刺激ホルモン−放出ホルモンなどのプロテインおよびペプチドの群から選ばれる。さらに詳しくは、本発明による投与用治療薬は、主要な治療領域の全てを包含し、具体的には、これらに限定されるものでないが、抗感染薬、たとえば抗生物質および抗ウイルス薬；鎮痛薬および鎮痛薬併用剤（たとえばカプサイシン）；食欲抑制薬；抗関節炎薬；抗喘息薬（たとえばアルブテロール、メタプロテレノール、ケトチフェンおよびテルブタリン）；抗凝固薬（たとえばウロキナーゼ）；抗けいれん薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン薬（たとえばクロルフェニラミンおよびジフェンヒドラミン）：抗炎症薬（たとえばケトプロフェン、プロスタグランジン、フラビプロフェン（flurbiprofen）、ジクロフェナック、インドメタシン、ピロキシカム（piroxicam）およびイブプロフェン）；抗片頭痛薬；抗乗物酔い製剤；制吐薬；抗腫瘍薬；抗パーキンソン症候群薬；かゆみ止め薬；抗精神病薬；解熱薬；胃腸および泌尿器を含む鎮けい薬；抗コリン作用薬：交感神経作用薬；キサンチン誘導体；アンギオテンシン変換酵素抑制薬（たとえばカプトプリルおよびホシノプリル）を含む心臓血管薬：ベータ− 遮断薬（たとえばナドロール、チモロール、プロプラノロールおよびアルプレノロール）；抗不整脈薬；抗高血圧薬（たとえばクロニジン）；全身、冠、末梢および大脳を含む血管拡張薬；中枢神経作用薬（たとえばフルフェナジン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、キサナックス（Ｘanax、登録商標）、リブリウム（Ｌibrium、登録商標）、バリウム(Ｖalium、登録商標)）；せきおよびかぜ製剤；うっ血除去薬；診断薬；ホルモン；催眠薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経作用薬；精神刺激薬；鎮静薬；体重調節および食欲抑制薬（たとえばマチンドール）および精神安定薬が挙げられる。また、上記方法は、上述の如く種々の皮膚刺激剤によって生じる皮膚刺激の予防または処置にも有用であり、上記皮膚刺激剤としては、これらに限定されるものでないが、家庭用および工業用クレンザー、水、有機溶剤、酸化剤および／または還元剤、アルカリ類、酸類、オイル類、植物物質、動物物質等が包含される。さらに本発明は、経皮性医薬品デリバリーシステムの成分の皮膚感作または炎症作用を予防または処置するのに有用な製品を提供するものであり、ここで、上記成分は医薬品、皮膚透過増強剤またはこれら２成分の混合物などであり、また上記製品は、（a）関連する治療薬（たとえば医薬品）を有する経皮性デリバリーシステム；および（b）有効量の、高天井またはループ利尿薬単独の少なくとも１種またはこれと肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せを包含する。また、皮膚副反応の予防または処置薬は、経皮性または放出制御型製剤（atra nsdermal or a controlled−release device）で投与することができる。使用しうる経皮性製剤およびデリバリーシステムの具体例は、ボッデ(Bodde)・Ｈ. Ｅ.らの「Ｃrit．Ｒev．Ｔher．Ｄrug Ｃarrier Ｓyst.」（６：８７−１１５、１９８９年）；およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.３５９８１２２、３５９８１２３、４２８６５９２、４３１４５５７、４３７９４５４、４５５９２２２、４５７３９９５に開示されている。デリバリーシステムとしては、皮膚副反応の予防または処置薬を皮膚との相関（relationship）を伝える位置に置くマトリックスからなる第１経皮性製剤を包含しうる。上記副反応の予防または処置薬を皮膚へ経皮投与した後、第２経皮性製剤を用いて、治療薬を皮膚との相関を伝える位置に設置しうる。第１および第２経皮性製剤を、単一の経皮性パッチの中に組入れてもよい。皮膚副反応の予防または処置薬は、それ単独で、または関連する治療薬と組合せて経皮性システムにて投与される。これらの予防または処置薬は、局所投与または非皮膚投与、たとえば皮内、静脈内、筋肉内、経口もしくは腹腔内に投与することができる。本発明の作用薬は、ローション、クリーム、ゲル等の形状の皮膚への局所塗布用の医薬的に許容しうる組成物に組入れることができる。かかる組成物の調製に用いる担体としては、水、エタノール、ゲル等が包含される。経皮投与される治療薬（たとえば医薬品）および本発明の皮膚副反応の予防または処置薬の正確な配合を設計して、これらの医薬品および作用薬を所望の流出量で放出することができ、また制限されることなく、軟膏、ゲルおよびクリームを含む多数の形状で配合することができる。水性配合物、特にゲルは典型例として、水と約１〜２.５％（Ｗ／Ｗ）のゲル化剤、たとえばヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を包含する。典型的な非水性ゲルは、シリコーン油または鉱油を包含する。また鉱油は、約１〜２％（Ｗ／Ｗ）のゲル化剤、たとえばコロイド二酸化ケイ素を有してよい。個々のゲル組成物の適格は、その構成成分の医薬品との（透過増強剤を含む場合はそれとの）相溶性および皮膚副反応の予防または処置薬との相溶性に依存する。他の実施態様において、本発明の作用薬は、皮膚感作および／または皮膚刺激を予防するためのみ、または治療薬もしくは医薬品の投与の前に皮膚へ放出される。かかる前投与は、上述の製剤を用いる経皮塗布、局所塗布、皮内注射等を介して行うことができる。さらに他の実施態様において、かかる作用薬は、治療薬の経皮投与と同時にまたはその前に、他の非皮膚経路およびデリバリー法で放出される。皮膚の刺激を予防または処置するため、皮膚副反応の予防または処置薬を投与する本発明の実施態様において、これらの作用薬を含有する組成物は、ローション、クリームまたは他の容易に塗布できる局所配合物の形状が好ましい。上記実施態様の全てにおいて、皮膚副反応の予防または処置薬の投与量は、該作用薬の種類、受容者の年令、健康状態および体重、必要あれば同時処置の種類、および処置の頻度に依存する。本発明の技術的範囲に属する方法および組成物としては、皮膚副反応の予防または処置薬が、その意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる全ての組成物および方法が包含される。個々のニーズは変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。経皮投与の場合、感作剤によるＡＣＤを予防および／または処置する作用薬の典型的な有効投与用量は、該作用薬のヒト皮膚への透過性に依存するだろうし、またこの投与用量は、該透過作用薬の物理的性質、たとえば溶媒と皮膚間の透過作用薬の分配係数、分子量および融点の関数（function）である。一般に、いずれの透過作用薬からも得ることができる最大流出量は、飽和溶液から生じる。透過作用薬の分配係数、分子量および融点から付与される最大流出量を正確に予測する方程式が、たとえばＡ．キドニエウス（Ｋydonieus）編「ＴＲＥＡＴＩＳＥＯＮＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤＤＲＵＧＤＥＬＩＶＥＲＹ」（マルセル・デッカー・インコーポレイテッド、ニューヨーク、１９９１年）（特に３７０頁の方程式３aおよび４a並びに３４頁の図２）の記載に準じて引き出された。たとえば、ループ利尿薬単独またはこれと、好ましい作用薬のエタクリン酸およびシス− ウロカニン酸を含む肥満細胞脱顆粒薬との組合せの経皮性デリバリーの場合、皮膚の局部に放出できる予期される最大流出量は、約１〜５０μg／cm²／時間の範囲にある。好ましい作用薬のヒドロコルチゾンを含むグルココルチコステロイドの経皮性デリバリーの場合、皮膚の局部に放出できる予期される最大流出量は、約０.００５〜５μg／cm²／時間の範囲にある。これらの数値は、たとえば皮膚年令、皮膚種類および皮膚状態の変化に左右される。エタクリン酸＋シス−ウロカニン酸の最大流出量の好ましい範囲は、約５〜２５μg／cm²／時間である。ヒドロコルチゾンの投与の場合、最大流出量の好ましい範囲は、約０.０１〜１.０μg／cm²／時間である。従って、当業者によって理解されるように、個々の作用薬のデリバリーは、選択ビヒクル中の該作用薬の飽和百分率によってコントロールされる。ＡＣＤを予防または処置するのに放出できる、ループ利尿薬、肥満細胞脱顆粒薬またはグルココルチコステロイドの量は、患者から患者へ変化するだろう。たとえば、ゲル配合物（２.５％ＨＰＭＣ／７５％エタノール）から放出されるループ利尿薬（たとえばエタクリン酸）の量は、約０.１〜１０重量％、好ましくは約０.２５〜２.０重量％である。本発明の同じゲル配合物から好ましくは使用される、肥満細胞脱顆粒薬（たとえばシス−ウロカニン酸）の量は、約０.１〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％の範囲にある。本発明の同じゲル配合物から好ましくは使用される、グルココルチコステロイド（たとえばヒドロコルチゾン）の量は、約０.０５〜５重量％の範囲にある。皮膚刺激を予防または処置する、皮膚副反応の予防薬の投与の場合、投与用量は上述の如く変わるだろう。たとえば局所塗布の場合、好ましい作用薬は、ループ利尿薬（たとえばエタクリン酸）単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬（たとえばシス−ウロカニン酸）との組合せである。一般に、ループ利尿薬（たとえばエタクリン酸）の量は、組成物の全重量に対して約０.１〜２.０重量％、好ましくは約０.２５〜１.０重量％である。肥満細胞脱顆粒薬（たとえばシス−ウロカニン酸）の量は典型例として、組成物の全重量に対して約１.０〜２０重量％、好ましくは約２.０〜１０重量％である。皮膚刺激の予防または処置のためのグルココルチコステロイドの量は、約０. １〜５.０重量％、好ましくは約０.５〜２.０重量％である。実施例１ＤＮＣＢに対する反感作物質としてエタクリン酸：エタクリン酸の０.５％（Ｗ／Ｖ）溶液を、ゲル配合物（２.５％ＨＰＭＣ／７５％エタノール）で調製する。同じゲル配合物は、陰性対照の役目を果す。感作の場合、ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）の１％（Ｗ／Ｖ）溶液をアセトンで調製する。２４匹のＢalb／ｃマウスの腹部皮膚の毛をそり落す。これらのマウスを３つの等グループに分ける。第１グループは陰性対照として行動し、０日目にそれらの露出した腹部皮膚へ０.２mlのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を塗布する。第２グループは陽性対照として行動し、０日目にそれらの露出した腹部皮膚へ０.２mlのＨＰＭＣゲルを塗布する。第３グループのマウスは、０日目にエタクリル酸含有の０.２mlのＨＰＭＣゲルで処理する。２４時間経過後、グループIIおよびIIIのマウスについては、上記ゲルで予備処理した皮膚領域上に１０μＬの１％ＤＮＣＢ溶液を塗布し、一方、グループＩのマウスには１０μＬのアセトンを塗布する。全て３グループについて、感作の５日後に右側の耳へ２０μＬの１％ＤＮＣＢ／アセトンをチャレンジする。ＤＮＣＢによるチャレンジに対する副反応は、チャレンジの前後のマウスの耳の厚みを計測して、膨潤の量を測定し、次いで本発明に従って処理したマウス（グループIII）の膨潤の程度をグループＩおよびグループIIと比較することにより判定する。結果を表Ｉに示す。表Ｉに示す如く、グループIIのマウスはＤＮＣＢに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防薬であるループ利尿薬のエタクリン酸単独は、予防的に投与した場合、ＤＮＣＢによる感作で誘発する副反応を制限する。実施例２ＤＮＣＢに対する反感作物質としてフロセミド：皮膚副反応の予防または処理薬がフロセミドの１.０％（Ｗ／Ｖ）配合物である以外は、実施例１の操作を繰返した。結果を表IIに示す。表IIに示す如く、グループIIのマウスはＤＮＣＢに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防薬であるフロセミドは、予防的に投与した場合、ＤＮＣＢによる感作で誘発する皮膚副反応を制限する。実施例３ＤＮＣＢに対する反感作物質としてエタクリン酸およびシス−ウロカニン酸：皮膚副反応の予防または処置薬が、シス−ウロカニン酸の２.５％（Ｗ／Ｖ）溶液と、前記ＨＰＭＣゲルで調製した０.２５％（Ｗ／Ｖ）のエタクリン酸溶液の組合せである以外は、実施例１の操作を繰返した。結果を表IIIに示す。表IIIに示す如く、グループIIのマウスはＤＮＣＢに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。本発明に係る皮膚副反応の予防または処置薬である、シス− ウロカニン酸とエタクリン酸の組合せは、ＤＮＣＢによる感作で誘発する副反応を抑制した。実施例４ＤＮＣＢに対する反感作物質としてエタクリン酸およびヒドロコルチゾン：皮膚副反応の予防または処理薬がヒドロコルチゾンの１％（Ｗ／Ｖ）溶液と、前記ゲル配合物で調製したエタクリン酸の０.２５％（Ｗ／Ｖ）溶液の組合せである以外は、実施例１の操作を繰返した。結果を表IVに示す。表IVに示す如く、グループIIのマウスはＤＮＣＢに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。本発明に係る皮膚副反応の予防または処置薬である、ヒドロコルチゾンとエタクリン酸の組合せは、ＤＮＣＢによる感作で誘発する副反応を抑制した。実施例５アルブテロールに対する反感作物質としてエタクリン酸：４０匹のＣＢＡ／Ｊ雌マウスを、ジャックソン・ラボラトリーズから入手した。エタクリン酸の０.５％（Ｗ／Ｖ）溶液を、ゲル配合物（２.５％ＨＰＭＣ／７５％エタノール）で調製する。アルブテロールの５％（Ｗ／Ｖ）溶液および１％（Ｗ／Ｖ）溶液も調製する。さらに、プラシーボとして２.５％ＨＰＭＣ溶液を調製する。マウスの背中の毛をそり落す。陽性対照マウス（１０匹）に対し、３週間にわたって隔日にプラシーボと５％アルブテロール溶液を塗布する。実験マウス（１０匹）については、３週間にわたって隔日にエタクリン酸溶液と５％アルブテロール溶液を塗布する。陰性対照グループのマウス（２０匹）には、３週間にわたって隔日にプラシーボゲルを塗布する。最後の塗布の５日後に、各グループのマウスの右側の耳に１％アルブテロール溶液を、左側の耳にプラシーボゲルをチャレンジする。２４、４８および７２時間後に、耳の厚みを計測する。結果を表Ｖに示す。表Ｖに示す如く、グループIIのマウスはアルブテロールに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸単独は、アルブテロールによる感作で誘発する副反応を制限した。実施例６クロルフェニラミンに対する反感作物質としてエタクリン酸：マウスを５％（Ｗ／Ｖ）量のクロルフェニラミンで感作する以外は、実施例５の操作を繰返した。結果を表VIに示す。表VIに示す如く、グループIIのマウスはクロルフェニラミンに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸単独は、クロルフェニラミンによる感作で誘発する副反応を制限した。実施例７クロニジンに対する反感作物質としてエタクリン酸：マウスを５％（Ｗ／Ｖ）量のクロニジンで感作する以外は、実施例５の操作を繰返した。結果を表VIIに示す。表VIIに示す如く、グループIIのマウスはクロニジンに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸単独は、クロニジンによる感作で誘発する副反応を制限した。実施例８ナドロールに対する反感作物質としてエタクリン酸：皮膚感作剤が５％（Ｗ／Ｖ）量のナドロールである以外は、実施例５の操作を繰返した。結果を表VIIIに示す。表VIIIに示す如く、グループIIのマウスはナドロールに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸単独は、ナドロールによる感作で誘発する副反応を制限した。実施例９オキサゾロンに既に感作したマウスに対する反感作物質としてエタクリン酸：本例では、マウスを最初にオキサゾロンにさらし、次いでチャレンジ後直ちに感作剤で処理した後、エタクリン酸が副反応を予防しうるかどうかの問題を検討した。３０匹のＢalb／ｃ雌マウスをスプラーグ・ダウレイ・ラボラトリーズから入手した。エタクリン酸の１.０％（Ｗ／Ｖ）溶液を、ゲル配合物（１.０％ＨＰＭＣ／７５％エタノール）で調製する。また１％（Ｗ／Ｖ）オキサゾロン／アセトン溶液も調製する。さらに、プラシーボとして、１.０％ＨＰＭＣ溶液を調製する。マウスの背中の毛をそり落し、３グループに分ける。グループII（１０匹）は、陽性対照として行動し、１０μＬのオキサゾロン溶液を塗布する。グループII I（１０匹）は、実験マウスを意味し、１０μＬのオキサゾロン溶液を塗布する。グループＩ（１０匹）は、陰性対照グループとして行動し、１０μＬのアセトンを塗布する。最後の塗布の５日後に、グループＩ、IIおよびIIIのマウスの右側の耳に、２０μＬのオキサゾロン溶液を塗布する。チャレンジの５分後に、グループＩおよびIIの右側の耳に１００μＬのプラシーボを塗布する。実施例８ナドロールに対する反感作物質としてエタクリン酸：皮膚感作剤が５％（Ｗ／Ｖ）量のナドロールである以外は、実施例５の操作を繰返した。結果を表VIIIに示す。表VIIIに示す如く、グループIIのマウスはナドロールに感作されたとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸単独は、ナドロールによる感作で誘発する副反応を制限した。実施例１０乳酸によって誘発する刺激をエタクリン酸が抑制：３０匹のＢalb／ｃ雌マウスをスプラーグ・ダウレイ・ラボラトリーズから入手した。エタクリン酸の１.０％（Ｗ／Ｖ）溶液を、ゲル配合物（２.５％ＨＰＭＣ／７５％エタノール）で調製する。また乳酸の２５％（Ｗ／Ｖ）溶液（強い刺激性応答を喚起するに十分）も調製する。さらに、プラシーボとして、１.０％ＨＰＭＣ溶液を調製する。マウスの背中の毛をそり落す。グループＩ（１０匹）はプラシーボのみ受容する。グループIIの陽性対照マウス（１０匹）は、右側の耳に乳酸溶液を受容し、５分後に５〜１００μＬのプラシーボを受容する。実験マウス（１０匹）（グループIII）は、右側の耳にエタクリン酸溶液を受容し、５分後に乳酸溶液を受容する。２時間後に乳酸による最大の赤味と膨潤が見られ、その時の耳の厚みを計測した。結果を表Ｘに示す。表Ｘに示す如く、グループIIのマウスは乳酸と接触したとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸は、乳酸接触で誘発する炎症を抑制した。実施例１１カプサイシンで誘発する刺激をエタクリン酸が抑制：乳酸の代わりに、１％ＨＰＭＣゲル中５％（Ｗ／Ｖ）量のカプサイシンを用いる以外は、実施例１０の操作を繰返した。結果を表XIに示す。表XIに示す如く、グループIIのマウスはカプサイシンと接触したとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸は、カプサイシンで誘発する炎症を抑制した。実施例１２アラキドン酸で誘発する刺激をエタクリン酸が抑制：乳酸の代わりに、１％ＨＰＭＣゲル中５％（Ｗ／Ｖ）量のアラキドン酸を用いる以外は、実施例１０の操作を繰返した。結果を表XIIに示す。表XIIに示す如く、グループIIのマウスはアラキドン酸と接触したとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸は、アラキドン酸との接触で誘発する炎症を抑制した。実施例１３ＰＭＡで誘発する刺激をエタクリン酸が抑制：乳酸の代わりに、１％ＨＰＭＣゲル中０.１％（Ｗ／Ｖ）量のホルボール・１２−ミリステート・１３−アセテート（ＰＭＡ）を用いる以外は、実施例１０の操作を繰返した。結果を表XIIIに示す。表XIIIに示す如く、グループIIのマウスはホルボール・１２−ミリステート・１３−アセテートと接触したとき、かなりの耳膨潤を示した。皮膚副反応の予防または処置薬であるエタクリン酸は、ＰＭＡとの接触で誘発する炎症を抑制した。

Claims

【特許請求の範囲】１．皮膚感作剤または皮膚刺激剤の少なくとも１種の存在に対する温血動物の皮膚の副反応を予防または処置する方法であって、ループ利尿薬単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せからなる皮膚副反応の予防または処置薬の有効量を温血動物に投与することを特徴とする皮膚副反応の予防または処置法。２．皮膚感作剤が、治療薬、金属、香気、化粧品、織物、花粉、農薬、プラスチックおよびこれらの組合せからなる群から選ばれる請求の範囲１に記載の方法。３．皮膚刺激剤が、水、クレンザー、アルカリ類、酸類、オイル類、有機溶剤、酸化剤、還元剤、植物物質、動物物質およびこれらの組合せからなる群から選ばれる請求の範囲１に記載の方法。４．皮膚副反応の予防または処置薬を皮膚に対して局所投与する請求の範囲１に記載の方法。５．皮膚副反応の予防または処置薬を経皮投与する請求の範囲４に記載の方法。６．皮膚感作剤が治療薬であって、皮膚副反応の予防または処置薬と治療薬を経皮性パッチから投与する請求の範囲５に記載の方法。７．ループ利尿薬が、エタクリン酸、フロセミドおよびブメタニドからなる群から選ばれる請求の範囲１に記載の方法。８．ループ利尿薬が、エタクリン酸である請求の範囲７に記載の方法。９．肥満細胞脱顆粒薬が、シス−ウロカニン酸およびその類縁体および代謝産物、ＰＵＶＡ、リン酸クロロキン、ヒスタミン、カプサイシン、硫酸モルヒネ、ナトリウム管イオノファ、カルシウム管イオノファ、Ｎａ⁺／Ｋ⁺管ＡＴＰaseの抑制薬、キニーネ、４−アミノピリジン、抗ヒトＩｇＥ抗体、化合物４８／８０、物質Ｐ、エストラジオール、ソマトスタチン、クロニジン、プロゲステロン、カルバコールおよびスパンチドからなる群から選ばれる請求の範囲１に記載の方法。１０．シス−ウロカニン酸の類縁体が、１−フランアクリル酸、２−ピロールアクリル酸、２−チオフェンアクリル酸、ジヒドロウロカニン酸およびトランス −ウロカニン酸からなる群から選ばれる請求の範囲１に記載の方法。１１．肥満細胞脱顆粒薬がシス−ウロカニン酸である請求の範囲９に記載の方法。１２．グルココルチコステロイドが、ヒドロコルチゾンおよびその類縁体、ベクロメタゾン、ベタメタゾンおよびその類縁体、クロベタゾールおよびその類縁体、デソニド、デキサメタゾン、フルオシノニド、プレドニゾン、およびトリアムシノロンからなる群から選ばれる請求の範囲１に記載の方法。１３．グルココルチコステロイドがヒドロコルチゾンである請求の範囲１２に記載の方法。１４．ループ利尿薬単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬との組合せの最大流出量が、約１〜５０μｇ／ｃｍ²／時間である請求の範囲５に記載の方法。１５．ループ利尿薬単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬との組合せの最大流出量が、約５〜２５μｇ／ｃｍ²／時間である請求の範囲１４に記載の方法。１６．グルココルチコステロイドの最大流出量が、約０.００５〜５μｇ／ｃｍ²／時間である請求の範囲５に記載の方法。１７．グルココルチコステロイドの最大流出量が、約０.１〜１.０μｇ／ｃｍ² ／時間である請求の範囲１６に記載の方法。１８．皮膚感作剤によって引き起こるアレルギー接触皮膚炎を処置または予防するのに十分な量の皮膚副反応の予防または処置薬を、ゲルの形状で温血動物に投与し、ループ利尿薬の量が約０.１〜１０重量％、肥満細胞脱顆粒薬の量が約０〜２０重量％、およびグルココルチコステロイドの量が約０〜５重量％である請求の範囲１に記載の方法。１９．ループ利尿薬の量が約０.２５〜２.０重量％で、肥満細胞脱顆粒薬の量が約１〜１０重量％である請求の範囲１８に記載の方法。２０．皮膚感作剤によって引き起こるアレルギー接触皮膚炎を処置または予防するのに十分な量の皮膚副反応の予防または処置薬を、ゲルの形状で温血動物に投与し、ループ利尿薬の量が約０.１〜２.０重量％、肥満細胞脱顆粒薬の量が約０〜２０重量％、およびグルココルチコステロイドの量が約０〜５重量％である請求の範囲１に記載の方法。２１．ループ利尿薬の量が約０.２５〜１.０重量％、肥満細胞脱顆粒薬の量が約２.０〜１０重量％、およびグルココルチコステロイドの量が約０.５〜２.０重量％である請求の範囲２０に記載の方法。２２．ループ利尿薬単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せからなる皮膚副反応の予防または処置薬の有効量を経皮投与する経皮性デリバリーシステムであって、 (ａ)皮膚副反応の予防または処置薬を皮膚との相関を伝える位置に置くマトリックスからなる第１経皮性製剤；および (ｂ)第１経皮性製剤から皮膚副反応の予防または処置薬を皮膚へ経皮投与した後、治療薬を皮膚との相関を伝える位置に置くマトリックスからなる第２経皮性製剤から成ることを特徴とする経皮性デリバリーシステム。２３．第１および第２経皮性製剤が、単一の経皮性パッチの中に組入れられている請求の範囲２２に記載の経皮性デリバリーシステム。２４．皮膚からの副反応を喚起させずに、治療薬を温血動物に経皮投与する方法であって、該治療薬投与の前、後または途中に、ループ利尿薬単独またはこれと肥満細胞脱顆粒薬の少なくとも１種もしくはグルココルチコステロイドの少なくとも１種との組合せからなる皮膚副反応の予防薬の有効量を、温血動物に経皮投与することを特徴とする経皮投与法。２５．ループ利尿薬が、エタクリン酸、フロセミドおよびブメタニドからなる群から選ばれる請求の範囲２４に記載の方法。２６．肥満細胞脱顆粒薬が、シス−ウロカニン酸およびその類縁体および代謝産物、ＰＵＶＡ、リン酸クロロキン、ヒスタミン、カプサイシン、硫酸モルヒネ、ナトリウム管イオノファ、カルシウム管イオノファ、Ｎａ⁺／Ｋ⁺管ＡＴＰase の抑制薬、キニーネ、４−アミノピリジン、抗ヒトＩｇＥ抗体、化合物４８／８０、物質Ｐ、エストラジオール、ソマトスタチン、カルバコール、プロゲステロン、スパンチドおよびクロニジンからなる群から選ばれる請求の範囲２４に記載の方法。２７．シス−ウロカニン酸の類縁体が、１−フランアクリル酸、２−ピロールアクリル酸、２−チオフェンアクリル酸、ジヒドロウロカニン酸およびトランス −ウロカニン酸からなる群から選ばれる請求の範囲２６に記載の方法。２８．グルココルチコステロイドが、ヒドロコルチゾンおよびその類縁体、ベクロメタゾン、ベタメタゾンおよびその類縁体、クロベタゾールおよびその類縁体、デソニド、デキサメタゾン、フルオシノニド、プレドニゾン、およびトリアムシノロンからなる群から選ばれる請求の範囲２４に記載の方法。